Witte, ovale, niet omhulde tablet, met breuklijn en de inscriptie C 1/2 aan 1 kant. De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses.

Transcriptie

1 Sandoz B.V. Page 1/12 1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Cabergoline Sandoz tablet 0,5 mg, tabletten 2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,5 mg cabergoline. Hulpstof(fen) met effect: Elke tablet bevat 75,9 mg lactose anhydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte, ovale, niet omhulde tablet, met breuklijn en de inscriptie C 1/2 aan 1 kant. De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Remming/ onderdrukking van de lactatie om medische redenen. Stoornissen die gepaard gaan met hyperprolactinemie. Hypofyse-adenoom gepaard gaande met prolactinesecretie. Idiopathische hyperprolactinemie. Het verdient aanbeveling het geneesmiddel aanvankelijk voor te laten schrijven door een bevoegd specialist of na consultatie van een specialist. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De maximale dosering is 3 mg cabergoline per dag. Volwassenen Behandeling van stoornissen die gepaard gaan met hyperprolactinemie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg cabergoline per week, in te nemen in 1 (eenmalig 0,5 mg) of 2 (tweemaal 0,25 mg) doseringen per week (bijv. op maandag en donderdag). De wekelijkse dosering moet geleidelijk verhoogd worden, bij voorkeur door het toevoegen van 0,5 mg cabergoline aan de wekelijkse dosering met tussenpozen van een maand, totdat de optimale therapeutische respons is bereikt. De therapeutische dosering is gewoonlijk 1 mg cabergoline per week en varieert van 0,25 mg tot 2 mg cabergoline per week. Bij hyperprolactinemische patiënten zijn doseringen tot 4,5 mg cabergoline per week gebruikt. De wekelijkse dosering mag als enkelvoudige dosis of verdeeld in twee of meer doseringen per week worden gegeven, afhankelijk van de tolerantie van de patiënt. Een verdeling van de wekelijkse dosering in meerdere giften wordt aangeraden als doseringen van meer dan 1 mg

2 Sandoz B.V. Page 2/12 cabergoline per week nodig zijn, aangezien de tolerantie van doses hoger dan 1 mg als enkelvoudige dosis slechts bij enkele patiënten is onderzocht. De patiënten moeten tijdens de dosisverhoging gecontroleerd worden om de laagste dosering vast te stellen die een therapeutische respons oplevert. Voor remming van de lactatie Cabergoline dient binnen 24 uur na de bevalling te worden toegediend. De aanbevolen therapeutische dosering is 1 mg cabergoline als enkelvoudige dosis. Onderdrukking van de lactatie Voor het onderdrukken van een al ingestelde borstvoeding, is de gebruikelijke dosering 0,25 mg (een halve tablet) om de 12 uur gedurende 2 dagen (1 mg totale dosis). Deze dosering mag niet worden overschreden bij vrouwen die borstvoeding geven en die worden behandeld voor onderdrukking van bestaande lactatie om mogelijke posturale hypotensie te voorkomen Wijze van toediening Cabergoline moet oraal toegediend worden. Om de kans op gastro-intestinale bijwerkingen te verlagen wordt bij alle therapeutische indicaties aanbevolen om cabergoline bij de maaltijd in te nemen. Lever- of nierinsufficiëntie Voor gebruik bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van cabergoline zijn bij kinderen jonger dan 16 jaar niet vastgesteld. Ouderen Als gevolg van de indicaties waarvoor cabergoline momenteel is bedoeld, is ervaring bij ouderen zeer beperkt. De beschikbare gegevens wijzen niet op een speciaal risico. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Een voorgeschiedenis van pulmonaire, pericardiale en retroperitoneale fibrotische aandoeningen. Voor langdurige behandeling: bewijs van cardiale valvulopathie als vastgesteld door middel van echocardiografie voorafgaand aan de behandeling (zie rubriek Fibrose en hartklepaandoeningen en mogelijk daarmee verband houdende klinische verschijnselen). Een kans op een postpartum psychose. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen De beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van cabergoline is beperkt bij patiënten met een nier- of leverziekte. Net als bij andere ergotderivaten moet cabergoline met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire ziekte, hypotensie, de ziekte van Raynaud, peptische ulcus of gastro-intestinale bloeding of met een voorgeschiedenis van ernstige in het bijzonder psychotische, psychische stoornissen.

3 Sandoz B.V. Page 3/12 De effecten van alcohol op de algehele tolerantie van cabergoline zijn momenteel nog niet. Bij gebruik van cabergoline kan symptomatische hypotensie ontstaan, vooral als het middel tegelijk wordt ingenomen met andere geneesmiddelen waarvan is dat ze de bloeddruk verlagen. Tijdens de eerste 3-4 dagen na het starten van de behandeling wordt toezicht op de behandeling met regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen. Remming/onderdrukking van fysiologische lactatie Cabergoline mag niet worden gebruikt bij vrouwen met door zwangerschap geïnduceerde hypertensie, bijv. pre-eclampsia of post-partum hypertensie, tenzij de voordelen opwegen tegen het mogelijk risico. Een enkele dosis van 0,25 mg cabergoline mag niet worden overschreden bij vrouwen die borstvoeding geven en die worden behandeld voor onderdrukking van bestaande lactatie om mogelijke posturale hypotensie te voorkomen (zie rubriek 4.2). Behandeling van hyperprolactinemie Aangezien hyperprolactinemie gepaard gaande met amenorroe/galactorroe en infertiliteit in verband gebracht kan worden met tumoren in de hypofyse, is een onderzoek naar de complete evaluatie van de werking van de hypofyse geïnduceerd en dient de onderliggende oorzaak van de hyperprolactinemie onderzocht te worden voordat men met cabergoline gaat behandelen. Aangeraden wordt de prolactineconcentraties in het serum met tussenpozen van een maand te controleren, aangezien het serumprolactine meestal binnen twee tot vier weken is genormaliseerd als het effectieve therapeutische doseringsschema eenmaal is ingesteld. Na staken van de behandeling met cabergoline keert de hyperprolactinemie meestal terug. Bij sommige patiënten werd echter een verlaging van de prolactineconcentratie waargenomen die meerdere maanden aanhield. Cabergoline herstelt de ovulatie en vruchtbaarheid bij vrouwen met hyperprolactinemisch hypogonadisme. Voor toediening van cabergoline dient zwangerschap uitgesloten te worden. Omdat de klinische ervaring nog beperkt is en het product een lange halfwaardetijd heeft, is het als voorzorgsmaatregel aanbevolen dat vrouwen met een zwangerschapswens, na een ovulatoire cyclus te hebben bereikt, een maand voor de gewenste conceptie de behandeling met Cabergoline Sandoz 0,5 mg stop te zetten. Omdat zwangerschap kan optreden voorafgaande aan het weer optreden van de menstruatie, is een zwangerschapstest gedurende de periode zonder menstruatie aanbevolen, ten minste om de 4 weken. Wanneer de menstruaties weer optreden, is een zwangerschapstest aanbevolen wanneer de menstruatie 3 of meer dagen later dan verwacht optreedt. Vrouwen die niet zwanger willen worden, moet worden geadviseerd om een barieremiddel te gebruiken tijdens de behandeling met cabergoline en na het beëindigen van de behandeling met cabergoline totdat een ovulatie opnieuw optreedt. Als voorzorgsmaatregel moeten vrouwen die zwanger worden, worden gecontroleerd op enige tekenen van vergoting van de hypofyse, omdat expansie van reeds bestaande hypofysetumoren kan optreden tijdens de zwangerschap. Fibrose en hartklepaandoeningen en mogelijk daarmee verband houdende klinische verschijnselen:

4 Sandoz B.V. Page 4/12 Na langdurig gebruik van ergotderivaten met agonisme voor serotoninereceptor 5HT2B (zoals cabergoline) zijn fibrotische en serosale ontstekingsaandoeningen zoals pleuritis, pleurale effusie, pleurale fibrose, longfibrose, pericarditis, pericardiale effusie, hartklepaandoening waarbij één of meerdere kleppen (aorta, mitralis en tricuspidalis) betrokken waren, of retroperitoneale fibrose waargenomen. In een aantal gevallen verbeterden de symptomen of manifestaties van hartklepaandoeningen na stopzetting van cabergoline. De erythrocytensedimentatiesnelheid (ESR) blijkt abnormaal verhoogd te zijn bij pleurale effusie/fibrose. Radiografie van de thorax wordt aanbevolen in gevallen van onverklaarbare toenames van de ESR tot abnormale waarden. Aanvullende passende onderzoeken zoals metingen van de serumcreatinine kunnen worden gebruikt ter ondersteuning van de diagnose van een fibrotische aandoening. Na diagnose van pleurale effusie/pulmonaire fibrose of hartklepaandoening, is het stopzetten van de behandeling met cabergoline gemeld, wat resulteert in een verbetering van de tekenen en verschijnselen (zie rubriek 4.3). Hartklepaandoeningen zijn in verband gebracht met cumulatieve doseringen. Daarom dienen patiënten met de laagst werkzame dosering te worden behandeld. Bij elk bezoek dienen de voor- en nadelen van de behandeling met cabergoline voor de patiënt opnieuw te worden beoordeeld om vast te stellen of verdere behandeling met cabergoline gepast is. Vóór instelling van langdurige behandeling: Alle patiënten moeten een cardiovasculair onderzoek ondergaan, inclusief echocardiogram, om de mogelijke aanwezigheid van een asymptomatische klepziekte vast te stellen. Het is ook raadzaam om voorafgaand aan de behandeling baselineonderzoeken te verrichten van de erythrocytensedimentatiesnelheid of andere ontstekingsmarkers, longfunctie/radiografie van de thorax en nierfunctie. Het is niet of behandeling met cabergoline bij patiënten met valvulaire regurgitatie de onderliggende ziekte zou kunnen verergeren. Indien een fibrotische klepziekte is vastgesteld, dient de patiënt niet met cabergoline behandeld te worden (zie rubriek 4.3). Tijdens langdurige behandeling: Fibrotische aandoeningen kunnen zich sluipend ontwikkelen. Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op mogelijke verschijnselen van progressieve fibrose. Daarom dient men tijdens de behandeling te letten op de volgende tekenen en symptomen: Pleuropulmonale ziekte zoals dyspnoe, kortademigheid, aanhoudend hoesten of pijn op de borst. Nierinsufficiëntie of ureterale/abdominale vasculaire obstructie die mogelijk optreedt met pijn in de lendenen/zijkant van het lichaam en oedeem in de onderste ledematen, evenals abdominale massa s of gevoeligheid die kunnen wijzen op retroperitoneale fibrose. Hartfalen; gevallen van valvulaire en pericardiale fibrose hebben zich vaak gemanifesteerd als hartfalen. Valvulaire fibrose (en constrictieve pericarditis) dient dus te worden uitgesloten indien dergelijke symptomen zich voordoen. Klinisch diagnostische controle op de ontwikkeling van fibrotische aandoeningen is, waar van toepassing, van essentieel belang. Na start van de behandeling dient het eerste echocardiogram gemaakt te worden binnen 3-6 maanden. Vervolgens dient de frequentie van de echocardiografische controle vastgesteld te worden op basis van de individuele klinische bevindingen met specifieke aandacht voor de bovengenoemde klachten en symptomen. Ze dienen echter tenminste elke 6-12 maanden plaats te vinden.

5 Sandoz B.V. Page 5/12 Cabergoline dient gestaakt te worden indien met echocardiografie een nieuwe of verergerde valvulaire regurgitatie, valvulaire restrictie of klepbladverdikking wordt vastgesteld (zie rubriek 4.3). Op individuele basis dient de noodzaak van verdere klinische controle (bijv. lichamelijk onderzoek met cardiale auscultatie, radiografie, CT scan) te worden vastgesteld. Aanvullende passende onderzoeken zoals erythrocytensedimentatiesnelheid en metingen van de serumcreatinine dienen te worden uitgevoerd indien nodig ter ondersteuning van de diagnose van een fibrotische aandoening. Somnolentie/plotseling in slaap vallen Cabergoline is in verband gebracht met somnolentie en perioden van plotselinge slaapaanvallen tijdens de dagelijkse activiteiten, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Soms is gemeld dat patiënten een plotselinge slaapaanval hadden tijdens hun dagelijkse activiteiten, in enkele gevallen zonder dat ze zich hiervan bewust waren en zonder dat dit vooraf gegaan werd door waarschuwingstekens. De patiënten dienen hiervan op de hoogte te worden gesteld en aan hen moet geadviseerd worden tijdens de behandeling met cabergoline voorzichtig te zijn bij het autorijden of het bedienen van machines. Patiënten die somnolentie en/of perioden van plotselinge slaapaanvallen hebben ervaren, mogen geen auto rijden of machines bedienen tijdens de behandeling met cabergoline (zie rubriek 4.7). Bovendien kan overwogen worden de dosis te verlagen of de behandeling te staken. Psychiatrisch: Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op het ontstaan van stoornissen in de impulsbeheersing. Patiënten en verzorgers dienen erop geattendeerd te worden dat in het gedrag van patiënten die behandeld worden met dopamine-agonisten, waaronder cabergoline, symptomen van een stoornis in de impulsbeheersing kunnen optreden, waaronder pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, compulsief geld uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag. Als dergelijke symptomen zich ontwikkelen dient dosisreductie/geleidelijk stoppen met de behandeling te worden overwogen. Leverfunctiestoornis Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie die een verlengde behandeling met cabergoline krijgen, moet het gebruik van lagere dosissen in overweging genomen worden. In vergelijking met normale vrijwilligers en vrijwilligers met minder ernstige leverinsufficiëntie, werd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (C in de Child-Pugh score) die één enkele dosis van 1 mg kregen, een verhoging van de AUC gezien. Orthostatische hypotensie Na toediening van cabergoline kan orthostatische hypotensie optreden. Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer cabergoline gelijktijdig toegediend wordt met andere geneesmiddelen waarvan is dat ze de bloeddruk verlagen. Nierfunctiestoornis Bij een matige tot ernstige nierziekte werden in het algemeen geen verschillen in de farmacokinetiek van cabergoline waargenomen. De farmacokinetiek van cabergoline is niet onderzocht bij patiënten in het eindstadium van nierfalen of bij patiënten die hemodialyse ondergaan; deze patiënten moeten met voorzichtigheid behandeld worden. Overige

6 Sandoz B.V. Page 6/12 Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke afwijkingen galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen: Er zijn verhoogde plasmaspiegels van bromocriptine waargenomen in combinatie met macrolide antibiotica (zoals erytromycine). De effecten van macrolide antibiotica op de plasmaspiegels van cabergoline bij gelijktijdige toediening zijn niet onderzocht. De combinatie moet vermeden worden, aangezien deze kan leiden tot verhoogde cabergolineconcentraties in het plasma. Cabergoline werkt door een directe stimulering van dopaminereceptoren. Daarom mag het middel niet gecombineerd worden met geneesmiddelen die een dopamine-antagonistisch effect hebben (zoals fenothiazines, butyrofenonen, thioxanthenen, metoclopramide), omdat deze middelen het prolactineverlagende effect van cabergoline kunnen verminderen. Er is geen informatie beschikbaar over mogelijke interacties tussen cabergoline en andere ergot-alkaloïden. Daarom wordt een langdurige behandeling met cabergoline in combinatie met deze geneesmiddelen afgeraden. Voorzorgsmaatregelen: Er dient rekening gehouden te worden met interacties met andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen. Er zijn geen farmacokinetische interacties met L-dopa of selegiline waargenomen bij onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Farmacokinetische interacties met andere geneesmiddelen kunnen niet voorspeld worden op basis van de beschikbare informatie omtrent het metabolisme van cabergoline. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar het gebruik van cabergoline bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten gebleken, maar er werd wel verminderde vruchtbaarheid en embryotoxiciteit waargenomen tezamen met farmacodynamische activiteit (zie rubriek 5.3). Tijdens een twaalf jaar durende observationele studie naar zwangerschapsresultaten na behandeling met cabergoline, was informatie beschikbaar over 256 zwangerschappen. 17 van deze 256 zwangerschappen (6,6%) leidden tot grote congenitale misvormingen of abortus. Informatie is beschikbaar over 23 van de 258 geboren baby s waarvan er totaal 27 neonatale zowel grote als kleine abnormaliteiten hadden. Misvormingen aan het skeletspierstelsel waren de meest voorkomende neonatale abnormaliteit (10), gevolgd door cardiopulmonaire abnormaliteiten (5). Er is geen informatie over perinatale stoornissen of langdurige ontwikkeling bij kinderen die intra-uterien zijn blootgesteld aan cabergoline. Op basis van recent gepubliceerde literatuur is het optreden van grote congenitale malformaties over de gehele populatie gemeld van 6,9% of meer. Het optreden van congenitale abnormaliteiten varieert tussen verschillende populaties. Het is niet mogelijk om nauwkeurig te voorspellen of er een verhoogd risico is, omdat er geen controlegroep was opgenomen.

7 Sandoz B.V. Page 7/12 Bij ratten is aangetoond dat cabergoline de placenta passeert. Het is niet of dit ook het geval is bij de mens. Wegens de beperkte ervaring met het gebruik van cabergoline tijdens de zwangerschap dient de behandeling met dit middel gestaakt te worden voor een geplande zwangerschap. Als de patiënt tijdens de behandeling zwanger wordt moet de behandeling met cabergoline onmiddellijk gestaakt worden. Tijdens de zwangerschap moeten deze patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op iedere door de zwangerschap veroorzaakte vergroting van de hypofyse. Nadat met cabergoline gestopt is, moet nog ten minste 4 weken anticonceptie worden toegepast. Cabergoline herstelt de ovulatie en fertiliteit bij vrouwen met hyperprolactinemisch hypogonadisme; aangezien er een zwangerschap kan ontstaan voordat de menstruatie weer begonnen is, wordt het testen op zwangerschap aanbevolen tijdens de amenorroe, en als de menstruatie eenmaal weer is begonnen elke keer als deze langer dan drie dagen over tijd is. Vrouwen die niet zwanger willen worden, wordt aangeraden een effectieve, niet-hormonale anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met cabergoline en na het staken hiervan. Als voorzorgsmaatregel moeten vrouwen die zwanger geworden zijn gecontroleerd worden op tekenen van een vergrote hypofyse, aangezien tijdens de zwangerschap de reeds aanwezige hypofysetumoren groter kunnen worden. Cabergoline mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dit duidelijk geïndiceerd is en na een nauwkeurige beoordeling van de voordelen en risico s (zie rubriek 4.4 Behandeling van hyperprolactinemie). Vanwege de lange halfwaardetijd van het geneesmiddel en de beperkte gegevens over inuteroblootstelling, dienen vrouwen die zwanger willen worden, een maand voor de beoogde conceptie te stoppen met cabergoline. Indien tijdens de behandeling toch conceptie plaatsvindt, dient de behandeling te worden gestaakt zodra de zwangerschap is bevestigd om blootstelling van de foetus aan het geneesmiddel te beperken. Borstvoeding Cabergoline mag niet worden toegediend aan moeders met hyperprolactinemische stoornissen die borstvoeding willen geven, aangezien het middel de lactatie tegengaat. Er is geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van het actieve bestanddeel in de moedermelk, maar bij ratten worden cabergoline en/of de metabolieten in de moedermelk uitgescheiden. Moeders moeten worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van cabergoline. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Patiënten dienen voorzichtigheid in acht te nemen tijdens het uitoefenen van activiteiten waarbij het nodig is snel en accuraat te kunnen reageren tijdens instelling van de behandeling. Cabergoline verlaagt de bloeddruk, wat het reactievermogen bij sommige patiënten negatief kan beïnvloeden. Hiermee moet rekening gehouden worden in situaties waarbij men uiterst oplettend moet zijn, zoals bij het autorijden of het bedienen van machines. Totdat de slaperigheid en/of de perioden van plotselinge slaapaanvallen niet meer optreden, moeten patiënten die met cabergoline behandeld worden weten dat ze niet mogen autorijden

8 Sandoz B.V. Page 8/12 of andere activiteiten mogen ontplooien waarbij, door een verminderde waakzaamheid, zijzelf of anderen het risico lopen van ernstig letsel of overlijden (zoals bij het bedienen van machines), totdat de slaperigheid en/of de perioden van plotselinge slaapaanvallen zijn verdwenen (zie rubriek Somnolentie/plotseling in slaap vallen). 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen zijn meestal dosisafhankelijk en kunnen verminderd worden door de dosis geleidelijk te verlagen. Remming van de lactatie Ongeveer 14% van de patiënten ondervindt bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn lage bloeddruk (12%), duizeligheid (6%) en hoofdpijn (5%). Bij een langdurige behandeling neemt de frequentie van de bijwerkingen toe tot ongeveer 70%. De volgende bijwerkingen zijn waargenomen en gemeld tijdens de behandeling met cabergoline met de volgende frequenties: Zeer vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100, <1/10), Soms ( 1/1.000, <1/100), Zelden ( 1/10.000, <1/1.000), Zeer zelden (<1/10.000), Niet (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). MedDRA Frequentie Bijwerkingen Orgaansysteemklasse Hartaandoeningen Zeer vaak Valvulopathie (inclusief regurgitatie) en gerelateerde aandoeningen (pericarditis en pericardiale effusie) Vaak Pijn op de borst Soms Palpitaties Niet Angina pectoris Ademhalingsstelsel-, borstkas en mediastinumaandoeningen Soms Dyspneu, pleurale effusie, fibrose (waaronder longfibrose), epistaxis Zeer zelden Niet Pleurale fibrose Luchtwegaandoening, ademhalingsfalen, pleuritis, pijn op de borst Immuunsysteemaandoeningen Niet Overgevoeligheidsreactie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Hoofdpijn*, duizeligheid/vertigo* Vaak Slaperigheid Soms Voorbijgaande hemianopsie, syncope, paresthesie Niet Plotseling in slaap vallen, tremor Oogaandoeningen Niet Afgenomen gezichtsvermogen Psychische stoornissen Vaak Depressie Soms Verhoogd libido Niet Agressie, waanvoorstellingen,

9 Sandoz B.V. Page 9/12 hyperseksualiteit, pathologisch gokken, psychotische stoornis, hallucinaties Bloedvataandoeningen Vaak Cabergoline heeft meestal een bloeddrukverlagend effect bij langdurige behandeling; posturale hypotensie, opvliegers** Soms Digitale vasospasmen, flauwvallen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Nausea*, dyspepsie, gastritis, abdominale pijn* Vaak Obstipatie, braken** Zelden Epigastrische pijn Algemene aandoeningen en Zeer vaak Asthenie***, vermoeidheid toedieningsplaatsstoornissen Soms Oedeem, perifeer oedeem Lever- en galaandoeningen Niet Abnormale leverfunctie Huid- en Vaak Roodheid in het gezicht onderhuidaandoeningen Soms Uitslag, alopecia Skeletspierstelsel- en Soms Beenkrampen bindweefselaandoeningen Zelden Kramp in de vingers Voortplantingsstelsel- en Vaak Borstpijn borstaandoeningen Onderzoeken Vaak Asymptomatische verlagingen van de bloeddruk ( 20 mmhg systolisch en 10 mmhg diastolisch) Soms Een daling in de hemoglobinespiegels is waargenomen bij amennorale vrouwen gedurende de eerste Niet maanden na de menses. Verhoogde bloedwaarden van creatinefosfokinase, abnormale leverfunctietesten * Zeer vaak bij patiënten die worden behandeld voor aandoeningen te wijten aan hyperprolactinemie; vaak bij patiënten die worden behandeld voor preventie/onderdrukking van de lactatie ** Vaak bij patiënten die worden behandeld voor aandoeningen te wijten aan hyperprolactinemie; soms bij patiënten die worden behandeld voor preventie/onderdrukking van de lactatie *** Zeer vaak bij patiënten die worden behandeld voor aandoeningen te wijten aan hyperprolactinemie; soms bij patiënten die worden behandeld voor preventie/onderdrukking van de lactatie Overige bijwerkingen: Een lage bloeddruk ( 20 mmhg systolisch en 10 mmhg diastolisch) is gemeld gedurende 3-4 dagen na toediening van een eenmalige dosis van 1 mg cabergoline in post-partum studies.

10 Sandoz B.V. Page 10/12 De bijwerkingen treden over het algemeen op in de eerste twee weken, en nemen dan af, of verdwijnen. 3% van de patiënten stopte met de behandeling vanwege de bijwerkingen. Stoornissen in de impulsbeheersing Pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, compulsief geld uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag kan optreden bij patiënten die behandeld worden met dopamineagonisten, waaronder cabergoline (zie rubriek 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: Overdosering Er is geen klinische ervaring met overdosis, maar waarnemingen bij dierproeven geven aan dat men symptomen kan verwachten als gevolg van een te sterke stimulering van de dopaminereceptoren, zoals misselijkheid, braken, maagklachten, orthostatische hypotensie, verlaagde bloeddruk, verwardheid/psychose of hallucinaties. Waar geïndiceerd moeten ondersteunende maatregelen om vrij geneesmiddel te verwijderen en voor herstel van de bloeddruk genomen worden. Bovendien kan toediening van een dopamine-antagonist nodig zijn. 5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: prolactineremmer ATC-code: G02CB03 Werkingsmechanisme Cabergoline is een synthetische ergot-alkaloïde en een ergolinederivaat met langdurige dopamine-agonistische en prolactineremmende eigenschappen. Er wordt een centraal dopaminergisch effect verkregen door stimulering van de D2-receptor met hogere doseringen dan doseringen die de prolactineconcentraties in het serum verlagen. Farmacodynamische effecten Het prolactineverlagend effect is dosisafhankelijk, treedt op binnen 3 uur en houdt 2-3 weken aan. De langdurige werking betekent dat een enkelvoudige dosis gewoonlijk voldoende is om de melksecretie te stoppen. Bij de behandeling van hyperprolactinemie zijn de prolactineconcentraties in het serum meestal binnen twee tot vier weken genormaliseerd nadat de optimale dosisinstelling is bereikt. Een aantal maanden na staken van de behandeling kan de hoeveelheid prolactine nog steeds significant verlaagd zijn. Met betrekking tot de endocriene effecten van cabergoline die geen verband houden met het prolactineremmende effect, worden de experimentele bevindingen bij dieren bevestigd door de beschikbare gegevens bij de mens, wat aangeeft dat het onderzochte middel een zeer selectieve werking heeft zonder effect op de basale secretie van andere hypofysaire hormonen of cortisol.

11 Sandoz B.V. Page 11/12 De enige farmacodynamische werking van cabergoline die geen verband houdt met het therapeutisch effect is een bloeddrukdaling. Het maximale hypotensieve effect van cabergoline na eenmalige toediening treedt gewoonlijk op tijdens de eerste 6 uur na inname van het actieve bestanddeel en is dosisafhankelijk, zowel wat de frequentie als het maximale effect betreft. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening wordt cabergoline snel uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd, en de maximale plasmaconcentratie wordt binnen 0,5 tot 4 uur bereikt. Voedsel lijkt de absorptie en de beschikbaarheid van cabergoline niet te beïnvloeden. Distributie In vitro experimenten toonden aan dat cabergoline bij concentraties van 0,1-10 ng/ml voor 41-42% aan plasmaproteïnen gebonden is. Biotransformatie De belangrijkste metaboliet in de urine is 6-allyl-8β-carboxyergoline, die 4-6% van de dosis vertegenwoordigt. Er werden nog drie metabolieten in de urine aangetroffen, die samen minder dan 3% van de dosis vertegenwoordigden. De metabolieten bleken veel minder werkzaam te zijn dan cabergoline bij de remming van de prolactinesecretie in vitro. Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van cabergoline is lang: uur bij gezonde vrijwilligers en uur bij hyperprolactinemische patiënten. Op basis van de eliminatiehalfwaardetijd zou de steady state na 4 weken bereikt moeten zijn; dit wordt bevestigd door de verkregen gemiddelde maximale plasmaspiegels van cabergoline na een enkelvoudige dosis (37 ± 8 pg/ml) en na meervoudige toediening gedurende 4 weken (101 ± 43 pg/ml) van 0,5 mg cabergoline. Tien dagen na toediening wordt ongeveer 18% en 72% in resp. de urine en de feces aangetroffen. 2-3% van de dosis wordt als onveranderd cabergoline in de urine aangetroffen. Lineariteit/Niet-lineariteit Het farmacokinetische profiel is lineair tot 7 mg per dag. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bijna alle bevindingen uit de reeks preklinische veiligheidsonderzoeken zijn het gevolg van centrale dopaminerge effecten of de langdurige remming van PRL bij soorten (knaagdieren) met een specifieke hormonale fysiologie die anders is dan bij de mens. Niet-klinisch veiligheidsonderzoek van cabergoline geeft aan dat er een ruime veiligheidsmarge voor dit middel is bij knaagdieren en apen, en dat er geen teratogene, mutagene of carcinogene werking is. 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen

12 Sandoz B.V. Page 12/12 Lactose anhydraat L-Leucine. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Na eerste opening: 3 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Amberkleurige glazen fles met PP dop, daaronder zit een door hitte verzegelde aluminium folie en een silicagel droogmiddel: 2, 4, 8, 30 en 90 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgroottes worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz B.V. Veluwezoom AH Almere Nederland 8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 november 2010 Datum van hernieuwing van de vergunning: 22 september DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.6: 18 november 2016.