Progesteron ter preventie van vroeggeboorte

Transcriptie

1 Stand van zaken Progesteron ter preventie van vroeggeboorte Arianne C. Lim, Ben Willem J. Mol en Hein W. Bruinse Sinds de ontdekking van progesteron wordt onderzocht of toediening van exogeen progesteron vroeggeboorte kan voorkomen. In 2003 werden 2 trials gepubliceerd die een positief effect lieten zien van progesteron bij de preventie van herhaalde vroeggeboorte. Recentere gegevens ondersteunen deze bevindingen echter niet. Bij meerlingzwangerschappen lijkt het gebruik van progesteron het aantal vroeggeboortes niet te verminderen. De resultaten van progesteron bij vrouwen met een asymptomatische korte cervix zijn veelbelovend, maar in deze groep moet meer onderzoek gedaan worden. KLINISCHE PRAKTIJK Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, afd. Obstetrie en Gynaecologie. Drs. A.C. Lim: arts in opleiding tot gynaecoloog; prof.dr. B.W.J. Mol: gynaecoloog, hoogleraar klinisch evaluatieonderzoek in de Verloskunde, Gynaecologie en Fertiliteit. Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, afd. Obstetrie. Prof.dr. H.W. Bruinse: gynaecoloog in ruste, emeritus hoogleraar Obstetrie. Contactpersoon: drs. A.C. Lim (a.c.lim@amc.nl). Van de circa kinderen die jaarlijks na een amenorroeduur van minimaal 22 weken in Nederland levend geboren worden, wordt 7,1% vóór 37 weken geboren en 1,1% zelfs vóór 32 weken. Van deze kinderen overlijdt respectievelijk 3,8 en 21% binnen 28 dagen na geboorte. In totaal wordt van alle te vroeg geboren kinderen 22% opgenomen op een Neonatale Intensive Care Unit. 1 Vroeggeboorte vormt hiermee een van de grootste problemen in de perinatologie en staat daardoor in de wetenschap onafgebroken in de belangstelling. Aan het eind van de jaren 20 van de vorige eeuw ontdekten George Corner en Willard Allen het hormoon progesteron, dat door zijn rol in de endometriumproliferatie een van de belangrijkste factoren bleek te zijn bij het in stand houden van zwangerschap. Op deze ontdekking volgde al snel de theorie dat toediening van exogeen progesteron de zwangerschapsduur zou kunnen verlengen. Bij verschillende diersoorten kan voorafgaand aan de partus een daling in het serumprogesteron worden aangetoond. Bij onder andere schapen en koeien is deze daling toe te schrijven aan een verminderde placentaire secretie; bij andere zoogdieren neemt de progesteronconcentratie af door regressie van het corpus luteum. 2 Bij de mens echter, waar de productie van progesteron door het corpus luteum al vanaf de 12e zwangerschapsweek wordt overgenomen door de placenta, kan een dergelijke daling van het serumprogesteron niet worden aangetoond. Als verklaring hiervoor ontwikkelde Csapo in de jaren 60 de see-saw ( wip-wap )-theorie. 3 Deze theorie houdt in dat er een relatieve afname van progesteron bestaat, door een toename van onder andere oxytocine en prostaglandines. De werking van progesteron berust na het eerste trimester van de zwangerschap zeer waarschijnlijk op meerdere mechanismen. In vitro is aangetoond dat progesteron een remmend effect heeft op prostaglandines en oxyto NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1730 1

2 KLINISCHE PRAKTIJK cine, en dat het aantal oxytocinereceptoren en gap junctions in het myometrium kan verminderen. 4,5 Het is een feit dat mifepriston, een progesteronantagonist, een effectief middel is voor zwangerschapsafbreking. 6 Hoe progesteronsuppletie bij zwangere vrouwen, die toch al zeer hoge progesteronconcentraties hebben, effectief kan zijn in de preventie van vroeggeboorte, is echter nog niet duidelijk. Historie De eerste gerandomiseerde trials met controlegroep (RCT s) waarin progesterontoediening ter preventie van vroeggeboorte werd onderzocht, dateren uit de jaren 60 van de vorige eeuw (tabel 1). In deze studies werd gebruikt gemaakt van 17-α-hydroxyprogesteroncaproaat (17OHPC), een synthetische vorm van progesteron die in structuur vergelijkbaar is met medroxyprogesteronacetaat (MPA) en wordt toegediend via intramusculaire injectie. In 1990 publiceerden Keirse et al. een meta-analyse van de tot dan toe gepubliceerde trials, waarbij de studie van Hauth, waarin geen sprake was van een hoogrisico populatie, buiten beschouwing werd gelaten. 13 Deze analyse gaf een oddsratio (OR) van 0,50 (95%-BI: 0,30-0,85) voor het optreden van geboorte vóór 37 weken bij het gebruik van 17OHPC. Tabel 2 geeft een overzicht van de gerandomiseerde trials gepubliceerd na het jaar 2000, waarin progesterontoediening ter preventie van vroeggeboorte werd onderzocht In 2003 werd door Meis et al. een placebogecontroleerde RCT gepubliceerd over vrouwen met een eenlingzwangerschap en 1 of meer spontane vroeggeboortes in de medische voorgeschiedenis. 14 Vrouwen die deelnamen aan de studie kregen vanaf week wekelijks een intramusculaire injectie 17OHPC 250 mg of placebo toegediend. De behandeling werd gecontinueerd tot 36 weken; de primaire uitkomstmaat was geboorte vóór 37 weken. In totaal werden 463 vrouwen gerandomiseerd in een 2:1(17OHPC:placebo)-ratio. In de 17OHPC-groep beviel 36,3% vóór 37 weken, tegenover 54,9% in de placebogroep (relatief risico(rr): 0,66; 95%-BI: 0,54-0,81). Vergelijkbare relatieve risico s werden gevonden bij geboorte vóór 35 weken (RR: 0,67; 95%-BI: 0,48-0,93) en geboorte vóór 32 weken (RR: 0,58; 95%-BI: 0,37-0,91). Ook was er in de 17OHPC-groep een trend zichtbaar naar minder neonatale morbiditeit. In dezelfde periode verscheen een placebogecontroleerde RCT van Fonseca et al., waarin niet alleen zwangeren met 1 of meer spontane vroeggeboortes in de anamnese (94%) werden geïncludeerd, maar ook zwangeren met een uterusanomalie (3%) of een incompetente cervix (3%). 15 Als interventie werd in de periode van weken dagelijks een zetpil met progesteron 100 mg vaginaal ingebracht. In deze studie werden 157 vrouwen gerandomiseerd, van wie uiteindelijk 142 werden meegenomen in de analyse. De relatieve risico s voor geboorte vóór 37 en 34 weken waren respectievelijk 0,48 (13,8% in de progesterongroep gedeeld door 28,5% in de controlegroep; 95%-BI: 0,25-0,94) en 0,15 (2,8% gedeeld door 18,6%; 95%-BI: 0,04-0,56). Na de publicatie van de studies van Meis et al. en Fonseca et al. ontstond wereldwijd hernieuwde interesse in progesteron ter preventie van vroeggeboorte. Sindsdien zijn verschillende RCT s bij andere risicogroepen gepubliceerd, of ze worden momenteel uitgevoerd. TABEL 1 Gerandomiseerde trials tot het jaar 2000, waarin progesterontoediening ter preventie van vroeggeboorte werd onderzocht 1e auteur; jaar toelichting patiënten interventie bij zwangerschapstermijn n relatief risico (95%-BI) op vroeggeboorte* Levine; x spontane miskraam i.a. 17OHPC 500 mg per week weken Papiernik-Berkhauer; hoog risico 17OHPC 250 mg per 3 dagen weken Johnson; x spontane miskraam i.a. of 17OHPC 250 mg per week 1x spontane vroeggeboorte i.a weken Hartikainen; tweelingzwangerschap 17OHPC 250 mg per week weken Hauth; militairen 17OHPC 100 mg per week weken Yemini; x spontane miskraam i.a. of 17OHPC 250 mg per week 2x spontane vroeggeboorte i.a weken 30 0,67 (0,14-3,04) 99 0,22 (0,05-0,83) 50 0,23 (0,06-0,75) 77 1,62 (0,83-3,27) 168 1,10 (0,33-3,47) 80 0,37 (0,15-0,87) i.a. = in anamnese; n = aantal patiënten; 17OHPC = 17-α-hydroxyprogesteroncaproaat. *Voor elke studie was de uitkomstmaat een geboorte < 37 weken. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1730

3 TABEL 2 Gerandomiseerde trials na het jaar 2000, waarin progesterontoediening ter preventie van vroeggeboorte werd onderzocht 1e auteur; jaar toelichting patiënten interventie bij zwangerschapstermijn uitkomstmaat n relatief risico (95%-BI) op vroeggeboorte Meis; vroeggeboorte i.a. 17OHPC 250 mg per week geboorte < 37 weken 463 0,66 (0,54-0,81) weken da Fonseca; vroeggeboorte i.a. of progesteron 100 mg vaginaal per dag geboorte < 37 weken 142 0,49 (0,25-0,94) uterusanomalie of incompetente cervix weken Rouse; tweelingzwangerschap 17OHPC 250 mg per week geboorte < 35 weken 655 1,2 (0,9-1,5) weken Fonseca; cervix <15 mm bij weken progesteron 200 mg vaginaal per dag geboorte < 34 weken 250 0,56 (0,32-0,91) weken Facchinetti; succesvolle weeënremming 17OHPC 341 mg per 4 dagen geboorte < 37 weken 60 0,15 (0,04-0,58) O brien; vroeggeboorte i.a. progesteron 90 mg vaginaal per dag geboorte < 37 weken 659 1,03 (0,85-1,23) weken Borna; succesvolle weeënremming progesteron 400 mg vaginaal per dag aantal dagen tot aan de 70 p-waarde = 0,037 partus Caritis; drielingzwangerschap 17OHPC 250 mg per week geboorte < 35 weken 134 1,1 (0,8-1,6) weken Norman; tweelingzwangerschap progesteron 90 mg vaginaal per dag weken geboorte < 34 weken 247 1,27 (0,91-1,78) KLINISCHE PRAKTIJK i.a. = in anamnese; n = aantal patiënten; 17OHPC = 17-α-hydroxyprogesteroncaproaat. Vroeggeboorte in de anamnese Zoals eerder genoemd, lieten de trials van Meis et al. en Fonseca et al. uit 2003 een duidelijke vermindering zien van het aantal herhaalde vroeggeboortes na gebruik van progesteron en 17OHPC. 14,15 In 2007 verscheen echter een RCT waarin vrouwen met een spontane vroeggeboorte in de medische voorgeschiedenis werden gerandomiseerd voor dagelijks vaginale toediening van progesteron 90 mg in gelvorm of voor placebo. 19 Er werd geen verschil gezien tussen respectievelijk progesteron en placebo in de percentages vroeggeboorte vóór 37 weken (42 en 41%; RR: 1,02; 95%-BI: 0,85-1,23), 35 weken (23 en 27%; RR: 0,85; 95%-BI: 0,65-1,13) en 32 weken (10 en 11%; RR: 0,91; 95%-BI: 0,56-1,41). Meerlingzwangerschap In 2007 verschenen de resultaten van een RCT van Rouse et al., waarin 655 vrouwen met een tweelingzwangerschap werden gerandomiseerd voor 17OHPC of placebo. 16 In de 17OHPC-groep ondergingen vrouwen dezelfde interventie als in de eerder genoemde trial van Meis et al. uit Het percentage spontane vroeggeboortes vóór 35 weken was niet significant verschillend tussen de 17OHPC-groep en de placebogroep (31,2 en 26,1%; RR: 1,2; 95%-BI: 0,9-1,5). Door dezelfde onderzoeksgroep werd in 2009 een studie gepubliceerd met een gelijke studieopzet, waarin 134 vrouwen met een drielingzwangerschap werden geïncludeerd. 21 Ook hier was er geen verschil in effect tussen toediening van progesteron en placebo op de kans op spontane vroeggeboorte vóór 35 weken (48 en 43%; RR: 1,1; 95%-BI: 0,8-1,6). Een RCT in 2009 bij tweelingzwangerschappen liet ook geen vermindering zien van vroeggeboorte of intra-uteriene vruchtdood vóór 34 weken door het dagelijks vaginale gebruik van progesteron 90 mg in gelvorm of placebo van weken (25 en 19%; RR: 1,27; 95%-BI: 0,91-1,78). 22 In de loop van dit jaar zullen de resultaten verschijnen van de Nederlandse AMPHIA-studie. 23 In deze RCT werd onderzocht of wekelijkse toediening van 17OHPC 250 mg i.m. het risico op neonatale morbiditeit bij meerlingzwangerschappen (tweeling, drieling en vierling) vermindert. Bij elke deelnemende patiënte werd bij een amenorroeduur van 20 weken tevens de cervixlengte gemeten, zodat onderzocht kon worden of 17OHPC effectief is bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en bij vrouwen met een asymptomatische korte cervix. Asymptomatische korte cervix Fonseca et al. publiceerden in 2007 een studie waarin zij bij zwangeren zonder tekenen van dreigende vroeggeboorte bij een amenorroeduur van weken transvaginaal de cervixlengte maten. 17 Bij een cervixlengte < 15 mm werd de zwangere gevraagd deel te nemen aan een NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1730 3

4 KLINISCHE PRAKTIJK placebogecontroleerde RCT, waarin zij tussen weken dagelijks progesteron 200 mg vaginaal of placebo toegediend kreeg. In totaal werd bij zwangeren een cervixlengte gemeten; 413 vrouwen (1,7%) bleken een cervix < 15 mm te hebben. 250 vrouwen uit deze groep stemden in met deelname aan de trial. Het relatief risico op spontane vroeggeboorte vóór 34 weken was na gebruik van progesteron 0,56 vergeleken met placebo (19,2% bij progesteron en 34,4% bij placebo; 95%-BI: 0,32-0,91). De resultaten lieten tevens in de progesterongroep een nietsignificante trend naar minder neonatale morbiditeit en mortaliteit zien. Recent is in Nederland de Triple P-studie van start gegaan. Hierin wordt bij asymptomatische zwangeren bij weken transvaginaal de cervixlengte gemeten, waarna hun bij een cervixlengte < 25 mm gevraagd wordt deel te nemen aan een placebogecontroleerde RCT. De interventie bestaat uit dagelijkse toediening van progesteron 200 mg vaginaal of placebo. De primaire uitkomstmaat is samengestelde neonatale morbiditeit, bestaande uit: het respiratoir distress syndroom, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding graad 2b of meer, necrotiserende enterocolitis, bewezen sepsis en neonatale sterfte. Dreigende vroeggeboorte In 2 recente studies is onderzocht of progesteron de tijd tot de partus kan verlengen, nadat dreigende vroeggeboorte succesvol werd behandeld met weeënremmers. 18,20 Uit een RCT in 2007 bleek dat het percentage vroeggeboortes vóór 37 weken lager was bij zwangeren die, na 48 h weeënremming met atosiban, iedere 4 dagen 17OHPC 341 mg i.m. kregen (16 versus 57%; RR: 0,15; 95%-BI: 0,04-0,58). 18 In een groep zwangeren die in 2008 onderzocht werd, was na 48 h weeënremming met magnesiumsulfaat en aansluitend dagelijkse vaginale toediening van progesteron 400 mg, het aantal dagen tot aan de partus hoger in de progesterongroep dan in de controlegroep (36,1 (SD: 17,9) versus 24,5 (SD: 27,2); p = 0,037). 20 Hierbij is het belangrijk te vermelden dat magnesiumsulfaat in Nederland niet gebruikt wordt als weeënremmer. In geen van beide studies werd placebo toegediend. Veiligheid De veiligheid van progesterongebruik tijdens de zwangerschap is uitgebreid onderzocht. In 3 retrospectieve cohortstudies uit de jaren 80 van de vorige eeuw werden in totaal 2962 kinderen onderzocht die tijdens de zwangerschap blootgesteld waren geweest aan 17OHPC, medroxyprogesteronacetaat of andere progestativa Deze groep werd vergeleken met controlegroepen van in totaal 3550 kinderen van moeders die geen behandeling met progestativa hadden gekregen. Er werden geen verschillen gevonden in congenitale afwijkingen. In 2007 verschenen de resultaten van een follow-upstudie van 278 kinderen van wie de moeders hadden deelgenomen aan de trial van Meis et al. uit De gemiddelde leeftijd van de kinderen was 4 jaar; er werden geen verschillen in congenitale afwijkingen, fysieke gezondheid en gedrag gevonden tussen kinderen van moeders uit de 17OHPC-groep en kinderen van moeders uit de placebogroep. 27 Een retrospectieve cohortstudie uit 2007 gaf aanwijzingen dat behandeling met 17OHPC een verhoogd risico geeft op zwangerschapsdiabetes (12,9 versus 4,9%; OR: 2,9; 95%-BI: 2,1-4,1). 28 Deze resultaten worden echter weersproken door een secundaire analyse van de trials van Meis et al. en Rouse et al., 14,16 waarin zowel bij eenals bij tweelingzwangerschappen geen toegenomen incidentie van zwangerschapsdiabetes werd waargenomen bij gebruik van 17OHPC. 29 Beschouwing Hoewel er aanwijzingen zijn voor een mogelijk gunstig effect van toediening van exogeen progesteron op de preventie van vroeggeboorte, kan op basis van de beschikbare literatuur geen duidelijke conclusie worden getrokken. Een verklaring voor de tegenstrijdige resultaten die tot nu toe zijn gevonden, is mogelijk dat vroeggeboorte veroorzaakt wordt door verschillende factoren. Niet alleen de balans van zwangerschapshormonen, maar ook ontsteking, ischemie en anatomische afwijkingen spelen een rol. Vaak is er sprake van een combinatie van factoren, wat ertoe heeft geleid dat in de literatuur soms wordt gesproken over het vroeggeboortesyndroom. De complexe etiologie maakt het lastig om preventieve therapieën te ontwikkelen en om de juiste doelgroep voor een bepaalde behandeling te identificeren. Het laatste wordt tevens bemoeilijkt doordat het merendeel van de spontane vroeggeboortes optreedt bij zwangeren zonder vooraf vastgestelde risicofactoren. In het verleden werd al onderzocht of vroeggeboorte kon worden voorkomen door middel van bedrust, cerclage en monitoring van de uterusactiviteit. Een cochranereview uit 2004, waarin slechts 1 RCT geïncludeerd werd, liet geen verschil in vroeggeboorte zien tussen patiënten die bedrust kregen en een controlegroep (RR: 0,92; 95%-BI: 0,62-1,37). 30 Een in 2007 gepubliceerde meta-analyse op basis van individuele-patiëntdata liet geen significant verschil in amenorroeduur zien tussen vrouwen met een eenlingzwangerschap die wel of niet met cerclage behandeld waren, ongeacht de indicatie; de auteurs concludeerden dat meer onderzoek nodig is om een duidelijke uit 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1730

5 spraak te doen over de effectiviteit van deze ingreep. 31 Wel trad er in de cerclagegroep vaker koorts op bij de zwangere (6,2 versus 2,6%; OR: 2,35; 95%-BI: 1,37-4,05). Bij vrouwen met een tweelingzwangerschap had cerclage zelfs een duidelijk nadelig effect op perinatale sterfte en miskramen (OR: 5,88; 95%-BI: 1,14-30,19). Uit een metaanalyse uit 1995 bleek dat thuismonitoring van de uterusactiviteit het aantal vroeggeboortes weliswaar vermindert (RR: 0,76; 95%-BI: 0,59-0,98), maar dit had geen effect op de neonatale uitkomst. 32 In maart 2007 werd de richtlijn Preventie recidief spontane vroeggeboorte uitgebracht door de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). Deze richtlijn vermeldt als kernaanbeveling onder meer, dat bij vrouwen met in de anamnese een spontane vroeggeboorte vóór 34 weken, de effectiviteit van progesteron in de preventie van vroeggeboorte met de zwangere besproken dient te worden. Een inventarisatie gedurende de tweede helft van 2007 liet echter zien, dat op dat moment slechts 25% van de ondervraagde Nederlandse gynaecologen progesteronbehandeling daadwerkelijk toepaste in de preventie van vroeggeboorte. 33 De lange historie van het gebruik van 17OHPC en de resultaten van de follow-up van kinderen uit de trial van Meis et al. maken het voldoende aannemelijk dat toediening van 17OHPC tijdens de zwangerschap niet schadelijk is voor het kind. Mogelijkheden voor langetermijnfollow-up van kinderen in toekomstige trials mogen echter niet onbenut blijven. Ook moet er in trialverband aandacht blijven voor een mogelijk verhoogde glucose-intolerantie als gevolg van 17OHPC-gebruik, aangezien hier tegenstrijdige bevindingen over gepubliceerd zijn. Conclusie Progesteron lijkt vooralsnog de veelbelovendste behandeling ter preventie van vroeggeboorte. In de literatuur wordt van de tot nu toe onderzochte risicogroepen alleen bij de risicofactor asymptomatische korte cervix een eenduidig effect gevonden. Echter, er zijn gezien de onzekere theoretische achtergrond van het werkingsmechanisme van exogeen progesteron, het feit dat over de groep met een verkorte cervix slechts 1 trial is gepubliceerd en er tot op heden een beperkte rapportage is over neonatale uitkomsten, meer studies nodig om de behandelings- en de eventuele neveneffecten vast te stellen. Daarnaast moet verder onderzoek gedaan worden naar de optimale toedieningsvorm en dosering van progesteron. Het heeft dan ook de voorkeur om progesteron ter preventie van vroeggeboorte waar mogelijk alleen in trialverband toe te dienen. Internationale trialregisters laten zien dat wereldwijd diverse studies worden uitgevoerd naar progesteron ter preventie van vroeggeboorte. De in Nederland inmiddels afgeronde AMPHIA-studie en recent gestarte Triple P-studie zullen bijdragen aan de beantwoording van dit vraagstuk. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 7 april 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1730 Leerpunten Sinds decennia wordt onderzocht of vroeggeboorte kan worden voorkomen middels toediening van exogeen progesteron. 2 studies uit 2003 lieten een positief effect zien van progesteron bij de preventie van herhaalde vroeggeboorte. Deze bevindingen worden echter niet ondersteund door recentere trials. Bij meerlingzwangerschappen lijkt het gebruik van progesteron het aantal vroeggeboortes niet te verminderen. De resultaten van progesteron bij vrouwen met een asymptomatische korte cervix zijn veelbelovend, maar in deze groep moet meer onderzoek gedaan worden. Het heeft de voorkeur progesteron ter preventie van vroeggeboorte alleen in trialverband toe te dienen. > Meer op KLINISCHE PRAKTIJK Literatuur 1 Stichting Perinatale Registratie Nederland. Perinatale Zorg in Nederland Utrecht: Stichting Perinatale Registratie Nederland; Challis JR. Sharp increase in free circulating oestrogens immediately before parturition in sheep. Nature. 1971;229: Csapo AI. The see-saw theory of parturition. Ciba Found Symp. 1977;47: Garfield RE, Kannan MS, Daniel EE. Gap junction formation in myometrium: control by estrogens, progesterone, and prostaglandins. Am J Physiol. 1980;238:C81-C89. 5 Lye SJ, Porter DG. Demonstration that progesterone blocks uterine activity in the ewe in vivo by a direct action on the myometrium. J Reprod Fertil. 1978;52: Kovacs L, Sas M, Resch BA, et al. Termination of very early pregnancy by RU 486--an antiprogestational compound. Contraception. 1984;29: Levine L. Habitual abortion, a controlled study of progestational therapy. West J Surg Obstet Gynecol 1964;72:30-6. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1730 5

6 KLINISCHE PRAKTIJK 8 Papiernik-Berkhauer E. Double blind study of an agent to prevent preterm delivery among women at increased risk [Etude en double aveugle d un medicament prevenant la survenue prematuree de l accouchement chez les femmes a risque eleve d accouchement premature]. Edition Schering Serie IV 1970;3: Johnson JW, Austin KL, Jones GS, Davis GH, King TM. Efficacy of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor. N Engl J Med 1975;293: Hartikainen-Sorri AL, Kauppila A, Tuimala R. Inefficacy of 17 alphahydroxyprogesterone caproate in the prevention of prematurity in twin pregnancy. Obstet Gynecol 1980;56: Hauth JC, Gilstrap LC, III, Brekken AL, Hauth JM. The effect of 17 alphahydroxyprogesterone caproate on pregnancy outcome in an active-duty military population. Am J Obstet Gynecol 1983;146: Yemini M, Borenstein R, Dreazen E, Apelman Z, Mogilner BM, Kessler I et al. Prevention of premature labor by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol 1985;151: Keirse MJ. Progestogen administration in pregnancy may prevent preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol. 1990;97: Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003;348: da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003;188: Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, et al. A trial of 17 alphahydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl J Med. 2007;357: Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med. 2007;357: Facchinetti F, Paganelli S, Comitini G, Dante G, Volpe A. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-alphahydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:453. e1-4;discussion O Brien JM, Adair CD, Lewis DF, et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30: Borna S, Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised controlled trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2008;48: Caritis SN, Rouse DJ, Peaceman AM, et al. Prevention of preterm birth in triplets using 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2009;113: Norman JE, Mackenzie F, Owen P, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, doubleblind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet. 2009;373: Lim AC, Bloemenkamp KW, Boer K, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in women with multiple pregnancies: the AMPHIA trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2007;7:7. 24 Katz Z, Lancet M, Skornik J, Chemke J, Mogilner BM, Klinberg M. Teratogenicity of progestogens given during the first trimester of pregnancy. Obstet Gynecol. 1985;65: Resseguie LJ, Hick JF, Bruen JA, Noller KL, O Fallon WM, Kurland LT. Congenital malformations among offspring exposed in utero to progestins, Olmsted County, Minnesota, Fertil Steril. 1985;43: Yovich JL, Turner SR, Draper R. Medroxyprogesterone acetate therapy in early pregnancy has no apparent fetal effects. Teratology. 1988;38: Northen AT, Norman GS, Anderson K, et al. Follow-up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstet Gynecol. 2007;110: Rebarber A, Istwan NB, Russo-Stieglitz K, Cleary-Goldman J, Rhea DJ, Stanziano GJ, Saltzman DH. Increased incidence of gestational diabetes in women receiving prophylactic 17alphahydroxyprogesterone caproate for prevention of recurrent preterm delivery. Diabetes Care. 2007;30: Gyamfi C, Horton AL, Momirova V, Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM et al. The effect of 17-alpha hydroxyprogesterone caproate on the risk of gestational diabetes in singleton or twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2009;201: Sosa C, Althabe F, Belizan J, Bergel E. Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2004;CD Jorgensen AL, Alfirevic Z, Tudur SC, Williamson PR. Cervical stitch (cerclage) for preventing pregnancy loss: individual patient data metaanalysis. BJOG. 2007;114: Colton T, Kayne HL, Zhang Y, Heeren T. A metaanalysis of home uterine activity monitoring. Am J Obstet Gynecol. 1995;173: Lim AC, Goossens A, Ravelli AC, Boer K, Bruinse HW, Mol BW. Use of Progesterone Treatment for the Prevention of Recurrent Preterm Birth: Identification of Obstacles to Change. Am J Perinatol 2010;27: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1730