Colofon. Vormgeving: Peter de Been, MetPeter grafisch ontwerp, Chaam. Productie: PrintCommunicatie grafische producties, Teteringen

Transcriptie

1

2 Colofon Vormgeving: Peter de Been, MetPeter grafisch ontwerp, Chaam Productie: PrintCommunicatie grafische producties, Teteringen P.A.J. Buis, Utrecht 2011 ISBN

3 The cutting edge of skin lesions in general practice and pathology Huidafwijkingen op het snijvlak van de huisartsgeneeskunde en de pathologie (met een samenvatting in het Engels en in het Nederlands) Proefschrift ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit Utrecht op gezag van de rector magnificus, prof.dr. G.J. van der Zwaan, ingevolge het besluit van het college voor promoties in het openbaar te verdedigen op donderdag 1 december 2011 des middags te uur door: Petrus Adrianus Jasper Buis geboren op 6 mei 1963 te Amersfoort

4 Promotor: Prof.dr. P.J. van Diest Dit proefschrift werd mede mogelijk gemaakt met financiële steun van Saltro Diagnostisch Centrum

5

6 The cutting edge of skin lesions in general practice and pathology 9 Chapter 1 General Introduction 19 Chapter 2 Kritische blik na het kleine snijden. Medisch Contact 2009;64: Chapter 3 Inzendgedrag van weefsel voor pathologie onderzoek door huisartsen. Submitted 45 Chapter 4 Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners. British Journal of General Practice 2005;55: Chapter 5 Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners. BMC Family Practice 2007;8:5. 67 Chapter 6 Even some clinically 100% benign skin lesions in general practice are histologically malignant. Submitted 81 Chapter 7 Skin melanomas excised by General Practitioners: more often unsuspected, of nodular type and less of often radically excised than those excised in an academic setting. Clinical and Experimental Dermatology2011;2:125.doi:104172/

7 93 Chapter 8 Metastase melanoom zonder primaire tumor: was de prullenbak geduldig? Preliminary accepted by Nederlands Tijdschrift voor Oncologie 103 Chapter 9 Dermoscopy of pigmented skin lesions by primary care physicians improves management decisions and leads to fewer referrals of benign lesions. Manuscript 121 Chapter 10 General discussion 141 Summary 151 Samenvatting (in Dutch) Niet alleen voor medici 162 Dankwoord 165 Curriculum Vitae 166 Addendum Mindere kwaliteit van cervixuitstrijkjes afgenomen door doktersassistentes in vergelijking met huisartsen. Huisarts en Wetenschap 2006;49:24-27.

8

9 Chapter 1 General Introduction

10 General Introduction Background General Practice and pathology are both important disciplines in medicine, but it is often thought that they do no not come into contact with each other regularly in daily practice, since pathology mainly plays a role in secondary hospital care. This may explain why there is not much literature on the role of histopathology in General Practice, despite the fact it plays an important and sometimes crucial role. Pathology applications in General Practice can refer to both cytological and histological investigations. Cytology in General Practice mainly consists of cervical smears for screening of cervical cancer (see addendum of this thesis, but further out of the scope of this thesis), and in The Netherlands this is carried out on between 700,000 and 800,000 women per year. Urine, sputum and nipple fluid cytology is performed less frequently, and although General Practitioners (GPs) could be trained to carry-out fine needle aspirations, this 10 plays a small role in General Practice. Histology is also of great importance in General Practice, in terms of skin excisions, biopsies and curettings. Skin diseases are a major part of the workload of the GP, reflecting about 15% of daily consultations. It is estimated that, about skin samples are submitted for histopathology each year in The Netherlands, usually to exclude or confirm malignancy. Skin cancer in General Practice In fair-skinned Caucasian populations, skin cancer has become a significant health problem. In the past decades, skin cancer incidence rates have increased steadily (1 3), leading to a growing demand for healthcare services to assess suspicious lesions and to treat patients. This trend is clear in all kinds of skin cancers: basal cell carcinoma (BCC), squamous cell carcinoma (SCC), but especially for melanomas. Melanoma has doubled in incidence in recent decades and is increasing more rapidly than any other type of cancer (4) (Figure 1). In The Netherlands the lifetime risk of skin cancer is 1:6 and of melanoma is 1:50. (5)

11 Figure 1. Incidence of melanoma in The Netherlands from 1989 to Reprinted from In patients presenting for the first time, about 75% have BCC, 13% SCC and 10% melanoma. The survival rate of BCC is about 99%, of SCC 95% 11 and of melanoma 86% (5). In 2006, 749 people died due to skin cancer in The Netherlands, 85% accounted for by melanomas. Therefore, although melanomas are less frequent than BCC and SCC they are responsible for the majority of skin cancer related deaths. The most important prognostic factors for melanoma survival are tumor thickness, mitotic rate, ulceration and sex (6,7). When diagnosed at an early stage melanoma can easily be excised and cured. However, advanced melanoma is very difficult to treat and usually fatal. The rising incidence of skin cancer may partly be related to the growing awareness of the general population with regard to the dangers of changing moles, but the major factor seems to be increased sun exposure and related UV exposure. This increasing incidence is questioned by others who conclude that the large increase in reported incidence is due to a diagnostic shift within classifications with benign or premalignant lesions diagnosed as stage 1 melanomas (8). To realise what effects these trends have on the workload of GPs it is important to realise that for every new skin cancer patient, the GP has to examine patients with comparable skin lesions (5).

12 The role of the GP in skin cancer There has been discussion about the role of the GP in screening and detection of skin cancer. There are a number of studies that have suggested that dermatologists are better than GPs in diagnosing and managing skin lesions (9,10,11). In many countries, including The Netherlands, GPs are the portal to healthcare and therefore play an important role in handling skin lesions. They perform the primary clinical assessment of a broad spectrum of patients with all sorts of skin complaints, decide whether a skin lesion needs to be excised, and whether they will do it themselves or refer to a specialist. Optimal diagnosis of skin lesions by GPs is therefore essential to detect skin malignancies at an early stage. In The Netherlands, 15% of melanomas are excised by GPs, while this number is 35% in Australia (12,13 ). Therefore, GPs have an important role in diagnosing and managing skin lesions and the selection of patients for referral. This is much less expensive than when all patients go directly to a specialist. Nevertheless, the role of GPs in these matters is not without controversy. First, GPs are criticized because of their lack of diagnostic accuracy and 12 quality of their surgical technique. Some studies found a discrepancy of at least 30% between clinical and histopathological diagnoses by GPs (14,15). Also a larger number of incomplete resections are found in general practice compared with hospital care(16). The positive predictive value of a clinical diagnosis of melanoma by GPs is around 33%, and 20% of melanomas are clinically diagnosed as a nevus (17,18). This suboptimal accuracy may lead to an undesired wait-and-see policy or incomplete resection for malignancies, as well as overaggressive treatment of benign lesions. This is the reason why the costeffectiveness of minor surgery in primary care has been contested, at least in the UK and The Netherlands (16). After a period of decline of minor surgery by GPs, it has subsequently increased due to a change in reimbursement for performing skin excissions by GPs to reduce costs by transforming expensive secondary care into cheaper primary care. However, this financial incentive may lead to higher costs as it could lead to many unjustified excisions. Additionally, more excisions also result in an increase in samples submitted for histopathology, thus further increasing the costs.

13 This brings us to the issue of cost-effectiveness of histopathological investigation of skin excisions. The adagium all that is worth excising is worth being investigated by a pathologist may for many GPs be lip service rather than standard of care, since it has been estimated GPs refer only around 60% of excised lesions to a pathologist (16,19), apparently relying on their clinical assessment of the benign nature of some lesions. This clearly saves costs in the beginning, but it is unclear how many costs are incurred later because of undiscovered malignancies that were irradically removed and recurred later necessitating major surgery or systemic treatment because of metastases that formed in the meanwhile, or required adjuvant treatment to prevent outgrowth of locoregional or distant tumor deposits. These issues lead to several questions that we will try to answer in this thesis: How do GPs handle skin lesions in daily practice and what is the role of 13 histopathology investigation after skin excisions? We answer this question in Chapter 2 where we analyzed how a group of GPs handled their skin lesions and to what extent GPs submit their skin resections for histopathology. While we know that GPs do not sent all their skin excisions for pathology investigation, what are the leading factors deciding to sent skin lesions for pathology investigation or not? This question is addressed in Chapter 3 through a questionnaire on the general attitude amongst GPs with regard to handling skin lesions and expectations and use of histopathology. The cost-effectiveness of histopathology of skin excisions is related to the frequency of unexpected malignancies found: how high is this rate in The Netherlands?

14 Adequacy of the GPs diagnosis of skin lesions and the frequency of unexpected skin malignancies is the main issue in Chapter 4, where clinical diagnosis is compared to histopathological diagnosis as the gold standard. The same issue holds for the less frequently performed subcutaneous excisions in primary care. The issue about the subcutaneous excisions compared to histopathological diagnosis is disscussed in Chapter 5. Previous studies on the yield of histopathology of skin and subcutaneous excisions in primary care have been criticized for the lack of registration of certainty of clinical diagnosis. This is indeed relevant, since lesions which are considered benign with 100% certainty may be consistently disposed off, whereas lesions that are submitted under a benign diagnosis may have caused some suspicion with regard to the benign nature of the lesion. 14 We hypothesized that malignancies may also underlie clinically 100% benign skin lesions excised by GPs and compared carefully registered index of suspicion with final histopathological status in Chapter 6. Although it has been known that GPs miss melanomas, the reason for this is not well understood. More knowledge on this issue could provide suggestions for improvement and thereby guide further education of GPs. In Chapter 7 we compared melanomas excised by GPs with those treated by academic specialists to discover characteristic features of the melanomas that are missed by GPs. Although more than 90% of melanomas have a cutaneous origin, in about 5% it is first discovered by a secondary deposit without an evident primary site. The reason can be due to the GP (when he disposes the lesion), the pathologist (when he misdiagnoses the lesion) and the nature of the melanoma (which may have unusual growth characteristics).

15 We discuss the problem of metastatic melanoma with an unknown primary site in Chapter 8. The safest approach to skin lesions is to excise them all and submit them for histopathology. However, this would lead to unwanted cosmetic side effects and low cost-effectiveness. Better diagnostic strategies could help GPs to discriminate between benign lesions that can be left alone and high index of suspicion lesions that need to be excised properly. Dermatoscopy is widespread in secondary care and has been suggested as a tool to improve the diagnostic accuracy and therapeutic management by GPs as well. In Chapter 9 we investigate the possible role of dermatoscopy in general practice in a simulation setting linked to a dermatoscopy course. In the general discussion in Chapter 10 we try to integrate all results from these chapters and come to some final conclusions with regard to the mainstay of this thesis: 15 How can we optimize the role of the GPs in detecting and managing skin lesions and how can GPs, dermatologists and pathologists cooperate to make certain that each patient receives optimal and cost-effective medical care.

16 References 1. de Vries E, Bray F, Coebergh JWW et al. Changing epidemiology of malignant cutaneous melanoma in Europe Int J Cancer 2003;107: Jemal A, Devesa SS, Hartge P et al. Recent trends in cutaneous melanoma incidence among whites in the United States. J Natl Cancer Inst 2001;93: Marrett LD, Nguyen HL, Armstrong BK. Trends in the incidence of cutaneous malignant melanoma in New South Wales, Int J Cancer 2001;92: Dennis LK. Analysis of the melanoma epidemic, both apparent and real: data from the 1973 through 1994 surveillance, epidemiology, and end results program registry. Arch Dermatol 1999;135: Vries E de, van de Poll LV, Louwman W, Coebergh JW. Predictions of skin cancer incidence in the Netherlands up to Br J Dermatol 2005;152: Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG. Final 16 version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19: Vries E de, Nijsten TE, Visser O, et al. Superior survival of females among 10,538 Dutch melanoma patients is independent of Breslow thickness, histologic type and tumor site. Ann Oncol 2008;19: Levell NJ, Beattie CC, Shuster S. Melanoma epidemic: a midsummer night s dream? Br J Dermatol 2009;161: Sellheyer K, Bergfeld WF. A retrospective biopsy study of the clinical diagnostic accuracy of common skin diseases by different specialties compared with dermatology. J Am Acad Dermatol 2005;52: McKenna DB, Marioni JC, et al. A comparison of dermatologists, surgeons and general practitioners surgical management of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2004;151: Chen SC, Pennie ML, Kolm P. Diagnosing and managing cutaneous pigmented lesions: Primary care physicians versus dermatologists. J Gen Intern Med 2006;21: Veerbeek L, van de Poll-Franse L, Bekkenk M. Betere navolging van de richtlijn melanoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:

17 13. Marghoob AA, Terushkin V, et al. Dermatologists, general practitioner, and the best method to biopsy suspect melanocytic neoplasms. Arch Dermatol 2010;146: Eulderink F. [How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist?]. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1994;138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS. Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999;8: O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br J Gen Pract 1992;42: Heal CF, Raasch BA, Buettner PG. Accuracy of clinical diagnosis of skin lesions. Br J Dermatol 2008;159: Khorshid SM, Pinney E, Bishop JA. Melanoma excision by general practitioners in north-east Thames region, England. Br J Dermatol 1998;138: Lowy A, Brazier J, Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B. Quality of minor surgery by general practitioners in 1990 and Br J Gen Pract 1994;44:

18

19 Chapter 2 Gebruik van pathologie onderzoek door huisartsen bij kleine chirurgische verrichtingen Medisch Contact 2009;64:

20 Gebruik van pathologie onderzoek door huisartsen bij kleine chirurgische verrichtingen P.A.J. Buis 1, Prof. dr. P.J. van Diest 2 1 Huisarts-onderzoeker, Huisartsenpraktijk H. de Manstraat, Harderwijk 2 Afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht 20 Met dank aan collega van Ginkel en de collega s van het samenwerkingsverband de artsenij (Roubos, Runhaar en ter Horst) te Harderwijk. Mej. M. Stikkel bedankt voor de gegevens verwerking.

21 Samenvatting Achtergrond: Iedere arts wordt opgeleid met het adagium dat alles wat waard is om weg te snijden, ook de moeite waard is om op te sturen voor histologisch onderzoek. Toch gebruiken huisartsen lang niet altijd pathologie onderzoek als diagnosticum na een kleine chirurgische verrichting. Doel: Wij wilden met dit onderzoek duidelijkheid krijgen over de vraag hoe het gebruik van pathologie onderzoek verschilt per klinische diagnose van een aantal huidafwijkingen en in hoeverre er verschil is in het gebruik van pathologie onderzoek bij kleine chirurgische verrichtingen tussen huisartsen. Methode: Van de jaren 2004 t/m 2006 werden in 5 huisartsen praktijken alle kleine chirurgische verrichtingen geselecteerd. De selectie werd verricht op grond van de declaratie chirurgische verrichting. Vervolgens werd de klinische diagnose van deze verrichting geregistreerd en het feit of er wel of geen pathologie onderzoek werd verricht. Resultaten: In patiëntjaren werden 715 kleine chirurgische verrichtingen gedaan. Bij de 4 grootste diagnose groepen (benigne tumor, cyste, wrat en naevus, N=527) werd gekeken of er pathologie onderzoek was verricht. Dit bleek bij 329 van de 527 verrichtingen te zijn uitgevoerd (62%). 21 Bij de diagnose benigne tumor gebeurde dit in 72 van de 159 verrichtingen (45%), bij cyste in 29/98 verrichtingen (29%), bij wrat in 57/84 (68%) en bij naevus in 171/186 verrichtingen (92%). De verschillen tussen de 5 huisartsen waren groot m.b.t. het absoluut aantal verrichtingen alsmede het pathologie gebruik bij de verschillende diagnoses: bij benigne tumor varieerde het gebruik van pathologie onderzoek van 27% tot 72%, bij cyste van 0% tot 65%, bij wrat van 43% tot 93% en bij naevus van 79% tot 100%. Om te kijken of het doen van veel verrichtingen leidt tot minder verwijzingen naar chirurg/dermatoloog werd het aantal verwijzingen gerelateerd aan het aantal verrichtingen. Huisarts die veel verrichtingen deden bleken niet duidelijk minder te verwijzen. Conclusie: Pathologie onderzoek wordt per klinische diagnose en per huisarts sterk verschillend ingezet. Bij de diagnose naevus wordt pathologie onderzoek het meest routinematig ingezet. Er is verder een groot verschil in het absoluut aantal kleine verrichtingen per huisarts en in verwijsgedrag, en er lijkt een verschil te bestaan in het stellen van de indicatie voor een kleine chirurgische ingreep tussen huisartsen.

22 Met name subjectieve factoren lijken daarom bij de huisarts een rol te spelen in de indicatie stelling voor een kleine chirurgische verrichting. Er is derhalve behoefte aan meer evidence based richtlijnen wanneer een huid- of subcutis excisie zinvol is en wanneer pathologie onderzoek ingezet moet worden. 22

23 Inleiding Iedere arts wordt opgeleid met het adagium dat alles wat waard is om weg te snijden van of uit het menselijk lichaam, ook de moeite waard is om op te sturen voor pathologie onderzoek. Toch gebruiken huisartsen lang niet altijd pathologie onderzoek als diagnosticum na een kleine chirurgische verrichting. Volgens de internationale literatuur gebeurt dit in ongeveer 60% van de gevallen. (1,2) Ook is bekend dat de klinische diagnose van huisartsen en andere klinici bij huidafwijkingen in veel gevallen niet correct is. Eerdere studies vonden een verschil van 30% tussen de klinische en de pathologie diagnose bij huisartsen. (3,4) Hierbij gaat het niet alleen om verschil tussen klinische en pathologie diagnose bij benigne afwijkingen. In eerder onderzoek hebben we gevonden dat in 3-5% van de gevallen een benigne klinische diagnose een maligne pathologie diagnose oplevert. (5,6) In dezelfde studie toonden we aan dat van de klinisch als maligne gediagnosticeerde huidafwijkingen ongeveer 50% benigne was. De klinische diagnose van huisartsen bij huidafwijkingen lijkt dus niet erg betrouwbaar. Toch besluit de huisarts vaak op klinische gronden om huidafwijkingen niet in te sturen voor pathologie onderzoek. Hoe vaak dit 23 in Nederland het geval is, en in welke mate dit samenhangt met de klinische diagnose, is niet duidelijk. Doel van dit onderzoek was om meer duidelijkheid te krijgen hoe het gebruik van pathologie onderzoek verschilt per klinische diagnose en in hoeverre er verschil is in het gebruik van pathologie onderzoek bij kleine chirurgische verrichtingen tussen huisartsen. Methode Van de jaren 2004 t/m 2006 werden in 5 huisartsen praktijken in de regio Harderwijk alle kleine chirurgische verrichtingen geselecteerd. De selectie werd verricht op grond van de declaratie chirurgische verrichting. Vervolgens werd de klinische diagnose geregistreerd van deze verrichting en het feit of er wel of geen pathologie onderzoek was verricht. Tevens werd het aantal verwijzingen naar chirurg en dermatoloog geregistreerd.

24 Resultaten In patiëntjaren werden 715 kleine chirurgische verrichtingen gedaan. Dit correspondeert met ongeveer 18 ingrepen/1000 patiënten/jaar. Het onderzoek werd toegespitst op de klinische diagnoses benigne tumor, cyste, wrat en naevus als meest voorkomende klinische diagnosen waarbij pathologie onderzoek geïndiceerd kan zijn (N=527 verrichtingen). De overige klinische diagnoses betroffen m.n. abces, corpus alienum, nagelafwijking en wonden. Vervolgens werd voor deze 4 klinische diagnose groepen (benigne tumor, cyste, wrat, naevus) gekeken of er pathologie onderzoek was verricht. Dit bleek bij 329 van de 527 verrichtingen te zijn uitgevoerd (62%). Bij de benigne tumor gebeurde dit in 72 van de 159 verrichtingen (45%), bij de cystes in 29 van de 98 verrichtingen (29%), bij de wratten in 57 van de 84 verrichtingen (68%) en bij de naevi in 171 van de 186 verrichtingen (92%). De verschillen tussen de 5 huisartsen waren groot. Zowel het absoluut aantal verrichtingen alsmede het gebruik van pathologie onderzoek bleek zeer verschillend. Bij de naevi varieerde het absoluut aantal verrichtingen tussen 24 de 18 en 72/3 jaar. Het gebruik van pathologie onderzoek varieerde bij benigne tumor van 27% tot 72%, bij cystes van 0% tot 65%, bij de wrat van 43% tot 93% en bij naevi van 79% tot 100%. Er waren verschillen tussen de praktijken wat betreft het totaal aantal kleine chirurgische verrichtingen en verwijzingen naar dermatoloog/chirurg (tabel 2). De praktijk met het grootste aantal verrichtingen was de op twee na grootste verwijzer. De praktijk met de op een na meeste verrichtingen was ook de op een na grootste verwijzer. De praktijk met de minste verrichtingen had ook de op een na minste verwijzingen.

25 Tabel 1. Frequentie (N) van pathologie onderzoek (PO) bij kleine chirurgische verrichtingen voor 4 grote groepen klinische diagnoses in 5 huisartsenpraktijken (A t/m E) in de regio Harderwijk. Figuur 1: aantal kleine chirurgische verrichtingen voor 4 grote groepen klinische 25 diagnosen (paars) en het gebruik van pathologie onderzoek daarbij (roze)

26 Figuur 2: Aantal kleine chirurgische verrichtingen (paars) en het gebruik van pathologie onderzoek (roze) in 5 huisartsenpraktijken in de regio Harderwijk. 26 Tabel 2. Aantal kleine chirurgische verrichtingen, aantal verwijzingen naar chirurg/ dermatoloog in 5 huisartsenpraktijken in de regio Harderwijk.

27 Beschouwing Uit dit onderzoek bleek dat pathologie onderzoek voor een viertal belangrijke klinische diagnosen zeer wisselend werd ingezet. Bij de diagnose naevus wordt het pathologie onderzoek het meest consequent ingezet. Alhoewel het toch de consensus is om bij gepigmenteerde laesies altijd pathologie onderzoek te doen gezien het grote belang van het niet missen van de diagnose melanoom, werd toch ook hier in gemiddeld 6% het materiaal niet ingestuurd. Een van de huisartsen stuurde zelfs in 23% van de naevi het materiaal niet in. De redenen hiervoor zijn onbekend, maar vermoedelijk ligt hier toch de overtuiging van de huisarts dat het hier een benigne laesie zal betreffen aan ten grondslag. Uit meerdere onderzoeken is echter gebleken dat de klinische diagnose van de huisarts niet 100% betrouwbaar is (1,2). In ons eigen onderzoek bleek 2% van de klinische naevi uiteindelijk maligne te zijn bij pathologie onderzoek (5). Dit lijkt wellicht weinig, maar gezien het grote aantal zaten in deze groep wel absoluut de meeste (en vaak ernstige) maligniteiten. Overigens is bij gepigmenteerde afwijkingen ook de klinische diagnose van de dermatoloog niet onfeilbaar (3). Voor de diagnosen benigne tumor en de cyste was de spreiding in 27 instuurgedrag voor pathologie onderzoek erg groot. In geval van benigne tumor varieerde de inzet van pathologie onderzoek van 27% tot 72%, en bij cystes van 0% tot 65%. In ons eerdere onderzoek (5) bleek in de groep met de klinische diagnose fibroom 2% maligniteiten voor te komen. Bij de cystes was dit 3%, en bij een simpele klinische diagnose als wrat bleek 6% maligne en onder de verruca seborrhoica bleek in 4% van de gevallen een maligniteit schuil te gaan. In subcutisexcisies (die ook onder de kleine chirurgische verrichtingen vallen) was het aantal onverwachte maligniteiten 2,4 % (6) Ook hier is dus duidelijk dat onder een benigne klinische diagnose door de huisarts relatief vaak maligniteiten schuil gaan. Onze subjectieve indruk op basis van eigen contacten met collegae is toch dat deze getallen bij huisartsen nog steeds niet goed bekend zijn. Het lijkt er al met al op dat naevi het meest consequent worden ingestuurd en dat bij andere klinische diagnoses vooral de vreemde wratten, cystes en zwellingen worden ingestuurd.

28 Gezien het feit dat er ook zoveel verschillen per huisarts waren lijkt er behoefte te zijn aan evidence based richtlijnen wanneer wel of niet een kleine chirurgische verrichting te doen en wanneer materiaal in te sturen voor verdere pathologie diagnostiek. Hierbij is het goed om te kijken of er mogelijkheden zijn om de klinische diagnostiek van de huisarts te verbeteren. Hierbij valt met name te denken aan dermatoscopisch onderzoek. De CBO consensus Melanoom van de huid concludeert dat dermatoscopie de klinische accuratesse aanzienlijk bevordert en doet de aanbeveling dat dermatoscopie een vaste plaats dient te krijgen in de klinische diagnostiek van gepigmenteerde huidafwijkingen. Dermatoscopie wordt echter nog heel weinig toegepast in de huisartsenpraktijk en scholing hierin lijkt derhalve belangrijk. Naast het verbeteren van de klinische diagnostiek lijkt het belangrijk om meer inzicht te krijgen in het instuurgedrag van huisartsen, om preciezer na te gaan wat bepaalt of iets wel of niet wordt ingestuurd voor pathologie onderzoek. Hiertoe wordt momenteel een enquête uitgezet via Saltro (diagnostisch centrum te Utrecht). 28 Het absoluut aantal verrichtingen per diagnose verschilde fors voor de verschillende praktijken. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 5 huisartspraktijken in dezelfde kleine stad ( inwoners). Het betreft 4 solistisch werkende huisartsen en 1 huisarts werkzaam in een HOED. Vier huisartsen zijn tevens opleider. Deze kenmerken hebben theoretisch invloed op de generaliseerbaarheid van de resultaten. Het gemiddelde van 18 verrichtingen/1000/jaar lijkt echter aardig overeen te komen met de cijfers van LINH (8), zodat de resultaten wel generaliseerbaar lijken. De verschillen tussen de huisartsen zijn niet te verklaren door een verschil in praktijk grootte; deze was ongeveer even groot. Het totaal van het aantal kleine chirurgische verrichtingen en verwijzingen naar dermatoloog/chirurg verschilde echter sterk tussen de praktijken. Dit kan aangeven dat sommige praktijken in grotere mate met deze problematiek worden geconfronteerd, maar waarschijnlijker is dat er een verschil is tussen de huisartsen in het stellen van een indicatie tot het uitvoeren van een kleine chirurgische verrichting.

29 Conclusie: Pathologie onderzoek wordt per klinische diagnose en per huisarts sterk verschillend ingezet. Bij de diagnose naevus wordt pathologie onderzoek het meest consequent ingezet, maar ook hier niet in 100% van de gevallen. Er lijkt behoefte te zijn aan meer voorlichting over het nut van pathologie onderzoek na een kleine chirurgische verrichting. Verder is er is een groot verschil in het absoluut aantal verrichtingen per huisarts. Met name subjectieve factoren lijken bij de huisarts een rol te spelen om de indicatie te stellen tot het uitvoeren van een kleine chirurgische verrichting. Er lijkt derhalve behoefte te zijn aan meer evidence based richtlijnen wanneer een huid- of subcutis excisie zinvol is. Ook moet getracht worden de klinische diagnostiek van de huisarts te verbeteren. Dit zou er toe kunnen bijdragen dat de kleine chirurgische verrichting op verantwoorde wijze binnen de, veel kosten effectievere, eerste lijn te houden is. Literatuur 1. O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br 29 J Gen Pract 1992;42: Lowy A, Brazier J, Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B. Quality of minor surgery by general practitioners in 1990 and Br J Gen Pract 1994;44: Eulderink F. How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist? Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS. Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999;8: Buis PAJ, Chorus R, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners. BJGP 2005;55: Buis PAJ, Verweij W, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners. BMC Family Practice 2007;8:5. 7. CBO consensus melanoom van de huid derde herziening Marquet R. Kleine chirurgishe verrichtingen in de huisartsenpraktijk in 1987 en 2001: meer aandacht voor huidtumoren. HenW (12) 661

30

31 Chapter 3 Inzendgedrag van weefsel voor pathologie onderzoek door huisartsen Submitted

32 Inzendgedrag van weefsel voor pathologie onderzoek door huisartsen Pieter AJ Buis 1, Niek J de Wit 2, Bernard D Frijling 3, Folkert J van Kemenade 4, Paul J van Diest 5 1 Huisarts-onderzoeker, Huisartsenpraktijk H. de Manstraat, Harderwijk 2 Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht 3 Saltro, Utrecht 4 Afdeling Pathologie, VU Universitair Medisch Centrum, Amsterdam 5 Afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum, Utrecht 32

33 Samenvatting Iedere arts wordt opgeleid met het adagium dat alles wat waard is om weg te snijden van of uit het menselijk lichaam, ook de moeite waard is om op te sturen voor pathologie onderzoek. Toch doen veel huisartsen dat lang niet altijd. In de internationale literatuur is weinig bekend over redenen voor huisartsen om wel of niet materiaal in te sturen na een chirurgische verrichting. In dit onderzoek probeerden we duidelijkheid te krijgen over de redenen van huisartsen om weefsel al dan niet in te sturen en welke factoren dat instuurgedrag beïnvloeden. Hiertoe werd een enquête uitgezet onder de huisartsen die samenwerken met van het eerstelijns diagnostisch centrum Saltro in Utrecht; 295 van de 597 (50 %) uitgezette enquêtes werden geretourneerd. De meeste huisartsen (92%) blijken kleine chirurgische ingrepen in hun praktijk te doen. Er blijkt grote overeenstemming onder huisartsen te bestaan over het instuurbeleid voor pathologie onderzoek; met name het pluis/niet pluis gevoel bepaalt het wel of niet insturen van de huidafwijking. Zowel praktijkals huisartskenmerken bleken maar in geringe mate van invloed te zijn op het instuurgedrag. Ook het aantal malen dat huisartsen verrast zijn door de uitslag 33 lijkt het instuurgedrag niet wezenlijk te beïnvloeden. Er was veel interesse onder huisartsen in mogelijkheden om de diagnostiek bij huidafwijkingen te verbeteren zoals het biopt en dermatoscopie.

34 Inleiding Iedere arts onderschrijft de noodzaak van kwaliteitsborging. Ook voor kleine ingrepen, zoals huidexcisies dient de indicatie voor verwijdering verantwoord te zijn op basis van de waarschijnlijkheids-diagnose. In geval de klinische diagnose niet volledig zeker is, maar wel consequenties voor de patiënt zou kunnen hebben, wordt de diagnostische onzekerheid de indicatie voor de excisie. In dat geval vormt het pathologie onderzoek van het excisiemateriaal de feitelijke borging van het diagnostisch proces omdat het de einddiagnose oplevert. Toch sturen huisartsen lang niet altijd het excisiepreparaat na een kleine chirurgische verrichting in voor pathologie onderzoek. Volgens de internationale literatuur sturen huisartsen ongeveer 60% van de verrichtte huidexcisies in voor pathologie onderzoek. (1,2) In een eerder onderzoek lieten we zien dat ook in de regio Harderwijk slechts in 62% van de kleine chirurgische verrichtingen voor de klinische diagnosegroepen benigne tumor, cyste, wrat, en naevus pathologieonderzoek werd verricht (3). De verklaring voor het achterwege laten van 34 pathologisch onderzoek zou kunnen zijn dat de huisarts zeker is van de benigne diagnose, of dat de exacte diagnose in het kader van de prognose niet van belang wordt geacht. Bekend is echter dat de klinische diagnose van huisartsen, en andere clinici, bij huid-afwijkingen in een relevant aantal gevallen niet correct is. Eerdere studies vonden een verschil van 30% tussen de klinische en de pathologie diagnose bij huisartsen. (1,4,5) Hierbij gaat het niet alleen om benigne afwijkingen. In eerder onderzoek hebben we gevonden dat in 3-5% van de klinisch als benigne ingezonden huidbiopten bij pathologisch onderzoek een maligne pathologie diagnose werd vastgesteld. (6,7) In dezelfde studie (6) vonden we dat van de klinisch als maligne gediagnosticeerde huidafwijkingen dit in ongeveer 50% van de gevallen een benigne pathologie diagnose betrof. Desondanks besluit de huisarts kennelijk in 40% van de gevallen op klinische gronden om huidafwijkingen, na biopt, excisie of excochleaat, niet in te sturen voor pathologie-onderzoek. In de internationale literatuur is weinig bekend over redenen voor huisartsen om huidafwijkingen na verwijdering al dan niet in te sturen.

35 Het doel van dit onderzoek was dan ook om antwoord te krijgen op de volgende vragen: Voor welke indicatie sturen huisartsen huidverwijderingen in voor pathologie-onderzoek? Welke overwegingen hebben huisartsen bij het insturen voor pathologie-onderzoek na huidverwijderingen? Zijn er kenmerken van huisartsen die het instuurgedrag beïnvloeden? Is er bij huisartsen interesse in nieuwe mogelijkheden om de klinische diagnose van huidafwijkingen te verbeteren? Methode Een enquête werd uitgezet onder alle huisartsen die gebruik maken van de diagnostische service van Saltro (een eerstelijns diagnostisch centrum in Utrecht). De enquête bevatte vragen over het instuurgedrag van huisartsen voor pathologie onderzoek na het verrichten van kleine chirurgie. Bij een zestal diagnoses (wrat, fibroom, naevus, verruca seborrhoica, skin tag en molluscum contagiosum) werd gevraagd of er altijd, soms of nooit wordt ingestuurd 35 voor pathologie-onderzoek. Verder werd gevraagd naar de belangrijkste overwegingen om in te sturen (klinische diagnose, pluis/niet pluis gevoel, kleur, lokalisatie, grootte, voorgeschiedenis patiënt, leeftijd patiënt) bij een viertal klinische diagnoses (wrat, fibroom, naevus en subcutis excisie). We vroegen de huisartsen deze criteria te rangschikken op relevantie (1 minst belangrijk, 7 belangrijkst). We hebben gekeken of de rangschikking van de criteria verschilt per diagnose. Ook hebben we gekeken naar de verwachtingen van huisartsen over de opbrengst van pathologie onderzoek, en of verwachting en instuurgedrag verschillen voor de verschillende huisartskenmerken. Tenslotte inventariseerden we de interesse van de huisartsen om hun indicatiestelling voor de ingreep accurater te maken. De huisartsen werden tevens gevraagd naar persoonlijke en praktijkkenmerken zoals leeftijd, geslacht, praktijkvorm en houding ten opzichte van excisies, zodat we deze konden relateren aan inzendgedrag (chi kwadraat toets). De score voor de instuurcriteria voor de vier klinische diagnoses hebben we vergeleken met de Student s t-toets. Met logistische regressie hebben we

36 gekeken naar determinanten (man/vrouw, leeftijd,praktijkkenmerken en snijgedrag) van al dan excideren en al dan niet insturen voor pathologisch onderzoek. Om na te gaan of de responderende Saltro huisartsen representatief zijn voor de Nederlandse huisartsenpopulatie is een vergelijking gemaakt met gegevens uit de NIVEL huisartsenregistratie. Deze statistische analyses werden gedaan met SPSS Resultaten Er werden 587 enquêtes verstuurd waarvan er 295 (50%) werden geretourneerd. De respondenten bleken representatief voor de Nederlandse huisartsenpopulatie wat betreft sekse, leeftijd en praktijkvorm (tabel 1). Tabel 1: Huisartskenmerken van de Saltro respondenten (n=295) versus de Nederlandse huisartsenpopulatie zoals bijgehouden door het NIVEL ( ) 36 Tabel 2 toont de visie van de huisartsen op het doen van chirurgische ingrepen en opsturen voor pathologie- onderzoek. Een overgrote meerderheid van de huisartsen doet wel eens een ingreep (92%); een klein deel (8%) doet het nooit. Een deel van de laatste groep geeft aan het aan een collega over te laten met meer interesse. De meerderheid (61.9%) vindt dat het doen van ingrepen bij het vak hoort, en doet tussen de 1-5 ingrepen per maand. Dertig procent van de huisartsen beschouwt het als een hobby en 25% van de huisartsen doet meer dan 5 ingrepen per maand.

37 De praktijkvorm was van invloed op het aantal ingrepen: solisten doen vaker geen ingrepen dan huisartsen in een samenwerkingsverband (12% versus 3%, p=0,019). Onder solisten die wel ingrepen doen, zijn er - in vergelijking tot samenwerkingsverbanden - meer huisartsen die meer dan 5 ingrepen per maand doen (27% versus 19%, p= 0,019). Het insturen van huidverwijderingen voor pathologie onderzoek verschilde niet significant per praktijkvorm. Mannelijke huisartsen beschouwden kleine chirurgie vaker als hobby dan vrouwen (34% versus 26%) maar dit verschil was niet significant. Wel zijn er meer mannelijke dan vrouwelijke huisartsen die meer dan 5 ingrepen per maand doen (35,7% versus 17,3%, p=0,04). Het insturen voor pathologisch onderzoek was over het algemeen niet verschillend tussen mannen en vrouwen, maar vrouwelijke huisartsen stuurden wel vaker naevi in voor histologisch onderzoek (vrouwen 91,4% versus mannen 82,9 %, p=0,021). Dat gold niet voor wratten, fibromen en subcutis afwijkingen. De ideeën over de opbrengst van pathologie onderzoek dan wel het aantal keren dat men is verrast door een pathologie uitslag verschilden niet tussen mannen en vrouwen. 37 Tabel 2: houding van huisartsen ten aanzien van kleine chirurgie en pathologieonderzoek

38 Leeftijd bleek bij mannelijke huisartsen gerelateerd aan de frequentie van ingrepen (p=0,013). Met name in de leeftijdsgroep jaar bleken veel huisartsen meer dan 5 ingrepen per maand te doen. Van de huisartsen bleek ongeveer 36% minder dan de helft van de huidbiopten in te sturen voor pathologie onderzoek (tabel 2). De frequentie van het doen van ingrepen, en de verwachtingen t.a.v. de opbrengst hielden geen verband met het insturen. In tabel 3 is het instuurgedrag voor pathologie onderzoek gespecificeerd naar klinische diagnose. Met name naevi worden vaak ingestuurd, terwijl klinische mollusca contagiosa het minste worden ingestuurd. Tabel 3: instuurgedrag van huidverwijderingen door huisartsen naar diagnose 38 Tabel 4: inschatting van het % (pre) maligniteiten van huidafwijkingen ingestuurd voor pathologie onderzoek Gemiddeld denken huisartsen dat pathologie onderzoek 8% aan (pre) maligniteiten oplevert, met een spreiding van 0-60% (tabel 4). Zeventig procent van de huisartsen was in de afgelopen 5 jaar minimaal 1 keer verrast

39 door een pathologie-uitslag en 15% 3 keer of vaker. Diegene de vaker verrast waren hadden de neiging om vaker in te sturen voor pathologie, maar dit verschil was net niet significant (p=0,075). Het pluis-/niet pluis gevoel van de huisarts bleek bij alle diagnoses de belangrijkste reden om wel of niet in te sturen voor pathologie onderzoek, gevolgd door de klinische diagnose. Het belang van andere kenmerken (kleur, lokalisatie, grootte, voorgeschiedenis en leeftijd) bleek per diagnose verschillend (tabel 6). Huisartsen bleken erg er geïnteresseerd in mogelijkheden om de diagnostiek te verbeteren. Met name is er veel interesse in de shave biopsie, stans biopsie en dermatoscopie (zie tabel 7). Tabel 5. Verband tussen de frequentie dat huisartsen zijn verrast door een pathologie onderzoek en de mate waarin gebruik wordt gemaakt van pathologie onderzoek 39 Tabel 6: volgorde van belangrijkheid van verschillende determinanten voor het insturen van huidverwijderingen voor pathologie onderzoek naar diagnose

40 Tabel 7: Interesse van huisartsen in nieuwe ontwikkelingen om diagnostiek bij huidafwijkingen te verbeteren Discussie Dit onderzoek geeft voor het eerst inzicht hoe huisartsen zeggen met pathologie onderzoek om te gaan. Waardoor laten zij zich leiden bij het insturen van huidbiopten voor pathologie- onderzoek en wat zijn hun verwachtingen ten aanzien van pathologie- onderzoek? We onderzochten of er een verband is tussen huisartsen-kenmerken, snijgedrag en instuurgedrag. Uit dit onderzoek blijkt dat huisartsen wel verschillen in het al of niet doen van 40 chirurgische ingrepen, maar niet in de mate waarin gebruik wordt gemaakt van pathologie onderzoek. Blijkbaar is er een vrij grote impliciete consensus wanneer wel of niet excisiemateriaal in te sturen. Dit is opmerkelijk omdat er geen formele richtlijnen bestaan over de indicaties voor pathologie onderzoek van excisiemateriaal. Een flink deel van de huisartsen (36%) blijkt zelfs minder dan de helft van het excisiemateriaal in te sturen voor nader onderzoek. Diegenen die vaker verrast zijn door een pathologie-uitslag hebben wel de neiging om wat vaker in te sturen voor pathologie onderzoek, dus kennelijk is er wel een zeker leereffect. Een beperking van deze studie is dat het om een niet-gevalideerde vragenlijst ging en we dus alleen de mening, en niet het feitelijk handelen van de huisartsen hebben gemeten. Het pluis/niet-pluis gevoel bleek het belangrijkste criterium voor huisartsen voor het wel of niet insturen, belangrijker dan de klinische diagnose. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de klinische diagnose van de huisarts niet altijd betrouwbaar is (1,4,5). Of het pluis/niet pluis gevoel van de huisarts dat wel is, zijn we momenteel aan het onderzoeken (8).

41 Niet alleen de betrouwbaarheid van de klinische diagnose bij huidafwijkingen is een bron van zorg, ook de technische kwaliteit van de excisie is dat. Het blijkt dat huisartsen vaker een niet-radicale excisie verrichten (1, 9), wat in geval van een basocellulair of plaveiselcelcarcinoom consequenties heeft voor nabehandeling in de zin van re-excisie. Bij een melanoom vindt in principe reexcisie plaats (afhankelijk van de marge en Breslow dikte). Of het nodig is om alle huidbiopten in te sturen voor pathologie onderzoek staat al vele jaren ter discussie. Een trial in Groot-Brittannië met een vooren na vergelijking waarbij al het weefsel verwijderd door huisartsen werd ingestuurd voor pathologie onderzoek leverde niet meer klinisch belangrijke afwijkingen op maar wel vooral meer werk voor de pathologielaboratoria. Het lijkt daarmee alsof huisartsen de juiste keuzes maken wanneer pathologie onderzoek wordt ingezet (9). Deze conclusies leiden in Groot-Brittannië tot veel reacties van pathologen die het belang van pathologie onderzoek benadrukten (11,12,13) Ook in Nederland wordt het belang van pathologie onderzoek na excisie benadrukt door pathologen (4). Voorzichtig wordt er wel eens gesuggereerd dat pathologie onderzoek voor bepaalde afwijkingen zoals skin tags (als ze 41 kleiner dan 3mm in doorsnee zijn) en verrucae seborrhoicae (als ze makkelijk te verwijderen zijn met de curette) niet nodig is (14). Onder huisartsen was er veel interesse in mogelijkheden om de diagnostiek te verbeteren. De shave en stans biopsie maar ook dermatoscopie staan duidelijk in de belangstelling van de huisarts. De plaats van dermatoscopie in de eerste lijn is echter in de internationale literatuur nog niet duidelijk en dit geldt ook voor de Nederlandse situatie (15,16). Concluderend kunnen we stellen dat de meeste huisartsen kleine chirurgische ingrepen in hun praktijk doen. Er is een grote overeenstemming over het gebruik van pathologie onderzoek, waarbij praktijk- even als huisartskenmerken maar in geringe mate van invloed zijn op het instuurgedrag. Ook het aantal malen dat huisartsen verrast zijn door de pathologie-uitslag lijkt het instuurgedrag niet erg te beïnvloeden. Met name het pluis/niet pluis gevoel van huisartsen bepaalt het wel of niet insturen van de huidafwijking. Er is veel interesse onder huisartsen in mogelijkheden om de diagnostiek bij huidafwijkingen te verbeteren.

42 Referenties 1. O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. BJGP 1992;42: Lowy A, Brazier J, Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B. Quality of minor surgery by general practitioners in 1990 and BJGP 1994;44: Buis PAJ, Van Diest PJ. Kritische blik op het kleine snijden. Medisch Contact 2009;64: Eulderink F. How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist? Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS. Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999;8: Buis PAJ, Chorus R, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners. BJGP 2005;55: Buis PAJ, Verweij W, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of 42 subcutis excisions by general practitioners. BMC Family Practice 2007;8:5. 8. Buis PAJ, de Wit N, van Diest PJ. Even some clinically 100% benign skin lesions in general practice are histologically malignant. Submitted for publication. 9. Buis PAJ, van Kemenade FJ, Frijling BD, van Diest PJ (2011) Skin Melanomas Excised by General Practitioners: More Often Unsuspected, of NodularType and Less of Often Radically Excised Than Those Excised in an Academic Setting. J Clin Exp Dermatol Res 2: Lowy A, Willis D, Abrams K. Is histological examination of tissue removed by general practitioners always necessary? Before and after comparison of detection rates of serious skin lesions. BMJ 1997;315: Cross P. Is histological examination of tissue removed by GPs always necessary? Even specialists get the clinical diagnosis wrong. BMJ 1998;316: Kirby B, Harrison P, Blewitt R. Is histological examination of tissue removed by GP s always necessary. More skin carcinomas might be detected with routine histological examination. BMJ 1998;316: Suvarna SK, Shortland JR, Smith JH. Is histological examination of tissue removed by GP s always necessary. Over 10 days two important lesions were

43 sent to histopathologists in Sheffield. BMJ 1998;316: Khorshid SM, Pinney E, Bishop JA. Melanoma excision by general practitioners in north-east Thames region, England. Br J Dermatol 1998;138: Westerhoff K, McCarthy WH, Menzies SW. Increase in the sensitivity for melanoma diagnosis by primary care physicians using skin surface microscopy. Br J Dermatol 2000;143: Argenziano G, Puig S, Zalaudek I, et al. Dermoscopy improves accuracy of primary care physicians to triage lesions suggestive of skin cancer. J Clin Oncol 2006;24:

44

45 Chapter 4 Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners British Journal of General Practice 2005;55:

46 Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners Pieter AJ Buis 1, Rob Chorus 2, Paul J van Diest 2, 3 1 General Practice H. de Manstraat, Harderwijk, The Netherlands 2 Saltro, Utrecht 3 Department of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands. 46

47 Background Clinical diagnoses by General Practitioners (GPs) may not be very accurate. Aim To evaluate the yield of histopathological investigation of a large group of skin excisions by GPs in relation to clinical diagnoses and age. Design of study Retrospective descriptive. Setting Primary care. Methods Clinical versus final (histopathological) diagnosis status (benign, premalignant, malignant) was 5105 consecutive histological submissions by GPs. Results The final diagnosis was premalignant in 70 cases (1.4%) and malignant in 192 cases (3.8%). From the 4452 lesions clinically diagnosed as benign, 34 (0.8%) were premalignant and 100 (2.2%) malignant on final histological diagnosis. From the 28 lesions clinically diagnosed as premalignant, 12 (42.9%) were in fact benign, 13 (46.4%) were indeed premalignant, and 3 (10.7%) 47 were malignant on final diagnosis. From the 132 lesions clinically diagnosed as malignant, 66 (50%) were in fact benign, 11 (8.3%) were premalignant, and only 54 (40.9%) were indeed malignant on final diagnosis. Incidence of (pre)malignancy appeared to be age dependent. The percentages of premalignancies in the age categories <20, 20-30, 30-40, 40-50, and >60 years were 0.3% 0.9%, 1.5%, 4.8%, 5.7% and 18.5%, respectively. The proportion of (pre)malignancies was 1% below and 10% above the age of 40. Conclusion Histopathological investigation of skin excisions by GPs yields a high percentages of unexpected (pre)malignancies. This yield was age dependent, with 1% respectively 10% (pre)malignancies below and above the age of 40. This indicates that all skin excisions by GPs deserve to be routinely investigated by histopathology in order not to miss serious malignancies.

48 Introduction Most general practitioners (GPs) do not submit all skin excisions for histopathological investigation, apparently relying on their clinical assessment of the benign nature of some lesions. It has been estimated that only around 60% of lesions excised by GPs are referred to a pathologist [1,2]. However, clinical diagnoses by GPs may not be very accurate. Some studies found discrepancy of at least 30% between clinical and histopathological diagnoses by GPs [3,4]. The question therefore remains whether GPs had better submit all their skin excisions. This would however lead to an increase in workload for pathology laboratories, although the majority of excisions are small and concern relatively easy and quick diagnoses. Further, it has been suggested that this would only lead to a small increase of catching clinically important lesions [5]. These latter especially concern malignancies. Primary incomplete excision of a malignancy could lead to untreatable local or metastasised recurrences, and some malignancies require additional treatment besides local excision such as melanoma (sentinel lymph node procedure [6] or chemotherapy (lymphomas). 48 Table 1. Frequencies of premalignant and malignant final diagnoses

49 The only way to have a primary diagnosis of malignancy, and to know whether additional treatment is required, is to investigate all skin excisions. So, should all skin lesions indeed be histopathologically investigated at the increase of workload and cost, or can in some way a selection be made? If the latter is decided on, where is the trade off between cost and sensitivity in diagnosing malignancy? Table 2. Comparison of clinical and final histological diagnosis in 5105 skin biopsies and excisions by general practicioners. Little attention has been paid to putative selection criteria other then the 49 gut feeling or educated guess of the GP. Although it has been shown that the clinical diagnosis of GPs is not very accurate, focus has not been on the clinically most relevant discrepancies: those between benign clinical and malignant histopathological diagnosis. As rate of malignancy increases with age, age could play a role, but no studies have yet stratified for age when analysing rate of malignancy in skin excisions by GPs. The aim of this study was therefore to evaluate the yield of histopathological investigation of a large group of skin excisions by GPs, with special emphasis on discrepancies between clinical and histopathological diagnoses of malignancy stratified for age of the patients. Methods From the years 1999 and 2000, all pathology reports from histological submissions by GPs through Saltro (Utrecht, The Netherlands) to the Department of Pathology of the VU University Medical Center (Amsterdam, The Netherlands), were reviewed. Multiple submissions under the same entry number were split up so that each resection or biopsy could be analysed

50 separately, resulting in a total of 5105 entries. For each entry, the clinical diagnosis was noted and grouped as benign, premalignant, malignant, or unknown. All final diagnoses were noted as well and grouped as benign, premalignant, malignant, or no diagnosis. The latter occurred in 22 cases (0.4%) where no or too little material was left after tissue processing, or the material was too damaged material for diagnosis. The clinical diagnosis status (benign, premalignant, malignant, unknown) was compared with the final diagnosis status. In addition, for some frequent clinical diagnosis entries (e.g. nevus, dermatofibroma) it was analysed how many of them were benign, premalignant or malignant. The rate of malignancies was calculated for the age categories <20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, and >60 years. Results The final diagnosis was benign in 4821 cases (94.4%), premalignant in 70 cases (1.4%), and malignant in 192 cases (3.8%), the total of non-benign cases thereby being 262 (5.2%). The most frequent benign diagnoses were 50 nevocellular nevus (48%), seborrhoic keratosis (16.7%), dermatofibroma (8.8%), fibroma molle (4.1%), hyperkeratotic papilloma (3.2%), epidermal cyst (3.0%), verrucous wart (2.7%), hemangioma (2.1%), trichilemmal cyst (1.5%), and pyogenic granuloma (1.2%). Table 1 shows an overview of the premalignant and malignant final diagnosis. Most malignancies concerned basal cell epitheliomas (47.7%), followed by squamous cell cancer (13.4%) and melanoma (10.3%). The premalignancies were mostly actinic keratoses (19.1%) and Morbus Bowen (5.3%). As shown in table 2, from the 4452 lesions clinically diagnosed as benign, 4302 (96.6%) were indeed benign on final histological diagnosis, but 34 (0.8%) were premalignant and 100 (2.2%) were malignant on final histological diagnosis. From the 28 lesions clinically diagnosed as premalignant, 12 (42.9%) were in fact benign, 13 (46.4%) were indeed premalignant, and 3 (10.7%) were malignant on final histological diagnosis. From the 132 lesions clinically diagnosed as malignant, 66 (50%) were in fact benign, 11 (8.3%) were premalignant, and only 54 (40.9%) were indeed malignant on final histological diagnosis. From the entries without clinical diagnosis, 441 (89.5%) were benign, 12 (2.4%) were premalignant, and 35 (7.1%) were malignant on final histological

51 diagnosis, a distribution pattern in between of the categories of clinically benign and non-benign lesions. Incidence of (pre)malignancy appeared to be age dependent. The percentages of (pre)malignancies in the age categories <20, 20-30, 30-40, 40-50, and >60 years were 0.3% 0.9%, 1.5%, 4.8%, 5.7% and 18.5%, respectively (p<0.0001). The proportion of (pre)malignancies was 1.04% below the age of 40, and 9.8% above the age of 40. Table 3 lists the types of (pre)malignancies in patients younger than 40. For the following categories of clinical diagnosis, a more detailed analysis was performed: epidermal/trichilemmal cyst, fibroma, seborrhoic keratosis, nevocellular nevus, and verrucous wart. In the 255 cases with a clinical diagnosis of epidermal/trichilemmal cyst, the diagnosis was confirmed in only 150 cases (58.9%) and the final diagnosis was malignant in 7 cases (2.7%). These malignancies comprised 1 adenocarcinoma, 2 basal cell epitheliomas, 1 dermatofibrosarcoma protuberans, 1 lymphoma, and 2 squamous cell carcinomas. In the 405 cases with a clinical diagnosis of seborrhoic keratosis, the diagnosis was confirmed in only 251 cases (62%) and the final diagnosis 51 was premalignant in 11 cases (2.7%%) and malignant in 6 cases (1.5%). The premalignancies comprised and 8 actinic keratosis and 3 Morbus Bowen. The malignancies comprised 4 basal cell epitheliomas, 1 malignant melanoma and 1 squamous cell carcinoma. In the 2373 cases with a clinical diagnosis of nevocellular nevus, the diagnosis was confirmed in only 1737 cases (73.2%) and the final diagnosis was premalignant in 7 cases (0.3%) and malignant in 37 cases (1.6%). The premalignancies comprised 1 hemangioendothelioma, 5 actinic keratoses, and 1 dysplastic nevus. The malignancies comprised 14 basal cell epitheliomas and 23 melanomas. In the 264 cases with a clinical diagnosis of verrucous wart, the diagnosis was confirmed in only 50 cases (18.9%) and the final diagnosis was premalignant in 9 cases (3.4%) and malignant in 7 cases (2.7%). The premalignancies comprised 5 actinic keratoses, 3 cases of Morbus Bowen and 1 dysplastic hydroacanthoma. The malignancies comprised 3 basal cell epitheliomas and 4 squamous cell carcinomas. In the 413 cases with a clinical diagnosis of fibroma, the diagnosis was

52 confirmed (fibroma molle) in only 84 cases (20.3%) and the final diagnosis was premalignant in 1 case (0.2%%) and malignant in 8 cases (1.9%) (1 case with no diagnosis). The premalignancies comprised 1 actinic keratosis, and the malignancies 6 basal cell epitheliomas and 2 squamous cell carcinomas. Discussion Summary of main findings Routine histopathological investigation of skin excisions of GPs is controversial. It is well known that most GPs do not submit all skin excisions for histopathological investigation, relying on their clinical assessment of the benign nature of some lesions. Some studies reported up to 40% of lesions excised by GPs are not referred to a pathologist [1, 2, 7]. This study therefore evaluated the yield of histopathological investigation of a large group of skin excisions by GPs in relation to the clinical diagnoses and age of the patients. In about 5% of excisions, the final histopathological diagnosis was (pre)malignant. These malignancies were often serious and unexpected, as they occurred over all clinical categories. 52 A worrying result in this study was the high proportion (9.7%) of submissions without a clinical diagnosis. The reason for this high proportion is unknown. Lack of clinical diagnosis clearly compromises the histopathological investigation. When the clinical diagnosis is a (suspected) malignancy, the resection margins are marked to optimally assess radicality. From the submissions without clinical diagnosis, over 10% were (pre)malignant. Strengths and the limitations of this study The strength of this study is the large size (over 5000) and unselected nature of the samples investigated. One drawback to this study is that we are not aware of the submission attitude of the GPs involved in this study. Some may send in everything, but we know from informal contacts with our GPs that at least some do not submit everything they excise for histopathology when the lesion is deemed benign. Therefore, the 5% proportion of (pre)malignancies as found in this study may overestimate the proportion of skin (pre)malignancies in GPs practice in general. For instance, based on a clinical diagnosis of verrucous wart, liquid nitrogen treatment without excision and histopathology in younger patients is common in The Netherlands.

53 Relation to existing literature The proportion of (pre)malignancies found was high at about 5%; clinically only 2% of cases were suspected to be non-benign. This is in line with other studies [3, 5, 7]. Among the 262 (pre)malignancies, there were 35 squamous cell cancers, 27 melanomas, 2 lymphomas, 3 sarcomas and 1 adenocarcinoma, malignancies that require primary radical excision (melanoma, sarcoma, adenocarcinoma) with additional surgery (sentinel lymph node approach for melanoma), or adjuvant treatment (lymphoma), making these diagnoses clinically very relevant. Only for the 125 basal cell epitheliomas and the premalignancies one could argue that primary radical excision with confirmed diagnosis is less important and definitive treatment after recurrence may not harm most patients. The malignancies were often unexpected. Only 97% of the clinically benign lesions were actually benign. From the clinically malignant lesions, 50% were in fact benign. The malignancies occurred over the whole spectrum of clinical diagnoses including epidermal/trichilemmal cyst, seborrhoic keratosis, nevocellular nevus, verrucous wart and fibroma. It is remarkable that the subgroup of verrucous warts harbours relatively more (pre) malignancies 53 than the nevocellular nevus group (1.9% against 6.1%). This can probably be explained by a bias towards problematic lesions. This indicates that the clinical assessment of skin lesions by GPs is not reliable enough to keep certain clinical categories per se from histopathological evaluation. This finding is not unique for GPs, as even dermatologists face the same problem [3,4]. Implications for future clinical practice The question therefore arises whether all excised material needs to be submitted for histopathological evaluation. This would obviously ensure detection of all malignancies, and prevent untreatable recurrences. Many pathologists have been confronted with e.g. malignant melanoma lymph node metastases after some freckle has been burnt away earlier. Naturally, this approach involves costs, although histopathology is generally considered to be quite cost-effective. Perhaps GPs are capable of selecting out the obviously benign lesions, and only submit the remaining ones for histopathology. In one study [5], the percentage of malignancies in excised material by GPs was lower when they were asked to submit all material, but from that study it can be

54 estimated that in the material that would normally not have been submitted the proportion of malignancies was still in the order of 1%. Overall, there seem to be many arguments to submit all excised material for histopathological investigation. However, if one would like to make a selection, age seems to be a powerful stratifying variable. Incidence of (pre)malignancy was clearly age dependent: the proportion of (pre)malignancies was 1% below the age of 40, and about 10% above the age of 40. In the age group above 60 years, the proportion of (pre)malignancies was as high as 19%. However, the 28 (pre)malignancies in patients younger than 40 years of age comprised a number of serious malignancies: 1 fibrosarcoma, 1 atypical fibroxanthoma, and 11 melanomas. None of these malignancies was clinically malignant. Missing these would be a high price to pay for not submitting material under the age of 40. Table 3. Types of (pre)malignancies in skin biopsies and excisions by general practitioners in patients younger than

55 In conclusion, histopathological investigation of skin excisions by GPs yields a high percentages of (pre)malignancies, often serious and unexpected, and even in cases with a clinical diagnosis of epidermal cyst, seborrhoic keratosis, nevocellular nevus, verrucous wart and fibroma. This indicates that clinical assessment of skin lesions by GPs is insufficiently reliable to allow some skin excisions to be kept from histopathological investigation, and that all skin excisions by GPs deserve to be routinely investigated by histopathology in order not to miss serious malignancies. If a selection needs to be made in view of cost-efficacy, age can play an important role, as the proportion of (pre) malignancies above and below the age of 40 was 1% respectively 10%. References 1. O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br J Gen Pract 1992;42: Lowy A, Brazier J,Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B. Quality of minor 55 surgery by general practitioners in 1990 and Br J Gen Pract 1994;44: Eulderink F. How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist? Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS. Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999;8: Lowy A, Willis D, Abrams K. Is histological examination of tissue removed by general practitioners always necessary? Before and after comparison of detection rates of serious skin lesions. BMJ 1997;315: Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, van Diest PJ, Pijpers R, Ferwerda CC, Vuylsteke RJ, Meijer S. The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91: Bosch MMC. Klinische diagnoses door de huisarts bij simpele huidafwijkingen. Medisch Contact 1996;51:

56

57 Chapter 5 Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners BMC Family Practice 2007;8:5.

58 Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners Pieter AJ Buis 1, Wim Verweij 2, Paul J van Diest 2, 3, 4 1 General Practice H. de Manstraat, Harderwijk, The Netherlands 2 Saltro, Utrecht, The Netherlands 3 Department of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Pathology, University Medical Center, Utrecht, The Netherlands. 58

59 Abstract Background: Only around 60% of skin lesions excised by GPs are referred to a pathologist. Clinical diagnoses of skin excisions by GPs may not be very accurate. Subcutis excisions are rarely done by GPs, and there is hence little information in the literature on the histopathological yield of subcutis excisions by GPs with regard to malignancies. The aim of this study was to evaluate the yield of histopathological investigation of a relatively large group of subcutis excisions by GPs, with special emphasis on discrepancies between clinical and histopathological diagnoses of malignancy. Methods: We investigated a series of 90 subcutis excisions, which was derived from a database of consecutive GP submissions from the years where in the same time period 4595 skin excisions were performed by the same group of GPs. This underlines the apparent reluctance of GPs to perform subcutis excisions. Results: 59 The final diagnosis was benign in 88 cases (97.8%) and malignant in 2 cases (2.2%). Seven cases had no clinical diagnosis, all of which were benign. Of the 83 clinically benign cases, 81 (97.6%) were indeed benign and 2 (2.4%) were malignant: one Merkel cell carcinoma and one dermatofibrosarcoma protuberans. The former was clinically thought to be a lipoma, and the latter a trichilemmal cyst. The dermatofibrosarcoma protuberans presented at the age of 27, and the Merkel cell carcinoma at the age of 60. Both were incompletely removed and required re-excision by a surgical oncologist. Conclusions: Histopathological investigation of subcutis excisions by GPs yields unexpected and rare malignancies in about 2% of cases that may initially be excised inadequately. Based on these data, and because of the relatively rareness of these type of excisions, it could be argued that it may be worthwhile to have all subcutis excisions by GPs routinely investigated by histopathology.

60 Background Most general practitioners (GPs) do not submit all their excisions for histopathological investigation, apparently relying on their clinical assessment of the benign nature of some lesions. It has been estimated that only around 60% of lesions excised by GPs are referred to a pathologist [1,2]. Studies have shown that clinical diagnoses of skin excisions by GPs may not be very accurate. Some studies found a discrepancy rate of at least 30% between clinical and histopathological diagnoses by GPs on skin excisions [3,4]. We showed in a previous study that skin excisions by GPs harboured about 5% of often unexpected (pre)malignancies, and argued that all skin excisions must therefore be routinely investigated by histopathology in order not to miss serious malignancies [5]. Subcutis excisions are rarely done by GPs, and there is hence little information in the literature on the histopathological yield of subcutis excisions by GPs with regard to malignancies (all probably unexpected), let alone its costeffectiveness. However, also primary incomplete excision of a malignancy in a subcutis excision could lead to untreatable local or metastasised recurrences, 60 and some malignancies require additional treatment besides local excision such as Merkel cell carcinoma (sentinel lymph node procedure [6]) or chemotherapy (lymphomas). The only way to have a primary diagnosis of malignancy, and to know whether additional treatment is required, is to investigate all subcutis excisions. So, should all subcutis excisions by GPs indeed be histopathologically investigated? For skin excisions, it has been argued that this may not be worth the large increase in workload and costs [7], but since subcutis excisions are much less frequently done by GPs, this argument may be less valid for subcutis excisions. The aim of this study was therefore to evaluate the yield of histopathological investigation of a relatively large group of subcutis excisions by GPs, with special emphasis on discrepancies between clinical and histopathological diagnoses of malignancy. Methods Saltro is a general practice laboratory for clinical chemistry, pathology and haematology in Utrecht, The Netherlands, serving many GPs in the greater Utrecht region. GPs performing minor surgery submit most of the resected

61 specimens to Saltro for histopathological investigation, which is performed at the Department of Pathology of the VU University Medical Center in Amsterdam, The Netherlands. From the years 1999 and 2000, all pathology reports from histological submissions by GPs to Saltro were reviewed. Multiple submissions under the same entry number were split up so that each resection or biopsy could be analysed separately. This resulted in 4595 skin excisions (from which the results have been reported before [5]) and 90 excisions containing no skin but only subcutaneous tissue. For each of these consecutive subcutis entries, the clinical diagnosis was noted and grouped as benign, malignant, or unknown. All final histopathological diagnoses were noted as well and grouped as benign or malignant. The clinical diagnosis status (benign, malignant, unknown) was compared with the final diagnosis status. Further, the detailed clinical diagnosis was compared with the final detailed histopathological diagnosis. Results As shown in table 1, the most frequent clinical diagnosis was lipoma (n=51, 56.7%), followed by trichilemmal cyst (n=24, 26.7%). For seven cases (7.8%), 61 no clinical diagnosis was provided, and no case was suspected to be malignant. The final histopathological diagnosis was benign in 88 cases (97.8%). The most frequent benign diagnoses (table 2) were lipoma (n=47, 52.2%), trichilemmal cyst (n=12, 13.3%), and epidermal cyst (n=9, 10%), and leiomyoma (n=4, 4.4%). Two cases (2.2%) were malignant, one Merkel cell carcinoma and one dermatofibrosarcoma protuberans. Both these lesions were incompletely removed and required re-excision by a surgical oncologist. The former was clinically thought to be lipoma, and the latter a trichilemmal cyst. The dermatofibrosarcoma protuberans presented at the age of 27, and the Merkel cell carcinoma at the age of 60. So, of the 83 clinically benign cases, 81 (97.6%) were indeed benign and 2 (2.4%) were malignant. The seven cases without clinical diagnosis were all benign. The positive predictive value of the clinical diagnoses grouped as benign/ malignant was 0% as no lesion was clinically suspected to be malignant, and the negative predictive value was 97.2%. The detailed clinical diagnosis matched with the exact histopathological diagnosis in 60 of the 90 cases, leading to an overall accuracy of the detailed clinical diagnosis of 67%.

62 Table 1. Clinical diagnosis of 90 subcutis excisions by general practitioners Table 2. Final histological diagnosis of 90 subcutis excisions by general practitioners 62

63 Discussion Routine histopathological investigation of excisions by GPs is controversial. It is well known that most GPs do not submit all excisions for histopathological investigation, apparently relying on their clinical assessment of the benign nature of some lesions. Some studies reported that up to 40% of lesions excised by GPs are not referred to a pathologist [1, 2, 8]. Several studies have focussed on the yield of histopathological investigation of skin excisions by GPs [3,4,5], some arguing that all skin excisions should be referred for histopathology in order not to miss serious malignancies [5]. Few data on subcutis excisions are available, probably at least in part due to the fact that these are rarely done by GPs. The aim of this study was to therefore evaluate the yield of histopathological investigation in a relatively large set of subcutis excisions by GPs. We investigated a series of 90 subcutis excisions, which was derived from a database where in the same time period 4595 skin excisions were performed by the same group of GPs. This underlines the apparent reluctance of GPs to perform subcutis excisions. The most frequent clinical diagnoses were lipoma and trichilemmal cyst. No cases were suspected to be malignant, which is 63 well understandable, as such cases would as a rule be referred. In 2.2% of excisions, the final histopathological diagnosis was malignant. Both these were unexpected, and concerned rare malignancies for which the excision with subsequent histopathology were clinically quite relevant. For the Merkel cell carcinoma, a sentinel node would have been indicated [6]. Both malignancies were incompletely removed and required re-excision by a surgical oncologist. Not diagnosing these malignancies by histopathology would later most likely have resulted in serious problems. The fact that both malignancies were unexpected (positive predictive value 0%) indicates that the clinical assessment of subcutis lesions by GPs is not 100% reliable as previously shown for skin excisions [5]. This finding is not unique for GPs, as even dermatologists face the same problem for skin excisions [3,4], and dermatologists and surgeons may well have similar problems with subcutis excisions. On a more detailed level, 60/90 of the clinical diagnoses were confirmed by histopathology (overall accuracy 67%). The accuracy of the clinically most frequent diagnosis lipoma was 80% (41/51 cases confirmed by histopathology),

64 and of the clinically second most frequent diagnosis trichilemmal cyst 42% (10/24 confirmed by histopathology). Interestingly, both cases that were clinically diagnosed as pilomatricoma were indeed as such diagnoses by histopathology. In our previous study [5], we showed that age can help to select those patients at highest risk for unexpected malignancies (>40). For subcutis excisions, this cannot be concluded. One case presented at the age of 27, and the other at the age of 60. However, in view of these low numbers, we have to be careful here. The question therefore arises whether all subcutis excisions need to be submitted for histopathological evaluation. This would obviously ensure detection of all malignancies, and prevent untreatable recurrences. Naturally, this involves costs, but this may be neglected since the number of subcutis excisions by GPs is quite low in comparison with skin excisions. Overall, there seem to be many arguments to submit all excised subcutis material for histopathological investigation. One drawback to this study is that we are not aware of the submission attitude of the GPs involved in this study for subcutis excisions, but we speculate that 64 the percentage of submissions for histopathology for subcutis excisions is higher than that for skin excisions. Conclusions Histopathological investigation of subcutis excisions by GPs yields about 2% of serious and unexpected malignancies. This indicates that clinical assessment of subcutis lesions by GPs is insufficiently reliable to allow some subcutis excisions to be kept from histopathological investigation, and that all subcutis excisions by GPs deserve to be routinely investigated by histopathology in order not to miss serious malignancies.

65 References 1. O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M: The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br J Gen Pract 1992,42: Lowy A, Brazier J,Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B: Quality of minor surgery by general practitioners in 1990 and Br J Gen Pract 1994,44: Eulderink F:Hoe juist is de klinische diagnose bij huidtumoren verwijderd door een huisarts, chirurg en dermatoloog? Ned Tijdschr Geneeskd 1994,138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS: Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999,8: Buis PAJ, Chorus R, Van Diest PJ: Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners. BJGP 2005,55: Javaheri S, Cruse CW, Stadelman WK, Reintgen DS: Sentinel node excision for the diagnosis of metastatic neuroendocrine carcinoma of the skin: a case report. Ann Plast Surg 1997,39: Lowy A, Willis D, Abrams K: Is histological examination of tissue removed by general practitioners always necessary? Before and after comparison of detection rates of serious skin lesions. BMJ 1997,315: Bosch MMC: Klinische diagnoses door de huisarts bij simpele huidafwijkingen. Medisch Contact 1996,51:

66

67 Chapter 6 Even some clinically 100% benign skin lesions in general practice are histologically malignant Submitted

68 Even some clinically 100% benign skin lesions in general practice are histologically malignant Pieter AJ Buis 1, Niek de Wit 1, Bernard D Frijling 2, Folkert J van Kemenade 3, Paul J van Diest 4 1 General Practice H. de Manstraat, Harderwijk, The Netherlands 2 Saltro, Utrecht 3 Department of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam 4 Department of Pathology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. 68

69 Abstract Background. Previous studies showed about 5% unexpected (pre)malignancies in skin excisions by general practitioners (GPs). These studies were however criticized for the lack of registration of certainty of clinical diagnosis. We hypothesized that malignancies may also underlie clinically 100% benign skin lesions excised by GPs. Aim. To evaluate how well GPs judge the benign/malignant character of skin lesions, with registration of their level of certainty of this clinical judgment, compared to the final histopathological diagnosis. Design of study. Prospective descriptive. Setting. Primary care. Methods. Final (histopathological) diagnosis status (benign, premalignant, malignant) of 3574 consecutive histological submissions by GPs in relation to prospectively registered certainty of clinical diagnosis. Results. There were 11 (pre)malignancies (2 melanomas, 2 squamous cell cancers, 6 basal cell carcinomas and 1 actinic keratosis) on histopathology in 723 skin excisions (1.5%) with a 100% benign clinical diagnosis. The proportions of malignancies in cases that were clinically probably benign 69 (N=2299), uncertain (N=371), probably malignant (N=153) and 100% malignant (N=28) were 5.9%, 26%, 53% and 67%, respectively. The positive predictive value of benign and malignant clinical diagnoses were 95% and 55%, respectively. Conclusion. In skin material submitted for histopathology there is a good correlation between the level of certainty of the clinical assessment and the likelihood of malignancy (benign, malignant) of skin lesions by GPs. Nevertheless, 1.5% of skin lesions that were clinically 100% benign were malignant on histopathology. This indicates that there is a place for histopathology in all skin excisions by GPs and that cost-effectiveness should be rather be increased by lowering the number of unnecessary excisions than omitting histopathology of excised lesions.

70 Introduction When a general practitioner (GP) is consulted for a skin lesion, he has to make several decisions. First, he has to make up his mind about the clinical diagnosis and the benign or malignant nature of the lesion. Then, he has to decide about the need for a diagnostic (biopsy), or a combined diagnostic/therapeutic procedure (shave or excision), follow up, or simply reassuring the patient. Diagnostic procedures will usually be doctor driven but diagnostic/therapeutic procedures can also be patient driven, e.g. for cosmetic or mechanical reasons. Finally, when a therapeutic procedure has been performed, the GP decides to submit the lesion for histopathology or not. GPs do not submit all skin excisions for histopathological investigation. It has been estimated that only around 60% of lesions excised by GPs are submitted for histopathology [1,2]. Apparently, GPs rely on their clinical assessment of the presumed benign nature of some lesions. Clinical diagnoses by GPs may however not be very accurate. Some studies found a discrepancy of at least 30% between clinical diagnosis by GPs and histopathological diagnosis [3,4]. In previous studies, we found 2% respectively 3% unexpected malignancies in 70 subcutis and skin excisions by GPs [5,6]. These results were however criticised because of the presumed lack of information about the certainty of the clinical diagnosis: although the clinical diagnosis was listed as benign, the lesion was submitted for histopathology so there may have been some doubt regarding the benign nature of the lesion anyway. The question therefore remains what the yield of histopathology is when GPs submit all their skin excisions. We hypothesized that even clinically 100% benign skin lesions excised by GPs might include malignancies. Since there have no previous studies investigating final histopathological diagnosis in relation to certainty of clinical assessment of the benign vs malignant nature of a skin excision in general practice, we set out to investigate this prospectively. Methods All pathology reports from histological submissions by GPs (N=3619) to Saltro (the leading primary care diagnostic centre in the Utrecht region, The Netherlands) during the years 2007 and 2008 were collected. Saltro provides primary care laboratory services to more than 600 GPs serving about patients. On the request forms, GPs had prospectively registered,

71 besides their usual clinical information and diagnosis, the level of certainty of their clinical judgement of the benign/malignant nature of the excision in 5 categories: 100% benign, probably benign, undetermined, probably malignant or 100% malignant (further denoted certainty categories ). For 45 cases, data were incomplete, leaving 3574 cases for further analysis. For each entry, the clinical diagnosis was noted and grouped into one of the forenamed categories. All final histological histopathological diagnoses were grouped as benign, premalignant, malignant, or no diagnosis. For each of the 5 certainty categories, we noted the proportion of benign, premalignant and malignant, or unknown final diagnoses. After dichotomizing the certainty categories into benign (100% benign and probably benign) and malignant (100% malignant and probably malignant), we calculated sensitivity, specificity and positive predictive value (PPV) of the GPs assessment. The correlation between the clinical and histopathological diagnoses was compared by Cohen s kappa. A kappa value >0.75 is considered excellent agreement, values <0.40 represent poor agreement, and values between 0.40 and 0.75 represent fair to good agreement [7]. We calculated Likelihood ratios for each level of certainty to asses the accuracy of the GP in excluding malignancies for each level of 71 certainty, and the Area Under Curve (AUC) for the judgement of the level of certainty regarding the benign/malignant nature of the skin lesions. All statistics were performed with SPSS Results In total, 9.6% of the 3574 submissions were (pre)malignant. Table 1 lists the proportions of benign, premalignant, malignant, or unknown final diagnosis for the 5 certainty categories of clinical diagnoses. The proportions of (pre) malignant histological diagnosis in the certainty categories benign (N=723), probably benign (N=2299), undetermined (N=371), probably malignant (N=153), and 100% malignant (N=28) were respectively 1.5%, 5.9%, 26%, 53% and 67% (Table 1). Cohen s kappa between clinical diagnosis (benign/ malignant) and histological diagnosis (benign/malignant) was Irrespective of certainty category, (pre)malignant lesions occurred across the clinical diagnoses nevus, seborrhoic keratosis, dermatofibroma and wart (Table 2). The 11 (pre)malignant lesions found in the clinically 100% benign category (N=723) were clinically regarded as nevus, seborrhoic keratosis or

72 dermatofibroma (Table 3). On histology, these 11 lesions were diagnosed as melanoma (N=2), basal cell carcinoma (N=6), squamous cell carcinoma (N=2), and actinic keratosis (N=1). Of these 11, 3 were biopsies (also 1 melanoma), and of the remaining 8 excisions, 3 were irradically removed and 7 would have necessitated additional therapy. Thus, not having submitted these 11 cases would have been problematic in 7 cases. Clinically, these 11 cases did not stand out with regard to age (mean 53 : range 13-78). In the 2299 clinically probably benign cases, the 137 (pre)malignancies concerned 19 melanomas, 18 squamous cell cancers, 47 basal cell carcinomas, and 46 actinic keratoses and 7 cases of M. Bowen. In the group of 28 clinically 100% malignant lesions, the 19 (pre)malignancies concerned 15 basal cell carcinomas, 3 squamous cell cancers and 1 M. Bowen. Table 1. Number and frequencies of benign and malignant final diagnoses for different levels of certainty of clinical diagnosis with regard to the benign/malignant nature of skin lesions excised by GPs. 72 The 4 cases with a clinical diagnosis of melanoma were histologically diagnosed as melanoma (N=1), benign naevus (N=1), seborrhoic keratosis (N=1) and hyperkeratosis/hyperpigmentosis (N=1). The 34 patients with a histological diagnosis of melanoma were clinically mostly diagnosed as nevus (N=24), with in most cases (N=19) a level of certainty of probably benign (Table 4). The sensitivity of the clinical diagnosis of malignancy was 40% (100/248) and specificity was 97% (2874/2955). The PPV of a clinical diagnosis of malignancy was 55% (100/181) and the PPV of a benign clinical diagnosis was 95% (2874/3022) (Table 5). The AUC for the clinical assessment of the GP of a

73 benign respectively malignant nature of a skin lesions was The sensitivity of the clinical recognition of melanoma by GPs was 25% (Table 2), and the PPV of the clinical diagnosis melanoma was 3% (1/34). Table 2. Prevalence of benign, premalignant and malignant final pathology diagnoses for 3575 skin excisions by GPs for the most frequent clinical diagnoses. Final pathology diagnosis Clinical diagnosis N Benign (%) Premalignant (%) Malignant (%) Nevus (96.5) 7 (0.5) 47 (3.1) Seborrhoic keratosis (94.3) 8 (2.4) 11 (3.3) Dermatofibroma (96.1) 2 (0.5) 15 (3.5) Wart (94.9) 4 (2.3) 5 (2.8) Melanoma 4 3 (75) 1 (25) Table 3. Frequency of benign, premalignant and malignant final pathology diagnoses 73 per clinical diagnosis for 723 skin excisions by GPs submitted as clinically 100% benign.

74 Table 4. Clinical diagnosis and level of certainty of clinical assessment with regard to the benign/malignant nature of 34 skin excisions that unexpectedly turned out to be melanomas on histopathology. Table 5. Relation between clinical assessment of skin lesions as benign (100% certain or probably benign) and malignant (100% malignant or probably malignant) 74 and final histopathological diagnosis. * Sensitivity 0.4 (CI ), Specificity 0.97 (CI ), Positive predictive value for malignancy 0.55 (CI ), Negative predictive value for malignancy 0.95 (CI )

75 Figure 1. ROC curve showing the relation between sensitivity and specificity of the clinical diagnosis of GPs of skin lesions. The Area Under the Curve is (CI:0,67-0,74). 75 Discussion Summary of main findings We evaluated how well GPs judge the benign/malignant character of skin lesions, by comparing the self-assessed level of certainty of their clinical diagnosis and final histopathological diagnosis. There was a clear relation between certainty of clinical assessment by GPs of the benign/malignant nature of skin lesions and histopathological diagnosis. The proportions of malignancies in cases that were clinically probably benign, uncertain, probably malignant and 100% malignant were 5.9%, 26%, 53% and 67%, respectively. Of the clinically 100% benign cases, 1.5% of the cases were (pre) malignant, which confirms our initial hypothesis. These histopathological diagnoses concerned not just basal cell carcinomas but serious malignancies like melanomas and squamous cell carcinomas in four patients. The clinical

76 consequences of a missed malignant diagnosis may be serious, especially in case of an irradical excision of any malignancy, when recurrences may cause major problems and may have metastasized, and in case of melanomas where a re-excision is mandatory and a sentinel node procedure is usually performed [9]. Strengths and the limitations of this study The strengths of this study are the large size of the samples, and the prospective registration of certainty of clinical assessment of the benign/ malignant nature of the skin lesion. The cases come from a large group of GPs (about 700) distributed over a large part of The Netherlands, so these results are likely to be representative. A limitations is the possible selection-bias in the sampling of histopathological material. The criteria that GPs used for excision and for sending excision material for pathology are not known. We do not have information about the number and background of patients with lesions not excised or not submitted for histopathology because they must have been viewed as 100% benign. In 76 addition a number of patients with a high suspicion of malignancy may be referred directly to the dermatologist or surgeon. We also lack information on the reasons for excision, i.e. suspicion of malignancy, curiosity or esthetical/ mechanical reasons. We nevertheless think that the large sample size of this study allows to draw conclusions on the reliability of clinical judgment by GPs. Relation to existing literature As far as we know, no previous studies investigated final histopathological diagnosis in relation to certainty of clinical assessment of the benign/malignant nature of skin lesions. The proportion of 9.6% (pre)malignancies among 3574 submitted skin excisions is higher than in our previous study with about 5% (pre)malignancies [5]. We have no clear explanation for the higher proportion of (pre)malignancies in the present study except for the rapidly rising incidence of skin cancer that may be in the order of 10% per year [8], related to the ageing population and increasing sun exposure. The results of Cohen s kappa and the diagnostic accuracy is comparable with the results of the MiSTIC trial, a prospective randomized clinical trial to determine whether there is equivalence in the competence of GPs and hospital doctors to perform elective minor

77 surgical procedures in terms of safety, quality and cost of care [9]. Implications for future clinical practice Our finding that even clinically 100% benign skin lesions in general practice can be (pre)malignant, seems to be a plea to submit all excised material for histopathological evaluation. Only in that way all malignancies needing further treatment such as re-excision (irradically removed lesions, melanomas) and additional procedures (sentinel node for melanomas [10] and chemotherapy for lymphomas) can be identified. However, a previous study where all excisions were referred for histopathologic examination mainly led to an increase of non-serious lesions [11]. Further cost-effectiveness studies are therefore needed. Likely, lowering the number of unnecessary excisions is a more fruitful approach than omitting histopathology of excised lesions. To this end, better diagnostic procedure improving the accuracy of the decision to excise a lesion or not are required. Non-invasive diagnostic modalities such as dermatoscopy, total body photography, and the ugly ducking sign may play a role here [12,13,14,15]. Dermatoscopy decreased the Number Needed to Excise (NNE) in the hospital setting in one study [16] but in a primary care setting study [17] 77 the NNE increased. More studies on improving the diagnostic procedure must therefore be performed. In conclusion, there is a good correlation between the level of certainty of the clinical assessment of the benign/malignant nature of skin lesions by GPs. Nevertheless, 1.5% of skin lesions that were clinically considered 100% benign were malignant on histopathology. These malignancies comprised not only basal cell carcinomas but almost equally melanomas and squamous cell carcinomas. We therefore recommend that all skin lesions that are excised by GPs are routinely investigated by histopathology in order not to miss serious malignancies. Cost-effectiveness should rather be reached by lowering the number of unnecessary excisions than omitting histopathology of excised lesions. To this end, more studies to improve diagnostic and therapeutic strategies for skin lesions are warranted.

78 References 1. O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br J Gen Pract 1992;42: Lowy A, Brazier J,Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B. Quality of minor surgery by general practitioners in 1990 and Br J Gen Pract 1994;44: Eulderink F. How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist? Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS. Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999;8: Buis PAJ, Chorus RMH, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of skin excisions by GPs. Br J General Practice 2005;55: Buis PAJ, Verweij W, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners. BMC Family Practice 2007;8: Fleiss JL. Measurement of inter-rater agreement. Statistical methods for rates and proportions. 2nd ed. New York: Wiley; De Vries E, van de Poll-Franse LV, Louwman WJ, de Gruijl FR, Coebergh JW. Predictions of skin cancer incidence in the Netherlands up to Br J Dermatol. 2005;152: S George, P Pockney et al. A prospective randomised comparison of minor surgery in primary and secondary care. The MiSTIC trial. Health Technology Assessment 2008; Vol. 12: No Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, van Diest PJ, Pijpers R, Ferwerda CC, Vuylsteke RJ, Meijer S. The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91: Lowy A, Willis D, Abrams K. Is histological examination of tissue removed by general practitioners always necessary? Before and after comparison of detection rates of serious skin lesions. BMJ 1997;315: Wurm EM, Curchin CE, Soyer HP. Recent advances in diagnosing cutaneous melanomas. F1000 Med Rep Jun 9;2. pii: 46

79 13. Goodson AG, Grossman D. Strategies for early melanoma detection: Approaches to the patient with nevi. J Am Acad Dermatol May;60(5): Scope A, Dusza SW, Halpern AC, Rabinovitz H, Braun RP, Zalaudek I, Argenziano G, Marghoob AA. The Ugly Duckling Sign. Arch Dermatol Jan;144(1): Baade PD, Youl PH, Janda M, Whiteman DC, Del Mar CB, Aitken JF. Factors associated with the number of lesions excised for each skin cancer. Arch Dermatol Nov;144(11): English DR, Del Mar C, Burton RC. Factors influencing the number needed to excise: excision rates of pigmented lesions by general practitioners. Med J Aust Jan 5;180(1): Carli P, de Giorgi V, Chiarugi A, Nardini P, Weinstock MA, Crocetti E, Stante M, Giannotti Addition of dermoscopy to conventional naked-eye examination in melanoma screening: a randomized study. J Am Acad Dermatol May;50(5):

80 Skin General more often type and less of than

81 Chapter 7 melanomas excised by Practitioners: unsuspected, of nodular often radically excised those excised in an academic setting Clinical and Experimental Dermatology2011;2:125.doi:104172/

82 Skin melanomas excised by General Practitioners: more often unsuspected, of nodular type and less of often radically excised than those excised in an academic setting Pieter AJ Buis 1, Folkert J van Kemenade 2, Bernard D Frijling 3, Paul J van Diest 4 1 General Practice H. de Manstraat, Harderwijk, The Netherlands 2 Department of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands 3 Diagnostic Centre Saltro, Utrecht, The Netherlands 4 Department of Pathology, University Medical Center, Utrecht, The Netherlands. 82

83 Abstract Background Clinical diagnosis of pigmented skin lesions by general practitioners (GPs) was previously shown not to be very accurate, potentially leading to sub optimal care when melanomas are missed. Objective To identify which melanomas are under diagnosed by GPs comparing academic hospital and GP excisions. Methods Retrospectively, 188 primary skin melanomas diagnosed within a GP Diagnostic Centre were evaluated for clinical diagnosis, age, sex, type, depth of invasion, and radicality, and compared to a control group of 115 primary skin melanomas in an academic hospital. Results GPs excised melanomas more often excised in females, located on trunk and extremities, of nodular type and Clark level III, and were less often radically removed. Independent discriminative features between GP and academic melanomas were localization, melanoma subtype and sex. 64% of melanomas 83 were considered to be a benign nevus by GPs versus 38% by academic specialists. Conclusions GPs mainly excise melanomas from the trunk and extremities, remove more unsuspected skin melanomas, melanomas in women, and more nodular type melanomas than academic specialists. This indicates that especially nodular type melanomas may be under diagnosed by GPs, resulting in a lower proportion of radical excisions.

84 Background In The Netherlands, the incidence of cutaneous melanoma is about 3000 per year in a population of about 16 million. It is expected that by 2015, the incidence of melanoma in The Netherlands will have increased by 99% compared to 2005 [1]. Since the prognosis of melanoma is strictly related to Breslow thickness with a five years survival of 85-98% in case of a thickness <0.75 mm 95-98% compared to 45% for thickness >1.5 mm, detection and primary radical removal in the earliest possible stage is essential. Since the majority of pigmented skin lesions presents at the GP, adequate clinical diagnosis by GPs is crucial. GPs can then do a narrow excision in the majority of patients with smaller lesions with a low index of suspicion in uncomplicated body areas, while referring patients with high index of suspicion lesions to a dermatologist or surgeon, as well as refer those that provide technical problems because of bigger size or the anatomic location. Melanomas usually present as an irregular pigmented lesion of varying size, but presentation may be atypical. Based on clinical assessment, the general practitioner (GP) decides to reassure the patient, excise the lesion himself or 84 refer the patient to a hospital. The latter will especially occur in case of a high index of suspicion, but also for larger lesions and lesions on body parts that will cause technical or cosmetic problems for the GP such as hands, feet or face. However, previous studies have shown that clinical diagnosis of pigmented skin lesions by GPs is not very accurate [2,3,4,5,6,7]. Our own studies [3,4] showed that 1.9% of pigmented skin lesions submitted for histopathology bared a (pre)malignancy, 62% of the malignancies being an unsuspected melanoma. Although it has not convincingly been proven that (incisional) biopsies of melanomas worsen prognosis [8], best practice for a GP is yet to radically excise suspicious lesions whenever possible or refer to a dermatologist or surgeon. Therefore, proper assessment of the index of suspicion by GPs would result in optimal care for patients with pigmented lesions: primary excision followed by sentinel node biopsy if indicated for patients with a high index of suspicion by dedicated specialists (surgeons or dermatologists), and narrow excision with good cosmetic outcome by GPs of lesions with a low index of suspicion. We undertook the present study where we compared melanomas excised by GPs with those excised by dermatologists and surgeons in an academic

85 practice to identify several differences between the two groups of melanomas that may be translated into better clinical practice of GPs. Methods The Pathology database of Saltro, a general practitioner s diagnostic centre in the Utrecht region, The Netherlands, was retrospectively searched for skin excisions with the diagnosis melanoma in the years During these years, dermatoscopy was not yet applied. These diagnoses had been made at the Department of Pathology of the VU University Medical Center in Amsterdam. This yielded 188 cases of GP melanomas. For each patient, sex, clinical diagnosis, melanoma type, Clark level, Breslow thickness, and radicality of the excision were noted. From the pathology database of the Department of Pathology of the University Medical Center Utrecht, the first 10 primary skin academic melanomas were selected from each year within the same period, resulting in 120 cases. Five cases appeared to be referrals, leaving 115 representative academic melanoma cases. Differences between the GP and academic melanomas were analyzed by t-test for continuous and chi-square statistics for discrete individual 85 features. Logistic regression analysis was performed to identify independent discriminative features. All statistics were done with SPSS (version 15.0). Results Table 1 shows the results of the comparison of clinicopathologic features between GP and academic skin melanomas. Melanomas excised by GPs were significantly more often located on trunk and extremities (p<0.0001) while academic melanomas were more frequently located in the head&neck, hand/ feet and face regions. Further, the GP melanoma cases concerned significantly more often females (p=0.006). Also the melanoma subtype differed: GP melanomas were more frequently of nodular type (p<0.0001). Moreover, Clark level III occurred more frequently in GP melanomas (p<0.0001). Lastly, melanomas excised by GPs were significantly less often radically removed (p<0.0001). Age and Breslow thickness were not significantly different. In logistic regression, localization, melanoma subtype and sex emerged as independent discriminative variables. In the subgroup of cases without the clinical diagnosis melanoma (85.5%), similar trends were seen (data not shown).

86 Table 1. Comparison of clinicopathologic features between melanomas excised by general practitioners (GP) and by academic specialists (p-value by chi-square statistics except * by t-test). Unknown cases are not listed. 86

87 Clinical diagnosis of melanoma was most often nevocellular nevus by GP (63.5%) and melanoma by the academics (45.2%) (p<0.0001). Only 14.4% of GP melanomas were clinically suspected while 45% of academic melanomas were clinically suspected to be one (p<0.0001). Table 2 shows the clinical diagnoses of the subgroup of nodular melanomas excised in an academic setting and by GPs. While 60% of the academic nodular melanomas were clinically diagnosed as melanoma, only 5.9% of the GP nodular melanomas were clinically diagnosed as such. While the clinical diagnoses of nodular melanomas missed in the academic setting were more spread over the categories nevi (13.3%), fibroma (6.7) and granuloma (6.7%), nodular melanomas missed by GPs were most often considered to be nevi (47%) of fibromas (11.8%). Table 2. Clinical diagnoses of skin lesions bearing nodular melanomas excised in an 87 academic setting and by GPs (cases with unknown clinical diagnosis not listed). Discussion To identify which features characterize melanomas excised by GPs, we compared melanomas excised by GPs with those excised by dermatologists and surgeons in an academic practice. Skin melanomas excised by GPs were more often located on trunk and extremities, found in females, of nodular type and Clark level III, and were less often radically removed. Clinical differential diagnosis included melanoma in 14% of GP melanomas and 45% of academic melanomas. Of the GP melanomas, 64% was clinically considered to be a benign nevus in contrast with 38% of academic melanomas.

88 This does not necessarily mean that GPs do worse in diagnosing melanoma, since GPs will usually refer patients with highly suspicious lesions anyway, and the low index of suspicion lesions will be treated by the GPs. The more frequent under diagnosis of melanomas by GPs is likely in part the reason that there were fewer radical excisions by GPs compared to the academic specialists, the latter at variance with a previous study [9]. A low index of suspicion will usually lead to a narrow primary excision with a higher risk of irradicality. Although some studies suggest that a primary irradical excision may not influence prognosis [10,11], the general consensus is to refer pigmented lesions with a high index of suspicion to a dermatologist or surgeon for a slightly wider local excision followed by re-excision and sentinel node biopsy [12,13] if indicated. The very fact that such patients are referred leads to an enriched suspicious population of lesions for which the academic specialists would inherently more often do more a slightly wider local excision, could also contribute to the higher rate of academic radical excisions. Indeed, the clinical diagnosis in melanoma cases was also melanoma in 45% of academic cases, while this was only 14% for GPs. Quite likely, at least part of 88 these patients were referred because the GP already suspected a melanoma. GP melanomas concerned remarkably more often women, for which we have no obvious explanation. Although this could be assumed to be confounded by site, our logistic regression made this unlikely. Women may prefer going to GPs while men prefer hospital treatment, indicating that patients may be driving excisions, or men may be more easily referred than women by GPs themselves. Although it cannot be excluded that melanomas in women are more easily under diagnosed, we can only speculate why. Further, GP melanomas were more frequently of nodular type, which is a significant finding, in line with a previous study [14]. Nodular melanomas have a vertical rather growth pattern than the primarily horizontal growth pattern of superficial spreading melanomas. Nodular melanomas therefore present with higher Breslow thickness and Clark level, which may explain the finding of more Clark level III lesions in the GP group in the present study. Apparently, nodular melanomas are frequently under diagnosed by GPs as they disguise as benign nevus or may not be pigmented at all and mimick lesions fibroma (table 2). A potential confounder in this study is that we have no reliable data whether clinically benign lesions may have been excised for cosmetic/functional

89 purposes. Nodular benign appearing lesions may have been excised for this reason, so we cannot with certainty state that nodular melanomas are more often misdiagnosed than superficial spreading melanomas if these would not be excised and therefore not detected. Nevertheless, because of the different grow patterns of nodular (vertical) and superficial spreading melanoma (horizontal) with its associated differences in prognosis, we feel it is important to bring the message of missing nodular melanomas by GPs. Growing awareness will contribute to earlier detection and thereby less deep growing (and thus prognostically more favorable) nodular melanomas. Skin melanomas excised by GPs were significantly more often located on trunk and extremities while academic melanomas were more frequently located in the head&neck, hand/feet and face regions. This was an expected finding, since pigmented lesions in these latter regions will usually for technical reasons be referred to a dermatologist or surgeon irrespective of the index of suspicion. These findings may be translated into more specific training of GPs with more specific focus on these features. Further, the gradual introduction of dermatoscopy in general practice may help here as suggested in several studies [15,16]. 89 One issue is to which extent the study populations are representative for GP and academic melanomas. The GP melanomas were derived from a period of 12 years in which about 50,000 skin excisions were submitted for pathology by a group of about 600 GPs, spread over both urban and rural areas in the center of The Netherlands. We therefore feel that the study population of GP melanomas is likely representative for The Netherlands. Academic melanomas were selected from the same years to compensate for stage migration, and there are few reasons to assume that melanomas excised in the UMCU academic setting (not a reference center for familial melanoma patients) are different from those excised in other academic hospitals or even regional hospitals. Both study populations were diagnosed in academic pathology labs with melanoma specialists, which makes it unlikely that different diagnostic criteria have led to the differences in the two study populations. Although our data are from the pre-dermatooscopy era, they are likely still valid since dermatoscopy is in its infancy in general practice and certainly not yet the gold standard in The Netherlands and probably many other western European countries. This is related to the fact that dermatoscopy has not been

90 proven to improve diagnosis for untrained or less experienced examiners, which applies to most GPs [17]. In conclusion, GPs seem to limit themselves to excising melanomas from the trunk and extremities. GPs remove more unsuspected skin melanomas, melanomas in women, and more nodular type melanomas than academic specialists. This indicates that especially nodular type melanomas (that are thicker and have in general a worse prognosis) are under diagnosed by GPs. This under diagnosing seems to result in too narrow margins on excision, leading to a lower proportion of radical excisions. Future studies will reveal to which extent dermatoscopy is useful here. References Van der Sanden GA, Coebergh JW, Schouten LJ, et al. Cancer incidence in The Netherlands in 1989 and 1990: first results of the nationwide Netherlands cancer registry. Coordinating Committee for Regional Cancer Registries. Eur J Cancer 1995;31A: Eulderink F. How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist? Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138: Buis PAJ, Chorus R, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners. BJGP 2005;55: Buis PAJ, Verweij W, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners. BMC Family Practice 2007;8:5. 5. Heal CF, Raasch BA, Buettner PG, et al. Accuracy of clinical diagnosis of skin lesions. Br J Dermatol 2008;159(3): Chen SC, Bravata DM, Weil E, et al. A comparison of dermatologists and primary care physicians accuracy in diagnosing melanoma: a systematic review. Arch Dermatol 2001;137:

91 7. Khorshid SM, Pinney E, Bishop JA. Melanoma excision by general practitioners in north-east Thames region, England. Br J Dermatol 1998;138: Molenkamp BG, Sluijter BJ, Oosterhof B, Meijer S, van Leeuwen PA. Nonradical diagnostic biopsies do not negatively influence melanoma patient survival. Ann Surg Oncol 2007;14: Neal RD, Cannings-John R, Hood K, Sowden J, Lawrence H, Jones C and Jones J. Excision of malignant melanomas in North Wales: effect of location and surgeon on time to diagnosis and quality of excision. Family Practice 2008;25: Bong JL, Herd RM, Hunter JA. Incisional biopsy and melanoma prognosis. J Am Acad Dermatol 2002;46: Molenkamp BG,van Leeuwen PAM, Meijer S, et al. Non radical diagnostic biopsies do not negatively influence melanoma patient survival. Ann Surg Oncol 2007;14: Statius Muller MG, Van Leeuwen PAM, Van Diest PJ, et al. No indication for performing sentinel node biopsy in melanoma patients with a Breslow thickness of less than 0.9 mm. Melanoma Research 2001;11: Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, et al. The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91: McKenna DB, Marioni JC, Lee RJ, Prescott RJ, Doherty VR. A comparison of dermatologists, surgeons and general practitioners surgical management of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2004;151: Argenziano G, Puig S, Zalaudek I, et al. Dermoscopy improves accuracy of primary care physicians to triage lesions suggestive of skin cancer. J Clin Oncol 2006;24: Westerhoff K, McCarthy WH, Menzies SW. Increase in the sensitivity for melanoma diagnosis by primary care physicians using skin surface microscopy. Br J Dermatol 2000;143: Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostic accuracy of dermoscopy. Lancet Oncol 2002;3:

92

93 Chapter 8 Metastase melanoom zonder primaire tumor: was de prullenbak geduldig? Preliminary accepted by Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

94 Metastase melanoom zonder primaire tumor: was de prullenbak geduldig? Paul J van Diest 1, Pieter AJ Buis 2, Marijke R van Dijk 1 1 Afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht 2 Huisarts-onderzoeker, Huisartsenpraktijk H. de Manstraat, Harderwijk 94

95 Samenvatting In 5-10% van de gevallen presenteert een melanoom zich als metastase zonder bekende primaire tumor. Dit kan te maken hebben met een melanoom dat niet als zodanig is herkend en waarbij geen pathologie onderzoek is verricht. Dit lijkt de belangrijkste oorzaak. Ook kan het komen door regressie van het primaire melanoom of een histologisch gemiste diagnose. Als laatste kan er sprake zijn van een reeds bij presentatie gemetastaseerd maligne melanoom. In Nederland betreft het bijna 150 gevallen per jaar. Bij op zijn minst een deel van de patiënten hadden deze metastasen kunnen worden voorkómen als er, na pathologie onderzoek van de primaire huidlaesie, nabehandeling met re-excisie en schildwachtklierprocedure had plaatsgevonden. Behandeling van gepigmenteerde huidlaesies met stikstof of cauterisatie dient dan ook te worden afgeraden, en geëxcideerd weefsel verdient te worden ingestuurd voor pathologie onderzoek. Inleiding Iedere arts wordt opgeleid met het adagium dat alles dat wordt weggesneden van of uit het menselijk lichaam moet worden opgestuurd voor pathologie 95 onderzoek. Toch doen huisartsen dat in de praktijk lang niet altijd na een kleine chirurgische verrichting. Volgens de internationale literatuur gebeurt dit in ongeveer 60% van de gevallen, en dit komt goed overeen met de Nederlandse situatie (1-4). Kennelijk vertrouwen huisartsen op hun klinische blik en besluiten daarom bepaalde evident benigne afwijkingen niet in te sturen. Het is echter bekend dat bij huidafwijkingen de klinische diagnose van huisartsen (en overigens ook van dermatologen en chirurgen) in een relevant aantal gevallen niet correct is. Eerdere studies vonden een verschil van 30% tussen de klinische en de pathologie diagnose bij huisartsen (5-11). In de Nederlandse situatie wordt in 5-10% van de huidexcisies en 2% van de subcutis excisies een maligniteit aangetroffen veelal onverwacht, en van de klinisch 100% benigne laesies blijkt toch nog 2% maligne te zijn (9-11). Het is de vraag hoe problematisch het niet insturen van een niet als maligne herkende huidlaesie is. Het niet insturen van primair radicaal verwijderde huidmaligniteiten die niet zijn uitgezaaid zijn niet het probleem, zeker als het gaat om relatief onschuldige maligniteiten als basaal cel carcinomen. Het probleem zit vooral in irradicaal verwijderde maligniteiten die reëxcisie

96 behoeven omdat ze bij recidivering inoperabel kunnen zijn, grote chirurgie vereisen of al gemetastaseerd zijn. Ook kan het gaan huidmaligniteiten die een aanvullende behandeling behoeven, ook al zijn ze radicaal verwijderd. Hierbij gaat het bijvoorbeeld om melanomen die standaard worden gereëxcideerd, in de regel gecombineerd met een schildwachtklierprocedure, en maligniteiten die een aanvullende chemotherapie behoeven zoals maligne lymfomen. Een relevant percentage van de onverwachte maligniteiten die worden gevonden betreft dit soort serieuze maligniteiten (9-11). Dit wordt in de praktijk met enige regelmaat geïllustreerd door casuïstiek waarbij onverwacht een metastase maligne melanoom wordt gevonden terwijl de patiënt niet bekend is met een primair melanoom. Bij navragen is er dan toch vaak een vage herinnering aan een plekje dat is weggebrand of bevroren of verwijderd door de huisarts, maar wat niet is terug te vinden in het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA), zodat geconcludeerd wordt dat dit plekje inderdaad niet histologisch is onderzocht (12). Gezien de sombere prognose van patiënten met een gemetastaseerd melanoom rijst dan de vraag of dit niet voorkomen had kunnen worden als wel histologisch onderzoek 96 gedaan was die de diagnose maligne melanoom had opgeleverd, zodat er de standaard vervolgbehandeling met reëxcisie en een schildwachtklierprocedure gedaan had kunnen worden. Gedreven door een aantal persoonlijke ervaringen met dit soort casus hebben we geprobeerd te achterhalen hoe groot het probleem in Nederland is van het gemetastaseerd maligne melanoom zonder primaire tumor. Methode Aan de Stichting PALGA werd in 2009 gevraagd een oriënterende zoekvraag te doen naar het eerste vóórkomen van de diagnose metastase melanoom (termen M872.6 of M873.6 of M874.6 of M877.6 of M878.6) waarbij patiënten met in hun voorgeschiedenis een PALGA entry primair melanoom (M87.2 of M873.3 of M874.3 of M877.3 of M878.3) werden uitgesloten. De zoekvraag werd beperkt tot de jaren , zodat er ook van het jaar 2008 een compleet overzicht kon worden verkregen, en de jaren voor 1995 werden uitgesloten omdat slechts vanaf 1990 alle Nederlandse pathologie laboratoria aangesloten zijn op PALGA, en we verwachten dat metastasen melanoom zich binnen 5 jaar na de primaire presentatie openbaren. Dit zou onderregistratie

97 van primaire melanomen die wel pathologisch onderzocht zijn maar niet in PALGA terecht zijn gekomen moeten voorkomen. Resultaten Tabel 1 toont de incidentie over de jaren van patiënten in Nederland met een gemetastaseerd maligne melanoom zonder dat er pathologie onderzoek van een primair melanoom bekend is. Over deze 14 jaren waren er per jaar gemiddeld 143 patiënten met een gemetastaseerd melanoom zonder bekend primair melanoom (spreiding ), meer bij mannen dan bij vrouwen (78 vs 65, p=0.001, gepaarde t-toets). Deze incidentie was in de tweede helft van deze periode hoger dan in de eerste helft (131 vs 155, p=0,002, t-toets). Tabel 1. Incidentie over de jaren van patiënten in Nederland met een gemetastaseerd maligne melanoom zonder dat er pathologie onderzoek van een primair melanoom bekend is. 97

98 Discussie Het doel van dit onderzoek was om de incidentie in Nederland te achterhalen van het gemetastaseerd maligne melanoom zonder bekende primaire tumor. Hiertoe stelden we een oriënterende zoekvraag aan PALGA, het landelijke pathologie archief dat zich bij uitstek leent voor dit soort epidemiologische vraagstellingen (13). De resultaten suggereren dat er per jaar bijna 150 patiënten zijn met een gemetastaseerd maligne melanoom zonder bekende primaire tumor, meer mannen dan vrouwen. Dit is ongeveer 5-10% van de totale melanoom incidentie. Het aantal van dit soort patiënten lijkt over de laatste jaren te stijgen. Dit laatste kan goed worden verklaard door de stijgende incidentie van melanoom in Nederland, samenhangend met de bevolkingsgroei en de toenemende zonnebelasting (14). In tegenstelling tot wat vaak wordt aangenomen, is de prognose van gemetastaseerde patiënten met een onbekende primaire tumor niet slechter dan die van patiënten met vergelijkbare metastasen van een bekende primaire tumor (15). De vraag is hoeveel van deze patiënten werkelijk een gepigmenteerde laesie 98 hebben gehad die niet voor pathologie onderzoek is ingestuurd, omdat de laesie is weggebrand, met stikstof is behandeld dan wel is geëxcideerd maar in de prullenbak is beland. Ook in de tuchtrechtspaak komt dit probleem regelmatig aan de orde (16-18). Veelal betreft het dan verwijderde huidafwijkingen waarbij geen pathologie onderzoek is verricht. De juiste handelswijze wordt door de verschillende tuchtcollege verschillend beoordeeld. Het ene college stelt dat zolang er geen richtlijn is acht het college pathologie onderzoek van alle weggenomen weefsels geboden (16). Een ander college acht een klacht, waarbij een patiënt metastasen van een eerder verwijderde huidafwijking bleek te hebben waarvan geen pathologie onderzoek was verricht, ongegrond mede omdat er geen richtlijn bestaat over de vraag of er pathologie onderzoek na kleine chirurgie moet worden aangevraagd (16). Naast de gepigmenteerde laesie die verwijderd is zonder dat er pathologie onderzoek is verricht zijn er ook nog andere verklaringen waarom er sprake kan zijn van melanoom metastasen zonder primaire tumor. In de eerste plaats kan er sprake zijn geweest van het door de patholoog missen van de diagnose melanoom bij een eerdere gepigmenteerde huidlaesie. De pathologie diagnose van gepigmenteerde huidlaesies is weliswaar gemiddeld betrouwbaar,

99 maar er zijn zowel afwijkingen zijn die zich in eerste instantie niet eenvoudig morfologisch als maligne melanoom laten herkennen en daardoor als goedaardig worden geclassificeerd, als goedaardige melanoom look-alikes. Voor moeilijke melanocytaire laesies zijn er dan ook gespecialiseerde panels die geen overbodige luxe zijn. Bij evaluatie van een expertpanel voor melanocytaire afwijkingen binnen een geselecteerde groep van 1887 moeilijke melanocytaire huidafwijkingen sprake te zijn van een relevante mate van zowel overdiagnostiek (15%) als onderdiagnostiek (12%) (19). Wellicht is er gezien het groeiende aantal eisen tot schadevergoeding een neiging om bij twijfel sneller voor de diagnose maligne melanoom bij lastig te classificeren afwijkingen te kiezen zodat reëxcisie plaatsvindt en men juridisch ingedekt is (19). Ook zou het primaire melanoom in regressie kunnen zijn gegaan maar wel eerst metastasen hebben kunnen vormen. Dit is op zich een bekend fenomeen waarvan naar schatting sprake is in 36% (150/417) van de patiënten met gemetastaseerd melanoom zonder primaire tumor (20). Verder zou het zo kunnen zijn dat een deel van de veronderstelde metastasen in feite een primair weke delen melanoom betreft (zoals dat bekend is in het neusslijmvlies en de 99 tractus digestivus) (in casu clear cell sarcoom), welke histologisch niet van een metastase van een huid- of oogmelanoom zijn te onderscheiden. Ook deze zijn zeer zeldzaam. Als laatste kan er sprake zijn van een reeds bij presentatie gemetastaseerd maligne melanoom waarbij de primaire tumor wel herkend is maar door de gemetastaseerde setting is afgezien van excisie van het primaire melanoom. Dat laatste zal in de regel echter wel gebeuren omdat dit regressie van metastasen kan bewerkstelligen, zodat ook dat geen goede verklaring is (20). Samen kunnen deze verschillende alternatieve verklaringen naar onze inschatting dan ook hooguit de helft van de ongeveer 150 gevallen verklaren de we paar jaar hebben in Nederland met gemetastaseerd melanoom zonder primaire tumor, en dat tenminste de helft wordt verklaard door het niet verkrijgen van histologie. Op zijn minst bij een deel van deze patiënten hadden metastasen voorkómen kunnen worden door reëxcisie en schildwachtklierprocedure (21). Gepigmenteerde laesies dienen (als gekozen wordt voor behandeling) dan ook te worden geëxcideerd (en niet met stikstof of cauterisatie te worden behandeld) en te worden ingestuurd voor pathologie onderzoek.

100 De oriënterende zoekvraag die we aan PALGA hebben gesteld zonder verdere nabewerking heeft wel enkele beperkingen. De verkregen aantallen zijn ruwe data, die als gevolg van codeervariaties en -fouten met een onbekende factor kunnen afwijken van de werkelijke aantallen. We schatten echter in dat deze factor door de eenduidige zoekvraag klein is. Concluderend stellen we dat er jaarlijks bijna 150 patiënten zijn met een gemetastaseerd maligne melanoom zonder bekende primaire tumor, waarbij we inschatten dat bij ongeveer de helft hiervan de verklaring is dat er geen histologie van het primaire melanoom is verkregen. Bij een deel van de patiënten hadden deze metastasen voorkómen kunnen worden als er, na pathologie onderzoek van de huidlaesie, nabehandeling met reëxcisie en schildwachtklierprocedure had plaatsgevonden. Behandeling van gepigmenteerde huidlaesies met stikstof of cauterisatie dient dan ook te worden afgeraden, en geëxcideerd weefsel verdient het te worden ingestuurd voor pathologie onderzoek. 100 Referenties 1. O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br J Gen Pract 1992;42: Lowy A, Brazier J, Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B. Quality of minor surgery by general practitioners in 1990 and Br J Gen Pract 1994;44: Buis PAJ, Verweij W, Van Diest PJ. Snijgedrag van - en inzendgedrag van weefsel voor pathologie onderzoek door huisartsen. Ingestuurd voor publicatie. 4. Buis PAJ, Van Diest PJ. Kritische blik na het kleine snijden. Medisch Contact 2009;64: Eulderink F. How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist? Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS. Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999;8: Heal CF, Raasch BA, Buettner PG, Weedon D. Accuracy of clinical diagnosis

101 of skin lesions. Br J Dermatol 2008;159: Chen SC, Bravata DM, Weil E, Olkin I. A comparison of dermatologists and primary care physicians accuracy in diagnosing melanoma: a systematic review. Arch Dermatol 2001; 137: Buis PAJ, Chorus R, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of skin excisions by general practitioners. BJGP 2005;55: Buis PAJ, de Wit N, van Diest PJ. Even some clinically 100% benign skin lesions in general practice are histologically malignant. Ingestuurd voor publicatie. 11. Buis PAJ, Verweij W, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners. BMC Family Practice 2007;8: Marck KW, de Vogel PL. Diep bevroren, diep betreurd. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134: de Vries E, van de Poll-Franse LV, Louwman WJ, de Gruijl FR, Coebergh JW. Predictions of skin cancer incidence in the Netherlands up to Br J Dermatol 2005;152: Richtlijn melanoom (3e herziening) CBO Mogelijk melanoom in prullenbak. Uitspraak Tuchtcollege. Medisch Contact 2009;31/32 : Te late waarheidsvinding bij melanoom. Uitspraak Tuchtcollege. Medisch Contact 2011;10: Giard RWM, Broekman JM. Gemist melanoom, juridisch gezien. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153: Van Dijk MC, Aben KK,van Hees F. Expert review remains important in the histopathological diagnosis of cutaneous melanocytic lesions. Histopathol 2008;52: Kamposioras K, Pentheroudakis G, Pectasides D, Pavlidis N. Malignant melanoma of unknown primary site. To make the long story short. A systematic review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 2011;78: Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, van Diest PJ, Pijpers R, Ferwerda CC, et al. The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91:

102 Dermoscopy lesions by decisions

103 Chapter 9 of pigmented skin primary care physicians improves management and leads to fewer referrals of benign lesions Manuscript

104 Dermoscopy of pigmented skin lesions by primary care physicians improves management decisions and leads to fewer referrals of benign lesions Pieter AJ Buis 1, Paul J van Diest 2, Niek de Wit3, Wilma Bergman 4, Nicole Kukutsch 4 1 General Practice H. de Manstraat, Harderwijk, The Netherlands 2 Department of Pathology 3 Julius Center, University Medical Center Utrecht, Utrecht 4 Department of Dermatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. 104

105 Abstract Background. In many countries primary care physicians (PCPs) have a portal function and are the first physicians who see patients with pigmented skin lesions (PSL). Therefore they could play an important role to cope with the skin cancer epidemic. Although it has been demonstrated that dermoscopy increases diagnostic accuracy of pigmented skin lesions (PSL) in the hands of dermatologists, in inexperienced hands it has been reported to decrease diagnostic accuracy. Only few studies have addressed diagnosis of PSL by trained PCPs, and there are no studies about the influence of dermoscopy on the therapeutic strategy of PCPs. This would be important since dermoscopy by PCPs might therefore even lead to more (unnecessary) referrals increasing health costs. Aim. To assess the impact on the accuracy of the clinical diagnosis and management decisions by PCPs before and after an educational intervention (teaching clinical and dermoscopical features of PSL). Methods. PCPs from The Netherlands were invited to enrol in an educational intervention. They were asked to complete a questionnaire about their professional characteristics and their approach towards PSL. Before the 105 training PCPs performed a pre-test on clinical images from 20 PSL. They were asked to indicate the clinical diagnosis, the level of suspicion of malignancy and their management decision. Then, in a one day course and an e-learning module, PCPs were taught clinical and dermoscopic features of PSL. Within three months after this educational intervention PCPs repeated the test on the clinical images (post-test) and consecutively did a third assessment, including both the clinical and the dermoscopy images (integrated post-test). The accuracy of the clinical diagnosis, the judgement of the benign or malignant nature and the management decisions were compared between these three assessments. Results. 216 PCPs participated in the training and returned the questionnaire, 196 finished the pre-test, and 132 finished the post-test and integrated posttest. Before and after training all main outcomes were better but not all were significant. Comparing the pre- and post-tests the number of lesions requiring excision increased significantly, and the number of referrals decreased significantly, especially in the benign category. Dermoscopy had no clear influence on clinical diagnosis and assessment of benign/malignant nature of

106 PSL, but therapeutic management improved for all cases, but especially for the number of unnecessary referrals for benign cases. Conclusion. Training of PCPs in assessment of PSL seemed to have a limited effect on the accuracy of the clinical diagnosis and the assessment of likelihood of malignancy of PSL. However, for all lesions, clinical assessment in combination with dermoscopy improved the therapeutic management. The number of unnecessary referrals decreased for the benign cases towards more wait-and see cases. Dermoscopy may therefore be a valuable tool for the therapeutic management of PSL in primary care. 106

107 Introduction In many countries skin cancer is the most common cancer in Caucasians and the incidence has increased steeply over the last 10 years (1). Melanoma accounts for the highest mortality of all skin cancers, but if melanoma is detected and treated in an early stage the prognosis is very favourable. (2). In many countries, like The Netherlands, primary care physicians (PCPs) have a portal function and therefore play an important role in handling pigmented skin lesions (PSL). They perform the primary clinical assessment of a broad spectrum of patients with all sorts of complaints, decide whether a PSL needs to be excised, and whether they will do it themselves or refer to a specialist. Optimal diagnosis and therapeutic management of PSL by PCPs is therefore essential to detect melanomas at an early stage. It has been shown that PCPs in general submit only about 60% of excised lesions for histopathology (3,4). Apparently, PCPs rely on their clinical assessment of the benign nature of some lesions. Clinical diagnoses of PSL by PCPs may however not be very accurate. Some studies (including PSL) found a discrepancy of at least 30% between clinical diagnoses by PCPs and histopathological examination (5,6,7). Furthermore it has been shown that the score for correct diagnosis 107 of melanoma by PCPs was low (sensitivity from 17%-60% (7,8). These facts reveal an urgent need to improve the diagnostic accuracy and therapeutic management of PSL by PCPs. Dermoscopy is thought to improve the accuracy in the diagnosis of PSL and it has been proposed that PCPs in countries where melanoma leads to significant mortality should learn this technique (9). However, there are only a few studies that investigated the effects of training dermoscopy to PCPs (9,10). They showed that dermoscopy increased sensitivity but not specificity of clinical diagnosis (10). However, no studies have investigated the influence of dermoscopy on the selection of a specific management strategy of PCPs in patients with PSL; this has only been investigated in a specialist setting (11,12,13). It is important to know the influence of dermoscopy on the selection of a specific therapeutic strategy by PCPs, since introducing dermoscopy into primary care might change clinical management decisions and may lead to more referrals or excisions, thereby generating more health costs without significant gain of lives by early melanoma detection. Therefore, the aim of this study was to assess the impact on the accuracy of

108 the clinical diagnosis and management decisions by PCPs before and after an educational intervention training both clinical and dermoscopical features of PSL. Subjects and methods Participants PCPs from The Netherlands could enrol to an open educational intervention training clinical and dermoscopic features of PSL. They were invited to participate in a study evaluating the training intervention. Questionnaire PCPs who decided to join the study received a questionnaire about their professional characteristics and their usual approach towards pigmented skin lesions (PSL) (Table1). Training sessions and tests Before the training PCPs performed a pre-test on clinical images from 20 PSL. 108 These comprised 3 melanomas, 12 melanocytic nevi (10 dysplastic), 2 basal cell carcinomas, 1 angioma and 2 seborrhoic keratoses. The diagnosis was either confirmed by histology for the malignant and atypical cases, and the typical clinical appearance for the angioma and seborrheic keratosis.. Each lesion was presented as a clinical overview image and a detailed picture, and information about sex, age, family history and history of the lesion (e.g. change, itch) was provided. The PCPs were asked to indicate the clinical diagnosis (dysplastic nevus, melanoma, basal cell carcinoma, seborrheic keratosis, angioma, dermatofibroma, verruca vulgaris), the level of suspicion of malignancy (100% benign, probably benign, uncertain, probably malignant and 100% malignant) and their management decision (discharge, follow up, biopsy, referral).within three months after the educational intervention they did an identical post-test and directly after the post-test a third assessment asking the same questions but now including the dermoscopy images (integrated post-test). Dermoscopy pictures were taken with a Heine Delta 20 dermatoscope (Herrsching, Germany) at a magnification of 10x. The questionnaires, pre-and (integrated) post-test were done digitally without any time pressure.

109 The educational intervention consisted of an intensive one day course on clinical and dermoscopic features as well as diagnosis and management of PSL, including a quiz where PCPs were able to judge PSL under supervision. They also received a dermoscopy atlas by Menzies and PDF files of the given presentations to study at their leisure. The accuracy of the clinical diagnosis, assessment of the benign or malignant nature and desired management, were compared between these three assessments. Statistics The following three parameters were analysed: clinical diagnosis, level of suspicion and therapeutic strategy. We considered the level of suspicion as correct when the PCP assessed a malignant lesion as malignant or probably malignant, and as wrong when they opted for 100% benign, probably benign or uncertain. In cases with a benign final diagnosis, assessments as 100% benign or probably benign were considered correct and uncertain, probably malignant or malignant as wrong. In dysplastic nevi, probably benign, probably malignant or uncertain was regarded as correct and % benign and 100% malignant as wrong. The therapeutic strategy was considered correct in malignant cases when the PCP choose for action (the options biopsy or referral ), and in benign cases when no action was undertaken ( discharge or follow up ). In atypical nevus cases, all strategies except discharge were regarded correct. Data between the three time points (pre-test, post-test and integrated post test) were compared with the Wilcoxon Signed-Rank test for paired data using the final diagnosis as gold standard, regarding p values less than 0.05 as statistically significant. Results Characteristics of participants 216.PCPs attended the training intervention and answered the questionnaire (summarized in table 1). 196 finished the pre-test, and 132 finished the post-test and integrated post-test with the clinical and dermoscopy images. The mean age of the participants was 46, the female/male ratio was 51/49% (see table 1). A minority (19%) considered PSL as their special interest.

110 About 90% of participants had at least once been surprised by an unexpected melanoma in a histopathology report in the last 3 years. 54.6% of the PCPs would refer a suspicious lesion to a dermatologist, and 96.3% would refer a certain melanoma to the hospital (80% to a dermatologist, 16.3% to a surgeon). A minority of 3.7% of PCPs would choose to excise a certain melanoma themselves. Table 1 also shows that PCPs see 2-3 PSl per week in 42% and more than 3 pigmented lesions per week in 43%. Furthermore, information is provided about the number of melanomas seen per year by this cohort of PCPs. It was interesting to see many PCPs (42.6%) already used dermoscopy but only few had been educated in dermoscopy (17.6%). Only a minority of participating PCPs was aware of the Dutch Melanoma Guidelines (25.4%), and few let all patients undress in case of a PSL (37%). Table 1: Characteristics of PCPs (N=216) participating in a study on the effect of training in diagnosing pigmented skin lesions (PSL) and dermascopy 110

111 Clinical judgement: pretest vs. post-test Out of the 216 PCPs who answered the questionnaires 196 finished the pretest and 132 the post-test. The clinical diagnosis improved after the training intervention, although not significantly. The assessment of the likelihood of malignancy improved after the training intervention, but significance was only reached in the group of atypical nevi. Therapeutic management improved, although not significantly, for the whole group of lesions; significance was reached only for the atypical group. The number of referrals decreased significantly after training (p<0.0001). The largest reduction was seen in benign lesions. After the training course, there was a significant increase in the number of excisions in all subgroups. Impact of dermoscopy: pre-test vs. integrated post-test 132 participants completed the integrated post-test (the test with clinical and dermoscopy images). For the benign and especially the malignant cases the clinical diagnosis was better after dermoscopy, although not significantly. The diagnosis of atypical nevi was significantly worse with the dermoscopy image available (p=0.04). 111 For the whole group of lesions, assessment of the likelihood of malignancy was better with dermoscopy although not significantly. For the atypical cases this was worse slightly (p=0.069), but for the benign group slightly better (p=0.091). Therapeutic management improved with dermoscopy for the whole group (p=0.061), especially for the subgroup of benign cases (p=0.063). For the whole group and the atypical group, dermoscopy lead to fewer referrals although not significantly (p=204). In the benign group there was a significant decrease of referrals after dermoscopy (p=0.018). After dermoscopy, PCP saw a higher need for excisions (p= 0.015, especially in the malignant cases (p=0.043).

112 Table 2. Effect of the training intervention and dermoscopy on the assessment of the likelihood of malignancy of pigmented skin lesions by PCPs * Wilcoxon Signed-Rank test for paired data 112 Table 3. Effect of training intervention and dermoscopy on clinical diagnosis of pigmented skin lesions by PCPs * Wilcoxon Signed-Rank test for paired data

113 Table 4. Effect of training intervention and dermoscopy on therapeutic management of pigmented skin lesions by PCPs * Wilcoxon Signed-Rank test for paired data Table 5. Effect of training and dermoscopy on the number of skin excisions by PCPs 113 * Wilcoxon Signed-Rank test for paired data

114 Table 6. Effect of training and dermoscopy on the number of referrals for skin excisions by PCP s 114 Discussion Summary of main findings The questionnaire gives an overview of the attitude and habits of the participating PCPs towards PSL There are large differences in the use of dermoscopy and the habit to let the patient undress when the physician is confronted with a PSL question. This is interesting because there is some literature about the recognizing process for dermatologists. A prospective study in dermatological practice (14) showed that the dermatologist s ability to discriminate between nevi and melanoma relies on assessment of the overall pattern, the ugly duck sign (15), and the knowledge of a recent change. A major part of the PCPs uses the dermoscope untrained and is not familiar with the Dutch Melanoma Guidelines. This guideline advises that every clinician diagnosing pigmented skin lesions should be experienced in dermoscopy (16). This training course for diagnosing pigmented skin lesions (PSL) combined with dermoscopy training had a variable influence on the main outcomes. The clinical diagnosis did not change much, but the assessment of the likelihood of malignancy improved especially for the benign cases. Also therapeutic management with regard to the number of excisions and referrals improved.

115 Strengths and the limitations of this study The strength of this study is that it is performed in a big group of PCPs and that it investigates the therapeutic strategy of these PCPs. Many studies have investigated the accuracy of dermoscopy (17,18,19), but especially in specialist settings. Only a few investigations have been performed in a primary care setting (20,21) but most of them where focused on the accuracy of the diagnosis but not on the effect on the therapeutic management including the number of referrals. (21) Another strength is the difference that this study makes between the effect of the training course itself and the effect of the dermoscopy training, since training PCPs in PSL has a potential effect on the accuracy of diagnosis and therapeutic management itself. Limitation are the experimental setting of this investigation, the relatively small number of cases and the relatively high proportion of atypical and malignant compared to the daily practice situation. Further, not all PCPs finished this study, but we have no reason to assume that selection occurred and the remaining group is large and representative enough to draw some conclusions. 115 Relation to existing literature Different previous studies focused on the discrepancy between the diagnostic accuracy of PCPs compared with dermatologists and discussed the ability of PCPs to recognize skin cancer and manage pigmented skin lesions. (22,23,24,25) Many of these studies were performed in hospital settings (18,20) whereas only few took place in a primary care setting. (17,21) A systematic review concluded that dermoscopy improves the diagnostic accuracy for melanoma in comparison with inspection by the naked eye examination only in experienced examiners. (18) When we focus on the impact of dermoscopy on the therapeutic management, the existing literature seems to be inconclusive. Some studies find a reduction of excisions or referrals of PSL when using dermoscopy.(10,13,21,26,27,28) Others found an increase in diagnostic sensitivity of detecting malignancies at the cost of a decrease in therapeutic specificity, which means more unnecessary excisions.(11) These studies are limited by the setting with only dermatologists (11,13,26,27), the addition of other diagnostic equipment (21) or the virtual setting (28).

116 Implications for future clinical practice Before dermoscopy can be recommended for diagnosis and management of PSL in primary care, the results of the present study need to be confirmed in a prospective clinical trial in the primary care setting. When therapeutic management then indeed improves (which is more important than improving diagnostic accuracy), introduction of dermoscopy by gradually training PCPs may take place and be valuable to improve cost-effectiveness of handling PSL in the primary care setting. In conclusion, in this experimental setting, training of GPs in dermoscopy and interpretation of PSL seems to have a limited effect on accuracy of clinical diagnosis and assessment of the likelihood of malignancy. However, therapeutic management seemed to improve after dermoscopy, especially for the benign cases, with fewer unnecessary referrals for benign lesions. Therefore, dermoscopy seems to have potential for therapeutic management of PSL in primary care, awaiting confirmation in further prospective trials. 116 References 1. de Vries E, van de Poll-Franse LV, Louwman WJ, de Gruijl FR, Coebergh JW. Predictions of skin cancer incidence in the Netherlands up to Br J Dermatol Mar;152(3): Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al.final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol Dec 20;27(36): Nov O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br J Gen Pract 1992;42: Buis PAJ, Chorus RMH, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of skin excisions by GPs. Br J General Practice 2005;55: Buis PAJ, Verweij W, Van Diest PJ. Value of histopathologic analysis of subcutis excisions by general practitioners. BMC Family Practice 2007;8:5. 6. Buis PAJ, Van Diest PJ. Kritische blik na het kleine snijden. Medisch Contact 2009;64: Heal C.F., Raasch B, Buettner.P.G. Accuracy of clinical diagnosis of skin lesions. British Journal of Dermatology , pp

117 8. Khorshid SM, Pinney E, Bishop JA. Melanoma excision by general practitioners in north-east Thames region, England. Br.J.Dermatol. 1998;138: Westerhoff K, McCarthy W.H., Menzies S.W.. Increase in the sensitivity for melanoma diagnosis by primary care physicians using skin surface microscopy. British Journal of Dermatology, 143, Argenziano G, Puig S et al. Dermoscopy Improves Accuracy of Primary Care Physicians to Triage Lesions Suggestive of Skin Cancer. J Clin Oncol 24: De Giorgi V, Grazzini M et al. Adding dermatoscopy to naked eye examination of equivocal melanocytic skin lesions: effect on intention to excise by general dermatologists. Clinical and Experimental Dermatology, 36, van der Rhee J.I., Bergman W. and Kukutsch. N.A. The impact of dermoscopy on the management of pigmented lesions in everyday clinical practice of general dermatologists: a prospective study. British Journal of Dermatology , pp Carli P, de Giorgi V, Chiarugi A, et al: Addition of dermoscopy to conventional naked-eye examination in melanoma screening: A randomized study. J Am Acad Dermatol 50: , Gachon J, Beaulieu P et al. First Prospective Study of the Recognition Process of Melanoma in Dermatological Practice. Arch Dermatol. 2005;141: Grob JJ, Bonerandi JJ. The ugly duckling sign: identification of the commoncharacteristics of nevi in an individual as a basis for melanoma screening. Arch Dermatol. 1998;134(1): van Everdingen JJ, van der Rhee HJ et al. Guideline Melanoma (3rd revision. Ned Tijdschr Geneeskd Aug 13;149(33): Rosendahl C, Tschandl P et al. Diagnostic accuracy of dermatoscopy for melanocytic and non melanocytic pigmented lesions. J am acad dermatol; 64, 6; Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostic accuracy of dermoscopy. Lancet Oncol 2002;3:

118 19. Vestergaard ME, Macaskill P, Holt PE, Menzies SW. Dermoscopy compared with naked eye examination for the diagnosis of primary melanoma: a metaanalysis of studies performed in a clinical setting. Br J Dermatol 2008;159: Watson T, Walter F.M.. Learning a novel technique to identify possible melanomas: are Australian general practitioners better than their U.K. colleagues? Asia Pacific Family Medicine 2009, 8:3 21. Menzies S.W.,Emery J et al. Impact of dermoscopy and short-term sequential digital dermoscopy imaging for the management of pigmente lesions in primary care: a sequential intervention trial. British Journal of Dermatology , pp Sellheyer K, Bergfeld W.F.et al. A retrospective biopsy study of the clinical diagnostic accuracy of common skin diseases by different specialties compared with dermatology. J Am Acad Dermatol 2005;52: Chen S.C. Dena M. Bravata, A Comparison of Dermatologists and Primary Care Physicians Accuracy in Diagnosing Melanoma Arch Dermatol 2001;137: MCkenna D.B., Marioni J.C.et al. A comparison of dermatologists, surgeons and general practitioners surgical management of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2004;151: Chen S.C. Pennie M.L. Diagnosing and Managing Cutaneous Pigmented Lesions: Primary Care Physicians Versus Dermatologists. J Gen Intern Med 2006; 21: van der Rhee J, Bergman W Kukutsch N.A. Impact of Dermoscopy on the Management of High-risk Patients From Melanoma Families: A Prospective Study. Acta Derm Venereol 2011; 91: van der Rhee J, Bergman W Kukutsch N.A. The impact of dermoscopy on the management of pigmented lesions in everyday clinical practice of general dermatologists: a prospective study. British Journal of Dermatology , pp Soyer HP, Argenziano G, Zalaudek I, et al: Three-point checklist of dermoscopy: A new screening method for early detection of melanoma. Dermatology 208:27-31, 2004.

119 119

120

121 Chapter 10 General Discussion

122 General discussion Since last century, general practitioners (GPs) have played a varying role in the management of skin lesions. While GPs traditionally played an important role in handling skin lesions, this changed in the second half of last century when minor surgery by GPs declined because of limited funding and the growing wish of patients to be treated by specialists. The increasing costs of this led to the insight that minor surgery primarily belongs in general practice, and financial incentives were created for GPs to perform minor surgery. Since then, the role of GPs in the management of skin lesions has gradually increased, illustrated by a significant increase in the volume of minor surgery performed in primary care in the UK.(1) This largely involves skin lesions that may be malignant, and thus there has been discussion about the appropriateness of clinical management decisions in general practice with several issues of concern: The quality of the clinical diagnosis by GPs 122 The need for histological confirmation of the clinical diagnosis The cost-effectiveness of histological confirmation The technical quality of the surgical procedures performed by GPs The cost-effectiveness of minor surgery in general practice All these questions have been addressed in this thesis and are now discussed once more within the context of the studies presented in this thesis. In the last part of this discussion we will discuss developments in improving diagnostic accuracy and assess new possibilities in improving the quality of minor surgery in general practice. In Chapter 2 we assessed how the use of histopathological investigation by GPs varies depending on the clinical diagnoses, and how GPs differ in using histopathological investigation after skin excisions. The differences between the 5 general practices with regard to the number of skin excisions performed and use of histopathological investigation were large. Increased frequency of skin excisions did not lower the number of referrals to surgeons and dermatologists. Therefore, subjective factors rather than objective criteria

123 seem to guide GPs indication for skin excisions and the use of pathology investigation. Overall, histopathological investigation was done in 62%. In the benign tumour group, histopathological investigation was done in 45% cases (27%-72%), in the cyst group 29% (0-65%), in the wart group 68% (43-93%), and in the nevus group in 92% (79-100%). Doing more skin excision did not lower the numbers of referrals to surgeons and dermatologists. In the UK there have been some studies performed on the quality and costeffectiveness of minor surgery performed by GPs. This issue was relevant in the UK in the last century because of a change in funding in 1990 when GPs were given an incentive for performing minor surgery. One of the outcomes of quality is the use of histopathological investigation after minor surgery. Another outcome is the quality of the surgical technique which was measured by the number of radical excisions performed. In the years before and after the new contract, GPs increased their minor surgical workload by 41%.(2) The use of histopathological investigation remained fairly constant around 50% (for nevi 75%, for benign skin tumours 28%).(2) In a comparable study about cost-effectiveness of minor surgery in 123 general practice and in hospitals, the use of histopathological investigation by GPs was 61%, compared with 90% by hospital doctors.(3) Due to inaccurate clinical diagnoses of skin lesions by GPs (3,4,5,6,7), which will be discussed later, and the often incomplete excisions (3,4,6), many pathologists argue that histopathological investigation should be mandatory. (4,8,9,10,11) A trial in the UK with a before and after comparison of all tissue removed by a GP sent for pathology investigation showed no increase in detection of clinically important lesions, suggesting that GPs make appropriate use of pathology services.(12) Also in The Netherlands, pathologists emphasize the importance of pathology investigation after minor surgery by GPs.(4) In one UK study concerning excision of melanomas, the pathologists suggested to exclude skin tags (under 3 mm diameter) and seborrhoic keratoses (if they curette off easily) from mandatory pathology investigation in order to control the cost of carrying out pathology investigation.(6)

124 The reasons for the use of pathology investigation and the expectations of the GPs about the results of pathology investigation were never investigated. This is the therefore subject of Chapter 3 of this thesis. In this Chapter we summarize the results of a questionnaire among GPs about their policy towards pathology investigation. We investigated doctor-related and skin-related features in relation to submission attitude. There was a substantial agreement among GPs that minor surgery is should be included in the GP workload. About 30% of the GP s enjoyed performing minor surgery and it increased their job satisfaction. Furthermore, there was larger variation in the amount of minor surgery performed than in the percentage of tissue submitted for pathology investigation. The majority of GPs send more than 50% of the removed tissue for pathology investigation. Those who had been surprised by pathology results tended to submit for pathology investigation more frequently. The likelihood of malignancy appeared to be the most important reason for sending skin excisions for pathology investigation, and was a more important factor than the clinical diagnoses. Age, localisation, colour and medical history were less important. GPs seemed to be very interested in new possibilities for 124 improvement of the diagnostic accuracy such as biopsy techniques (punch- and shave) or non-invasive techniques like dermatoscopy. In Chapters 4 and 5 we focus on the diagnostic accuracy of GPs in investigating skin and subcutaneous lesions, respectively. In Chapter 4 we compared the clinical diagnosis status (benign, premalignant, malignant, unknown) with the final histological diagnosis. The aim was to evaluate the yield of histopathological investigation of a large group of skin excisions performed by GPs, with special emphasis on discrepancies between clinical and pathology diagnoses of malignancy stratified for the age of the patients. The total yield of (pre-)malignancies in this large group of skin excisions was about 5%. These (pre-) malignancies were often serious and unexpected. In the group of benign clinical diagnoses we found 3% (pre-) malignancies. The malignancies occurred over the whole spectrum of clinical diagnoses including epidermal/trichilemmal cyst, seborrhoic keratosis, nevocellular nevus, verrucous wart and fibroma. This indicates that clinical assessment of skin lesions by GPs may be insufficiently reliable in allowing some skin excisions to be exempt from histopathological investigation, and that

125 all skin excisions by GPs deserve to be routinely investigated by histopathology in order not to miss serious malignancies. A worrying result in this study was the high proportion (9.7%) of submissions without a clinical diagnosis. The reason for this high proportion remained unknown. Lack of clinical diagnosis clearly compromises the histopathological investigation. When the clinical diagnosis is a (suspected) malignancy, the resection margins are marked to optimally assess radicality. From the submissions without clinical diagnosis, more than 10% were (pre)malignant. In the 2373 cases with a clinical diagnosis of nevocellular nevus, the diagnosis was confirmed in only 1737 cases (73.2%). In the 264 cases with a clinical diagnosis of verrucous wart, the diagnosis was confirmed in only 50 cases (18.9%). In the 405 cases that were clinically a seborrhoic keratosis the diagnosis was confirmed in only 251 cases (62%). The percentages of (pre) malignancies in the age categories <20, 20-30, 30-40, 40-50, and >60 years were 0.3% 0.9%, 1.5%, 4.8%, 5.7% and 18.5%, respectively (p<0.0001), indicating that although malignancy rate clearly increases with age as expected, malignancies are also found in younger patients. 125 In Chapter 5 we performed a similar study on subcutaneous excisions. Very little data on subcutaneous excisions is available, probably at least in part due to the fact that these are rarely done by GPs. We investigated a (relatively large) series of 90 subcutis excisions, which was derived from a database where in the same time period 4595 skin excisions were performed by the same group of GPs. No cases were suspected to be malignant, as such cases would as a rule be referred. In 2.2% of subcutaneous excisions, the final histopathological diagnosis was malignant. Both these findings were unexpected and concerned rare malignancies for which the excision with subsequent histopathology were clinically relevant. Both malignancies were incompletely removed and required re-excision by a surgical oncologist. In sixty out of the ninety cases, the clinical diagnoses of subcutaneous excisions were confirmed by histopathology investigation (overall accuracy 67%). The diagnostic accuracy of GPs has been the subject of many studies. (3,4,5,6,7) Together with the technical quality of surgery performed this is the major concern in the debate about GPs performing minor surgery of skin

126 lesions.(3,4,6) The older studies focus on the difference between the diagnostic accuracy of skin lesions between dermatologists and other specialist vs. GPs. Later, the focus was more on the diagnostic accuracy of skin malignancies, especially melanomas. When focusing on skin malignancies, many studies focused on the discrepancies between the diagnostic accuracy for skin malignancies between dermatologists and GPs. Most studies are retrospective and compare pathology results with the clinical diagnosis on the pathology request. However, when GPs think a skin lesion is probably a melanoma they usually prefer to refer the patient to a specialist. This referral behaviour compromises the results of these accuracy studies because of a pre-screening bias with regard to patient selection and lesion selection, which may partly explain the findings of these studies. In other words, patients with lesions that are readily recognizable as melanomas might find their way to a dermatologist more frequently, whereas the diagnosis melanoma on request forms may be part of the usual differential diagnosis of pigmented skin lesions removed by GPs although the index of suspicion is in fact low.(13) 126 Comparing the diagnostic accuracy of GPs and specialists, discrepancies between clinical and pathology diagnosis were seen in 1:3 cases for GPs and in 1:6 cases for dermatologists.(4) This is comparable with the findings of a UK study with a result that in 44% of the specimens the clinical diagnosis did not match the pathology diagnosis, compared with 22% of the cases in an hospital setting, and in 10% of the cases a malignant condition was clinically diagnosed as benign (compared with 1.2% in hospitals).(3) Another UK study found a correct clinical diagnosis of 50%.(2) Overall, GPs seem to have a 48% rate of accurate diagnosis compared to 93% for dermatologists.(5) In a systematic review, the cumulative data were found to be unable to demonstrate differences in dermatologists and GPs diagnostic accuracy of lesions suggestive of melanoma.(14) However in a virtual study with slides, the same group came to the conclusion that dermatologists were superior to GPs in diagnosing melanoma.(15) With respect to the diagnostic accuracy of GPs, a study of skin malignancies excised by GPs a sensitivity for detecting skin malignancies of 66.7% was found, with a specificity of 92% with a PPV of 40% and a NPV of 97%. GPs

127 thereby missed a third of all malignancies, including melanomas.(16) In our study described in Chapter 6, the results were: sensitivity 0.37, specificity 0.98, PPV 0.50 and NPV So, in our study GPs missed no less than two third of malignancies. An accurate clinical diagnosis was made in only 10% of the melanoma cases. In a comparable study (6) others found a 17% diagnostic accuracy for detecting melanoma by GPs. In a further study, which investigated the accuracy of clinical diagnosis for both GPs and specialists together, they found PPVs for the clinical diagnoses of basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and for melanoma of 72.7%, 49.4% and 33.3%, respectively.(17) In a group of skin excisions in 8694 patients, melanomas were mainly misclassified as common nevi (20.9%), but only a small group of clinically diagnosed nevi proved to be melanoma (6.9%). They concluded that although it was reassuring that only a small number of clinically diagnosed nevi proved to be melanoma, the fact that they had been excised suggests a high index of suspicion.(17) Indeed, the results of studies on the accuracy of clinical diagnoses of skin lesions with pathology as the gold standard have repeatedly been criticised because of the presumed lack of information about the certainty of the clinical diagnosis: although the clinical diagnosis was listed as benign, the lesion was 127 submitted for histopathology so there may have been some doubt regarding the benign nature of the lesion. This inspired us to perform the prospective study described in Chapter 6. We hypothesized that even clinically 100% benign skin lesions excised by GPs might include malignancies. Since there had been no previous studies investigating final histopathological diagnosis in relation to certainty of clinical assessment of the benign vs. malignant nature of a skin excision in general practice, we set out to prospectively investigate how accurately GPs judge the benign/malignant nature of skin lesions, with registration of their level of certainty of this clinical judgment, compared to the final histopathological diagnosis. There was a good correlation between the level of certainty of the clinical assessment and the likelihood of malignancy (benign, malignant) of skin lesions by GPs. Nevertheless, 1.5% of skin lesions that were clinically 100% benign were malignant on histopathology. This indicates that there may be a place for histopathology in all skin excisions by GPs and that cost-effectiveness should rather be increased by lowering the number of unnecessary excisions

128 than omitting histopathology of excised lesions. In the questionnaire described in Chapter 3, GPs indicated that the likelihood of malignancy of a skin lesion is the leading factor for submitting a skin excision for pathology investigation. In the literature there are no previous studies about the accuracy of this likelihood of malignancy in relation to the final histopathological diagnosis. The likelihood of malignancy is used in international literature for example to quantify the association with the Number Needed to Excise (NEE) for a malignancy.(18) In our Chapter 3 study the likelihood of malignancy was the strongest factor associated with submitting tissue, after minor surgery for histopathological investigation. Our finding that even clinically 100% benign skin lesions in general practice can be (pre)malignant, seems to be a plea to submit all excised material for histopathological evaluation. Only in that way can all malignancies needing further treatment such as re-excision (irradically removed melanomas and other malignancies) and additional procedures (sentinel node for melanomas (19) and chemotherapy for lymphomas) can be identified. Lowering the number of unnecessary excisions is probably a more fruitful approach than omitting histopathology of excised lesions. 128 Most melanomas excised by GPs in The Netherlands are unexpected as we have seen in Chapter 6. Since the majority of pigmented skin lesions presents to the GP, adequate clinical diagnosis by GPs is crucial. GPs can perform a narrow excision in the majority of patients who have small lesions with a low index of suspicion in an uncomplicated anatomical location, while referring patients with high index of suspicion lesions to a dermatologist or surgeon, as well as refer those that provide technical problems because of large size or the anatomic location. The UK guidelines state that suspected melanomas should be referred urgently by GPs to a dermatologist or surgeon and that excision of all pigmented lesions suspected to be skin cancer is discouraged in primary care. (20) The Dutch CBO Melanoma consensus guidelines make no mention of a possible role of the GP in melanoma diagnosis or treatment. In fact, the word GP ( huisarts in Dutch) does not occur anywhere in the document.(21) In the UK there was a steep rise in the percentage of melanoma patients who were managed by GPs in the last quarter of previous century, from 1% in to 15% in (22) The latter figure is comparable with the situation

129 in The Netherlands.(23) In 2005, GPs excised 35.8% of melanomas and 54.4% of non-melanoma skin cancers in Australia (together the majority of skin cancers) and this proportion is increasing.(24) In The Netherlands there is also a shift in surgical interventions performed by GPs. The number of nevi excised doubled in the period (25) Most melanomas excised by GPs are clinically unsuspicious, and since prognosis of melanoma is strictly related to Breslow thickness (95-98% five year survival for thickness <0.75 mm compared to 45% for thickness >1.5 mm), detection and primary radical removal in the earliest possible stage is essential. (26) In Chapter 7 we compared melanomas excised by GPs with those excised by dermatologists and surgeons in an academic practice to identify the nature of melanomas missed by GPs, which may be translated into a better clinical practice for GPs. Skin melanomas excised by GPs were more often located on trunk and extremities, found in females, of nodular type and Clark level III, and were less often radically removed. Clinical differential diagnosis included melanoma in 14% of GP melanomas and 45% of academic melanomas. Of the GP melanomas, 64% was clinically considered to be a benign nevus in contrast 129 with 38% of academic melanomas. This does not necessarily mean that GPs do worse in diagnosing melanoma, since GPs will usually refer patients with highly suspicious lesions anyway, and the low index of suspicion lesions will be treated by the GPs (pre-selection bias, see above). A low index of suspicion will usually lead to a narrow primary excision with a higher risk of an incomplete excision. Melanoma recurrence rates are much higher when excisions margins are positive (27), although some other studies suggest that a primary incomplete excision may not influence prognosis.(28,29) The general consensus is to refer pigmented lesions with a high index of suspicion to a dermatologist or surgeon for a slightly wider local excision followed by re-excision and sentinel node biopsy (19) if indicated. Melanomas diagnosed by GPs were more frequently of nodular type, which is a significant finding. Nodular melanomas have a vertical growth pattern rather than the primarily horizontal growth pattern of superficial spreading melanomas. Nodular melanomas therefore present with higher Breslow thickness and Clark level, which may explain the finding of more Clark level III lesions in the GP group in the present study. Apparently, nodular melanomas are frequently under diagnosed by GPs as they disguise as benign nevus or may not be pigmented at all and mimic lesions such as fibroma.

130 The differences in prevalence of melanoma subtype diagnosed by GP and specialist melanomas has been confirmed in other studies where GPs also excised more nodular and amelanotic melanomas.(6,22) In a UK study they found no evidence of poorer quality excisions (quality defined as excisions margins within the guidelines) in general practice (30). An unexpected finding in that study was that only 52% of the patients were referred after excision of the melanoma in general practice. From this study it was concluded that : We cannot, for sure, conclude that excisions by GPs are safe, especially since we may have missed some lesions not sent for histology. We therefore recommend vigilance on the part of GPs in recognizing suspected cases and referring them appropriately, to continue to send excised pathological specimens to pathology, and ensure that all confirmed primary care melanoma excisions are referred to secondary care. Although more than 90% of melanomas have a cutaneous origin, in about 5% it is discovered by a secondary deposit without evident primary site.(21) This may have several reasons. The malignant nature of a skin lesion may not be 130 recognized and thus not excised. The GP may also have decided not to sent an earlier excision for pathology investigation because he was sure about the benign nature of the lesion, or the lesion was deemed benign and cauterized or frozen.(10) Also pathologists can misdiagnose melanomas. There are histologic look-alikes that can easily be confused with melanoma.(31) This is why there are many review panels worldwide for pigmented skin lesions in an attempt to improve the quality of dermatopathology.(32) Regression of the primary melanoma is a relatively frequent reason.(33) Metastatic melanoma without an unknown primary melanoma often has medico-legal consequences. In the USA the missed melanoma diagnosis is the most frequent reason for legal consequences for pathologists (34). Also in The Netherlands there are many examples of law suits against pathologists and GPs for missing a melanoma.(35,36,37) We discuss the problem of metastatic melanoma with an unknown primary site in Chapter 8. An analysis of the frequency of this over the years suggests that at least part of these cases must be due to previous cauterizations or excisions not submitted for pathology.

131 From the previous discussion it is clear that there is a need for improving the diagnosis of skin lesions, suspicious for malignancy, and adopting a more efficient management strategy for these skin lesions. The predicted numbers of newly diagnosed patients with various skin cancers will increase the burden on general practitioners, and dermatologists. Pathologists will likely also see an increase in work load, depending on the capacity of GPs and dermatologists to clinically differentiate between benign and malignant skin lesions. Assuming that for each new case of skin cancer another patients will visit the GP or dermatologist, the demand for better clinical detection will increase markedly: for a GP this is estimated to result in an increase of one to two patients per day.(38) Skin cancer puts a great burden on health care systems not only in terms of the rising incidence, leading to a rising diagnosis, treatment, management and follow up burden, also in terms of costs skin cancer is of great importance. Skin cancer was the single biggest contributor to cancer-related health costs in Australia in 2001 (approximately $14.60 per capita). It ranked fifth in costs in the United States (approximately $4.60 per capita). Skin cancer is also 131 having an increasing economic impact in Europe; recent estimates for Germany suggest that hospitalizations due to skin cancer in 2003 cost approximately $3.40 per capita. Much of the economic burden is caused by excisions and biopsies of benign lesions.(18,39) Thus the challenge is to diagnose and remove all malignant lesions at an early stage while minimising the unnecessary removal of benign lesions. Therefore it is important to understand the natural recognition process of detecting melanoma and to know the factors influencing the decision to excise skin lesions and submit for pathology. In a recent study the ability to discriminate between nevi and melanoma by dermatologists was investigated. They concluded that dermatologist s ability to discriminate between nevi and melanoma relied on the assessment of the overall pattern, the ugly duckling sign, and the knowledge of a recent change. A separate or combined analysis of individual morphologic criteria such as the ABCD rule (asymmetry [A], irregularity of borders [B], unevenness of distribution of colour [C], and diameter [D]) (40) did not seem to play a major role in this recognition process.

132 (41) In a study exploring whether the ugly ducking (UD) sign is sensitive for melanoma detection it was concluded that melanomas are generally apparent as UDs.(42) It is a common observation that, in a given individual, all the nevi tend to show a similar pattern. A nevus that stands out, the ugly duckling, is suspicious. Translating this knowledge to general practice it seems very important to let patients undress when assessing pigmented skin lesions in order to investigate the overall pattern of the skin moles and to detect the ugly duckling if present. We have described above that factors such as likelihood of malignancy and the influence of clinical diagnosis in deciding to excise-or-not, however of patients concerns, medico-legal concerns about missing a melanoma and economic benefits from performing excisions can influence this decision. (43) In the study by Baade et al, The Number Needed to Excise (NNE) for non pigmented lesions (n=8139) was 1.5 and for pigmented lesions (n=2977) was 19.6 Relatively more benign lesion were excised per melanoma in the youngest patients (NNE =83), compared with patients >70 (NNE=11). In females the NNE 132 seems to be higher than in males, and newly graduated GPs excised more lesions than the less recently graduated GPs.(43) Female physicians had higher NNE and increased levels of patient pressure also resulted in higher NNE. The higher proportion of benign lesions identified through biopsy compared to excision was expected and confirms the role of biopsy as an additional diagnostic tool.(18) The ideal NNE is difficult to define. From the point of view of fewer excisions of benign lesions and reducing unnecessary morbidity, complications, adverse effects, and cost, a lower NNE is preferred. However, a NNE which is too low will result in malignant lesions being missed. In the search for better diagnostic accuracy and better therapeutic management decisions in skin lesions in general practice, dermatoscopy can have potential role. Dermatoscopy is thought to improve the accuracy in the diagnosis of pigmented skin lesions and it has been proposed that GPs in countries where melanoma leads to significant mortality should learn and apply this technique.(44) However there are only a few studies which investigate the effects of training in dermatoscopy among GPs.(44,45) These studies showed that dermatoscopy increased sensitivity but did not decrease specificity

133 of clinical diagnosis. However, no studies have investigated the influence of dermatoscopy on the selection of a specific strategy of GPs in patients with pigmented skin lesions. This is important to know since introducing dermatoscopy into primary care might change clinical management decisions and may lead to more referrals, creating more health care costs without a significant gain of lives by early melanoma detection. To assess the impact of dermatoscopy on the accuracy of the clinical diagnosis and management decisions by GPs, we performed a study described in Chapter 9. In this study we asked GPs from The Netherlands to complete a questionnaire about their professional profile and their approach towards pigmented skin lesions. Before the training in diagnosing pigmented skin lesions and dermoscopy, GPs performed a pre-test on clinical images from 20 pigmented skin lesions. They were asked to indicate the clinical diagnosis, the level of suspicion of malignancy and their management decision. Then, on a one day course and by e-learning GPs were taught clinical and dermatoscopic features of pigmented skin lesions. Within a three month period following this educational intervention, GPs repeated the pre-test (post-test) and 133 subsequently did a third assessment, including dermatoscopy images (integrated post-test). The accuracy of the clinical diagnosis, the judgement of the benign or malignant nature and the management decisions were compared between these three assessments. The conclusion was that training of GPs in dermatoscopy and interpretation of pigmented skin lesions seems to have a limited effect on accuracy of clinical diagnosis and assessment of the level of suspicion of the malignant nature of a pigmented skin lesion. Although clinical diagnoses of malignant lesions seemed to improve by dermatoscopy, it may lead to more confusion in atypical pigmented lesions. The therapeutic management improved in this setting for all subgroups (benign, atypical and malignant) of cases after dermatoscopy but most for the benign cases. The number of unnecessary referrals for benign lesions decreased significantly after dermatoscopy. In view of the fact that there was a significant improvement in therapeutic management in this study with a relative low number of benign cases, the impact in general practice will be much higher. Therefore, training in the improvement of the clinical diagnoses of pigmented lesions, with or without dermatoscopy, seems to have a limited

134 effect on the diagnostic accuracy by GPs. Nevertheless, training in pigmented skin lesions and dermatoscopy seems to have a positive effect on the therapeutic management of GPs with more wait-and-see strategies and fewer referrals for benign pigmented skin lesions. Dermatoscopy therefore seems to have some potential as a diagnostic instrument for pigmented skin lesions in general practice. The existing literature on the impact of dermatoscopy on therapeutic management, seems to be inconclusive. Some studies find a reduction in the number of excisions or referrals for pigmented skin lesions when using dermatoscopy.(45,46,47,48,49,50) Others found an increase in diagnostic sensitivity of detecting malignancies but at the cost of a decrease in therapeutic specificity, which results in more unnecessary excisions.(51) These studies are limited by the clinical setting with a dermatologist (46,47,48,51), the addition of other diagnostic equipment (49) or the virtual setting.(50) 134

135 Coming to the end of this general discussion what must be the final conclusions of this thesis? There are large differences between GPs with regard to the number of skin excisions performed and use of histopathological investigation. Performing more skin excision does not lower the numbers of referrals to surgeons and dermatologists. Overall, only about 60% of skin excisions are submitted for histopathological investigation, while the majority of GPs submit <50% of the removed tissue. GPs that have been surprised more often by pathology results submit more often. The likelihood of malignancy appears to be the most important reason for sending skin excisions for pathology investigation, and more than the clinical diagnosis. The total yield of (pre-)malignancies in skin excisions submitted for pathology is between 5% and 10%, most of them unexpected, including serious malignancies. Unexpected malignancies in skin excisions performed by GPs occur across all clinical diagnosis categories, and about 2% of clinically 100% 135 benign lesions are malignant Although malignancy rate clearly increases with age, malignancies are also found in younger patients About 2% of subcutaneous excisions are malignant, all unsuspected GPs seem to particularly miss nodular type melanomas Lowering the number of unnecessary excisions is a more fruitful approach to cost saving than omitting histopathology of excised lesions It seems very important to let patients undress when they present with a pigmented skin lesions to investigate the overall pattern of the skin and to detect the ugly duck if present. The relatively large number of patients in The Netherlands with metastatic melanoma with unknown primary suggests that part of these are caused by missing the diagnosis of the primary skin lesion due to of cauterization/freezing or not submitting excised tissue for histopathology. Dermatoscopy may be a valuable addition for the diagnostic and management strategy of pigmented skin lesions by GPs.

136 References 1. George S, Pockney P, et al. A prospective randomised comparison of minor surgery in primary and secondary care. The MiSTIC trial. Health Technology Assessment 2008; Vol. 12: No Lowy A, Brazier J, Fall M, Thomas K, Jones N, Williams B. Quality of minor surgery by general practitioners in 1990 and Br J Gen Pract 1994;44: O Cathain A, Brazier JE, Milner A, Fall M. The cost-effectiveness of minor surgery in general practice: a prospective comparison with hospital practice. Br J Gen Pract 1992;42: Eulderink F. [How accurate is the clinical diagnosis in skin tumors removed by the family physician, surgeon or dermatologist?]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138: Federman DG, Concato J, Kirsner RS. Comparison of dermatologic diagnoses by primary care practitioners and dermatologists. A review of the literature. Arch Fam Med 1999;8: Khorshid SM, Pinney E, Bishop JA. Melanoma excision by general 136 practitioners in north-east Thames region, England. Br J Dermatol 1998;138: Sellheyer K, Bergfeld WF. A retrospective biopsy study of the clinical diagnostic accuracy of common skin diseases by different specialties compared with dermatology. J Am Acad Dermatol 2005;52: Cross P. Is histological examination of tissue removed by GPs always necessary? Even specialists get the clinical diagnosis wrong. BMJ 1998;316: Kirby B, Harrison P, Blewitt R. Is histological examination of tissue removed by GP s always necessary. More skin carcinomas might be detected with routine histological examination. BMJ 1998;316: Marck KW, de Vogel PL. [Deep frozen, deeply regretted]. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134: Suvarna SK, Shortland JR, Smith JH. Is histological examination of tissue removed by GP s always necessary. Over 10 days two important lesions were sent to histopathologists in Sheffield. BMJ 1998;316: Lowy A, Willis D, Abrams K. Is histological examination of tissue removed by general practitioners always necessary? Before and after comparison of detection rates of serious skin lesions. BMJ 1997;315:

137 13. Marghoob AA, Terushkin V, et al. Dermtologists, General practitioner, and the best method to biopsy suspect melanocytic neoplasms. Arch Dermatol 2010;146: Chen SC, Bravata DM, Weil E, et al. A comparison of dermatologists and primary care physicians accuracy in diagnosing melanoma: a systematic review. Arch Dermatol 2001;137: Chen SC, Pennie ML, Kolm P. Diagnosing and Managing Cutaneous Pigmented Lesions: Primary Care Physicians Versus Dermatologists. J Gen Intern Med 2006; 21: Pockney P, Primrose J, George S. Recognition of skin malignancy by general practitioners: observational study using data from a population-based randomised controlled trial. Br J Cancer 2009;100: Heal CF, Raasch BA, Buettner PG..Accuracy of clinical diagnosis of skin lesions. Br J Dermatol , Baade PD, Youl PH, Janda M. Factors associated with the number of lesions excised for each skin cancer. Arch Dermatol 2008;144: Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, van Diest PJ, Pijpers R, Ferwerda CC, Vuylsteke RJ, Meijer S. The sentinel lymph node status 137 is an important factor for predicting clinical outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91: Department of Health. Referral Guidelines for Suspected Cancer. London: Department of Health, Guideline: melanoom van de huid. CBO McKenna DB, Marioni JC, et al. A comparison of dermatologists, surgeons and general practitioners surgical management of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2004; 151: Veerbeek L, van de Poll-Franse L, Bekkenk M. Betere navolging van de richtlijn melanoom. Ned Tijdschr Geneeskd.2010;154: Askew DA, Wilkinson D, Schluter PJ, Eckert K. Skin cancer surgery in Australia : the changing role of the general practitioner. Med J Aust 2007;87: Marquet R. Kleine chirurgische verrichtingen in de huisartsenpraktijk in 1987 en 2001: meer aandacht voor huidtumoren. Huisarts & Wetenschap 2003;46: Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG. Final

138 version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19: Barzilai DA, Singer ME. The potential impact on melanoma mortality of reducing rates of suboptimal excision margins. J Invest Dermatol 2003;120: Molenkamp BG, Sluijter BJ, Oosterhof B, Meijer S, van Leeuwen PA. Non-radical diagnostic biopsies do not negatively influence melanoma patient survival. Ann Surg Oncol 2007;14: Bong JL, Herd RM, Hunter JA. Incisional biopsy and melanoma prognosis. J Am Acad Dermatol 2002;46: Neal RD, Cannings-John R, Hood K, Sowden J, Lawrence H, Jones C and Jones J. Excision of malignant melanomas in North Wales: effect of location and surgeon on time to diagnosis and quality of excision. Family Practice 2008;25: Magro CM, Crowson AN, Mihm MC. Unusual variants of malignant melanoma. Mod Pathol 2006;19(Suppl 2):S Van Dijk MC, Aben KK,van Hees F. Expert review remains important in the 138 histopathological diagnosis of cutaneous melanocytic lesions. Histopathol 2008;52: Kamposioras K, Pentheroudakis G, Pectasides D, Malignant melanoma of unknown primary site. To make the long story short. A systematic review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 2011;78: Troxel DB. Medicolegal aspects of error in pathology. Arch Pathol Lab Med. 2006;130: Mogelijk melanoom in prullenbak. Uitspraak Tuchtcollege. Medisch Contact 2009;31/32 : Te late waarheidsvinding bij melanoom. Uitspraak Tuchtcollege. Medisch Contact 2011;10: Giard RWM, Broekman JM. Gemist melanoom, juridisch gezien. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153: de Vries E, van de Poll-Franse LV, Louwman WJ, de Gruijl FR, Coebergh JW. Predictions of skin cancer incidence in the Netherlands up to Br J Dermatol 2005;152: Tsao H, Rogers GS, Sober AJ. An estimate of the annual direct cost of treating cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 1998;38:

139 40. Gachon J, Beaulieu P, Sei JF. First prospective study of the recognition process of melanoma in dermatological practice. Arch Dermatol 2005;141: Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant melanoma. CA Cancer J Clin 1985;35: Scope A, Dusza SW, Halpern AC. The Ugly Duckling sign. Agreement between observers. Arch Dermatol 2008;144: English DR, Del Mar CB, Burton RC. Factors influencing the number needed to excise: excision rates of pigmented lesions by general practitioners. Med J Aust 2004;180: Westerhoff K, McCarthy WH, Menzies SW. Increase in the sensitivity for melanoma diagnosis by primary care physicians using skin surface microscopy. Br J Dermatol 2008;143: Argenziano G, Puig S, et al. Dermoscopy improves accuracy of primary care physicians to triage lesions suggestive of skin cancer. J Clin Oncol.2006;24: van der Rhee JI, Bergman W, Kukutsch NA. The impact of dermoscopy on the management of pigmented lesions in everyday clinical practice of general 139 dermatologists: a prospective study. Br J Dermatol 2010;162, van der Rhee JI, Bergman W, Kukutsch NA. Impact of dermoscopy on the management of high-risk patients from melanoma families: A prospective study. Acta Derm Venerol 2011;9: Carli P, de Giorgi V, Chiarugi A, et al. Addition of dermoscopy to conventional naked-eye examination in melanoma screening: A randomized study. J Am Acad Dermatol 2004;50: Menzies SW, Emery J, et al. Impact of dermoscopy and short-term sequential digital dermoscopy imaging for the management of pigmented lesions in primary care: a sequential intervention trial. Br J Dermatol 2009;161: Soyer HP, Argenziano G, Zalaudek I, et al. Three-point checklist of dermoscopy: A new screening method for early detection of melanoma. Dermatology 2004;208: De Giorgi V, Grazzini M, et al. Adding dermatoscopy to naked eye examinationof equivocal melanocytic skin lesions: effect on intention to excise by general dermatologists. Clinical and Experimental Dermatology 2010; 36:

140

141 Summary

142 Summary General Practice and pathology are both important disciplines in medicine, but it is often thought that they do no not come into contact with each other regularly in daily practice, since pathology mainly plays a role in secondary hospital care. This may explain why there is not much literature on the role of histopathology in General Practice, despite the fact it plays an important and sometimes crucial role. Pathology applications in General Practice can concern cytological or histological investigations. Histology is also of great importance in General Practice, in terms of skin excisions, biopsies and curettings. Skin diseases are a major part of the workload of the GP, reflecting about 15% of daily consultations. Skin cancer incidence rates have increased steadily, leading to a growing demand for healthcare services to inspect suspected lesions and treat patients. In The Netherlands, lifetime risk of skin cancer is 1:6 and of melanoma is 1:50. In many countries, including The Netherlands, GPs are the portal to 142 healthcare and therefore play an important role in handling skin lesions. Nevertheless, the role of GPs in these matters is not without controversy. GPs are criticized because of their lack of diagnostic accuracy and quality of their surgical technique. The mainstay of this thesis was to assess the role of the GPs in detecting and managing skin lesions and the role of pathology in this process and to assess how GPs, dermatologists and pathologists can cooperate to make certain that each patient receives optimal and cost-effective medical care. To have clear insight in this process it is important to know how GPs handle skin lesions in daily practice and to know what the role is of histopathological investigation after skin excisions. In Chapter 2 we assessed how the use of histopathological investigation by GPs varies depending on the clinical diagnoses, and how GPs differ in using histopathological investigation after skin excisions. The differences between the 5 general practices with regard to the number of skin excisions performed and use of histopathological investigation were large. Increased frequency

143 of skin excisions did not lower the number of referrals to surgeons and dermatologists. Therefore, subjective factors rather than objective criteria seem to guide GPs indication for skin excisions and the use of pathology investigation. Overall, histopathological investigation was done in 62%. In the benign tumour group, histopathological investigation was done in 45% cases (27%-72%), in the cyst group 29% (0-65%), in the wart group 68% (43-93%), and in the nevus group in 92% (79-100%). The reasons for the use of pathology investigation and the expectations of the GPs about the results of pathology investigation had never been investigated. This is the therefore subject of Chapter 3 of this thesis where we summarize the results of a questionnaire among GPs about their policy towards pathology investigation. We investigated doctor-related and skin-related features in relation to the submission attitude. There was a substantial agreement among GPs that minor surgery should be included in the GP workload. About 30% of the GPs enjoyed performing minor surgery and it increased their job satisfaction. Furthermore, there was larger variation in the number of minor surgery performed rather than in submitting 143 tissue for pathology investigation. The majority of GPs send more than 50% of the removed tissue for pathology investigation. Those who had been surprised by pathology results tended to submit for pathology investigation more frequently. The likelihood of malignancy appeared to be the most important reason for sending skin excisions for pathology investigation, and was a more important factor than the clinical diagnoses. Age, localisation, color and medical history were less important. GPs seemed to be very interested in new possibilities for improvement of the diagnostic accuracy such as biopsy techniques (punch- and shave) or non-invasive techniques like dermatoscopy. How well GPs diagnose skin lesions in daily practice and the frequency of unexpected skin malignancies is the main issue in Chapter 4, where clinical diagnosis is compared with the histopathological diagnosis as gold standard. The aim was to evaluate the yield of histopathological investigation of a large group of skin excisions performed by GPs, with special emphasis on discrepancies between clinical and pathology diagnoses of malignancy stratified for the age of the patients. The total yield of (pre-)malignancies in

144 this large group of skin excisions was about 5%. These (pre-) malignancies were often serious and unexpected. In the group of benign clinical diagnoses we found 3% (pre-) malignancies. The malignancies occurred over the whole spectrum of clinical diagnoses including epidermal/trichilemmal cyst, seborrhoic keratosis, nevocellular nevus, verrucous wart and fibroma. This indicates that clinical assessment of skin lesions by GPs may be insufficiently reliable in allowing some skin excisions to be exempt from histopathological investigation, and that all skin excisions by GPs deserve to be routinely investigated by histopathology in order not to miss serious malignancies. The same issue holds for the less frequently performed subcutaneous excisions in primary care is discussed in Chapter 5 in a similar way as in Chapter 4. Very little data on subcutaneous excisions is available, probably at least in part due to the fact that these are rarely done by GPs. We investigated a (relatively large) series of 90 subcutaneous excisions, which was derived from a database where in the same time period 4595 skin excisions were performed by the same group of GPs. No cases were suspected to be malignant, as 144 such cases would as a rule be referred. In 2.2% of subcutaneous excisions (which means two cases), the final histopathological diagnosis was malignant. Both these findings were unexpected, and concerned rare malignancies for which the excision with subsequent histopathology were clinically relevant. Both malignancies were incompletely removed and required re-excision by a surgical oncologist. In sixty out of the ninety cases the clinical diagnoses of subcutaneous excisions were confirmed by histopathology investigation (overall accuracy 67%). The results of studies on the accuracy of clinical diagnoses of skin lesions with pathology as gold standard have repeatedly been criticised because of the presumed lack of information about the certainty of the clinical diagnosis. Although the clinical diagnosis was listed as benign, the lesion was submitted for histopathology so there may have been some doubt regarding the benign nature of the lesion anyway. We hypothesized that even clinically 100% benign skin lesions excised by GPs might include malignancies. Since there had been no previous studies investigating final histopathological diagnosis in relation to certainty of clinical assessment of the benign vs. malignant nature

145 of a skin excision in general practice, we set out to prospectively investigate how accurately GPs judge the benign/malignant nature of skin lesions, with registration of their level of certainty of this clinical judgment, compared to the final histopathological diagnosis. We performed this prospectively in a study described in Chapter 6. There was a good correlation between the level of certainty of the clinical assessment and the likelihood of malignancy (benign, malignant) of skin lesions by GPs. Nevertheless, 1.5% of skin lesions that were clinically 100% benign were malignant on histopathology. This indicates that there may be a place for histopathology in all skin excisions by GPs and that cost-effectiveness should rather be increased by lowering the number of unnecessary excisions than omitting histopathology of excised lesions. Most melanomas excised by GPs are clinically unsuspicious, and since prognosis of melanoma is strictly related to Breslow thickness (95-98% five year survival for thickness <0.75 mm compared to 45% for thickness >1.5 mm), detection and primary radical removal in the earliest possible stage is essential. In Chapter 7 we compared melanomas excised by GPs with those excised by dermatologists and surgeons in an academic practice to identify the nature 145 of melanomas missed by GPs, which may be translated into better clinical practice of GPs. Skin melanomas excised by GPs were more often located on trunk and extremities, found in females, of nodular type and Clark level III, and were less often radically removed. Clinical differential diagnosis included melanoma in 14% of GP melanomas and 45% of academic melanomas. Of the GP melanomas, 64% was clinically considered to be a benign nevus in contrast with 38% of academic melanomas. This does not necessarily mean that GPs do worse in diagnosing melanoma, since GPs will usually refer patients with highly suspicious lesions anyway, and the low index of suspicion lesions will be treated by the GPs (pre-selection bias). A low index of suspicion will usually lead to a narrow primary excision with a higher risk of an incomplete excision. The general consensus is to refer pigmented lesions with a high index of suspicion to a dermatologist or surgeon for a slightly wider local excision followed by re-excision and sentinel node biopsy if indicated. Melanomas diagnosed by GPs were more frequently of nodular type, which is a significant finding. Nodular melanomas have a vertical growth pattern rather than the primarily horizontal growth pattern of superficial spreading melanomas. Nodular melanomas

146 therefore present with higher Breslow thickness and Clark level, which may explain the finding of more Clark level III lesions in the GP group in the present study. Apparently, nodular melanomas are frequently under diagnosed by GPs as they disguise as benign nevus or may not be pigmented at all and mimic lesions like fibroma. Although more than 90% of melanomas have a cutaneous origin, in about 5% it is discovered by a secondary deposit without evident primary site. This may have several reasons. The malignant nature of a skin lesion may not be recognized and thus not excised. The GP may also have decided not to sent an earlier excision for pathology investigation because he was sure about the benign nature of the lesion, or the lesion was deemed benign and cauterized or frozen. Also pathologist can misdiagnose melanomas. There are histologic look-alikes that can easily be confused with melanoma. Regression of the primary melanoma is a relatively frequent reason. We discuss the problem of metastatic melanoma with an unknown primary site in Chapter 8. An analysis of the frequency of 146 this over the years suggests that at least part of these cases must be due to previous cauterizations or excisions not submitted for pathology. The safest approach to skin lesions is to excise them all and submit them for histopathology. However, this would lead to unwanted cosmetic side effects and low cost-effectiveness. Better diagnostic strategies could help GPs to discriminate between benign lesions that can be left alone and high index of suspicion lesions that need to be excised properly. Dermatoscopy is widespread in secondary care and has been suggested as a tool to improve the diagnostic accuracy and therapeutic management by GPs as well. In Chapter 9 we investigate the possible role of dermatoscopy in general practice in a simulation setting linked to a dermatoscopy course. In this study we asked GPs from The Netherlands to complete a questionnaire about their professional profile and their approach towards pigmented skin lesions. Before the training in diagnosing pigmented skin lesions and dermatoscopy GPs performed a pre-test on clinical images from 20 pigmented skin lesions. They were asked to indicate the clinical diagnosis, the level of

147 suspicion of malignancy and their management decision. Then, on a one day course and by e-learning GPs were taught clinical and dermatoscopic features of pigmented skin lesions. Within a three months period following this educational intervention, GPs repeated the pre-test (post-test) and subsequently did a third assessment, including the dermatoscopy images (integrated post-test). The accuracy of the clinical diagnosis, the judgement of the benign or malignant nature and the management decisions were compared between these three assessments. The conclusion was that training of GPs in dermatoscopy and interpretation of pigmented skin lesions seems to have a limited effect on accuracy of clinical diagnosis and assessment of the level of suspicion of the malignant nature of a pigmented skin lesion. However, the therapeutic management improved in this setting, especially for the benign cases. The number of unnecessary referrals for benign lesions decreased significantly after dermatoscopy. In view of the fact that there was a significant improvement in therapeutic management in this study with a relative low number of benign cases, the impact in general practice will be much higher. Therefore, training in the improvement of the clinical diagnoses of pigmented lesions, with or without dermatoscopy, seems to have 147 a limited effect on the diagnostic accuracy by GPs. Nevertheless, training in pigmented skin lesions and dermatoscopy seems to have a positive effect on the therapeutic management of GPs with more wait-and-see strategies and fewer referrals for benign pigmented skin lesions. Dermatoscopy therefore seems to have some potential as a diagnostic and management instrument for pigmented skin lesions in general practice.

148 In the general discussion in Chapter 10 we try to integrate all results from these chapters with the existing literature and come to some final conclusions: There are large differences between GPs with regard to the number of skin excisions performed and use of histopathological investigation. Performing more skin excision does not lower the numbers of referrals to surgeons and dermatologists. Overall, only about 60% of skin excisions are submitted for histopathological investigation, while the majority of GPs submit <50% of the removed tissue. GPs that have been surprised more often by pathology results submit more often. The likelihood of malignancy appears to be the most important reason for sending skin excisions for pathology investigation, and more than the clinical diagnosis. The total yield of (pre-)malignancies in skin excisions submitted for pathology is between 5% and 10%, most of them unexpected, including 148 serious malignancies. Unexpected malignancies in skin excisions performed by GPs occur across all clinical diagnosis categories, and about 2% of clinically 100% benign lesions are malignant. Although malignancy rate clearly increases with age, malignancies are also found in younger patients. About 2% of subcutaneous excisions are malignant, all unsuspected. GPs seem to particularly miss nodular type melanomas. Lowering the number of unnecessary excisions is a more fruitful approach to cost saving than omitting histopathology of excised lesions. It seems very important to let patients undress when they present with a pigmented skin lesions to investigate the overall pattern of the skin and to detect the ugly duck if present.

149 The relatively large number of patients in The Netherlands with metastatic melanoma with unknown primary suggests that part of these are caused by missing the diagnosis of the primary skin lesion due to of cauterization/freezing or not submitting excised tissue for histopathology. Dermatoscopy may be a valuable addition for the diagnostic and management strategy of pigmented skin lesions by GPs. 149

150

151 Samenvatting (niet alleen voor medici)

152 Samenvatting (niet alleen voor medici) Zowel de huisartsgeneeskunde als de pathologie, waar afwijkingen onder de microscoop worden bestudeerd, zijn belangrijke disciplines binnen de geneeskunde. De huisartsgeneeskunde is vooral belangrijk in de eerste lijn, terwijl de pathologie zich vooral afspeelt binnen het ziekenhuis. Het lijkt daardoor dat er weinig direct contact is tussen beide disciplines. Echter, ook binnen de huisartsgeneeskunde speelt de pathologie een belangrijke rol. Zowel het cytologisch onderzoek (m.n. uitstrijkjes) als het histologisch onderzoek worden veelvuldig gebruikt binnen de huisartsgeneeskunde. Histologisch onderzoek wordt veelal ingezet na huidexcisies, huidbiopten of na curettage van huidafwijkingen. Huidafwijkingen komen veel voor binnen de huisartsgeneeskunde. Ongeveer 15% van de vragen op het spreekuur van de huisarts gaat over huidafwijkingen. Een deel van deze consultaties gaat over de vraag of een huidafwijking wel of geen huidkanker is. Huidkanker komt steeds meer voor in de westerse wereld en vraagt daardoor steeds meer zorg. 152 Niet alleen van huisartsen maar ook van huidartsen en (plastisch) chirurgen. De kans om huidkanker te krijgen is in Nederland nu 1:6. De meeste vormen van huidkanker, zoals basaalcel-carcinomen en plaveiselcel-carcinomen, zijn vrijwel altijd goed te genezen. Dit geldt ook voor de meest kwaadaardige vorm van huidkanker, het melanoom, als je er tenminste vroeg bij bent. De overlevingskans is goed als het melanoom nog dun is. Wanneer het melanoom dik is zijn de overlevingskansen laag en is behandeling niet goed mogelijk. De kans om tijdens je leven een melanoom te krijgen is in Nederland 1:50. Huisartsen spelen een belangrijke rol bij het ontdekken en behandelen van huidkanker. Andere specialisten vragen zich soms af of huisartsen dat wel goed doen. Met name het vroeg ontdekken van huidkanker en het op de juiste manier wegsnijden van deze afwijkingen staan ter discussie. Dit proefschrift gaat over de rol van de huisarts in het ontdekken en behandelen van huidafwijkingen. Hoe gebeurt dit nu in de dagelijkse praktijk en hoe goed kan de huisarts dit nu eigenlijk? Hoe gebruikt de huisarts pathologie onderzoek bij het opsporen van huidafwijkingen en zijn er andere mogelijkheden om de diagnostiek te verbeteren?

153 Dit zijn vragen waar we een antwoord op willen krijgen met dit onderzoek om zo meer inzicht te krijgen hoe dit nu gebeurt, en vervolgens adviezen te kunnen geven hoe de zorg bij huidafwijkingen in de huisartsenpraktijk verbeterd zou kunnen worden. Om duidelijk te krijgen hoe huisartsen omgaan met huidafwijkingen is het belangrijk om te weten hoe dat nu in de dagelijkse praktijk gebeurt. We waren daarbij vooral geïnteresseerd hoe huisartsen pathologie onderzoek gebruiken na het doen van een kleine chirurgische verrichting waarbij een verdachte huidafwijking wordt weggesneden. In Chapter 2 beschrijven we hoe 5 verschillende huisartsen omgaan met huidafwijkingen en pathologie onderzoek. We keken vooral hoe vaak ze een huidafwijking wegsneden en wat ze dachten dat het was. Ook keken we hoe vaak ze het weefsel lieten onderzoeken door de patholoog. We voerden dit onderzoek uit bij 5 huisartsen in Harderwijk met een ongeveer vergelijkbare praktijksamenstelling en praktijkgrootte. 153 Tussen de huisartsen bleken er grote verschillen te bestaan in het aantal huidafwijkingen die werd weggehaald. Ook werd pathologie onderzoek bij de ene huisarts veel vaker gedaan dan bij de andere. Je zou verwachten dat als je als huisarts meer huidafwijkingen weghaalt dat je dan minder hoeft te verwijzen naar een huidarts of een chirurg. Dit bleek echter niet zo te zijn. De huisartsen die veel wegsneden verwezen net zo vaak als huisartsen die minder wegsneden. Het lijkt er dus op dat de ene huisarts veel makkelijker besluit om iets weg te snijden en op te sturen voor pathologie onderzoek dan de andere huisarts. Gemiddeld genomen werd pathologie onderzoek gedaan in 62% van de gevallen dat de huisarts een huidafwijking weghaalde. Als de huisarts dacht dat het een goedaardige zwelling betrof dan gebeurde dat in 45%, waarbij de minst insturende huisarts 27% en de meest insturende huisarts 72% opstuurde voor pathologie onderzoek. Bij de diagnose cyste, een holte gevuld met vocht of huidsmeer, werd gemiddeld 29% ingestuurd (van 0 tot 65%). Bij de groep wrat was het gemiddeld 68% (van 43% tot 93%) en bij moedervlekken 92% (van 79% tot 100%).

154 Aan de hand van bovenstaand onderzoek is niet te zeggen dat de ene huisarts het goed, of beter, dan een ander doet. Wel is het belangrijk om te weten waarom de ene huisarts iets opstuurt voor pathologie onderzoek en de ander niet. Ook is het interessant om te weten wat een dokter nu eigenlijk verwacht van pathologie onderzoek. Hier was eigenlijk nog nooit onderzoek naar gedaan, maar wordt nu beschreven in Chapter 3 van dit proefschrift. In dit onderzoek beschrijven we de resultaten van een enquête die we naar heel veel huisartsen hebben gestuurd met vragen over hun houding ten opzichte van pathologie onderzoek en het doen van kleine chirurgie. Zijn er dokter-afhankelijke fatoren die iets zeggen over het snij-gedrag bij huidafwijkingen en het instuur-gedrag na het wegsnijden van een huidafwijking? Of bepaalt vooral het aspect van de huidafwijking of iets wordt weggehaald en eventueel wordt ingestuurd voor pathologie onderzoek? Verreweg de meeste huisartsen vonden dat het doen van kleine chirurgische verrichtingen een onderdeel is van hun werk. Ongeveer 30% van de huisartsen vond het een erg leuk onderdeel van het vak en beschouwde het eigenlijk als een soort hobby. Het aantal ingrepen die een huisarts per maand doet 154 verschilde erg onder de ondervraagde huisartsen. Het percentage waarvoor pathologie onderzoek wordt aangevraagd verschilde echter veel minder. De meerderheid van de huisartsen stuurt meer dan 50% van het weefsel in voor onderzoek. Vooral de mogelijkheid dat het een kwaadaardigheid betreft bepaalt of een huisarts iets instuurt. Dat is belangrijker dan de klinische diagnose van de huisarts zelf van de huidafwijking. Ook de leeftijd en medische voorgeschiedenis van de patiënt en de grootte, kleur en lokalisatie van de huidafwijking waren bepalend of iets wordt ingestuurd, maar minder belangrijk dan de mogelijkheid dat iets kwaadaardig is. Soms levert pathologie onderzoek een negatieve uitslag op die je niet had verwacht. Als je dat hebt meegemaakt als dokter ben je waarschijnlijk meer geneigd om meer dan gemiddeld in te sturen voor pathologie onderzoek. Ook bleken huisartsen erg geïnteresseerd in nieuwe technieken om huidafwijkingen beter te kunnen onderzoeken. Het gaat hierbij vooral om de mogelijkheid om een klein hapje huid weg te nemen en te laten onderzoeken (biopsie) dan wel met een soort huid microscoop naar de huid te kijken waardoor je afwijkingen beter kunt beoordelen (dermatoscopie).

155 Wanneer je weet dat huisartsen vooral aan de hand van de klinische diagnose en de waarschijnlijkheid of een huidafwijking kwaadaardig is bepalen of iets weggehaald en eventueel opgestuurd moet worden voor pathologie onderzoek, dan wil je eigenlijk wel weten hoe goed huisartsen zijn in het stellen van een klinische diagnose en het bepalen of iets kwaadaardig is. Dit is het onderwerp van de volgende drie hoofdstukken. In Chapter 4 vergelijken we de klinische diagnose (wat de dokter denkt dat het is voordat hij het wegsnijdt), met de uiteindelijke pathologie diagnose na microscopisch onderzoek. Het doel van dit onderzoek was om te kijken wat pathologie onderzoek nu precies oplevert en hoe goed de huisarts in kan schatten wat een huidafwijking is. We hebben dit onderzocht in een grote groep van ongeveer 5000 ingestuurde huidafwijkingen die waren verwijderd door de huisarts. De huisarts gaf op het aanvraagformulier voor pathologie onderzoek aan wat hij dacht dat de diagnose was en dat hebben we vergeleken met de finale diagnose na pathologie onderzoek. Het bleek dat er in ongeveer 5% van de gevallen sprake was van een kwaadaardigheid die de huisarts meestal niet had verwacht. Deze onverwachte kwaadaardigheden kwamen in alle diagnose groepen ( bijvoorbeeld wrat,cyste en moedervlek) voor en dit gold zowel voor jonge 155 (onder de 40 jaar) als voor oudere patiënten. Aan de hand van dit onderzoek kunnen dus geen adviezen gegeven worden om bepaalde huidafwijkingen niet in te sturen voor pathologie onderzoek omdat dat toch nooit wat zou opleveren. Ook kun je niet zeggen dat pathologie onderzoek bij jonge mensen niet hoeft omdat huidafwijkingen bij hen altijd goedaardig zouden zijn. Kwaadaardigheden komen bij jonge mensen weliswaar veel minder vaak voor maar wanneer het voorkomt kan het grote consequenties hebben. Hetzelfde onderzoek hebben we gedaan voor subcutane afwijkingen. Dit zijn afwijkingen die niet in, maar onder de huid liggen. Deze afwijkingen komen veel minder vaak voor en worden door de huisarts dan ook minder vaak verwijderd. Meestal zijn dit vetbulten of holtes gevuld met huidsmeer of vocht. De vraag was wat het nut is om deze afwijkingen in te sturen voor pathologie onderzoek. We beschrijven dit in Chapter 5 op dezelfde manier als we dat voor huidafwijkingen in chapter 4 hebben gedaan. In een, relatief grote, groep van 90 subcutane afwijkingen die waren ingestuurd voor pathologie onderzoek vergeleken we de klinische diagnose weer met de uiteindelijke pathologie

156 diagnose. Bij geen enkele afwijking verwachtte de huisarts dat het om een kwaadaardigheid zou kunnen gaan. Dat was geen verassing, want als hij dat wel verwachtte zou de patiënt logischerwijze zijn verwezen naar de chirurg of huidarts. In 2,2% van de gevallen was de uiteindelijke pathologie diagnose kwaadaardig. Het betrof in beide gevallen zeldzame kwaadaardigheden die wel verdere behandeling vereisten. Beide afwijkingen waren niet volledig verwijderd door de huisarts en moesten opnieuw worden geopereerd door de chirurg. Van de klinische diagnoses werden er 60 van de 90 bevestigd na pathologie onderzoek. In 67% van de gevallen had de huisarts dus de juiste diagnose gesteld. Is het nu zo belangrijk dat de huisarts precies de juiste diagnose stelt? Is het niet belangrijker dat hij goed inschat of iets wel of niet kwaadaardig is? Dat was vaak de reactie die we kregen op bovenstaande twee onderzoeken. Ook al schrijft de huisarts een goedaardige diagnose op het aanvraagformulier dan zal hij de huidafwijking toch wel een beetje verdacht hebben gevonden, anders had hij het überhaupt niet ingestuurd voor pathologie onderzoek. 156 Je kunt bij twee verschillende afwijkingen denken aan een moedervlek, maar de ene moedervlek is meer verdacht dan de andere en dat kun je niet opschrijven op het aanvraagformulier. Het kan dan best zo zijn dat de huisarts heel goed in kan schatten of iets kwaadaardig is, maar dat je dat niet terug vindt in bovenstaande onderzoeken. Wij veronderstelden echter dat, zelfs als de huisarts dacht dat een huidafwijking 100% zeker goedaardig zou zijn, er nog steeds onverwachte kwaadaardigheden tussen zouden zitten. Op het aanvraagformulier voor huidexcisies voegden we daarom een vraag toe waarbij de huisarts aan kon geven of hij zeker wist dat iets goedaardig dan wel kwaadaardig was, of dat iets waarschijnlijk goed- danwel kwaadaardig was, of dat hij het eigenlijk niet wist. Het ging er hierbij dus niet om of de diagnose van de dokter klopte maar of hij de waarschijnlijkheid dat iets kwaadaardig is goed kan inschatten. We vergeleken deze waarschijnlijkheid van kwaadaardigheid met de uiteindelijke pathologie diagnose. Dit onderzoek wordt beschreven in Chapter 6. Er bleek een goede overeenkomst te zijn tussen het gevoel van de dokter en de uiteindelijke pathologie diagnose. In de groep waarvan de huisarts 100% zeker was dat het een goedaardige afwijking betrof kwamen echter toch 1,5% kwaadaardigheden voor. In deze groep zaten twee patiënten met een

157 melanoom die verdere behandeld moesten worden. Als je weet dat de huisarts lang niet alles instuurt voor pathologie onderzoek, omdat hij denkt dat het goedaardig is, dan is dit een interessante bevinding. Als je de behandeling van huidafwijkingen efficiënter wilt maken is het wellicht beter om te kijken of het echt wel nodig is om een huidafwijking te verwijderen, door beter onderzoek te doen, dan om een verwijderde afwijking niet in te sturen voor pathologie onderzoek. Melanomen komen de laatste jaren steeds vaker voor. De laatste 15 jaar is het vóórkomen van melanomen ongeveer verdubbeld. Dat heeft vooral te maken met meer zonvakanties en daardoor meer zon verbrandingen, vooral in de vroege jeugd. Huisartsen verwijderen in Nederland ongeveer 15% van de melanomen. Meestal had de huisarts hierbij niet verwacht dat het een melanoom betrof. Wanneer hij denkt dat een huidafwijking een melanoom is dan zal hij de patiënt namelijk bij voorkeur meteen verwijzen naar de dermatoloog of chirurg. Genezing van een melanoom hangt vooral af van de dikte van het melanoom. Dunne melanomen hebben een genezingskans van 95%, terwijl dit bij dikke 157 melanomen terugloopt naar 45%. Het is dus heel belangrijk dat melanomen vroeg worden ontdekt en goed worden behandeld. In Chapter 7 vergelijken we melanomen die zijn verwijderd door huisartsen met melanomen die zijn verwijderd door specialisten. Het doel van dit onderzoek was om te kijken of de melanomen die door huisartsen worden gemist op een bepaalde manier anders zijn dan de melanomen die door de huisarts worden verwezen naar de specialist. Als we bepaalde kenmerken van deze melanomen zouden kunnen detecteren dan kunnen we huisartsen daarop attenderen waardoor ook deze melanomen wellicht beter worden herkend en daardoor beter worden behandeld. De melanomen die door de huisartsen waren verwijderd zaten vaker op de romp en op de extremiteiten vergeleken met melanomen welke waren verwijderd door de specialist. Ook verwijderden huisartsen vaker melanomen bij vrouwen en waren de melanomen vaker van het nodulaire type. Deze laatsten kenmerken zich door een snel ontstaan en groei in de diepte. Dit nodulaire type is dus snel dik en heeft daardoor een slechtere prognose. Het is belangrijk om juist deze melanomen snel te herkennen en te verwijderen. De melanomen, verwijderd oor de huisarts, waren vaker niet volledig verwijderd

158 dan die verwijderd waren door specialisten. Dat komt ook doordat de huisarts vaker dacht dat het om een gewone moedervlek ging (in 64% van de gevallen) maar soms ook dacht dat het inderdaad een melanoom betrof (14%). Bij specialisten waren deze percentages respectievelijk 38% voor de aanname dat het een moedervlek zou zijn en 45% dat het inderdaad een melanoom was. Dit betekent overigens niet dat hiermee bewezen is dat huisartsen slechter zijn in het ontdekken van melanomen dan specialisten. Huisartsen zullen patiënten met een verdachte huidafwijking het liefst verwijzen naar een dermatoloog. De huidafwijkingen die er niet zo verdacht uitzien zal hij zelf behandelen. Dit heet pre-selectie bias, wat betekent dat de dermatoloog een geselecteerde groep krijgt waar veel meer melanomen in zitten en de dermatoloog dus veel eerder aan een melanoom denkt en de huidafwijking dan ook ruim verwijderd. Omdat de huidafwijkingen bij de huisarts minder verdacht zijn zal hij ze krapper proberen weg te halen waardoor de afwijking vaker niet in zijn geheel verwijderd is. Meer dan 90% van de melanomen ontstaan in de huid, maar soms worden 158 er uitzaaiingen van een melanoom gevonden zonder dat het oorspronkelijke melanoom wordt gevonden. Hier kunnen verschillende oorzaken voor zijn. De kwaadaardige huidafwijking is bv niet als zodanig herkend en er zijn wel al uitzaaiingen ontstaan. Ook kan het zijn dat de huisarts een huidafwijking heeft verwijderd zonder het verder te laten onderzoeken doordat hij het heeft weggegooid in de overtuiging dat het toch goedaardig was. Ook kan het zijn dat hij het heeft weggebrand of bevroren, waardoor pathologie onderzoek niet meer mogelijk is. Een andere oorzaak kan zijn dat het melanoom niet als zodanig is herkend door de patholoog. Er is een aantal afwijkingen die onder de microscoop erg op een melanoom kunnen lijken waardoor er verwarring kan ontstaan. Ook kan het oorspronkelijke melanoom spontaan verdwijnen, in regressie gaan heet dit fenomeen, nadat er echter al wel uitzaaiingen zijn ontstaan. Het probleem van uitzaaiingen die worden ontdekt zonder dat het oorspronkelijke melanoom bekend is beschrijven we in Chapter 8. Het is het veiligst om alle gepigmenteerde huidafwijkingen weg te halen en te laten onderzoeken door een patholoog. Dit leidt echter tot veel ongewenste ingrepen en tot een lage kosteneffectiviteit, omdat er ook veel plekjes

159 weggehaald worden die goedaardig zijn. Het gaat er dus om om betere diagnostische procedures voor de huisarts te vinden waardoor hij beter de goedaardige van de kwaadaardige plekjes kan onderscheiden. De goedaardige plekjes laat hij zitten en de kwaadaardige kan hij dan op de juiste manier verwijderen. Dermatoscopie is een mogelijkheid die daar wellicht behulpzaam bij kan zijn. Hierbij kijk je met een soort huidmicroscoop naar een huidafwijking en kijk je voor een deel door de huid heen. Je kunt een huidafwijking dan beter beoordelen. Dermatoscopie wordt al veel gebruikt door dermatologen en er zijn aanwijzingen dat het gebruik hiervan bij huisartsen de diagnostiek en het behandelen van gepigmenteerde huidafwingen zou verbeteren. In Chapter 9 onderzoeken we de mogelijke rol van dermatoscopie in de huisartsengeneeskunde. We hebben dit onderzocht tijdens een cursus waar huisartsen leren over gepigmenteerde huidafwijkingen en over dermatoscopie. Aan de hand van dia s, met en zonder dermatoscopiebeeld, en vragenlijsten kijken we hoe de diagnostiek en het therapeutisch beleid veranderde door het gebruik van de dermatoscoop. In deze studie vroegen we Nederlandse huisartsen om een vragenlijst in te vullen met om informatie te krijgen wat voor huisarts ze zijn en wat ze 159 vinden van gepigmenteerde huidafwijkingen. We vragen bijvoorbeeld of ze alleen werken en of ze het behandelen van huidafwingen leuk of juist niet leuk vinden. Voorafgaand aan de cursus hebben we 20 dia s laten zien met gepigmenteerde huidafwingen en de huisartsen gevraagd naar hun klinische diagnose, of ze het een verdacht plekje vonden of juist niet, en wat ze met de afwijking wilden doen (de pre-test). Vervolgens kregen de huisartsen les over gepigmenteerde huidafwijkingen, waar je op moet letten en hoe je de huidafwijking met de dermatoscoop moet beoordelen. Na de cursus hadden de huisartsen drie maanden de tijd om een natoets te maken: eerst met dezelfde dia s van de huidafwijking (post-test) maar vervolgens ook met een dia van het dermatoscopiebeeld erbij (geintegreerde post-test). We keken of de diagnostiek van de huisarts verbeterde met dermatoscopie en of hij beter in kon schatten of het om een kwaadaardig plekje ging. Ook keken we of het behandelbeleid verbeterde na dermatoscopie. Het bleek dat de diagnostiek en het adequaat inschatten of een plekje kwaadaardig was niet erg verbeterde, maar dat de behandeling wel verbeterde. Vooral bij goedaardige afwijkingen was de huisarts meer geneigd om af te wachten en niets te doen. Dit resulteerde

160 vooral in veel minder goedaardige huidplekjes die werden verwezen naar de dermatoloog. Als je bedenkt dat er weinig goedaardige huidafwingen in de dia s werden getoond en er toch al duidelijk minder patiënten werden verwezen naar de dermatoloog kan de dermatoscoop voor de huisarts een interessant instrument zijn. Niet zozeer om beter te zien wat een huidafwijking nu precies is, maar wel om zekerder te zien dat iets goedaardig is zodat er geen behandeling of verwijzing nodig is. Omdat de meeste huidafwingen in de huisartsenpraktijk goedaardig zijn is dat een potentieel belangrijke bevinding. In de general discussion in Chapter 10 proberen we de resultaten van al het onderzoek uit dit proefschrift integraal te bespreken in samenhang met onderzoeken die al eerder beschreven zijn in de literatuur. We proberen te begrijpen waarom we soms tot dezelfde conclusies en soms tot andere conclusies komen. Dit leidt tenslotte tot een aantal conclusies: 160 Er zijn grote verschillen tussen huisartsen in het aantal uitgevoerde huidexcisies en het gebruik van pathologie onderzoek. Het doen van meer huidexcisies leidt niet tot minder verwijzingen naar huidarts of chirurg. Gemiddeld wordt 60% van de huidexcies ingestuurd voor pathologie onderzoek. Huisartsen die vaker verrast zijn door een pathologie uitslag sturen vaker in. De waarschijnlijkheid dat een huidafwijking kwaadaardig is, is de meest belangrijke factor of een huidafwijking wel of niet wordt ingestuurd. Ongeveer 5-10% van de ingestuurde huidexcisies is kwaadaardig. Meestal is dit een onverwachte uitkomst. Onverwachte huidmaligniteiten komen voor bij alle klinische diagnoses. Van de gevallen waarbij de huisarts 100% zeker was dat het een goedaardige huidafwijking betrof, bleek 2% kwaardaardig. Hoewel kwaadaardigheden van de huid vaker voorkomen bij het stijgen van de leeftijd komen er zeker ook huidmaligniteiten voor onder de 40 jaar.

161 Ongeveer 2% van de subcutis excisies is kwaadaardig. 161 Huisartsen missen relatief vaker nodulaire melanomen. Het verminderen van het aantal onnodige huidexcisies lijkt meer zin te hebben dan het niet insturen van verwijderde huidexcisies voor pathologie onderzoek. Een deel van de melanoom metastasen zonder primaire tumor lijkt te komen doordat de huisarts een huidafwijking heeft behandeld zonder pathologie onderzoek te verrichten. Dermatoscopie zou voor huisartsen zinvol kunnen zijn als diagnostisch en therapeutisch management instrument bij gepigmenteerde huidafwijkingen.

162 Dankwoord Toen Paul van Diest mij in 2003 belde of ik zin had om mee te schrijven aan een artikel had ik nog geen idee dat dit uit zou monden in dit proefschrift. Dit proefschrift had er dan ook heel goed niet kunnen zijn! De kontakten met Paul, als middelbare school, en geneeskundestudievriend, waren voor mij een motivatie om mee te doen en de wens om me te verdiepen in onderzoek. Zonder stress en tijdsdruk was de deal en dat hebben we tot een paar maanden geleden ook aardig volgehouden. Het was voor mij aantrekkelijk omdat er veel vanuit Harderwijk mogelijk was zodat de verworvenheden van weinig reistijd en dichtbij de kinderen zijn, behouden bleven. De kloof in kennis over het doen van onderzoek heb ik proberen te dichten door me te scholen in de epidemiologie via EPIDM (masteropleiding epidemiologie). In 2010 heb ik deze opleiding epidemiologie afgerond. De eerst jaren hebben we in een rustig tempo een aantal artikelen geschreven. 162 Geleidelijk is de onderzoeksgroep uitgebreid. De laatste jaren met de dermatologen Wilma Bergman en Nicole Kukutsch en het laatste jaar ook met Niek de Wit, waardoor de huisartsen inbreng in de artikelen is toegenomen. Toen het idee van een eventuele promotie steeds nadrukkelijker werd geopperd door Paul was het prettig dit ook te kunnen bespreken met betrekkelijke buitenstaanders als Arno Hoes en Niek de Wit. Zij gaven aan dat bij voortgaande activiteit dit zeker uit zou kunnen monden in een promotie. Dat dit nu ook werkelijk zijn beslag lijkt te gaan krijgen is een mooie afronding van een leuke, leerzame periode. Zonder de hulp van diverse mensen was dit natuurlijk nooit gelukt. Allereerst een woord van dank aan Paul. Ik denk dat dit proefschrift je heel wat slapeloze uurtjes heeft bezorgd. Als ik zag wanneer de mails beantwoord werden dan moet dat wel. Je was zeer persoonlijk betrokken bij de artikelen en hebt veel tijd gestoken in het tot een aanvaardbaar niveau opkrikken van mijn beperkte schriftelijke uitdrukkingsvaardigheden. Vooral van mijn uitdrukkingsvaardigheid in het Engels was je niet onder de indruk. Verder was je steeds enthousiast voor volgende onderzoeken als er weer een nieuwe

163 vraag was ontstaan n.a.v. eerder onderzoek. Gelukkig ben ik tijdens onze tennissessies ook regelmatig de bovenliggende partij geweest en hebben we vele prettige uren beleefd! Willy natuurlijk heel veel dank voor je niet aflatende pogingen om tot wederzijds bevredigende afspraken te komen. Ook je hulp bij het submitten was van grote waarde. Anya bedankt voor het opkrikken van het Engels naar het niveau van de native speaker. Saltro veel dank voor de soepele medewerking en facilitering van de onderzoeken. De opeenvolgende directeuren, Wim Verweij en Esther Talboom, hebben allen mijn activiteiten van harte ondersteund. Medeauteurs Rob Chorus, Bernard Frijling en Folkert van Kemenade van harte bedankt voor jullie meedenken en snelle en zinvolle reacties op de manuscripten. 163 De CWO (commissie wetenschappelijk onderzoek) van het NHG wil ik bedanken voor het meedenken en kritisch bespreken van de artikelen. Het is prettig om met jullie de geest scherp te houden in een aangename sfeer. Nicole en Wilma wil ik danken voor hun dermatologische inbreng. We zijn nog steeds bezig om het dermatoscopie artikel naar een hoger niveau te tillen. Ook de dermatoscopie cursus is buitengewoon boeiend en het is een voorrecht om daaraan bij te mogen dragen. Niek wil ik ook graag apart danken voor zijn inbreng. Het is mooi dat door jouw deelname de Eemland connectie verder is uitgebreid. Met z n drieën van dezelfde middelbare school, dat schept een band. Hoewel het lastig is om je naast Paul voor deze promotie een plaats te verwerven is de huisartsgeneeskundige relevantie in de laatste artikelen door je inbreng zeker toegenomen.

164 Dichter bij huis was dit natuurlijk nooit gelukt zonder de steun van de meiden. Een geweldige stabiele basis in de praktijk geeft ruimte in tijd, maar vooral in het hoofd om dit te realiseren. Jannie, Kyra, Mirjam en Martine zeer bedankt en hopelijk brengt de toekomst ons nog veel moois. Door deelname aan de huisartsenopleiding ontstaat er soms ook ruimte om aan wetenschappelijk onderzoek te doen. Het is niet alleen inspirerend om deel te nemen aan de opleiding maar ook buitengeoon leerzaam voor jezelf. Rachel, met jou kwam er rust en ruimte in de praktijk en naast jou wil ik alle aiossen, Annemiek, Grace, Cassandra, Gerda,Hassan, Annelies en Jeroen, bedanken voor de leerzame tijd. Ook de waarnemers en directe collega s, Jan, Cor, Bert, Joeri, Annelies en Sander, bedankt voor de mogelijkheid om op jullie terug te vallen als dat nodig was. Mannuh bedankt voor jullie vriendschap. Ons jaarlijkse uitje blijft een feest hoewel we nu onze top wel hebben bereikt! Voor volgend jaar verzinnen we vast weer iets fraais. 164 Paranimfen Tom en Ton bedankt. Ik vind het heel mooi dat jullie paranimf willen zijn. Samen vertegenwoordigen jullie mijn totale intellectuele ontwikkeling! Tom de kleuter-, lagere en middelbare scholen en Ton vervolgens de geneeskunde studie en de huisartsenopleiding. Zowel het opkomen voor mij bij de leraar voor het onterecht verwijderen uit de klas als het liefdevol verschaffen van woonruimte aan deze dakloze hebben een onuitwisbare indruk gemaakt. Zonder familie ben je nergens. Geweldige ouders die steunden waar nodig en ruimte gaven waar het kon. Helaas is Pa er niet meer bij. Maar de zaden om een dergelijk onmogelijk project te volbrengen zijn door hem als veldonafhankelijk type gelegd. Gelukkig is Ma nog in volle glorie aanwezig en hopelijk blijft dat zo nog vele jaren zo met de hele familieschaar. Schoonouders die altijd klaar staan om in te springen en bij te staan. Een heel rijk gevoel. Voor het gezin is dit tot een paar maanden geleden een vrij onzichtbaar project geweest. Toch heeft het al wel mooie momenten opgeleverd. Studeren voor

165 het epidemiologie examen terwijl Joost zijn huiswerk leert. Samen met Joost het diploma Epidemiologie ophalen in Amsterdam aan de universiteit. De laatste maanden heeft de tijdsdruk toch toegeslagen en legt de aanstaande promotie ook beslag op het gezinsleven. Het is een feest om met zulke heerlijke kinderen op te trekken en daarom is het goed dat dit snel tot een einde komt. Lieve Joost, Luc en Sophie ik hoop nog heel veel mooie momenten met jullie te beleven. En Sonja, het schrijven van zo n proefschrift kan niet in de schaduw staan van het vertoeven in jouw nabijheid. Het is mooi een dergelijke klus te klaren maar ik kijk uit naar de momenten om in alle rust, weer samen, op pad te gaan. Curriculum Vitae Pieter Buis is op 6 mei 1963 geboren te Amersfoort. Na het behalen van zijn VWO diploma aan het Eemland College te Amersfoort begon hij in 1981 aan de studie Geneeskunde aan de Vrije Universiteit te Amsterdam. In behaalde hij zijn doctoraal Geneeskunde en in 1988 het arts diploma. Voor de militaire dienst werkte hij van in het Militair Revalidatie Centrum Aardenburg te Doorn als arts-assistent revalidatie. Van werkte hij als arts-assistent Chirurgie in het st Jansdal ziekenhuis te Harderwijk. Van volgde hij de huisartsenopleiding aan de Vrije Universiteit te Amsterdam. In 1993 vestigde hij zich als huisarts te Harderwijk in associatie met A. Hage, welke hij in 1997 opvolgde. Vanaf het begin is hij actief in het nascholingscircuit als bestuurslid van de Werkgroep Deskundigheidsbevordering Huisartsen en het Veluws Artsen Contact. Vanaf 1998 participeert hij in de huisartsopleiding verbonden aan het Julius Centrum van het UMC te Utrecht. Van volgde hij de masteropleiding tot epidemioloog bij EPIDM verbonden aan het VU medisch centrum. Sinds 2010 is hij geregistreerd als epidemioloog. De laatste jaren heeft hij meegewerkt aan diverse NHG standaarden ( schouderklachten, spataderen, preventie en vroegdiagnostiek van cervixcarcinoom en enkeldistorsie) Sinds 2007 is hij lid van de Commissie Wetenschappelijk Onderzoek van het NHG.

166 Addendum Mindere kwaliteit van cervixuitstrijkjes afgenomen door doktersassistentes in vergelijking met huisartsen Huisarts en Wetenschap 2006;49:24-27.

167 Onderzoek Pieter Buis, Lianne van den Heuvel, Angelique Balfoort, Rob Chorus, Paul van Diest Samenvatting Buis PAJ, Van den Heuvel L, Balfoort GAMA, Chorus RMH, Van Diest PJ. Mindere kwaliteit van cervixuitstrijkjes afgenomen door doktersassistentes in vergelijking met huisartsen. Huisarts Wet 2006;49(1):24-7 Achtergrond Daar cervixuitstrijkjes in de huisartsenpraktijk steeds vaker worden afgenomen door doktersassistentes, hebben we onderzocht hoe de kwaliteit van uitstrijkjes afgenomen door doktersassistentes zich verhoudt ten opzichte van uitstrijkjes door huisartsen. Methoden In de jaren werd nagegaan hoe vaak in de praktijk van Saltro (Utrecht) de kwaliteit van uitstrijkjes minder was indien deze werden afgenomen door doktersassistentes of huisartsen. 167 Resultaten Er werden uitstrijkjes onderzocht op naam van 1405 huisartsen. Van steeg het percentage uitstrijkjes afgenomen door de doktersassistentes van 9 tot 21%. Het percentage Pap-0-uitstrijkjes bedroeg voor doktersassistentes 2,4% en voor huisartsen 2,1% (p=0,0013). Het percentage uitstrijkjes zonder endocervicale cellen (EC-) bedroeg voor de doktersassistentes 15,0% en voor huisartsen 10,0% (p<0,0001), en het percentage uitstrijkjes met verminderde beoordeelbaarheid voor doktersassistentes 14,0% en voor huisartsen 12,7% (p<0,0001). In de tijd namen de percentages Pap 0 dan wel EC- significant toe (p<0,001), bij deze laatste met name voor de assistentes. Conclusie De kwaliteit van cervixuitstrijkjes is minder wanneer deze worden afgenomen door doktersassistentes in plaats van de huisartsen zelf. Met de toenemende rol van de doktersassistentes voor het afnemen van deze uitstrijkjes moeten er dus voortdurende kwaliteitscontrole en individuele terugkoppeling van resultaten plaatsvinden. Een meer gestandaardiseerde opleiding in de uitstrijktechniek met een certificering is te overwegen.

168 Inleiding Het landelijk bevolkingsonderzoek naar cervixcarcinoom is belangrijk om de sterfte aan cervixcarcinoom te doen verminderen. Sinds de jaren zestig is de incidentie van cervixcarcinoom in Nederland gehalveerd; vanaf 1989 neemt de incidentie verder af met 2% per jaar..1 Bij de ruim uitstrijkjes die in 1996 en 1997 in Nederland in het kader van het bevolkingsonderzoek gemaakt werden, werd in ruim 0,5% van de gevallen een betekenisvolle afwijking (matige dysplasie of hoger) gevonden.2 Dit betreft veelal voorstadia die adequaat door de gynaecoloog behandeld kunnen worden, waardoor ontwikkeling van invasief carcinoom kan worden voorkomen. Hoewel detectie van het humaan papillomavirus een steeds grotere rol gaat spelen bij het identificeren van patiënten met een hoog risico op het krijgen van cervixcarcinoom,3 is de traditionele lichtmicroscopische beoordeling van uitstrijkjes nog steeds de basis voor het bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom. De kwaliteit van de uitstrijk is belangrijk omdat een kwalitatief slechte uitstrijk de kans op het missen van afwijkingen vergroot.4 De aanwezigheid van endocervicale cellen is de belangrijkste kwaliteitsindicator;5 168 dit wijst er namelijk op dat de transformatiezone waar de meeste (pre)maligne afwijkingen lijken te ontstaan is uitgestreken. Ook kan een verminderde beoordeelbaarheid of zelfs onbeoordeelbaarheid (Pap 0) door bijvoorbeeld veel bloed of uitdroging ertoe leiden dat vrouwen vaker terug moeten komen voor een nieuwe uitstrijk, wat weer meer kosten en meer belasting voor vrouwen met zich meebrengt. Steeds vaker zijn het de doktersassistentes die de uitstrijk in de huisartsenpraktijk uitvoeren. Het percentage uitstrijkjes afgenomen door assistente groeit nog steeds. Onderzoek in Australië van ongeveer 10 jaar geleden heeft aangetoond dat de kwaliteit van de uitstrijkjes afgenomen door speciaal opgeleide en getrainde verpleegkundigen gelijk is aan uitstrijkjes afgenomen door huisartsen.6 Voor verpleegkundigen is dit in Nederlands onderzoek bevestigd.7 Over uitstrijkjes door doktersassistentes, een positie waarvan in het buitenland geen equivalent bestaat, is alleen kleinschalig en gedateerd Nederlands onderzoek beschikbaar. De conclusie hiervan luidt dat na voldoende scholing, training en ervaring de resultaten van de doktersassistentes vergelijkbaar zijn met die van de huisartsen.8,9 In een groter onderzoek konden deze resultaten niet worden bevestigd.10

169 Het doel van ons onderzoek was dan ook om in een grote groep te onderzoeken hoe in de Nederlandse situatie de kwaliteit van de uitstrijkjes van de baarmoedermond die worden afgenomen door de doktersassistentes, zich inmiddels verhoudt tot die van door huisartsen afgenomen uitstrijkjes. Methoden In de jaren gingen wij na hoe vaak in de praktijk van Saltro (diagnostisch centrum) in Utrecht uitstrijkjes van de baarmoedermond van mindere kwaliteit waren. Deze uitstrijkjes waren afkomstig van in totaal 1405 huisartsen. Hiertoe zochten we met behulp van het Pathologisch anatomisch landelijk geautomatiseerd archief (PALGA) naar uitstrijkjes die voldeden aan een van de volgende 3 criteria van mindere kwaliteit: geen uitslag (Pap 0); geen endocervicale cellen (EC-), en verminderde beoordeelbaarheid (B2). Verder gingen we na hoeveel procent van de uitstrijkjes in deze jaren werd afgenomen door assistentes respectievelijk huisartsen (zoals aangegeven op het originele aanvraagformulier). Vervolgens vergeleken we de resultaten 169 van huisartsen en doktersassistentes met behulp van de chikwadraattoets en 95%-betrouwbaarheidsinterval van het verschil in percentages. Trends in de tijd voor huisartsen en assistentes analyseerden we met behulp van logistische regressieanalyse. Ook gingen we voor de jaren de variatie in percentages Pap-0- uitstrijkjes na tussen de verschillende huisartsenpraktijken voor die huisartsen die ten minste 10 uitstrijkjes op hun naam hadden staan. Resultaten In totaal onderzochten we uitstrijkjes. Van 1999 tot 2004 steeg het percentage uitstrijkjes afgenomen door doktersassistentes van 9 tot 21%. Het percentage Pap-0-uitstrijkjes bedroeg over de 6 onderzochte jaren voor de doktersassistentes 2,4% en voor huisartsen 2,1% (p=0,0013, tabel 1). In de tijd liepen deze percentages enigszins, maar significant (p<0,001) op (figuur 1). Het percentage uitstrijkjes zonder endocervicale cellen (EC-) bedroeg over de 6 onderzochte jaren voor de doktersassistentes 15,0% en voor huisartsen 10,0% (p<0,0001, tabel 2). In de tijd stegen deze percentages enigszins, maar wel significant (p<0,001), met name bij de doktersassistentes (p=0,037) (figuur 2).

170 Het percentage uitstrijkjes met verminderde beoordeelbaarheid bedroeg voor de doktersassistentes 14,0% en voor huisartsen 12,7% (p<0,0001, tabel 3). In de tijd liepen deze percentages in de jaren enigszins op voor zowel huisartsen als doktersassistentes; daarna zette voor beide groepen een daling in (figuur 3). In de jaren had 62% van de huisartsen had geen enkele Pap-0- uitstrijk, terwijl het percentage Pap 0 opliep tot 20% voor sommige huisartsen (ten minste 10 uitstrijkjes). Tabel 1, Frequentie van niet-beoordeelbare cervixuitstrijkjes (PAP 0) afgenomen door huisartsen en doktersassistentes in de praktijk van Saltro in Utrecht van p=0,0013, 95%-BI van het verschil in percentage: 0,106 0, Tabel 2, Frequentie van afwezigheid van endocervicale cellen in cervixuitstrijkjes (EC-) afgenomen door huisartsen en doktersassistentes in de praktijk van Saltro in Utrecht van p<0,0001, 95%-BI van het verschil in percentage: 4,63 5,49

171 Tabel 3, Beoordeelbaarheid (B2=verminderd) van cervixuitstrijkjes afgenomen door huisartsen en doktersassistentes in de praktijk van Saltro in Utrecht van p<0,0001, 95%-BI van het verschil in percentage: 1,71 8,54 Figuur 1, Percentages niet beoordeelbare cervixuitstrijkjes (PAP 0) afgenomen door huisartsen en doktersassistentes in de praktijk van Saltro in Utrecht van Figuur 2, Percentages van afwezigheid van endocervicale cellen in cervixuitstrijkjes(ec-) afgenomen door huisartsen en doktersassistentes in de praktijk van Saltro in Utrecht van

172 Figuur 3, Percentages verminderd beoordeelbare cervixuitstrijkjes (B2) afgenomen door huisartsen en doktersassistentes in de praktijk van Saltro in Utrecht van Discussie Bij het afnemen van uitstrijkjes voor het bevolkingsonderzoek is er een toenemende rol weggelegd voor de doktersassistentes in de huisartsenpraktijk. In de periode steeg het percentage uitstrijkjes gemaakt door doktersassistentes in de praktijk van Saltro in Utrecht van 9% naar 21%. Hoewel landelijke gegevens over deze trend ontbreken, mag gezien de 172 onderzochte periode van 6 jaar en het grote aantal bekeken uitstrijkjes worden aangenomen dat dit een algemeen geldende trend is. Dit past ook in het concept van de groeiende rol van doktersassistentes in de huisartsenpraktijk die steeds meer taken overnemen die oorspronkelijk door de huisartsen zelf werden gedaan. Inderdaad is de afname van de cervixuitstrijk tegenwoordig een geaccepteerde taak van de doktersassistente. Uit ons onderzoek blijkt dat de kwaliteit van door doktersassistentes afgenomen uitstrijkjes minder was dan die van de huisartsen. Het ging dan met name om het ontbreken van endocervicale cellen. Dit duidt erop dat de transformatiezone van de cervix in deze gevallen niet goed wordt bereikt, waarschijnlijk door onvoldoende technische vaardigheden in het hanteren van het speculum. Met goede training in deze vaardigheid is de kwaliteit van afname door speciaal opgeleid paramedisch personeel6 of verpleegkundigen7 zeker zo goed gebleken als die van huisartsen. Het lijkt er dan ook op dat doktersassistentes in deze belangrijke vaardigheid niet altijd goed genoeg getraind zijn. Er is in Nederland ook geen gestandaardiseerde opleiding en certificering op dit gebied. In de meeste gevallen leiden de huisartsen de doktersassistentes zelf op in de eigen praktijk of zijn er lokale cursussen.