Inhalatiemedicatie bij volwassenen met obstructieve longaandoeningen: poeder of aërosol?

Transcriptie

1 Voor de praktijk Inhalatiemedicatie bij volwassenen met obstructieve longaandoeningen: poeder of aërosol? p.n.r.dekhuijzen Inhalatiemedicatie is de belangrijkste vorm van behandeling bij patiënten met obstructieve longaandoeningen (astma en chronic obstructive pulmonary disease (COPD: chronische bronchitis en longemfyseem)). Er zijn verschillende vormen van inhalatiemedicatie, zoals droge poeders, aërosols en vernevelde oplossingen. Deze medicamenten zijn bovendien in verschillende toedieningsvormen beschikbaar. Droge poeders kunnen via inhalatoren worden toegediend in één of meerdere doses; aërosolen zijn beschikbaar via al dan niet breathactuated inhalatoren (waarvan de afgifte wordt geïnitieerd door de inademing), eventueel in combinatie met een voorzetkamer. Bij de dagelijkse onderhoudsbehandeling van patiënten met astma en COPD zal de voorschrijver vooral een keus maken tussen een drogepoederinhalator (DPI) en een aërosol ( pressurized metered dose inhaler, pmdi). Welke van deze inhalatoren wordt gebruikt, wisselt sterk in verschillende landen. Zo worden in Italië vooral pmdi s voorgeschreven, terwijl in de Scandinavische landen en in Nederland de voorkeur uitgaat naar DPI s. In Nederland bedroeg het percentage voorgeschreven DPI s (omgerekend naar aantal eenheden met 200 doses per eenheid) in 1992 circa 80. In dit caput wordt ingegaan op een aantal essentiële inhalatietechnologische aspecten van de DPI en de pmdi, zoals dosisafgifte, deeltjesgrootteverdeling, inspiratoire luchtstroomsterkte en depositie. De consequenties van deze gegevens voor het voorschrijven van een DPI of een pmdi bij volwassenen met astma en COPD worden besproken. meten van dosisafgifte, deeltjesgrootte en depositie De inhalatietechnologie bedient zich van verschillende methoden om de karakteristieken van inhalatoren en hun toepassing bij patiënten te beschrijven. Bij het testen van de dosisafgifte door een inhalator (DPI of pmdi) en de verdeling van de deeltjesgrootte wordt gebruikgemaakt van een zogenaamde cascadeimpactor. Door dit apparaat wordt lucht met een zekere stroomsterkte (bijvoorbeeld 30 of 60 l/min) gezogen. Hoe kleiner de deeltjes zijn die uit de inhalator komen, hoe dieper ze in het apparaat terechtkomen. Na het afvuren van een aantal doses kan op verschillende diepten Academisch Ziekenhuis, afd. Longziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Dr.P.N.R.Dekhuijzen, longarts. samenvatting Bij het voorschrijven van inhalatietherapie bij de dagelijkse onderhoudsbehandeling van patiënten met astma en chronisch obstructieve longaandoeningen kan een keus worden gemaakt tussen een drogepoederinhalator (DPI) en een aërosol (pmdi). De mate van depositie in de lagere luchtwegen is afhankelijk van de dosisafgifte via de betreffende toedieningsvorm en de gemiddelde grootte van de vrijgekomen deeltjes (MMAD). Bij een DPI zijn de dosisafgifte en de MMAD afhankelijk van de inspiratoire stroomsterkte. Bij een pmdi zijn de dosisafgifte en de MMAD daar niet afhankelijk van, maar berust de depositie vooral op de hand-mondcoördinatie. Bepalende factoren voor de keus om een DPI dan wel een pmdi voor te schrijven zijn de mate van coöperatie en coördinatie en de hoogte van de inspiratoire stroomsterkte van de patiënt. (corresponderend met een bepaalde deeltjesgrootte) de hoeveelheid medicament worden gemeten. Hierdoor kan de deeltjesgrootteverdeling worden bepaald. Voor de meting van de depositie in vivo worden radiolabelingtechnieken en farmacokinetische methoden veel gebruikt. Labeling van het medicament met Technetium-99m maakt meting van de depositie van de stof in verschillende compartimenten mogelijk, zoals de centrale en perifere regionen van de long en de orofarynx. Ook kan de hoeveelheid medicament die achterblijft in het mondstuk en in de uitgeademde fractie gemeten worden. De farmacokinetische methode is gebaseerd op het feit dat geïnhaleerde medicamenten via de lagere luchtwegen worden opgenomen in de systemische circulatie. Indien er geen absorptie vanuit het maagdarmkanaal bestaat of wanneer het first-pass -effect in de lever circa 100% is, houdt de concentratie van het medicament in bloed of in urine rechtstreeks verband met de pulmonale depositie. dosisafgifte De hoeveelheid afgegeven medicament per gift kan worden uitgedrukt in microgram, maar ook als percentage van de labelclaim. De labelclaim is in Europa gedefinieerd als de hoeveelheid microgram die zich per dosis in het apparaat bevindt. Als bijvoorbeeld op een inhalator (DPI en pmdi) met salbutamol (een β 2 -sympathicomimeticum) vermeld staat dat de sterkte per dosis 100 µg bedraagt, dan is de Europese labelclaim 100 µg. Aangezien de dose to patient bij DPI s afhankelijk is Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(24) 1369

2 van de inspiratoire stroomsterkte (zie verder), zijn de Europese en Amerikaanse labelclaim bij DPI s arbitrair op dezelfde afgemeten dosis gesteld. De Amerikaanse labelclaim bij pmdi s is echter verschillend. Hierbij wordt het aantal microgram vermeld dat uit het apparaat komt en dus in principe ter beschikking komt van de patiënt ( dose to patient ). Bij een pmdi ligt dit op circa 90% van de Europese labelclaim. Bij een pmdi met het inhalatiecorticosteroïd budesonide wordt, gemeten met een cascade-impactor bij een inspiratoire stroomsterkte van 30 l/min, per afgifte circa 90% van de Europese labelclaim afgegeven. 1 Figuur 1 toont dat de residuele standaarddeviatie (RSD) vrij klein is. Bij 60 l/min is er nauwelijks een toename van de afgegeven dosis en de RSD verandert niet. In dezelfde testopstelling ligt de dosisafgifte van de DPI met budesonide rond de 50% van de Europese labelclaim bij een inspiratoire stroomsterkte van 30 l/min en de RSD is groot. Bij vergroting van de inspiratoire luchtstroomsterkte loopt de dosisafgifte op naar 60% van de Europese labelclaim en blijft de RSD groot. Deze getallen zijn de gemiddelde waarden van 20 afvuringen uit twee verschillende inhalatoren. De laatste gegevens werden bevestigd in het onderzoek van Hindle en Byron bij verschillende DPI s. 2 Er bestaat dus bij een pmdi een hoge, vrij constante en niet van de luchtstroomsterkte afhankelijke dosisafgifte, in tegenstelling tot een lagere, meer variabele en van de luchtstroomsterkte afhankelijke afgifte bij de DPI. percentage inspiratoire luchtstroomsterkte (in l/min) figuur 1. Gemiddelde dosisafgifte door een drogepoederinhalator ( - ) en een aërosol ( - ) met budesonide 200 µg per dosis (Europese labelclaim), 1 uitgedrukt als percentage van de labelclaim. De gemiddelde medicatieafgifte was bij een drogepoederinhalator bij een luchtstroomsterkte van 30 l/min 98 µg (uitersten: ) en bij 60 l/min 120 µg (uitersten: ); bij een aërosol was dit respectievelijk 183 ( ) en 189 µg ( ). De horizontale streepjes geven de residuele standaarddeviatie aan. deeltjesgrootteverdeling Een ander belangrijk aspect bij inhalatiemedicatie is de deeltjesgrootte van de afgegeven dosis. Bij volwassenen komen vooral de deeltjes met een diameter van < 5 µm in de kleinere luchtwegen (bronchioli) en alveoli. De kans dat deeltjes groter dan 5 µm dit gedeelte van de long bereiken, neemt met oplopende grootte af. Met een cascade-impactor kan de deeltjesgrootteverdeling worden beschreven met behulp van de zogenaamde mass median aerodynamic diameter (MMAD). Dit is de mediane diameter van de in de impactor opgevangen deeltjes. Aangezien de verdeling normaal is, heeft de helft van de totale deeltjesmassa een diameter kleiner en de andere helft een diameter groter dan de MMAD. Bij een inspiratoire stroomsterkte van 30 l/min is de MMAD van de DPI met terbutaline 7,3 µm met een grote RSD (figuur 2). 1 Bij 60 l/min neemt de MMAD af tot 2,6 µm en neemt de RSD van de deeltjesgrootte sterk af. Bij de terbutalinetoediening per pmdi is de MMAD bij een luchtstroomsterkte van 30 l/min 3,5 µm en is de spreiding van de deeltjesgrootte vrij klein. Een hogere luchtstroomsterkte heeft hier geen effect op (MMAD 2,7 µm). Een dergelijk beeld bestaat niet alleen bij de terbutaline-dpi, maar bij vrijwel alle moderne poederinhalatoren. Overigens bestaan er niet alleen verschillen tussen DPI s en pmdi s, maar ook tussen verschillende formuleringen van pmdi s. De MMAD van de nieuwe chloorfluorkoolstof(cfk)-vrije, hydrofluoralkanen bevattende pmdi met beclometason (1,1 µm) is lager dan van het CFK-houdende beclometason (2,3 µm). 3 Samenvattend is de MMAD hoog met een grote variatie bij DPI s en hij neemt af bij een hogere inspiratoire luchtstroomsterkte, terwijl de MMAD lager, minder variabel en niet van luchtstroomsterkte afhankelijk is bij een pmdi. inspiratoire stroomsterkte Zoals is besproken, zijn de dosisafgifte en de deeltjesgrootteverdeling vooral bij de DPI afhankelijk van de inspiratoire stroomsterkte die een patiënt door het betreffende apparaat kan genereren. Deze inspiratoire luchtstroomsterkte wordt bepaald door de weerstand in het apparaat, de weerstand in de luchtwegen van de patiënt en de ademspierfunctie. De weerstand in het apparaat kan uitgedrukt worden als de relatie tussen de inspiratoire stroomsterkte door het apparaat en het drukverval over de inhalator. Bij inhalatoren met een lage inwendige weerstand (zoals de Spinhaler (Fisons; Loughborough, Groot-Brittannië) en de Rotahaler (Glaxo Wellcome; Zeist)) kan een relatief hoge luchtstroomsterkte door het apparaat gegenereerd worden, waarbij het drukverval vrij laag is. 4 Bij inhalatoren met een hoge inwendige weerstand, zoals de inhalator Ingelheim (Boehringer Ingelheim; Alkmaar) en de Turbuhaler (Astra Draco; Lund, Zweden), gaat een lagere inspiratoire stroomsterkte gepaard met een hoog drukverval over het apparaat. Elk apparaat heeft dus zijn eigen kenmerken wat betreft de relatie tussen luchtstroomsterkte en drukverval Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(24)

3 mediane deeltjesgrootte (in m) inspiratoire luchtstroomsterkte (in l/min) figuur 2. Mediane deeltjesgrootte van terbutaline via een drogepoederinhalator ( - ) en een aërosol ( - ) bij een lage en een hoge inspiratoire luchtstroomsterkte. 1 De horizontale streepjes geven de residuele standaarddeviatie weer. Ook de weerstand in de luchtwegen van de patiënt speelt een belangrijke rol. Bij een toegenomen luchtwegobstructie en dus toegenomen luchtwegweerstand is de inspiratoire stroomsterkte afgenomen. Daarnaast wordt de hoogte van de inspiratoire stroomsterkte bepaald door de onderdruk in de thorax die bij elke inspiratie door contractie van de ademspieren, met name het diafragma, wordt ontwikkeld. Dit onderdrukgenererend vermogen kan afgenomen zijn bij ernstig COPD door zwakte van deze spieren, maar ook bij vermoeidheid en uitputting in geval van een status asthmaticus. Deze factoren spelen vooral een rol bij de DPI, omdat hier de dosisafgifte en de deeltjesgrootteverdeling in belangrijke mate bepaald worden door de inspiratoire stroomsterkte. Nog vóór het voorschrijven van een DPI moet men zich dus afvragen of de betreffende patiënt voldoende inspiratoire luchtstroom door de betreffende DPI kan genereren. Dit werd fraai geïllustreerd door Engel et al. 5 In hun onderzoek werd bij 101 patiënten met astma en COPD (geforceerd expiratoir eensecondevolume tussen 0,47 en 4,28 l) de piekinspiratoire luchtstroomsterkte gemeten als normale piekinspiratoire manoeuvre en anderzijds als piekinspiratoire manoeuvre door de Turbuhaler. Bij een oplopende piekinspiratoire stroomsterkte aan de mond gemeten neemt ook de stroomsterkte gegenereerd door de Turbuhaler toe. Bij de aanbevolen inspiratoire stroomsterkte door de Turbuhaler van 60 l/min, 6 blijkt dat een aantal patiënten deze stroomsterkte niet kan halen. Globaal ligt de waarde waarboven de aanbevolen inspiratoire luchtstroomsterkte door de Turbuhaler wel gehaald kan worden bij een stroomsterkte van 260 l/min gemeten aan de mond. Het probleem van de inhalatorweerstand doet zich niet voor bij de pmdi s. De inspiratoire luchtstroomsterkte kan ook tijdelijk zijn afgenomen, zoals bij een astma-aanval. De piekinspiratoire luchtstroomsterkte door de Rotahaler nam bij kinderen af van circa 100 naar circa 40 l/min. 7 In een dergelijke situatie wordt dus bij gebruik van een DPI enerzijds minder medicament afgegeven en anderzijds hebben de afgegeven deeltjes een grotere MMAD. depositie De genoemde factoren bepalen in belangrijke mate de dosis die door een inhalator wordt afgegeven en ter beschikking komt van de patiënt; ze kunnen in belangrijke mate de depositie beïnvloeden. In het algemeen geldt dat de klinische respons op een geïnhaleerd medicament toeneemt bij een hogere depositie in de long. Bij het begrip depositie is een aantal vragen van belang: hoe drukt men depositie uit, waar moet het betreffende medicament terechtkomen en hoe kan de depositie verhoogd worden? Hoe drukt men depositie uit? In internationaal verband wordt wel gesuggereerd dat depositie moet worden gerelateerd aan de actueel afgegeven dosis naar de patiënt ( dose to patient ). Nu is dit voor een pmdi vrij uniform: de spreiding van de dosisafgifte (gemiddeld circa 90%) verschilt niet veel tussen verschillende doses per inhalator. Dit is echter anders bij een DPI. Hier speelt namelijk de inspiratoire stroomsterkte een belangrijke rol bij de dosisafgifte en is de spreiding tussen de doses veel groter. De meest eenduidige wijze om depositie uit te drukken is het benoemen van de depositie als een percentage van de Europese labelclaim. Men weet dan precies hoeveel microgram medicament er in de long terechtkomt, uitgedrukt als percentage van de afgemeten dosis. Het voordeel hiervan is dat verschillende inhalatoren onderling gemakkelijk te vergelijken zijn wat betreft depositie onder verschillende omstandigheden, zoals lage en hogere inspiratoire stroomsterkte, gebruik van voorzetkamer (zie onder) et cetera. Waar moet het betreffende medicament terechtkomen? Glucocorticoïdreceptoren bevinden zich overal in de luchtwegen en alveoli, met de hoogste concentratie in de alveoli. 8 Recente onderzoeken suggereren dat ook op dit niveau inflammatie plaatsvindt en dat deze alveolaire inflammatie met name zeer uitgesproken daar aanwezig is bij ernstig, nachtelijk astma. 9 Toediening van inhalatiecorticosteroïden met een lage MMAD is in dit opzicht dus mogelijk gunstig vanwege een hogere depositie in dit alveolaire compartiment. Wel zal dit in het algemeen gepaard gaan met een grotere systemische beschikbaarheid van deze medicamenten. Mogelijk is dit anders met de luchtwegverwijders. Depositie van de β 2 -sympathicomimetica en mogelijk ook van parasympathicolytica (anticholinergica) is in zowel de grote als de kleine luchtwegen gewenst. 10 Bij patiënten met COPD toonden Zanen et al. 11 dat de bronchusverwijdende respons op zowel salbutamol als op ipratropium groter was na inhalatie van een monodisperse pmdi met een MMAD van 2,8 µg in vergelijking met oplossingen met een MMAD van 1,5 of van 5,0 µm. Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(24) 1371

4 Benadrukt moet wel worden dat het hier gaat om mogelijke verschillen in de ideale locatie van depositie van anti-inflammatoire medicatie en van bronchusverwijders. Of deze verschillen ook in klinische zin relevant zijn, is onderwerp van lopend onderzoek. Hoe kan de depositie verhoogd worden? Bij de DPI s neemt bij een gegeven apparaat de depositie vooral toe bij een hogere inspiratoire luchtstroomsterkte. Zoals eerder besproken werd, wordt dit verklaard doordat bij een hogere luchtstroomsterkte de dosisafgifte toeneemt en de MMAD afneemt. Bij de pmdi s is de stroomsterkte geen belangrijke factor voor de mate van depositie. Veel meer is de mate van coördinatie tussen afvuring van de dosis en start van de inspiratie van belang. Deze hand-mondcoördinatie kan op twee manieren worden verbeterd, namelijk met een breath-actuated pmdi en met een voorzetkamer. Bij de breath-actuated pmdi komt de aërosol niet eerder vrij dan nadat de patiënt een bepaalde inspiratoire stroomsterkte door het apparaat genereert, namelijk 30 l/min. Newman et al. 12 toonden aan dat bij patiënten met een slechte coördinatie de klinische respons op een bronchusverwijder even goed was als bij patiënten met een gewone pmdi en een goede coördinatie. Een andere wijze om de depositie bij slechte coördinatie te verbeteren is het gebruik van een voorzetkamer. Eén of maximaal twee doses mogen achter elkaar afgevuurd worden, omdat anders door coagulatie grote deeltjes ontstaan die niet meer in de lagere luchtwegen terechtkomen. 13 verband tussen in-vitro- en in-vivokarakteristieken van dpi s en pmdi s Zoals werd beschreven, wordt in de inhalatietechnologie uitgebreid gebruikgemaakt van cascade-impactoren. De vraag is vervolgens in welke mate deze in-vitrogegevens correleren met de in-vivogegevens of, met andere woorden, in welke mate de in-vitrogegevens de in-vivoresultaten kunnen voorspellen. Men stuit hier op het probleem dat de dosisafgifte maar ten dele te meten is (zie eerder) en dat in vivo de MMAD natuurlijk niet te meten is. Daarom kan het beste de depositie worden genomen als het (gewenste) nettoresultaat van deze factoren. Onderzoeken naar de intraindividuele variabiliteit van de depositie bij gelijke inspiratoire stroomsterkte zijn niet gepubliceerd. Wel is er in groepen van gezonden en patiënten een van de luchtstroomsterkte afhankelijke depositie in de long waargenomen. Zo toonden Borgstrom et al. bij 10 gezonde vrijwilligers aan dat de longdepositie van budesonide via DPI respectievelijk circa 19 en 10% van de Europese labelclaim bedroeg bij een inspiratoire luchtstroomsterkte van respectievelijk 58 en 36 l/min door de DPI. 14 Daarnaast was opvallend dat er een variatie van bijna een factor 3 was in de longdepositie in dit onderzoek. Newman et al. vonden bij 10 patiënten een depositie van 9,1 en 16,8% (als percentage van de Amerikaanse labelclaim) bij een inspiratoire luchtstroomsterkte van respectievelijk 28 en 57 l/min door de DPI. 6 Bij gebruik van een pmdi met salbutamol werd bij 9 gezonden een depositie gevonden van 14,1 en 18,6% (Amerikaanse labelclaim) bij inspiratoire luchtstromen van respectievelijk 30 en 90 l/min. 15 Deze gegevens, hoewel beperkt in omvang, tonen een in vivo sterkere stroomsterkteafhankelijke depositie van de DPI s in vergelijking met de pmdi s, hetgeen vermoedelijk veroorzaakt wordt door de verschillen tussen DPI s en pmdi s die in vitro zijn vastgesteld (tabel). beschouwing en aanbevelingen Aan de hand van de hierbesproken gegevens kan een richtlijn worden geformuleerd voor het voorschrijven van een DPI dan wel een pmdi in verschillende klinische situaties. Zoals is weergegeven in figuur 3, kan een dergelijke indeling gemaakt worden aan de hand van 3 factoren: kan een patiënt wel of niet bewust inhaleren, kan een patiënt voldoende inspiratoire luchtstroomsterkte genereren door de betreffende inhalator, en is de coördinatie wel of niet in orde? De eerste keuzen betreffen de patiënten die bewust Overzicht van de verschillen tussen drogepoederinhalator (DPI) en pressurized metered dose inhaler (pmdi) drogepoederinhalator pressurized metered dose inhaler vrijkomen medicament door inspiratoire door drijfgas luchtstroomsterkte dosisafgifte afhankelijk ja nee van de grootte van de uitstroom variatie in dosisafgifte groot klein deeltjesgrootteverdeling ja nee (MMAD) afhankelijk van de grootte van de luchtstroom variatie in MMAD groot klein hand-mondcoördinatie niet belangrijk essentieel (bij pmdi waarvan de afgifte niet door de inademing wordt geïnitieerd) MMAD = mass median aerodynamic diameter, de mediane diameter van de deeltjes opgevangen in een cascade-impactor, een longmodel dat lucht met een bepaalde stroomsterkte aanzuigt en waarmee wordt gemeten hoe diep de deeltjes in het apparaat terechtkomen Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(24)

5 patiënt bewuste inhalatie mogelijk bewuste inhalatie niet mogelijk voldoende inspiratoire luchtstroomsterkte onvoldoende inspiratoire luchtstroomsterkte coördinatie goed pmdi DPI eventueel: pmdi met voorzetkamer coördinatie niet goed DPI pmdi met voorzetkamer coördinatie goed pmdi eventueel: pmdi met voorzetkamer coördinatie niet goed pmdi met voorzetkamer vernevelaar pmdi met voorzetkamer vernevelaar figuur 3. Stroomdiagram met keuzemogelijkheden van inhalatietherapie bij patiënten met obstructieve longaandoeningen. DPI: drogepoederinhalator; pmdi = pressurized metered dose inhaler, aërosol; = breath-actuated aerosol, aërosol waarvan de afgifte door de inademing wordt geïnitieerd. kunnen inhaleren. Bij een patiënt die voldoende inspiratoire luchtstroomsterkte kan genereren en een goede coördinatie heeft, kan elke soort van DPI en pmdi worden voorgeschreven. In geval van orofaryngeale klachten is een pmdi met voorzetkamer geïndiceerd. Indien een patiënt voldoende inspiratoire luchtstroomsterkte kan genereren, maar onvoldoende coördinatie heeft, behoort zowel een DPI als een breathactuated pmdi of een pmdi met voorzetkamer tot de mogelijkheden. Een pmdi alléén is niet aangewezen in deze omstandigheden. Bij een patiënt die onvoldoende inspiratoire luchtstroomsterkte kan genereren, maar wel een goede coördinatie heeft, is een DPI niet aangewezen. Hier kan beter een pmdi worden voorgeschreven. Tot deze patiënten behoren patiënten met ernstige COPD met een lage inspiratoire luchtstroomsterkte en patiënten met ernstig astma met regelmatig ernstige bronchusobstructie, waarbij de inspiratoire luchtstroomsterkte te laag is. In geval van een patiënt die onvoldoende inspiratoire luchtstroomsterkte kan genereren en onvoldoende coördinatie heeft, moet het gebruik van een breath-actuated pmdi of een pmdi met voorzetkamer worden overwogen. Ook kan natuurlijk een vernevelaar worden gebruikt. Een pmdi alléén of een DPI is onder deze omstandigheden niet aangewezen. Ook zijn er volwassen patiënten die niet bewust kunnen inhaleren. Hierbij moet gedacht worden aan demente bejaarden en aan geestelijk gehandicapten. Bij deze patiënten is voor inhalatietherapie eigenlijk alleen een vernevelaar aangewezen. Te overwegen valt overigens of dergelijke patiënten niet beter met orale medicamenten behandeld kunnen worden. Kort samengevat zijn de karakteristieken van de twee soorten inhalator als volgt: bij een DPI zijn de dosisafgifte en de MMAD afhankelijk van de inspiratoire luchtstroomsterkte en wordt de depositie vooral hierdoor bepaald; bij een pmdi zijn de dosisafgifte en de MMAD niet afhankelijk van de inspiratoire luchtstroomsterkte en is de depositie vooral afhankelijk van de hand-mondcoördinatie. Deze kenmerken kunnen van belang zijn bij de optimale keuze van een inhalatievorm bij verschillende categorieën van patiënten met COPD. De auteur is lid van de werkgroep Inhalatietechnologie, geïnitieerd en gesponsord door 3M Pharma. De informatie in dit artikel is deels ontleend aan onderzoeksmateriaal dat wordt gebruikt door deze werkgroep. abstract Inhaler therapy in adult patients with asthma and COPD: dry powder or aerosol? When prescribing inhalation medication in the ambulant treatment of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), a choice can be made between dry powder inhaler (DPI) and pressurized metered dose inhalers (pmdi). The degree of deposition in the lower airways depends on the dose delivery via the inhaler and the mean diameter of the released particles (MMAD). With a DPI, dose delivery and MMAD depend on the inspiratory flow rate. With a pmdi dose delivery and MMAD do not depend on the inspiratory flow rate but on hand-mouth co-ordination. The main determinants for the choice of a DPI or a pmdi are the degree of co-operation and co-ordination, and the inspiratory flow rate of the patient. literatuur 1 Ross DL, Schultz RK. Effect of inhalation flow rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (DPI) and metered dose inhaler (MDI) products. J Aer Med 1996;9: Hindle M, Byron PR. Dose emissions from marketed dry powder inhalers. Int J Pharmaceut 1995;116: June D. Achieving the change: challenges and successes in the formulation of CFC-free MDI s. Eur Respir Rev 1997;7: Richards R, Saunders M. Need for a comparative performance standard for dry powder inhalers. Thorax 1993;48: Engel T, Heinig JH, Madsen F, Nikander K. Peak inspiratory flow and inspiratory vital capacity of patients with asthma measured with and without a new dry-powder inhaler device (Turbuhaler). Eur Respir J 1990;3: Newman SP, Moren F, Trofast E, Talaee N, Clarke SW. Terbutaline sulphate Turbuhaler: effect of inhaled flow rate on drug deposition and efficacy. Int J Pharmaceut 1991;74: Pedersen S. How to use a rotahaler. Arch Dis Child 1986;61: Adcock IM, Gilbey T, Gelder CM, Chung KF, Barnes PJ. Glucocorticoid receptor localization in normal and asthmatic lung. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(3 Pt 1): Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: Selroos O, Pietinalho A, Riska H. Delivery devices for inhaled asthma medication. Clin Immunother 1996;6: Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(24) 1373

6 11 Zanen P, Go LT, Lammers JW. Optimal particle size for beta 2 agonist and anticholinergic aerosols in patients with severe airflow obstruction. Thorax 1996;51: Newman SP, Weisz AW, Talaee N, Clarke SW. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991;46: Barry PW, O Callaghan C. Multiple actuations of salbutamol MDI into a spacer device reduce the amount of drug recovered in the respirable range. Eur Respir J 1994;7: Borgstrom L, Bondesson E, Moren F, Trofast E, Newman SP. Lung deposition of budesonide inhaled via Turbuhaler: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects. Eur Respir J 1994;7: Farr S, Rowe A, Rubsamen R, Taylor G. Optimisation of aerosol inhalation from metered-dose inhalers by use of a novel microprocessor-controlled device. Pharm Res 1994;11:158. Aanvaard op 13 november 1997 Oorspronkelijke stukken Rapportcijfers voor de hartchirurg; validiteit van waargenomen verschillen in sterfte e.dekker, h.a.verheul, r.b.a.van den brink en a.c.moulijn Beoordeling van individuele artsen, afdelingen, ziekenhuizen of verzekeringsarrangementen heeft in de USA ingang gevonden onder de naam report-card medicine of score-card medicine. Deze ontwikkeling gaf veel beroering. Zo bleken in de USA in 1991 publicaties in de lekenpers over sterftecijfers van met naam genoemde hartchirurgen in ziekenhuizen veel stof te doen opwaaien, met gevolgen voor betrokkenen. Sinds 1994 is in de USA deelname van ziekenhuizen in bepaalde ziektenkostenverzekeringsarrangementen voor hartchirurgie afhankelijk gesteld van betrouwbare (controleerbare) resultaten, toepassing van risicostratificatie en een zeker minimumaantal procedures. Ons onderzoek illustreert met het voorbeeld van sterftecijfers van individuele hartchirurgen het belang van de methodiek, met name de risicocorrectie van deze report-cardmedicine. De resultaten van hartklepchirurgie toonden verschil in sterfte bij de verschillende hartchirurgen uit één team. De uitgewerkte analyse van de sterfte per operateur wordt nader beschouwd. Aan de hand hiervan worden de voor- en nadelen van deze methode van kwaliteitsbeoordeling besproken. In Nederland, voorzover ons bekend, is niet eerder gepubliceerd over de prestaties van individuele hartchirurgen. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, vakgroep Cardiologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Dr.E.Dekker, dr.h.a.verheul en mw.dr.r.b.a.van den Brink, cardiologen. Universitair Ziekenhuis, afd. Cardiopulmonale Chirurgie, Antwerpen, België. Prof.dr.A.C.Moulijn, cardiochirurg. Correspondentieadres: dr.e.dekker. samenvatting Doel. Bepalen van de mogelijkheid om sterftecijfers van patiënten geopereerd door verschillende hartchirurgen met elkaar te vergelijken. Opzet. Retrospectief cohortonderzoek. Plaats. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Patiënten en methoden. Van 783 patiënten die een hartklepvervanging hadden ondergaan werden klinische informatie, operatiegegevens en follow-upgegevens verzameld vanuit de klinische dossiers. Er waren 446 patiënten die een aortaklepvervanging hadden ondergaan ( ) en 337 patiënten met een mitralisklepvervanging ( ). Resultaten. Bij patiënten die waren geopereerd door hartchirurg A was de 1-jaarssterfte hoger dan bij patiënten geopereerd door de andere hartchirurgen uit hetzelfde team, respectievelijk 16,4 en 9,5%, een absoluut verschil van 6,9%; (95%- betrouwbaarheidsinterval van het verschil: 1,7-12,9). Ook bleek een belangrijk verschil in het risicoprofiel van deze patiënten van chirurg A ten opzichte van de overige patiënten. Na multivariate correctie voor dit verschil in risicoprofiel was het verschil in sterfte niet langer statistisch significant. Conclusie. De gevonden verschillen in sterfte werden in ons onderzoek niet verklaard door verschil in kwaliteit van de hartchirurgen, maar hielden verband met het risicoprofiel van de door een van hen geopereerde patiënten. Zorgvuldige analyse met risicocorrectie is noodzakelijk voor de beoordeling van de kwaliteit van de zorg, anders kan de conclusie misleidend zijn. patiënten en methoden Patiënten. Het onderzoek werd uitgevoerd op basis van de klinische informatie over twee groepen opeenvolgende patiënten die op de afdeling Cardiopulmonale Chirurgie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam (vóór 1984 het Wilhelmina Gasthuis) een aortaklepvervanging of een mitralisklepvervanging ondergingen, al dan niet gecombineerd met een coronaire bypassoperatie. Patiënten die een dubbele klepvervanging of overige complexe procedures ondergingen, werden uitgesloten. De onderzoeksgroepen bestonden uit 446 patiënten na aortaklepvervanging ( ) 1 en 337 patiënten na mitralisklepvervanging ( ). De patiëntengegevens uit de klinische dossiers werden op geprotocolleerde wijze opnieuw beoordeeld en opgenomen in een computerbestand. De ernst van de klachten (angina pectoris of dyspnoe) werd beoordeeld volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA; bij een NYHA-klasse III-IV heeft men ernstige klachten, dat wil zeggen klachten bij geringe of geen 1374 Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(24)