Hypoglycemieen en cardiovasculaire complicaties. Bas Schouwenberg Internist-Klinisch farmacoloog

Transcriptie

1 Hypoglycemieen en cardiovasculaire complicaties Bas Schouwenberg Internist-Klinisch farmacoloog

2 Waarom hypo s bespreken? De meest frequente (en gevreesde) acute complicatie bij diabetes De belangrijkste bijwerking van insuline en middelen die de productie van insuline stimuleren (SU-derivaten en glinidines) De (voornaamste) beperkende factor die het optimaliseren van de glucoseregulatie in de weg staat Zonder hypo s zou een volkomen normale glucoseregulatie voor iedereen met diabetes haalbaar zijn (Philip Cryer)

3 Wat is een hypo? Trias van Whipple Lage bloedglucose Typische symptomen Herstel van symptomen na inname van koolhydraten Geen consensus over glucosewaarde die hypo definieert ADA: glucose <3,9 mmol/l Hormonale reactie Echter: kan fysiologisch zijn bij gezonde personen (m.n. s nachts) Europa (EASD/NICE/NHG): glucose <3,5 mmol/l Vrijwel altijd pathologisch Echter: geen pathofysiologische rationale

4 Classificatie van hypoglykemieën Ernstige hypoglykemie Bewezen symptomatische hypoglykemie Asymptomatische (biochemische) hypoglykemie Waarschijnlijke hypoglykemie (symptomatisch) Pseudohypoglykemie Een hypo waarvoor hulp van een ander persoon nodig is voor behandeling of anderszins herstel Een hypo met typische symptomen samen met een gemeten verlaagde glucosespiegel Een gemeten verlaagde glucosespiegel zonder (typische) symptomen van een hypoglykemie Een hypo met typische symptomen waarbij geen glucosespiegel is gemeten Typische symptomen van een hypoglykemie samen met een gemeten glucosespiegel die niet verlaagd is NB: geen vermelding van glucosespiegels! ADA standards of care. Diabetes Care 2014

5 Episodes per patient-year Proportion of patients Milde hypoglykemie in diabetes % 40 80% 30 60% 20 40% 10 20% 0 On SU treatment <2 yrs >5 yrs insulin treatment <5 yrs >15 yrs disease duration 0% Type 2 diabetes Type 1 diabetes UK Hypoglycaemia Study Group, Diabetologia 2007; 50:

6 Episodes per patient-year Proportion of patients Milde hypoglykemie in diabetes % 40 80% 30 60% 20 40% 10 20% 0 On SU treatment <2 yrs >5 yrs insulin treatment <5 yrs >15 yrs disease duration 0% Type 2 diabetes Type 1 diabetes UK Hypoglycaemia Study Group, Diabetologia 2007; 50:

7 Episodes per patient-year Proportion of patients Ernstige hypoglykemie in diabetes 5 100% 4 80% 3 60% 2 46% 40% 1 25% 22% 20% 0 On SU treatment 7% 7% <2 yrs >5 yrs insulin treatment <5 yrs >15 yrs disease duration 0% Type 2 diabetes Type 1 diabetes UK Hypoglycaemia Study Group, Diabetologia 2007; 50:

8 Ernstige hypoglykemie (per 100 patiëntjaren) Ernstige hypo s in grote trials HbA 1c (%) Insulinegebruik (%) DCCT ACCORD ADVANCE T1DM 1 T2DM 2 T2DM 3 Intensive Standard 1 DCCT Research Group. Diabetes 1997;46: Miller et al. BMJ 2010; 340: b ADVANCE collaborative group. NEJM 2008; 358:

9 Insulin (pmol/l) Exogeen insuline oorzaak van hypo s Toedieningsplaats Farmacologie Dosering -50% Time (hrs) Endogeen: 50-80% afbraak in de lever Exo: hoge systemische insulinespiegels Endogeen: vroege piek, snel uitgewerkt Exo: late piek en langdurig hyperinsulinemie Endogeen: afgepast Exo: inschatting obv meetbare en niet meetbare factoren

10 complicaties Hypo s DM

11 Zorgen bij mensen met type 1 DM Very worried Women Men Not worried Mild hypoglycemia Severe hypoglycemia Diabetes thoughts Blindness Kidney complications Pramming et al. Diab Med 1991;8:217-22

12 Glucose level mmol/l 5 Insulin Hormone response - Glucagon - Adrenaline Autonomic symptoms - Sweating - Shaking - Hunger - Palpitations Neuroglycopenia - Concentration deficit - Difficulty speaking - Blurry vision - Tiredness Coma Cognitive dysfunction - Confusion - Apraxia - Aggressive behavior -

13

14 Philip E. Cryer MD

15 Glucagon, ng/l Adrenaline, nmol/l Autonome symptomen Pathofysiologie impaired awareness Respons op hypoglycemie Glucagon Adrenaline Symptomen 0 Zonder voorafgaande hypoglykemie Na voorafgaande hypoglykemie Heller and Cryer. Diabetes 1991;40:223-6

16 Proportion of T1DM patients with impaired awareness (%) Prevalentie impaired awareness bij T1DM

17 Severe hypoglycemia (episodes/year) Impact van impaired awareness Normal awareness Impaired awareness Unawareness Self-estimated awareness of hypoglycemia Pedersen-Bjergaard et al. Diabetes Metab Res Rev 2004;20:

18 Impaired awareness and HbA 1c 50% 40% Patients with impaired awareness (n=158) 30% 20% 10% 0% 40% 38% 25% 35% 23% 42% HbA 1c <7% 7-8% >8% <7% n=89 7-8% n=178 >8% n=219 P for trend <0.05 A Campo, Schouwenberg et al. Diabetologia 2010, 53: S239 (Abstract).

19 Risicofactoren impaired awareness Frequente (nachtelijke) hypoglykemieën Type 1 diabetes.. Insulinegebruik (type 2 diabetes).. Diabetesduur Laag HbA1c. Nierinsufficiëntie. Autonome neuropathie.. Oudere leeftijd (?).. Antidepressiva en sedativa.. (mannelijk geslacht?) afwezige C-peptide respons vaker hypoglykemieën idem idem verminderde insulineklaring verminderde awareness veranderde hypo-symptomen onderdrukking hypo-symptomen Selectieve beta-blokkers zijn geen risicofactor!

20 Maar is een hypo nou gevaarlijk dokter?

21

22 Dead-in-bed -syndroom Onverwacht overlijden T1DM <50 jaar n=50 % Alsnog aantoonbare doodsoorzaak (obductie) 5 10% Zelfmoord/autointoxicatie 11 22% Ketoacidose 6 12% Irreversibele hersenschade door hypoglykemie 2 4% Onvoldoende informatie 4 8% Onverklaard: found dead in an undisturbed bed jaar Gezond, geen complicaties Recente VG van (nachtelijke) hypoglykemieën 22 44% Tattersall and Gill, Diabet Med 1991; 8: 49-58

23 Survival by severe hypoglycemia and hypoglycemia awareness status in T1DM Severe hypoglycemia (Danish cohort, n=269, 39 deaths) Hypoglycemia awareness status (Dutch cohort, n=486, 20 deaths) Aware Unaware HR 1.2 ( ); p=0.7 months Sejling and Schouwenberg et al. Diabet. Med. 2016

24

25 SEH-bezoek vanwege hypo s veroorzaakt door insuline (-fouten) Data gebaseerd op bezoek aan SEH in een Amerikaanse ziekenhuis tussen 2007 en 2011: 97,649 bezoeken/jaar 18/1000 patiënten 16% 2% 22% <18 jr 25% jr jr Oververtegenwoordiging ouderen, m.n. >80 jaar 35% jr 80 jr Geller et al, JAMA Intern Med 2014; doi (epub)

26 Opnames bij 80+ ers met T2DM Greco et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010; 118: 215-9

27 Oorzaken ernstige hypo s op de SEH maaltijdgerelateerd (46%) verwisseling insulines (22%) verkeerde insulinedosis (12%) overcorrectie hyperglykemie (6%) pompgerelateerd (1,5%) overig (o.a. inspanning, alcohol) (13%) geen oorzaak genoemd (79%) Geller et al, JAMA Intern Med 2014; doi (epub)

28 SEH presentatie Hulpdienst (112, huisarts) Hulp van omstander(s) gewone hypoglykemie

29 Cardiovascular death and hypoglycemia in DM2

30 Primary and Secondary Outcomes. Hypo s oorzaak van oversterfte intensieve glucoseregulatie bij T2DM? Rol hypoglykemieën? ACCORD study group, NEJM 2008

31 CV gevolgen van hypoglykemie Hemodynamische effecten Stijging hartritme sl/min Daling diastolische bloeddruk 5-10 mmhg Lichte stijging of daling systolische bloeddruk Stijging polsdruk Stijging cardiac output Daling myocardiale flow reserve ECG Verlenging QTc-interval ~8% QTc>500 ms Bradycardie of 2 e /3 e graads hartblock (zelden) Atriumfibrilleren (zelden)

32 Effect van hypoglykemie op het ECG Verlengde repolarisatie U-golf Verlengde QT-tijd Frier et al, Diabetes Care 2011; 51: S132-7

33 QTc bij spontane hypoglykemie Man met T1DM, 51 jaar QTc>500 ms: hoog risico op VT Christensen et al, Diabetologia 2010; 53:

34 Hypoglykemie en cardiale ischemie Patiënten met type 2 DM en coronairlijden (n=21) 72 uur Holterregistratie en CGM DeSouza et al, Diabetes Care 2003; 26:

35 Relatie tussen ernstige hypo s en harde uitkomsten (ADVANCE) Zoungas et al. N Engl J Med 2010;363:

36 Relatie tussen hypo s en mortaliteit afhankelijk van mate van glucosecontrole Interpretatie: mortaliteitsrisico bij patiënten met ernstige hypo s hoger bij standaard dan bij intensieve glucoseregulatie gewenning aan herhaalde hypo s? Zoungas et al. N Engl J Med 2010;363:

37 Mortality Herhaalde hypo s en overlijden bij T2DM 12% 10% P for trend < % 6% 4% 2% 0% >20 Number of hypoglycemias (self-reported) Seaquist et al, Diabetes Care 2012; 35:

38 Concept Hypoglykemie Efficiënter glucoseverbruik? Adrenaline - Noradrenaline -Tachycardie -QT-tijdverlenging -VT->VF->dood? -2e en 3e gr. AV-blok -Bradycardie? -Hartdood? Herhaalde hypoglykemie

39 Conclusie Hypoglykemie α-adrenoceptor β-adrenoceptor Adrenaline - -?? QTc verlenging - Ventriculaire tachycardie? - Hartdood? 2e en 3e graads AV block - Bradycardie - Hartdood Herhaalde hypoglykemie β-blockade

40 Behandeling

41 Preventie van (nachtelijke) hypo s Meten is weten: check glucosespiegel ~03:00 uur (evt. sensor/freestyle) Overweeg aanpassing insulineschema: Mix vervangen door basaal-bolusschema NPH vervangen door glargine of degludec Langwerkend insuline s ochtends i.p.v. s avonds Instelling op een insulinepomp Verlaag langwerkende insulinedosis na sporten (m.n. s avonds) Vermijd (overmatig) alcoholgebruik (m.n. s avonds) Vermijd (te agressieve bijregeling met) kortwerkend insuline voor de nacht KH-snack met lage glykemische index voor de nacht (echter niet bewezen effectief)

42 NHG: HbA1c streefwaarden - Vanaf 70 jaar (met SU/insuline) geen scherpe regulatie nastreven (als HbA1c >64) - Aanbeveling tot versoepeling bij (te) scherp regulatie op insuline (of SU) ontbreekt - Nauwelijks mogelijkheden om te kiezen voor medicatie zonder risico op hypo s NHG-Standaard DM type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56:

43 Positie EASD/ADA t.a.v. glucoseregulatie Scherper Minder scherp Risico op hypo s Ziekteduur Levensverwachting Comorbiditeit Hart- en vaatziekten Netwerk EASD/ADA position statement. Inzucchi et al. Diabetologia 2012, 55,

44 Atenolol voorkomt QT-tijd verlenging

45 Effect α/β-blockade op hartdood tijdens hypoglykemie bij de rat Reno et al, Diabetes 2013; 62:

46 Take Home Hypoglykemieën zijn de meest frequente bijwerking van insulinetherapie, waar iedereen met insulinebehandelde diabetes mee te maken krijgt Ernstige hypoglykemieën komen voor bij ~25% van type 1 diabetes patiënten, met name bij: impaired awareness ouderdom IA komt bij 20-30% van de patienten voor als gevolg van gewenning aan hypoglykemieën Ernstige hypoglykemieën zijn geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit; het causale verband is niet aangetoond Gewenning aan herhaalde hypo s biedt mogelijk ook aan bescherming tegen schade door ernstige hypo s evenals beta-blokkers Preventie van hypo s vereist o.a. goede afstemming tussen toediening en behoefte van insuline en patient empowerment (zelfcontrole en regulatie)

47 complicaties Hypo s DM