The stress-axis in multiple sclerosis. Effects of sepsis, morphine and corticosteroids Erkut, Z.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) The stress-axis in multiple sclerosis. Effects of sepsis, morphine and corticosteroids Erkut, Z. Link to publication Citation for published version (APA): Erkut, Z. (2004). The stress-axis in multiple sclerosis. Effects of sepsis, morphine and corticosteroids General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 06 Feb 2017

2 Dee hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as, ook wel de stress-as genoemd, is een systeemm dat de afscheiding van glucocortocoïden coördineert en reguleert ten tijde van psychologischee of fysieke stress met als doel homeostase te herstellen dan wel in stand tee houden. De afscheiding van glucocorticoïden - in de mens voornamelijk Cortisol -- uit de bijnierschors wordt geregeld door het adrenocorticotrope hormoon (ACTH), datt wordt afgescheiden uit de corticotrope cellen in de adenohypofyse. De secretie van ACTHH wordt op zijn beurt geregeld door de hypothalame neuropeptiden corticotropine-releasingg hormoon (CRH) en vasopressine (AVP), beiden voornamelijk geproduceerdd in de nucleus paraventricularis (PVN) van de hypothalamus. Ditt proefschrift gaat voornamelijk over de activatie van de HPA-as met betrekking tott multiple sclerose (MS), bepaald in postmortem hersenweefsel. Tevens werden veranderingenn in HPA-as activatie bij de ziekte van Alzheimer, sepsis, en het effect van behandelingg met corticosteroïden en morfine bestudeerd. De activatie van de HPA-as werdd onderzocht door de spiegels van Cortisol in bloed en cerebrospinal vloeistof (CSF)) te meten, en de aantallen CRH en AVP neuronen in de hypothalamus te bepalen,, aangezien de co-expressie van AVP een parameter is voor de activatie van CRH neuronen.. We bestudeerden deze parameters in relatie tot de expressie van een groep cytokines,, die het ontstekingsproces van MS moduleren en in relatie tot MS plaques, diee het neuropathologische kenmerk van deze ziekte zijn. Vergelekenn met controles, bleek de HPA-as op hypothalaam niveau actiever te zijn inn MS-patiënten. Niet alleen was het aantal neuronen met CRH-expressie groter, ook hett aantal CRH neuronen met co-expressie van AVP was significant hoger in de PVN vann MS patiënten (hoofdstuk II). De verhoogde CRH productie werd ook bevestigd inn een ander onderzoek dat een verhoogde hoeveelheid CRH-mRNA in de PVN van MSS patiënten liet zien (hoofdstuk III). Deze bevindingen werden ondersteund door dee waarneming dat MS patiënten significant hogere cortisolwaarden in de CSF en hett bloed hadden (hoofdstuk IV). We concludeerden hieruit dat de HPA-as in MS verhoogdee activiteit vertoont, van de hypothalamus tot de bijnier. Wel was het zo dat binnenn elke MS groep ook een subgroep zat met relatief lagere HPA-as activatiewaarden.. Bovendien leek de meerderheid van MS patiënten die aan sepsis overleden een verminderdee respons van de HPA-as te hebben, zoals bleek uit de relatief lage CSF cortisolwaarden.. Omm te kunnen onderzoeken of cytokines een rol zouden kunnen spelen bij de activatiee van de HPA-as bij MS hebben wij een paar cytokines in de CSF en in hypothalame weefselss van MS patiënten en controles bepaald. We vonden dat de IL-6 spiegels in dee CSF niet hoger waren bij MS patiënten, en dat er geen verband was met Cortisol (hoofdstukk IV). Bij MS waren de spiegels van TNF-a and IL-10 eveneens niet hoger in 175 5

3 dee CSF. We concludeerden dat deze cytokines verband hielden met de activatie van de HPA-ass in MS. Wel was IL-6 in beduidend hogere spiegels aanwezig in de CSF van patiëntenn met sepsis die niet aan MS leden, en hier bleek wel een verband te bestaan tussenn de cytokine- en cortisolspiegels, hetgeen duidde op een verband tussen IL-6 en de HPA-ass in gevallen van acute ontstekingen. IL-1(3 is een krachtige stimulans voor CRH neuronen.. Daarom bestudeerden wij de IL-1(3 expressie in de hypothalamus, en het verbandd met CRH/AVP activatie bij MS. Niet alleen microgliale cellen, maar ook hypothalamee neuronen, bleken grote hoeveelheden IL-1(3 te bevatten, zowel in MS als bij controless (hoofdstuk VIII). Echter, het niveau van expressie van neuronaal IL-10 was significantt lager in MS patiënten dan in controles (hoofdstuk VIII), hetgeen suggereert datt neuronaal IL-1 (3 niet de drijfveer is achter de verhoogde activiteit van hypothalame CRHH cellen bij MS. In een tweede onderzoek lieten we zien dat de ontstekingsactiviteit inn de hypothalamus negatief correleerde met CRH neuron activiteit in de hypothalamuss (hoofdstuk III). Wij concluderen hieruit dat de ontsteking in de hypothalamus de activiteitt van CRH neuronen onderdrukt, hetgeen kan leiden tot een verminderde Cortisoll respons in deze patiënten. Bovendien was de prognose wat betreft het verloop van MSS slechter voor de MS patiënten met actieve hypothalame lesies en een verminderde CRHH neuronactiviteit, hetgeen bleek uit de kortere levensverwachting. Inn twee verschillende studies bestudeerden we het onderdrukkende effect van endogenee en exogene glucocorticoïden op CRH en AVP expressie in hypothalame neuronenn (hoofdstuk VI en VII). De glucocorticoïden onderdrukten niet alleen de parvocellulairee CRH neuronen in de PVN, maar ook de parvocellulaire en magnocellulairee AVP neuronen in zowel de PVN als de nucleus supraopticus. Dit is een belangrijkee stap in de richting van meer kennis over de steroïde terugkoppelingseffecten, niett alleen op de hypothalame CRH neuronen, maar ook op het osmotisch systeem, zoalss reeds aangetoond in in vivo onderzoek. Ook hebben wij aangetoond dat het terugkoppelingseffectt van corticosteroïden op AVP in de hypothalamus plaatsvindt op hett posttranscriptionele niveau van de AVP productie, aangezien de AVP precursor enn het neurofysine (NP) niet werden onderdrukt door glucocorticoïden. Ook het aan AVPP verwante neuropeptide oxytocine werd niet onderdrukt door glucocorticoïden. All deze resultaten wezen op het bestaan van een specifieke en gevoelige feedback van glucocorticoïdenn op hypothalame neuropeptiden, een resultaat dat verdere studie behoeft.. Omdatt er zeer hoge cortisolspiegels in postmortem CSF en bloed werden gemeten, vergelekenn met de pre-mortem waarden, gemeten in vivo, onderzochten wij de reden vann deze extreem hoge cortisolwaarden, die zich voordoen tijdens het sterven. Wij matenn de cortisolwaarden in postmortem CSF en bloed van Alzheimerpatiënten en controles,, zowel diegenen die met morfine behandeld waren als diegenen die een dergelijkee behandeling niet gekregen hadden, om te zien of de psychologische stress van hett sterven verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de sterke stijging van het Cortisol 176 6

4 (hoofdstukk V). Wij vonden dat de tot 20 maal hogere cortisolwaarden die bereikt wordenn tijdens het proces van sterven niet onderdrukt werden door hoge doseringen morfine,, en dat ze ook niet lager waren als gevolg van dementie. Deze resultaten impliceerdenn dat de stijging van Cortisol tijdens het stervensproces een organische respons vann het organisme is op de verslechtering van de biologische functies en niet een psychologischee reactie op het sterven. De verhoogde activatie van de HPA-as tijdens het stervenn lijkt een uiterste poging te zijn om de fataal verstoorde homeostase te herstellen.. Het was interessant dat de mate van HPA-as activatie zelfs onder deze omstandighedenn parallel liep met de eerdere in vivo activiteit en het niveau van reactie van de as opp de chronische ziektes, zoals MS of Alzheimer, waaraan de patiënten leden. Concluderendd vertoont de HPA-as een verhoogde graad van activiteit bij een meerderheidd van MS patiënten, zowel op het niveau van de hypothalamus als van de bijnier.. Er lijkt echter ook een subgroep van MS patiënten te zijn die relatief lage HPA-as waardenn vertoont, die samen gaat met een sterkere ontsteking in hun hypothalamus. Dee prognose voor deze patiënten voor wat betreft het beloop van de ziekte en de levensverwachtingg is doorgaans slechter. Het mechanisme van de HPA-as activatie bij MSS is vooralsnog onbekend, maar waarschijnlijk liggen aan deze activatie bij MS en sepsiss verschillende mechanismen ten grondslag. De zeer hoge cortisolwaarden die bereiktt worden tijdens het sterven, zowel onder behandeling met morfine als bij dementerendee patiënten, laten zien dat de stress van het doodgaan meer een organische dann een psychische kwestie is. Het mechanisme van HPA-as activatie in diverse stress situatiess is een onderwerp voor onderzoek, en ik hoop dat de waarnemingen en data diee uit dit proefschrift naar voren zijn gekomen zullen bijdragen tot een beter begrip vann de interacties tussen het functioneren van de HPA-as en neuroimmunologische systemen

5