Koorts zonder focus bij neonaten en zuigelingen jonger dan 3 maanden: een retrospectieve zoektocht naar de verwekker.

Transcriptie

1 Koorts zonder focus bij neonaten en zuigelingen jonger dan 3 maanden: een retrospectieve zoektocht naar de verwekker. Andy De Leeuw Promotor: Prof. Dr. Ives Hubloue, UZ Brussel Co-promotor: Dr. Gerlant Van Berlaer Begeleider: Dr. Inge Roggen Masterproef Ziekenhuisgeneeskunde Juni 2014

2 INHOUDSTAFEL Abstract Inleiding Literatuurstudie Een immatuur immuunsysteem Definitie van koorts Etiologie: Micro-organismen als verwekkers van koorts Ernstige bacteriële infectie of serious bacterial infection (=SBI) Urineweginfecties (UWI) of pyelonefritis Bacteriëmie Meningitis Community acquired Pneumonia (CAP) Bordetella (para)pertussis Virale infecties Herpes simplex virus Enterovirus Influenza virus Parainfluenza virus (PIV) Respiratoir syncytieel virus (RSV) Diagnostische screening van koorts zonder focus Anamnese en Klinische kenmerken Aanvullende laboratorium diagnostiek Bepaling van het leucocyten aantal Inflammatoire mediatoren Hemoculturen Urineonderzoek Lumbale punctie

3 Beeldvorming Faeces onderzoek De rol van virale sneltesten Management van koorts zonder focus Neonatale periode 0-28 dagen (< 1 maand) Zieke zuigelingen of ill-appearing en toxic appearing tussen dagen (1-3 maand) Goed uitziende zuigelingen of well-appearing tussen dagen (1-3 maand) Methode Studieontwerp Studiepopulatie Studieprotocol Data verzameling Definities Statistische analyse Resultaten Discussie Referenties Bijlagen

4 ABSTRACT BACKGROUND AND PURPOSE The management of infants younger than 90 days old with fever without clinical focus is a real challenge since several decades. The impact of changes in the field such as vaccinations and prenatal screening for Group B Streptococcus (GBS), changed the epidemiology of serious bacterial infection (SBI) in this population. The purpose of this study is to search for the agents of infection, following the introduction of a local guideline fever without clinical focus" in February In addition, an attempt is made to understand the compliance to the guideline in the pediatric emergency department of the UZ Brussels. PATIENTS AND METHODS We retrospectively identified all infants younger than 90 days with fever without clinical focus, who were presented to the pediatric emergency department of our tertiary university hospital. We collected all clinical data, laboratory test results and treatments from January 1, 2012 through November 15, These data were obtained from the digital patient medical record. RESULTS From the pediatric patients between January 2012 and November 2013 who presented at the pediatric emergency care, 1592 (5%) were children younger than 90 days. A total of 287 infants were included. In 122/287 (42 %) a focus was found in this study; more specifically 96/287 (33 %) had a laboratory-confirmed viral infection, 16/287 (5,5%) had a culture-confirmed urinary tract infection (UTI) and 10/287 (3.5%) had a suspected bacterial pneumonia. In 165/287 (58%) of the infants, finally no pathogen was found. Escherichia coli was the most frequent confirmed bacterial pathogen and Enterovirus was the most documented viral pathogen. Note that 185 out of 287 (64%) were not screened for Bordetella pertussis. In 35/287 (12%) sterile urine was collected for urinalysis and culture. In the low-risk group 35/144 (24%) of the infants received intravenous antibiotics. CONCLUSIONS Our study indicates that nine percent of the infants with fever without clinical focus in the pediatric emergency care appears to have an SBI, the most common are UTI. An adjustment of the guideline for screening on Bordetella pertussis is desirable. The compliance to the guideline 'fever without clinical focus' should be strictly applied, regarding the collection of sterile urine and the antibiotic policy in the low-risk group. 3

5 1 INLEIDING Het is niet ongewoon dat zuigelingen in de eerste 3 levensmaanden koorts ontwikkelen. Buiten het feit dat hun thermoregulatie nog immatuur is, hebben ze ook nog een onvoldoende immunologische maturiteit bereikt, wat maakt dat ze vatbaarder zijn voor infecties. Vaak gaat om zelflimiterende virale infecties, maar ernstige bacteriële infecties (SBIs) komen volgens de literatuur in 8-28 % van de gevallen voor. (23-26,29,30,34,40,78-80) De meeste zuigelingen met koorts op die leeftijd zien er verraderlijk genoeg klinisch toch gezond uit en zij zullen zich eerder presenteren met aspecifieke tekens en symptomen. Een SBI is daardoor moeilijk te differentiëren van een banale virale ziekte door lichamelijk onderzoek alleen. Daarom is de evaluatie en het management van zuigelingen met koorts zonder focus een ware uitdaging. Verschillende strategieën en richtlijnen worden voorgesteld in de pediatrische literatuur, maar er bestaat geen eenduidige universele aanpak.(77-80) Traditioneel worden zuigelingen met koorts jonger dan of exact 90 dagen uit voorzorg gehospitaliseerd, ondergaan ze een volledige diagnotische screening evaluatie' en worden ze behandeld met parenterale antibiotica, totdat de definitieve kweekresultaten beschikbaar zijn. Met dergelijke aanpak ontstaan er toch problemen, aangezien de meeste zuigelingen met koorts geen SBI hebben. Vele zuigelingen krijgen een behandeling die onnodig is, duur en oncomfortabel voor de zuigeling en zijn ouders, en die geassocieerd kan worden met iatrogene complicaties en antibioticaresistentie. Wanneer men zuigelingen correct zou kunnen identificeren op een laag-risico voor SBI, kunnen deze een antibioticakuur bespaard blijven. Twee populaire methoden voor de evaluatie van SBI risico zijn de Rochester- en de Philadelphia criteria. Beide combineren klinische- met laboratorium parameters teneinde zuigelingen met een laag-risico op een SBI te identificeren. Vele universitaire centra gebruiken hun eigen richtlijnen, die direct zijn afgeleid van deze 2 voorgaande criteria. In de Pediatrische Spoedgevallenzorg (PSZ) van het UZ Brussel werd in februari 2012 na breed intern overleg een richtlijn 'koorts zonder klinische focus' voor deze jonge zuigelingen geïmplementeerd. Na een diagnostische screening evaluatie worden alle zuigelingen jonger dan 1 maand en/of hoog-risico voor SBI, volgens deze richtlijn minstens gehospitaliseerd en behandeld met parenterale empirische antibiotica. Zuigelingen met een laag-risico op SBI en ouder dan 1 maand worden gehospitaliseerd ter observatie zonder dat antibiotica aangeraden wordt. Deze eenduidige richtlijnen dienen twijfel en discussie te vermijden en zijn bedoeld als het beste voor de patiënt en als leidraad voor diens arts. De afgelopen 20 jaar zijn er aanzienlijke veranderingen opgetreden in de epidemiologie van SBI bij zuigelingen in de ontwikkelde landen. De Groep B Streptococcus (GBS), Hemophilus influenzae type B (HIB) en de Streptococcus pneumoniae waren van oudsher de belangrijkste pathogenen is deze leeftijdcategorie. De routinevaccinatie tegen HIB en S. pneumoniae en de implementatie van prenatale screening voor GBS met het gebruik van intrapartale antibiotica profylaxe, in Europa en Noord-Amerika, hebben de epidemiologie van SBI sterk beïnvloed. In het licht van deze veranderingen werd deze studie uitgevoerd bij alle neonaten en zuigelingen met koorts zonder klinische focus 90 dagen oud sinds de invoering van deze richtlijn en dit teneinde een inzicht te verwerven in de etiologische verwekkers van koorts zonder focus in ons ziekenhuis. Verder heerst er een collectief gevoel bij de artsen, dat na de uitvoering van de richtlijn, ze slechts zelden met positieve bacteriële kweekresultaten worden geconfronteerd en dat er initieel veel empirische antibiotica worden opgestart. Dit gaf aanleiding tot deze studie. We onderzoeken retrospectief een cohort van zuigelingen met koorts zonder klinische focus ( 90 dagen), die werden geëvalueerd conform deze richtlijn. Het doel van deze studie is, om na invoering van de richtlijn 'koorts zonder klinische focus' (februari 2012) te zoeken naar de verwekker van de infectie. Daarnaast wordt een poging gedaan om inzicht te krijgen in de 'compliance' aan deze richtlijn in de PSZ van het UZ Brussel. 4

6 2 LITERATUURSTUDIE 2.1 EEN IMMATUUR IMMUUNSYSTEEM Wanneer een pasgeborene de steriele wereld van de uterus verlaat, wordt hij geconfronteerd met nuttige microben, maar ook met een vijandige wereld vol pathogene bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. In deze omgeving zijn pasgeborenen en zuigelingen bijzonder gevoelig voor infectieziekten en is de kans op een ernstig beloop groter, aangezien hun immuunsysteem nog immatuur is en er nog geen bescherming door vaccinaties is. Deze onvolmaakte immuniteit staat medisch bekend als 'fysiologische immunodeficiëntie' bij de pasgeborene. Het duurt jaren vooraleer men beschikt over een volledig adequaat functionerend immuunsysteem. Dit immuunsysteem bestaat uit 2 belangrijke onderdelen: ten eerste is er het innate of aangeboren immuunsysteem, de 'first line of defence'. Ten tweede het adaptieve of verworven immuunsysteem te beschouwen als een 'second line of defence'. Beide systemen bevatten zowel cellulaire als humorale componenten.(1,2) Dit 'innate immuunsysteem'of 'antigeen-onafhankelijk immuunsysteem' is zo ontworpen dat het een directe bescherming biedt tegen niet-specifieke pathogenen. Componenten van deze pathogenen activeren neutrofielen, monocyten en macrofagen, dendritische cellen, natural killer cellen en het complement systeem. Het adaptieve immuunsysteem biedt een zeer specifieke en langdurige bescherming in tegenstelling tot het innate immuunsysteem, maar dit vraagt tijd aangezien het een langzaam leerproces is. Het adaptieve immuunsysteem is een antigeen-specifiek immuunsysteem, dat tot de geboorte nooit in aanraking is geweest met lichaamsvreemde antigenen. (1,2,3,4) Om volgende redenen zijn zuigelingen < 3 maand en in het bijzonder prematuren gevoelig voor een SBI: neonatale dendritische cellen en monocyten minder IL-12 produceren in respons op een pathogene prikkel en er is een verminderde synthese van TNF-α door neonatale macrofagen in reactie op lipopolysaccharide (LPS) en TNF-α is een cruciale molecule voor de activatie van circulerende fagocyten.(1-4) de neutrofielen respons bij neonaten is suboptimaal in vergelijking met die van volwassenen en dit door een gebrek aan amplificatie, mobilisatie en functie.(5) natural killer-cellen vernietigen virus-geïnfecteerde cellen maar deze zijn 50 % minder functioneel bij neonaten in vergelijking met volwassenen.(6) voor de leeftijd van 6 tot 18 maanden zijn de concentraties van de belangrijkste componenten van het complement-systeem nog laag, ongeveer 10 tot 50 % in vergelijking met de concentraties bij volwassenen. Een bijvoorbeeld is de C9-component wat een belangrijk onderdeel is van het membraan attack complex (MAC) wat zorgt voor bacteriolyse. (7) neonatale T-lymfocyten bezitten dus een beperkte cytotoxiciteit en zijn onervaren wegens een gebrek aan diverse antigen-blootstellingen. (8) neonatale B-lymfocyten zijn nog naïeve, immature cellen wegens een gebrek aan voorgaande antigen stimulatie, het aantal mature memory B-cellen stijgt met de leeftijd en bereikt het niveau van volwassenen op de leeftijd van 10 tot 15 jaar. (9) een fysiologische hypogammaglobulinemie: m.a.w de daling van de maternale IgG's door enzymatische degradatie op het moment dat de eigen synthese van antilichamen nog ontoereikend is. (10) tot de leeftijd van 2 jaar is de synthese van IgG-antilichamen tegen polysaccharide ingekapselde bacteriën zoals: Hemophilus influenzae, Streptococcus agalactiae/pneumoniae en Neisseria meningitidis ontoereikend. (11) 5

7 bij prematuren is er een beduidende lagere transplacentale IgG-transfer (< 32 weken) in vergelijking met a terme neonaten voor antilichamen tegen Haemophilus influenzae- type b (Hib), Neisseria meningitidis serogroep C, Bordettella, Difterie, Tetanus, Klebsiella, Pseudomonas en E. coli.(12,13,14) 2.2 DEFINITIE VAN KOORTS Neonaten en zuigelingen hebben over het algemeen een hogere lichaamskerntemperatuur dan oudere kinderen en volwassenen te wijten aan het relatief groter lichaamsoppervlakte ten opzichte van hun gewicht en aan hun hoger metabolisme. Tijdens de neonatale periode (0-28 dagen) is de normale temperatuur rectaal gemeten 37,5 C (range C). Een rectale temperatuur van 38.0 C wordt algemeen beschouwd als koorts bij een pasgeborene van 0-28 dagen oud. Bij zuigelingen tussen één en drie maanden oud, wordt koorts gedefinieerd als een rectale temperatuur van ,2 C.(15-21) Hoewel de gemiddelde verschillen tussen rectale- en tympane temperatuurmetingen klein zijn, geeft de tympane temperatuur op deze leeftijd geen goede benadering van de rectale temperatuur, zelfs niet wanneer de tympane thermometer wordt gebruik in zogenaamde "rectale modus". (22) De rectale temperatuurmeting geldt nog steeds als de gouden standaard bij jonge kinderen. Andere vormen van temperatuurregistratie blijven voorlopig onvoldoende betrouwbaar in deze leeftijdscategorie. (19-22) 2.3 ETIOLOGIE: MICRO-ORGANISMEN ALS VERWEKKERS VAN KOORTS De laatste 2-3 decennia zijn er talloze retrospectieve en prospectieve studies verschenen die tot doel hadden de pathogene verwekkers te identificeren bij neonaten en zuigelingen met koorts zonder focus. Veel van deze studies zijn echter niet meer relevant met betrekking tot de etiologische verwekkers, aangezien er intussen allerlei profylactische maatregelen zijn getroffen om de incidentie van bepaalde pathogene microorganismen te verminderen. Zo onder meer de profylactische GBS-screening en de intrapartale antibioticatoediening en het wijdverspreide gebruik van geconjugeerde vaccins voor Haemophilus Influenzae type b (Hib) en de Streptococcus Pneumoniae in het pediatrische vaccinatieschema. Dit leidde tot een wijziging van de epidemiologie van ernstige bacteriële infecties (SBI's) bij deze zuigelingen en jonge kinderen anno ERNSTIGE BACTERIËLE INFECTIE OF SERIOUS BACTERIAL INFECTION (=SBI) Vele studies over koorts zonder focus definiëren en catalogeren ernstige bacteriële infecties (SBI) als volgt: urineweginfectie (UWI), bacteriëmie/sepsis, bacteriële meningitis, bacteriële pneumonie, bacteriële huid en weke delen infecties en bacteriële osteomyelitis.(23-26,77-80) Andere studies spreken pas van SBI als er identificeerbare bacteriële pathogenen groeien in kweken van urine, bloed, cerebrospinaal vocht of in stoelgang. De incidentie van SBI is per studie afhankelijk van de gebruikte definities voor koorts en van de indeling in leeftijdscategorieën van de kinderen: Bij neonaten 28 dagen oud ligt de incidentie van SBI tussen 8 % en 28 %.(23,24) Een meta-analyse ( ) toonde een prevalentie van 7% voor SBI bij zuigelingen 3 maanden oud, indien de lichaamstemperatuur > 39 C was.(25) In een observationele studie in de periode na de routinevaccinatie met het heptavalent pneumokokken vaccin toont een incidentie van 12,8% voor SBI bij zuigelingen tussen 1 en 90 dagen oud met koorts. (18,8% van de zuigelingen 28 dagen en 11,3% tussen > 28 dagen en 90 dagen) (26) 6

8 Verwekkers van SBI Escherichia coli en Groep B-streptokkoken (GBS) zijn de belangrijkste verwekkers van SBI bij deze jonge zuigelingen. De meest recente studies tonen aan dat het aandeel van E.coli enorm is toegenomen tov. GBS, en dit zowel bij urineweginfecties, bacteriëmien als bij meningitis. Dit is mogelijk te verklaren door de invloed van de prenatale screening voor GBS.(27,28,29) Het aandeel van Haemophilus Influenzae type B, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus species, Klebsiella species, Citrobacter species en Salmonella species zijn beperkter als verwekkers.(30) Listeria monocytogenes is extreem zeldzaam geworden: het Amerikaanse Centrum for Disease Control (CDC) rapporteerde voor de periode tussen , 6 sterfgevallen bij neonaten ten gevolge van listeriosis in de Verenigde Staten.(31) SBI volgens aangetast systeem: De incidentie van SBI's zijn in dalende volgorde: Urineweginfectie 3 8 % Bacteriëmie 1-2 % Pneumonie < 1% Meningitis 0,5 1,3 % Urineweginfecties (UWI) of pyelonefritis Bij neonaten en zuigelingen jonger dan 90 dagen die zich aanmelden in de Pediatrische Spoedgevallenzorg met koorts zonder focus wordt tussen 3% en 8 % een urineweginfectie (UWI) gediagnosticeerd.(29,30,32,33) Een grote prospectieve studie (n=1025) van Zorc JJ. et al, toonde aan dat de incidentie van UWI bij onbesneden jongens oploopt tot 21% (62/291) in vergelijking met besneden jongens (2,3%) en meisjes (5% 22/429). Statistisch significante risicofactoren geassocieerd met een UWI zijn: de voorhuid bij onbesneden jongens en de hoogte van de koorts. De incidentie steeg tot 16%, indien de zuigelingen > 39 C hadden. De meest voorkomende pathogeen in deze studie was Escherichia coli (64-92%). Andere pathogenen en hun frequenties waren Klebsiella pneumoniae (5,7-14%), Enterobacter species (2,8-5%), Citrobacter species (1,1-4%), GBS (1,3-4%) en Pseudomonas species (0,4-1%).(32) In een studie van Schnadower D. et al, bij 1877 zuigelingen tussen dagen met een UWI, hadden 123/1877 (6,5%) positieve hemoculturen. E. coli werd geïdentificeerd in 108/123 (87%) hemoculturen.(33) Schwartz S. et al, constateerden dat bij zuigelingen (n=449) jonger dan 3 maand met een UWI, 11,5% van de hemoculturen positief waren. Daarom is het nemen van hemoculturen sterk aanbevolen bij vermoeden van een UWI. Want ongeveer 6,5-11,5 % van de zuigelingen met een UWI hadden een concomittante bacteriëmie.(33-34) Minder dan 1% van zuigelingen met koorts en met een UWI heeft een concomittante bacteriële meningitis.(35) Verder is cerebrospinaal vocht (CSV)-pleiocytose wel frequent geassocieerd met UWI bij jonge zuigelingen. Vier studies rapporteren percentages tussen 11-18% van CSV-pleiocytose bij een cultuur bewezen UWI. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een systemische vrijgave van inflammatoire mediatoren.(35,36,37,38) 7

9 BACTERIËMIE Studies in de jaren 1980 rapporteerden hogere incidenties van bacteriëmie van 3,5 tot 4%, in vergelijking met de vroege jaren 2000 waar de incidentie daalt < 3%. De invloed van prenatale GBS-screening en het vaccinatiebeleid, met als gevolg de kudde-immuniteit, kunnen deze cijfers wellicht verklaren.(39,40) De recentste studies bij zuigelingen met koorts jonger dan 3 maand, rapporteren nu een incidentie van 1% - 2% voor bacteriëmie. Tevens tonen ze een gewijzigde epidemiologie van bacteriëmie. Escherichia coli is nu de meest voorkomende oorzaak van bacteriëmie. Historisch beschouwd was groep B Streptococcus (GBS), de meest frequente verwekker. (34,40-47) Een multicenter studie van Biondi E. et al, bij jonge zuigelingen met koorts ten gevolge van een bacteriëmie (n=181), toonde dat de meest frequente pathogeen in alle hemoculturen E. coli was met 76/181 (42%), gevolgd door 41/181 GBS (23%), 10/181(6 %) S. pneumoniae, 9/181 (5%) S. aureus en 1/181 (1,8%) H. influenzae. Er waren geen Listeria monocytogenes positieve hemoculturen in deze studie.(41) Een 2 de grote recente studie van Greenhow TL et al bij zuigelingen, toont gelijkaardige resultaten, namelijk dat 93/4255 (2%) van alle hemoculteren positief zijn voor deze pathogenen. Escherichia coli is ook hier de belangrijkste oorzaak van bacteriëmie, gevolgd door GBS en S. aureus. Deze 3 organismen zijn nu verantwoordelijk voor 85% van de bacteriëmie gevallen. Het aandeel van S. pneumoniae was klein en er waren geen gevallen van H. influenzae, noch van L. monocytogenes. (42) Een pas gepubliceerde vervolgstudie door Greenhow TL et al, toont gelijkaardige resultaten bij (n= 5396) zuigelingen: 129/5396 (2%) hadden een bacteriëmie en het aandeel van E. coli en GBS waren respectievelijk 52/129 (40%) en 19/129 (14%). Deze gegevens suggereren opnieuw een verschuiving in de epidemiologie van bacteriëmie.(29) MENINGITIS De meeste studies over koorts zonder focus < 3 maand rapporteren een incidentie van 0,5 tot 1,3 % voor bacteriële meningitis als finale diagnose, alsook het vaker voorkomen in de eerste levensmaand dan op enig ander moment van het leven.(48-51) De introductie van pneumokokkenvaccins in het vaccinatieschema voor zuigelingen zorgde voor een aanzienlijke daling in totale incidentie van invasieve pneumokokken infecties en bacteriële meningitis in alle leeftijdsgroepen, inclusief de niet-gevaccineerde zuigelingen jonger dan 2 maand als gevolg van kudde-immuniteit. De incidentie van pneumokokken meningitis bij kinderen daalde met 56% in de 2 jaar na de introductie van het conjugaat vaccin. Naast een verminderde incidentie leidde deze vaccins ook tot een veranderde epidemiologie van bacteriële meningitis.(48,49) De verdeling van pathogene verwekkers van bacteriële meningitis in het tijdperk van wijdverbreide conjugaatvaccinatie verschilt per leeftijd van de patiënt: Leeftijd Verwekkers Neonaat (< 28 dagen) Meest frequent: Groep B Streptococcus, E. coli Minder frequent: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningiditis, Gramnegatieve bacillen, Listeria monocytogenens 8

10 Zuigeling 1-3 maand Meest frequent: Groep B Streptococcus, E. coli Minder frequent: Streptococcus pneumoniae, H. Influenzae type B Zuigeling > 3 maand Streptococcus pneumoniae (vnl. non vaccin serotypes), Neisseria meningiditis, Enterococcus, Pseudomonas species en andere Gram-negatieve organismen Bron: Studie van Greenhow TL. (42), Lise E. et al (49), Gaschignard J. et al (51) COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIA (CAP) De incidentie van pneumonie bij a-terme neonaten wordt geraamd op < 1% maar kan oplopen tot 10 % bij prematuren.(52-54) In de meeste gevallen zal de verwekker van een CAP niet geïdentificeerd kunnen worden. Een microbiologische diagnose vereist invasieve procedures zoals de broncho-alveolaire lavage (BAL) of een punctie van pleuraalvocht voor cultuur en die zijn bij zuigelingen niet eenvoudig uitvoerbaar. Hemoculturen worden wel vaak genomen in het kader van een volledige "diagnostische screening" en vaak is dan wel een concomittante bacteriëmie aantoonbaar.(52) Bij het bepalen van de verwekker van pneumonie bij kinderen is kennis omtrent de leeftijdsspecifieke verwekkers van CAP nuttig. Leeftijd Verwekkers Neonaat (< 28 dagen) Meest frequent: Groep B Streptococcus, gram-negatieve enterobacteriaceae zoals E. coli en Klebsiella pneumoniae. Minder frequent :anaëroben zoals Bacteroides species Zuigeling 1-3 maand Meest frequent: Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus en ook virale pathogenen: Influenza A of B, RSV, Parainfluenza 1-3, Adenovirus, Rhinovirus en Enterovirussen Minder frequent: Bordetella pertussis, Klebsiella pneumoniae en Moraxella catarrhalis Bron: Studie van Ostapchuk M.et al (53) en Campbell JR. et al (54) BORDETELLA (PARA)PERTUSSIS Pertussis of kinkhoest is een belangrijke infectie van het respiratoire stelsel en wordt veroorzaakt door de B. (para)pertussis, een Gram-negatief staafje. Nadat men vanaf 1961 in ons land startte met de systematische vaccinatie van zuigelingen tegen kinkhoest, kwam er een sterke afname in incidentie in de jaren 1970 en Niettemin bleven cycli van kinkhoest uitbreken, omdat noch infectie noch vaccinatie levenslange immuniteit biedt tegen pertussis. Rond 2000 steeg de incidentie tot 3/ In 2011 werden bij het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid 140 gevallen gemeld (268 in 2009 en 179 in 2010). De meerderheid (49%) betreft kinderen jonger dan 6 maand. De meeste gevallen werden gesignaleerd in Vlaanderen (59%). (55) 9

11 Deze heropleving van kinkhoest de laatste 10 jaar en in meerdere landen wordt toegeschreven aan een afnemende immuniteit in combinatie met genetische veranderingen in circulerende stammen van B. pertussis. De incidentie bij zuigelingen is het hoogst onder de 6 maanden oud, wegens geen of onvolledige vaccinatie. Gevolg is dat de pertussisgerelateerde morbiditeit en mortaliteit het hoogst is in deze leeftijdscategorie.(56) VIRALE INFECTIES De meest voorkomende oorzaak van koorts zonder focus bij neonaten en zuigelingen zijn de virale infecties.(49,59,64,76) Besmetting gebeurt via verticale transmissie tijdens de bevalling ofwel postnataal vanuit de omgeving, met name door contact met ouders, verzorgers en andere kinderen. Infecties in de eerste levensweken worden vooral veroorzaakt door virale pathogenen zoals: Influenza virus type A en B, Parainfluenzae type 1-3, Respiratoir syncytieel virus (RSV), Cytomegalovirus, Coxsackie-A en B, ECHO-virus en Herpes simplex virus HERPES SIMPLEX VIRUS Infectie met het Herpes simplex virus (HSV) komt wereldwijd bij 1 op neonaten voor. De incidentie van Herpes infecties in Europa is 1,5-3% per bevallingen.(57) HSV-type 1 is de verwekker in 25%, en HSV-type 2 in 75% van de neonatale Herpes infecties. Men onderscheidt 3 verschijningsvormen: 45% uit zich als herpetiforme uitslag thv. huid, ogen en mond, die 10 tot 14 dagen na de geboorte ontstaat; 40 % uit zich als acute sepsis met samen voorkomen van acuut leverfalen, pneumonie, adrenalitis en huiduitslag ( = gedissimineerde neonatale Herpes); en 30 % uit zich als meningo-encefalitis met of zonder huidlaesies.(57,58). De mortaliteit van deze laatste 2 vormen bedraagt 70 % en bij overleving zijn er vaak ernstige restletsels. In een studie ( ) verricht bij 5817 zuigelingen < 28 dagen, die zich in een Pediatrische Spoedgevallenzorg hadden gemeld met koorts zonder focus (n=960), bleken achteraf 17,2% een virale infectie te hebben, waarvan 3/960 (0,3%) HSV en 14,2% had een ernstige bacteriële infectie (SBI).(59) ENTEROVIRUS Enterovirussen (met name coxsackie- en parechovirus als vaakst teruggevonden) zijn de meest voorkomende verwekkers (85-95%) van virale meningitis (60). Coxsackie virus B is in meer dan 60% verantwoordelijk voor meningitis bij zuigelingen onder de leeftijd van 3 maanden (61). Het Human parechovirus (HPeV) bestaat uit 8 serotypes, waarvan HPeV type 1en HPeV type 3 vaker betrokken zijn bij neonatale meningitis (62). Er is een seizoensgebonden cyclus, met name er is een hogere incidentie van Enterovirus meningitis tijdens de warmere maanden, voornamelijk van april tot oktober. Virale meningitis door Enterovirussen verloopt veelal mild en is zelflimiterend met een volledig herstel binnen 7-10 dagen.(60-62). In een grote cohortstudie (n = 1779) bij zuigelingen ( 90 dagen) met koorts waren 214/1061(20%) Enterovirus PCR positief. Onder de Enterovirus geïnfecteerden hadden 6,6% een concomitante SBI, waarvan de meerderheid een UWI had.(63) We onthouden dat Enterovirus infecties een frequente oorzaak zijn van koorts zonder focus bij jonge zuigelingen, voornamelijk in zomermaanden. 10

12 INFLUENZA VIRUS Zuigelingen < 3 maand met een influenzavirus infectie presenteren zich vaak met koorts alleen.(64) Influenza virussen zijn orthomyxovirussen en worden ingedeeld als type A, B en C. Seizoensgebonden epidemieën worden veroorzaakt door influenza A en B. Vooral tijdens herfst- en wintermaanden worden kinderen besmet via respiratoire druppels of besmette oppervlakken. (65) Er bestaan snelle diagnostische testen voor de diagnose van influenza A en B. Snelle diagnose van het influenzavirus zou kunnen leiden tot een afname van een aantal bijkomende onderzoeken en een verminderd antibiotica gebruik bij zuigelingen.(66) Er zijn een aantal studies verricht bij zuigelingen (<3 maand) met influenza, waarbij het risico op SBI werd geëvalueerd. De grootste studie tot op heden van Krief WI et al, bij 1091 zuigelingen (< 60 dagen) met een influenzavirus infectie toonde een lagere incidentie van SBI (2,5%) in vergelijking met influenza virus negatieve zuigelingen waar de incidentie 11,7% was voor SBI.(67) We onthouden dat influenza virus infecties één van de hoofdoorzaken is van koorts zonder focus en hospitalisatie bij zuigelingen < 3 maand tijdens de wintermaanden en dat deze zuigelingen een risico van +/- 2,5 % hebben voor een concomitante SBI PARAINFLUENZA VIRUS (PIV) Bij zuigelingen en jonge kinderen zijn parainfluenza infecties de meest voorkomende oorzaak van lage luchtweginfecties met koorts, na respiratoir syncytieel virus infecties.(68) Parainfluenza virussen (PIV) zijn paramyxovirussen en zijn geclassificeerd als serotype 1,2,3 en 4. Infecties kunnen zich het hele jaar voordoen, maar jaarlijks zijn er epidemieën in de herfst met voornamelijk het PIV-type 2 en in de lente met het PIV-type 3. Dit PIV-type 3 is het meest voorkomende serotype en wordt vaak geassocieerd met pneumonie en bronchiolitis bij jonge zuigelingen (< 6 maand). Parainfluenza infecties verlopen vaak mild en zijn zelflimiterend.(69,70) Net zoals voor influenza virussen bestaan voor parainfluenza virussen snelle detectie testen.(71) RESPIRATOIR SYNCYTIEEL VIRUS (RSV) RSV is de meest voorkomende oorzaak van onderste luchtweginfecties bij zuigelingen jonger dan 1 jaar.(72) Het respiratoir syncytieel virus (RSV) is een paramyxovirus met 2 serotypen: A en B. RSV-A veroorzaakt ernstigere infecties. Er zijn seizoensgebonden epidemieën van RSV, meestal van november tot april. Transmissie van RSV gebeurt door aërosoldruppels of via besmette oppervlakken.(73) RSV infecties zijn zelflimiterend maar kunnen soms ernstige onderste luchtweginfecties veroorzaken in het bijzonder bij jonge zuigelingen en prematuren. (72,73) Om het risico van een ernstige bacteriële infectie (SBI) in de setting van bronchiolitis of een RSV gedocumenteerde infecties bij jonge zuigelingen te kunnen beoordelen, werden reeds verschillende studies gepubliceerd. Een systematische review van 11 studies en een meta-analyse over UWI over dit onderwerp toont aan dat de UWI met 3,3 % de voornaamste SBI is bij RSV-geïnfecteerden zuigelingen. Bacteriëmie werd gemeld in 8 van de 11 studies en er waren geen gevallen van meningitis in deze studies.(75) 11

13 In een prospectieve studie bij 1248 zuigelingen (< 60 dagen) met koorts, waren 269 (22%) RSV positief en in deze groep rapporteerden de onderzoekers 17 (7%) gevallen van SBI, waarvan 14 zuigelingen (5,4 %) een UWI hadden. In de groep van 925 RSV-negatieve zuigelingen was de incidentie hoger van SBI namelijk 12,5%, hiervan hadden 10,1% een UWI. Deze gegevens zijn vergelijkbaar met andere studies.(76) We onthouden dat zuigelingen met koorts ( 90 dagen) en met RSV-infectie significant lager risico hebben voor SBI dan zuigelingen met koorts zonder RSV-infectie. Bij de jongste zuigelingen (< 28 dagen), is dit risico groter (9,7%) en correleert dit minder met aanwezigheid van RSV. (74) Oudere zuigelingen (29-90 dagen oud) zonder een RSV-infectie blijken vaker een UWI te hebben. (74,75,76) 2.4 DIAGNOSTISCHE SCREENING VAN KOORTS ZONDER FOCUS De evaluatie van neonaten en jonge zuigelingen met koorts zonder focus is een klinische uitdaging voor artsen. Een atypische presentatie maakt inschatting van dit risico moeilijk. Hoewel verschillende richtlijnen en protocollen bestaan voor diagnostiek en behandeling van kinderen met koorts zonder focus, bestaat er geen universeel eenduidig beleid. Drie methoden voor de evaluatie van een SBI risico zijn de Rochester-, Philadelphia-, en Boston criteria. Deze combineren klinische- met laboratorium parameters teneinde zuigelingen met een laag-risico op een SBI te identificeren.(77-80) Maar deze criteria hebben beperkingen ten aanzien van de klinische besluitvorming. Een vergelijking van deze criteria wordt bemoeilijkt door variatie in inclusie criteria, laboratorium parameters en behandelingstrategie van laag-risico patiënten voor SBI. Daarnaast dateren deze criteria uit een tijdperk voor de standaard vaccinatie tegen Hib en S. pneumoniae en intrapartale antibiotica profylaxe voor GBS positieve zwangere vrouwen. Deze verwarring in de literatuur en een gebrek aan consensus over de ideale huidige aanpak voor zuigelingen met koorts zonder focus, maakt dat over dit onderwerp nog steeds veel onderzoek wordt verricht. Daarnaast, zelfs als protocollen worden voorgesteld, worden deze niet altijd consequent opgevolgd door de artsen.(81) ANAMNESE EN KLINISCHE KENMERKEN Bij zuigelingen jonger dan 3 maand met koorts is de anamnese en het lichamelijk onderzoek gericht op het herkennen van een ernstige ziekte. Indien ouders of verzorgers melden dat een zuigeling > 38,0 C had bij rectale temperatuurmeting thuis, maar deze temperatuur niet meer kan geobjectiveerd worden in het ziekenhuis, moet deze zuigeling toch dezelfde evaluatie ondergaan.(77,82) Een zorgvuldige anamnese moet aanwijzingen bieden om de etiologie van de koorts op te sporen. Er dient gevraagd te worden naar geboortegeschiedenis, inclusief gestationele leeftijd, GBS status van de moeder en profylaxe tijdens de bevalling, aanwezigheid van eventuele SOA's zoals Herpes simplex, chlamydia of gonorroe, en aanwezigheid van neonatale complicaties zoals koorts, tachypnee of hyperbilirubinemie. Zijn er onderliggende medische ziekten of was er recent AB gebruik? Waren er contacten met zieke familieleden of in de kinderopvang? Wat is de vaccinatiestatus of recent vaccinaties gekregen? Zijn er geassocieerde tekens of symptomen van neurologische, respiratoire of gastrointestinale problemen? Bijvoorbeeld één van de belangrijkste anamnetische alarmtekens is als het kind minder blijkt te willen drinken.(82) Het lichamelijk onderzoek is een onmisbaar onderdeel van de evaluatie van zuigelingen met koorts en daarom moeten alle neonaten en zuigelingen volledig uitgekleed worden voor een hoofd tot teen onderzoek, gericht op het identificeren van een focus van infectie. 12

14 De algemene indruk van de mate van ziek zijn (toxisch ziek, ziek of niet ziek) is een voorspeller voor de aanwezigheid van bacteriële infecties. Toxisch uitziende zuigelingen hebben een verhoogde kans op SBI en deze omvatten volgende klinische aspecten: prikkelbaarheid, cyanose, verminderde spiertonus, verminderde perifere circulatie en abnormale vitale parameters.(77,82) Een meta-analyse bij zuigelingen en kinderen met koorts, onderzocht welke klinische kenmerken van belang zijn voor het bevestigen of uitsluiten van een mogelijke ernstige bacteriële infectie. Zo werden cyanose, tachypneu, slechte perifere perfusie en petechiën geïdentificeerd als alarmtekens.(83) Aangezien het lichamelijk onderzoek te beperkt is om ernstige infecties bij zuigelingen jonger dan 3 maand te identificeren, dienen aanvullende diagnostische testen te worden uitgevoerd AANVULLENDE LABORATORIUM DIAGNOSTIEK BEPALING VAN HET LEUCOCYTEN AANTAL De witte bloedcellen (WBC) en absolute neutrofielen aantal zijn een standaard onderdeel in de evaluatie van koorts zonder focus. Bij zuigelingen zijn leukopenie (< 5000/mm³) en leukocytose (> 15000/mm³) geassocieerd met hoogrisico criteria voor SBI, hoewel in de studie van Baskin et al wordt een laag-risico gedefinieerd als WBC < 20000/mm³.(78-80) Maar hun sensitiviteit en specificiteit als marker voor SBI is niet zo goed. In een studie van neonaten tot 28 dagen oud hadden WBC <5000/mm3 of > 15000/mm3 een positief voorspellende waarde (PVW) van 44% voor SBI en een absoluut neutrofielen aantal van > 10000/mm3 had een PVW 71%. (84) INFLAMMATOIRE MEDIATOREN C-reactief proteïne (CRP) bepaling is een betere merker voor het opsporen van SBI dan WBC. Het heeft een betere sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde voor SBI. Bij zuigelingen met een bacteriëmie kunnen zowel hoge als lage CRP waarden voorkomen. Maar een verhoogde CRPwaarde (> 20 mg/dl) is een alarmsignaal voor een mogelijke onderliggende bacteriële infectie.(84,85) Het bepalen van procalcitonine (PCT) blijkt een uitstekende merker te zijn voor het bepalen van ernstige invasieve bacteriële infecties bij zuigelingen. Een meta-analyse concludeerde dat PCT een hogere sensitiviteit en specificiteit heeft dan CRP en WBC en correleert het met ernst van de ziekte (urineweginfecties en sespsis). Procalcitonine zou daarom een nuttig aanvullend instrument zijn voor het opsporen van SBIs, maar in de klinische settings wordt het tot op heden nog niet gebruikt wegens verminderde beschikbaarheid, hogere kosten en lange dectectietijd van deze proteine.(85) HEMOCULTUREN De gouden standaard voor detectie van bacteriëmie/sepsis zijn bloedkweken of hemoculturen. Maar de beperkingen zijn dat de resultaten niet onmiddellijk beschikbaar zijn en het relatieve hoge aantal contaminanten. De incidentie van positieve hemoculturen bij zuigelingen is minder dan 2%. Belangrijk is dat hemoculturen steeds vóór het opstarten van een antibioticatherapie dienen te worden afgenomen.(77-80,82,88) 13

15 URINEONDERZOEK Omdat UWI de meest voorkomende oorzaak is van SBI bij jonge zuigelingen, is urineonderzoek en -kweek noodzakelijk.(29-32,82) Initieel wordt meestal een urineopvangzakje geplaatst voor chemische analyse (oa. nitrietbepaling) en microscopisch urineonderzoek (MUO). De aanwezigheid van nitrieten in dipstick urineonderzoek heeft een sensitiviteit van 88%. Indien het MUO onderzoek positief blijkt te zijn, wegens de aanwezigheid van > 25 WBC/ microliter en bacteriën, kan dit als basis gebruikt worden voor de vermoedelijk diagnose van UWI en het initiëren van antibiotica. (77,86,88) Urineculturen afkomstig van stalen uit urinezakjes kunnen tot 85 % vals-positieve resultaten geven.(87) Daarom dient het urinestaal voor een urinecultuur bij voorkeur bekomen worden via een urethrale katheterisatie of via suprapubische punctie. (77,82,86-88) LUMBALE PUNCTIE Een lumbale punctie (LP) wordt door de American College of Emergency Physicians aanbevolen voor alle neonaten (< 28 dagen) met koorts zonder focus.(89) Daarnaast dient eveneens een LP te gebeuren bij jonge zuigelingen met toxisch aspect of klinische tekens van meningitis zoals nekstijfheid, petechiën of convulsies. Een LP is nodig om cerebrospinaal vocht (CSV) te analyseren naar celgetallen van WBC en RBC, eiwit- en glucoseconcentraties, gramkleuring en een CSV-kweek. Het interpreteren van cerebrospinaal vocht (CSV) analyse bij pasgeborenen kan een uitdaging zijn. De referentie waarden van CSV witte bloedcellen (WBC) zijn afhankelijk van de leeftijd: Geslacht Leeftijd Waarde (/mm³) Man/Vrouw Vanaf geboorte tot en met 14 dagen 0 tot 30 Man/Vrouw Vanaf 15 dagen 0 tot 5 Bron: UZ Brussel Laboratorimgids: Cytologische telling en differentiatie CSV. Verhoogde CSV WBC > cellen/mm³ hebben een sensitiviteit van 79% en een specificiteit van 81% voor meningitis en in dit geval dient een bacteriële meningitis in overweging genomen te worden. Ingeval van > 1000 WBC/mm³ met een overwicht van neutrofielen, of anders gezegd neutrofiele pleiocytose, is kenmerkend voor een bacteriële meningitis. Een CSV-eiwitconcentratie van > 100 mg/dl voor zuigelingen (>150 mg/dl voor prematuren) en een verlaagde glycorachie < 2/3 van de plasma glucose concentratie is geassocieerd met bacteriële meningitis. (90,91) De aanwezigheid van micro-organismen bij een Gramkleuring op CSV kan de diagnose van bacteriële meningitis stellen. Maar indien de concentratie van het pathogene organisme in het CSV laag is, kan dit leiden tot een valsnegatief resultaat. Anderzijds kunnen contaminaties van de afnameplaats op de huid, van de naald of de opvangrecipiënten vals positieve kweken opleveren. Een definitieve microbiologische diagnose van bacteriële meningitis kan enkel gesteld worden door het identificeren van bacteriële pathogenen uit een CSV-bacteriële kweken. (89-91) Om virale meningitis uit te sluiten wordt op vraag een polymerase kettingreactie of PCR uitgevoerd op het CSV voor het detecteren van een Herpes meningo-encephalitis of een Enterovirus meningitis.(57-63) 14

16 BEELDVORMING Thorax radiografie wordt principieel uitgevoerd bij alle neonaten ( 28 dagen) met koorts zonder focus, hoewel het nut onvoldoende werd aangetoond in de literatuur. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor jonge zuigelingen ouder dan 1 maand met respiratoire tekens zoals hoest, neusvleugelen, tachypneu, intrekkingen of met afwijkende longauscultatie. (78,82,88) Baskin en Baker et al (Boston-, Philadelphia criteria) adviseren standaard een Rx Thorax uit te voeren bij alle niet ziekuitziende zuigelingen < 3 maand oud met koorts zonder focus.(79,80) FAECES ONDERZOEK Niet alle studies over neonaten en zuigelingen met koorts en zonder focus hebben faeces onderzoek opgenomen in hun diagnostische screening.(79,80) In de studie door Dagan R. et al (Rochester criteria) zit faeces onderzoek standaard in de diagnostische evaluatie. De aanwezigheid van 5 WBC/high power field is indicatief voor een occulte gastro-enteritis.(78) Het strekt tot aanbeveling om in geval van diarree bij zuigelingen een faeces onderzoek en cultuur te verrichten.(78,82,88) DE ROL VAN VIRALE SNELTESTEN Virale sneltesten zijn relatief nieuwe hulpmiddelen in de diagnostische screening voor koorts zonder focus. De twee voornaamste sneltesten, voor influenzavirus A en B en voor RSV, zijn gebaseerd op directe antigeen detectie op een sputumstaal, verkregen via nasofaryngeale aspiratie (NFA). Het gebruik van deze virale sneltesten kan een invloed hebben op de traditionele aanpak van koorts zonder focus, omdat sommige artsen hun zoektocht naar een bacteriële infectie beperken of stopzetten wanneer een specifieke virale infectie via zulke test wordt gediagnosticeerd. Voor neonaten en zuigelingen die influenza virus positief testen is het weinig waarschijnlijk dat er een gelijktijdige SBI aanwezig is. (66,67) Voor diegenen die RSV positief testen blijft een aanzienlijk risico (+/-2.5%) voor gelijktijdige UWI bestaan.(74,75,76,82) Hoewel individuele studies suggereren dat snelle virale testen leiden tot verminderd diagnostisch onderzoek naar bacteriële infecties en tot minder AB gebruik, besluit een Cochrane review uit 2009 dat er onvoldoende bewijs is om snelle virale testen uniform aan te bevelen als onderdeel van diagnostische screening van koorts zonder focus bij kinderen jonger dan 36 maand.(92) 15

17 2.5 MANAGEMENT VAN KOORTS ZONDER FOCUS Neonaten en zuigelingen met koorts zonder focus worden traditioneel per leeftijdcategorie ingedeeld: Neonaten (geboorte tot 28 dagen) Jonge zuigelingen (29-90 dagen) Oudere zuigelingen / jonge kinderen (3-36 maanden) De therapeutische aanpak van zuigelingen < 3 maand baseert zich vaak op de laag-risico criteria voor SBI, zoals de Rochester, Boston of Philadelphia criteria. Maar wegens het gebrek aan uniformiteit van deze criteria, bestaan er plaatselijk richtlijnen voor koorts zonder focus. In de "koorts zonder klinische focus richtlijn" van het UZ Brussel wordt er steeds een volledige diagnostische screening verricht, inclusief lumbale punctie en Rx Thorax, voor alle zuigelingen die klinisch een toxisch aspect vertonen en/of jonger zijn dan 3 maanden. Tevens kan dit met virale sneltesten uitgebreid worden, ter opsporing van het Influenzavirus, RSV en B. pertussis via een staal verkregen door nasofaryngeale aspiratie. Het doel van deze criteria is enerzijds om zuigelingen met een laag-risico op SBI, AB te besparen en zo iatrogene complicaties en resistentie te verminderden, anderzijds om hoog-risico zuigelingen te hospitaliseren met empirische antibioticatherapie in afwachting van de kweekresultaten, die meestal na 48 of 72 uur beschikbaar zijn. De leeftijd en de klinische indruk (gezond, ziek of toxisch-ziek) van de zuigeling is beslissend voor de aanpak van koorts op gebied van diagnose, behandeling en opvolging NEONATALE PERIODE 0-28 DAGEN (< 1 MAAND) De richtlijn van het UZ Brussel stelt dat ongeacht of de pasgeborene 28 dagen een goede, zieke of toxisch-zieke indruk maakt, moet bij koorts 38,0 C altijd een diagnostische screening verricht worden. Deze bestaat uit: Hematologisch onderzoek met bepaling van WBC met differentiatie CRP bepaling Bloedkweek of hemocultuur Urine analyse en urinekweek (via sondage / punctie / clean catch) Lumbale punctie: voor CSV-analyse, bacteriële kweek en PCR voor Herpes- en Enterovirus Rx thorax Nadien moeten deze neonaten gehospitaliseerd worden voor ter observatie en behandeld worden met empirische parenterale antibiotica, totdat de kweekresultaten gekend zijn. In geval van high-risk voor SBI en/of < 1 maand: Bij een positieve LP: Ampicilline 400 mg/kg en Cefotaxim 400 mg/kg Bij een negatieve LP: Ampicilline 200 mg/kg en Cefotaxim 200 mg/kg Bij vermoeden is van Herpes simplex infectie; door de aanwezigheid van muco-cutanevesikels, convulsies, verhoogde leverenzymen, een contact met Herpes besmette persoon of igv. CSV-pleiocytose met overwegend lymfocyten: dient te worden gestart met Aciclovir 60 mg/kg 3x daags. De inhoud van de richtlijn van het UZ Brussel komt overeen met wat in de literatuur wordt aanbevolen. Zo wordt bij 16

18 goed uitziende neonaten 28 dagen, de criteria van Rochester, Boston en Philadelphia niet toegepast wegens een verhoogd aantal gemiste SBI. (82,88) ZIEKE ZUIGELINGEN OF ILL-APPEARING EN TOXIC APPEARING TUSSEN DAGEN (1-3 MAAND) Ziek uitziende of toxisch-ziek uitziende zuigelingen (door de aanwezigheid van cyanose, slechte perifere circulatie, meningeale prikkeling, neurologische veranderingen en petechiën) hebben een hogere incidentie voor SBIs. Daarom dient bij deze zuigelingen steeds een volledige diagnostische screening te gebeuren inclusief bloed, urine en CSV-culturen en Rx Thorax. Ongeacht de eerste laboratoriumresultaten dient empirische antibiotica, Ampicilline en Ceftriaxone of Ampicilline en Cefotaxim te worden gestart en is een opname in het ziekenhuis noodzakelijk.(77,82,88) GOED UITZIENDE ZUIGELINGEN OF WELL-APPEARING TUSSEN DAGEN (1-3 MAAND) Het herkennen van een occulte SBI bij goed-uitziende zuigelingen < 3 maand is moeilijk. Daarom worden goed uitziende zuigelingen met koorts > 38,0 C ingedeeld als laag of hoog-risico voor ernstige bacteriële infectie of SBI op basis van klinische en laboratorium criteria van drie grote studies. Deze hulpmiddelen, om de waarschijnlijkheid van SBI op te sporen, zijn de criteria van Rochester, Boston en Philadelphia. Deze criteria verschillen van elkaar in inclusiecriteria, maar er zijn toch gemeenschappelijke onderdelen, zoals het feit dat de zuigelingen er gezond dienen uit te zien en er tijdens het lichamelijk onderzoek geen klinische focus wordt ontdekt..(77-80,82) Tabel 1: Vergelijking tussen Rochester, Boston, Philadelphia laag-risico criteria voor de beoordeling van voorafgaand gezonde en goeduitziende zuigelingen met koorts zonder focus.(77-80,82) Laag-risico criteria voor SBI Rochester criteria Boston criteria Philadelphia criteria (Dagan R.et al) (Baskin M.et al) (Baker D. et al) Leeftijd < 60 d d d Temperatuur 38 C 38 C 38,2 C Anamnese Lichamelijk onderzoek Laboratorium parameters (definitiëren de laag-risico pt) A-term geboren Geen perinatale AB Geen onderliggende ziekten Hospitalisatie na geboorte niet langer dan het verblijf van de moeder Gezond uitziend Geen oor, weke delen, of bot infectie WBC > 5000 en <15000/mm³ Absolute band count < 1500/mm³ Urineanalyse 10 WBC/hpf 5 WBC/hpf faecesonderzoek Geen vaccinaties de laatste 48 uur Geen AB de laatste 48 uur Geen dehydratatie Gezond uitziend Geen oor, weke delen, of bot infectie WBC < 20000/mm³ Urineanalyse < 10 WBC/hpf CSV < 10 WBC /mm³ Rx Thorax: geen infilraat Geen immunodeficiëntie syndroom Gezond uitziend Normaal lichamelijk onderzoek WBC <15000/mm³ Band-Neutrofielen ratio < 0,2 Urineanalyse < 10 WBC/hpf CSV < 8 WBC/mm³ CSV Gramkleuring negatief RxThorax: geen infiltraat 17

19 Hoog-risico op SBI Laag-risico op SBI Statistisch: voor laag-risico op SBI Hospitalisatie + empirische AB Hospitalisatie + empirische AB Naar huis Naar huis Geen AB Empirische AB (1 x IM Opvolging verzekerd Ceftriaxone) Opvolging verzekerd Sensitiviteit 92 % Specificiteit 50% PPV 12,3% NPV 98,9% Sensitiviteit: niet gekend Specificiteit 94,6 % PPV: niet gekend NPV: niet gekend Faecesonderzoek: geen bloed of enkele WBC Hospitalisatie + empirische AB Naar huis Geen AB Opvolging verzekerd Sensitiviteit 98% Specificiteit 42% PPV 14% NPV 99,7% De Rochester criteria laten het risico bestaan voor het missen van 1% van de zuigelingen met SBI en hebben een negatief voorspellende waarde (NPW) van 98,9%. In tegenstelling tot de Boston en de Philadelphia criteria maakt een LP geen deel uit van de diagnostische evaluatie screening volgens Rochester.(21,78) De Boston criteria laten het risico bestaan voor het missen van < 1% van de SBI en alle zuigelingen in de laag-risico groep krijgen IM Ceftriaxone voor ontslag. (80,82) Bij de Philadephia criteria is de NPW 99,7% wat impliceert dat < 1 % van de zuigelingen met SBI gemist zal worden.(79) Zuigelingen die voldoen aan de laag-risico criteria worden niet gehospitaliseerd en krijgen geen AB behandeling, dit in tegenstelling tot de UZ Brussel richtlijn, waar laag-risico zuigelingen wel gehospitaliseerd worden ter observatie. Daarnaast worden zuigelingen in de hoog-risico groep gehospitaliseerd voor parenterale AB behandeling, in afwachting van de kweekresultaten van bloed, urine en CSV. Elk van de 3 criteriasets heeft zijn beperkingen. Het Rochester en Philadelphia protocol zijn goed vanwege hun hoge NPW, maar een nadeel is dat ze beide een lage PPW hebben: hierdoor komen er te veel zuigelingen in de hoog-risico groep en worden deze dus blootgesteld aan onnodige AB behandeling en hospitalisatie.(78,79) In het Boston protocol worden alle zuigelingen blootgesteld aan de risico's van het empirisch toedienen van Ceftriaxone. Wegens het gebrek aan uniformiteit van criteria, bestaan er plaatselijk richtlijnen voor koorts zonder focus. In de "koorts zonder klinische focus richtlijn" van het UZ Brussel wordt voor deze leeftijdscategorie steeds een volledige diagnostische evaluatie screening verricht. Zuigelingen geclassificeerd als hoog-risico voor SBI worden daarenboven altijd behandeld met parenterale antibiotica en gehospitaliseerd tot de kweekresultaten gekend zijn. Zuigelingen met een laag-risico voor SBI worden zonder antibioticatherapie gehospitaliseerd voor observatie. Afwijkingen van de richtlijn worden slechts toegestaan mits het akkoord van een supervisior. 18

20 3 METHODE 3.1 STUDIEONTWERP Deze retrospectieve cohort analyse werd uitgevoerd bij alle pasgeborenen en zuigelingen jonger dan of exact 90 dagen oud, die zich presenteerden in de Pediatrische Spoedgevallenzorg van het UZ Brussel, een tertiair universitair centrum, in de periode tussen 1 januari 2012 en 15 november 2013 met koorts zonder klinische focus. Het opzet van de studie werd goedgekeurd door de Commissie Medische Ethiek van het UZ Brussel. 3.2 STUDIEPOPULATIE De studiepopulatie omvat alle voordien gezonde pasgeborenen en zuigelingen die zich tijdens de studieperiode aanboden en voldeden aan de inclusiecriteria: Aanmelding met een rectale temperatuur van 38,0 C, anamnestisch opgetekend of gedocumenteerd in de Pediatrische Spoedgevallenzorg Leeftijd 90 dagen oud Geen klinische focus gevonden na anamnese en lichamelijk onderzoek Diagnostische screening en behandeling uitgevoerd conform de richtlijn 'koorts zonder klinische focus'. Volledigheid van de medische gegevens beschikbaar via het gedigitaliseerd medisch dossier; naam, geslacht, leeftijd, gedocumenteerde koorts, verslag van de raadpleging in de Pediatrische Spoedgevallenzorg, laboratoriumresultaten en protocol van medische beeldvorming. Exclusiecriteria: Leeftijd > 90 dagen oud De aanwezigheid van een klinische focus voor de koorts na anamnese en lichamelijk onderzoek Onvolledige medische gegevens 3.3 STUDIEPROTOCOL Alle pasgeborenen en zuigelingen met een rectale temperatuur 38,0 C en jonger dan of exact 90 dagen oud, met of zonder toxisch aspect, ondergingen conform de bestaande UZ Brussel Kinderziekenhuis richtlijn " koorts zonder klinische focus bij zuigelingen 90 dagen", een volledige diagnostische screening. Deze diagnostische screening evaluatie omvat: Perifeer bloedbeeld (hematologie, ionogram en CRP) Hemocultuur Urine (clean catch/sondage/suprapubische blaaspunctie) voor MUO en kweek LP voor CSV celtelling, klinische chemie, bacteriële kweek en PCR Herpes en Enterovirus Rx Thorax (ongeacht het al dan niet aanwezig zijn van respiratoire symptomen of tekens) 19

21 Maakt geen verplicht deel uit van de richtlijn, maar wordt vaak uitgevoerd: Nasofaryngeaal aspiraat (NFA) voor viruskweken en RSV-sneltests (van september tot en met april) en afhankelijk van het klinische oordeel van de arts wordt bij bepaalde zuigelingen Bordetella (para)pertussis opgespoord via PCR en kweek. A posteriori werden de geïncludeerde patiënten ingedeeld in groepen met hoog en laag-risico voor SBI, afhankelijk van de klinische presentatie, leeftijd en de initiële laboratoriumresultaten. Hoog-risico voor SBI: als 1 van de volgende criteria aanwezig waren: Geen blanco voorgeschiedenis Prematuriteit Toxisch voorkomen WBC < 5000 en > 15000/mm³ *Staven > 1500/mm³ CRP > 20 mg/l Positieve MUO Positieve LP Indichting op Rx Thorax Laag-risico criteria als geen van voorgaande aanwezig waren. *In het inflammatoir bloedbeeld wordt aangeraden het aantal staafkernige neutrofielen/mm³ te bepalen, maar deze analyse wordt vooralsnog in het UZ Brussel niet routinematig uitgevoerd. "Toxisch voorkomen" werd omschreven als het vertonen van: petechiën, lethargie, irritabiliteit, ontroostbaarheid, kreunen, verminderde tonus, verminderde perfusie, cyanose, meningeale prikkeling en hypo- of hyperventilatie. Alle zuigelingen met koorts 1 maand en/of een hoog-risico voor SBI werden de facto gehospitaliseerd met empirische parenterale antibioticatherapie: Bij een negatieve LP: Ampicilline IV 200 mg/kg/dag en Cefotaxim IV 200 mg/kg/dag Bij een positieve LP of CSV pleiocytose werd de dosis verdubbeld naar 400 mg/kg/dag Ampicilline IV en 400 mg/kg/dag Cefotaxim IV Aciclovir IV 60 mg/kg/dag; indien de patiënt contact had met HSV en/of bij zichtbare huidletsels verdacht voor HSV en/of verhoogde rode bloedcellen in het afgenomen CSV-staal. Zuigelingen tussen 1 en 3 maanden, met koorts zonder focus welke voldeden aan de laag-risico criteria, werden gehospitaliseerd voor observatie zonder empirische antibioticatherapie, in afwachting van de kweekresultaten. 3.4 DATA VERZAMELING Medische gegevens werden opgevraagd via het Klinisch Werkstation (Department of Emergency Medicine Information System). Informatie werd verkregen uit de digitale medische spoednota, hospitalisatienota, alle beschikbare laboratoriumresultaten (uit de scheikundige, hematologische en microbiologische database) en verslagen van medische beeldvorming. Tevens werden van alle patiënten demografische gegevens verzameld. 20

22 Verzamelde data van elke neonaat en zuigelingen omvatte: Rectale temperatuur Antecedenten van prematuriteit Resultaten van perifeer bloedbeeld (WBC, CRP) / MUO / CSV-celtelling en scheikunde Kweekresultaten van bloed-, urine- en CSV Resultaat van de Rx Thorax (verkregen uit protocol van de radioloog) Resultaten van nasofaryngeaal aspiraat, oa. RSV-sneltest, viruskweek, PCR en kweek van Bordetella pertussis Hospitalisatie of niet Indien hospitalisatie: de eventuele initiële gestarte empirische antibioticatherapie Finale microbiologische diagnose bij ontslag uit het ziekenhuis 3.5 DEFINITIES Als definitie voor ernstige bacteriële infectie (SBI) hanteren wij: invasieve bacteriële infectie (zoals UWI, pneumonie, bacteriëmie/sepsis, bacteriële meningitis, ) met positieve kweek voor bacteriën en/of bewijs voor invasieve infectie op beeldvorming. Urineweginfectie of UWI werd als bewezen geacht indien de urinecultuur bekomen door clean catch, blaassondage of suprapubische blaaspunctie meer dan kiemen/ml bevatte van één enkel gekend urinair bacterieel pathogeen. Pneumonie werd gedefinieerd als indichting op Rx thorax samen met een inflammatoir bloedbeeld (leucocytose> 15000/mm³ en CRP > 20 mg/dl) en waarbij de virale kweken negatief bleven. Bacteriëmie werd als bewezen geacht indien pathogene micro-organismen groeiden in de hemoculturen. Bacteriële meningitis werd als bewezen geacht indien pathogene micro-organismen geïsoleerd konden worden uit de CSV-culturen en deze bovendien een gekende verwekker was van bacteriële meningitis. Van virale infectie werd gesproken als één van de afgenomen stalen positief was voor PCR en/of virale kweek, en negatief voor alle bacteriële kweken. 3.6 STATISTISCHE ANALYSE De statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van MedCalc versie (MedCalc Software bvba, Mariakerke, België). De D'Agostino-Pearson K-kwadraat-test werd gebruikt voor de beoordeling van de normaliteit van de gegevens. Voor ongepaarde waarnemingen en om verschillen tussen groepen te beoordelen wanneer normaal verdeeld, werd de twee-staart student t-test uitgevoerd; wanneer deze niet normaal verdeeld waren, werd de Mann- Whitney rank sum test uitgevoerd. De Pearson correlatiecoëfficiënt werd berekend om de relatie tussen verschillende parameters te bepalen. Waarden werden statistisch significant beschouwd bij een p <0,05. Alle gegevens werden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), of - bij niet normaal verdeelde gegevens - als mediaan. 21

23 4 RESULTATEN Van de pediatrische patiënten die zich aanmeldden in de Pediatrische Spoedgevallenzorg tijdens de studieperiode, waren 1592 (5%) jonger dan of exact 90 dagen oud. Van deze 1592 patiënten, vertoonden 287 (18%) koorts, zonder dat er tijdens hun verblijf in de Pediatrische Spoedgevallenzorg hiervoor een aanwijsbare focus kon aangetoond worden. Van deze 287 zuigelingen, 90 dagen oud met koorts zonder klinische focus, werden 279/ /287 (97%) opgenomen in het Kinderziekenhuis. De andere 8 (3%) weigerden een opname bij monde van hun ouders. De mediane leeftijd bedroeg 42 dagen (range 6-90 dagen), 159/287 (55%) waren jongens, 128/287 (45%) waren meisjes en 16/287 (5.5%) hadden antecedenten van prematuriteit. Eén zuigeling overleed (1/287) ten gevolge aan een septische shock bij peritonitis na een darmperforatie. Figuur 1: Diagnostische screening 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Bij de 287 neonaten en zuigelingen met koorts zonder klinische focus, werden de volgende diagnostische testen uitgevoerd: hemoculturen bij 273/287 (95%), urineculturen bij 287/287 (100%), CSV bacteriële culturen bij 231/287 (81%), CSV PCR Enterovirus bij 224/287 (77%), CSV Herpes bij 222/287 (76%), Rx Thorax bij 279/287 (96%), virale culturen op NFA bij 212/287 (74%), RSV-sneltesten bij 175/287 (61%) en Bordetella PCR/kweek bij 103/287 (36%). Figuur 2: Verdeling hoog versus laag-risico op SBI Figuur 3: Verhouding SBI vs virale infectie vs geen focus in beide groepen Na de diagnostische screening werden 143/287 (49.8%) neonaten en zuigelingen weerhouden als hoog-risico voor SBI, hiervan hadden 26/143 (18%) effectief een ernstige bacteriële infectie (SBI), 38/143 (26%) had een virale infectie en bij 79/143(56%) werd er geen focus geïdentificeerd. Van de 144/287 (50.2%) weerhouden als laag-risico op SBI, werd naderhand geen enkele SBI aangetoond, 58/144 (40%) had een virale focus en bij 86/144 (60%) werd geen focus 22

24 gedecteerd. Van de 143 hoog-risico zuigelingen waren er 82 jonger dan 1 maand en 9 werden beschouwd als "toxisch" volgens de criteria. Figuur 4: Totale verhouding van virale infecties versus SBI versus geen aangetoonde infectieuze focus Focus Virale infectie Geen focus SBI UWI Pneumonie 58,0% 3,5% 9,0% 5,5% 33,0% Bij 165/287 (58%) van de zuigelingen kon ook naderhand geen focus worden gevonden en bij 122/287 (42%) werd naderhand toch een focus gevonden. Hiervan hadden 96/287 (33%) een laboratorium bevestigde virale infectie en 26/287 (9%) had een ernstige bacteriële infectie. Van deze SBI s had 16/287 (5,5%) een cultuur bevestigde UWI en bij 10/287 (3,5%) was er sprake van een pneumonie. Figuur 5: De verschillende geïdentificeerde pathogene verwekkers Van de 96/287 (33%) virale verwekkers werden 65/96 (68%) geïdentificeerd in het nasofaryngeaal aspiraat (NFA) en 30/96 (32%) via cerebrospinaal vocht (CSV). De meest voorkomende virale pathogenen, geïdentificeerd in het NFA, was het RSV-virus (24/175 of 14%), het Influenzavirus A (22/245 of 9%), het Parainfluenza type 3 (6/212 of 2%), het Cytomegalievirus (CMV) (5/212 of 2,3%), het Parainfluenza type 1 (4/212 of 1,8%), het Influenzavirus B (4/212 of 1,8%) en het Coxsackie virus type B3 (1/212 of 0,5%). 23