Infecties met ESBL-producerende bacteriën bij de mens. Marc Bonten, UMC Utrecht

Transcriptie

1 Infecties met ESBL-producerende bacteriën bij de mens Marc Bonten, UMC Utrecht

2 Te bespreken Consequenties voor de kip(-penhouder) Consequenties voor de patiënt Consequenties voor de arts (die antibiotica moet voorschrijven)

3 94% of 98 fresh chicken meat samples ESBL positive 79% of 89 fresh chicken meat samples ESBL positive

4 What is similarity?

5 Similarity In human E. coli: 35% of ESBLs are poultry associated ESBL types 19% of human ESBLs also on the same plasmid and plasmid subtype as in poultry (IncI1 STC 7 or STC5) 11% of humans ESBLs share ESBL, plasmid, plasmid subtype and bacterial strain with poultry Leverstein et al CMI 2011, NTVG 2011

6 Extrapolation of cases Study period: Feb-March-April 2009 Coverage: +50% of all Dutch hospital beds Number of patients with ESBL E. coli bacteremia: 21 Number with poultry-associated ESBL genes: 1 (5%) - 8 (38%) Extrapolated number in the Netherlands: 2-16 in 3 months

7 The adjusted mortality of ESBL-producing Enterobacteriaceae bacteraemia: a meta-analysis Wouter Rottier, Heidi Ammerlaan, Marc Bonten JAC 2012; 67:

8 Introduction ESBL+ Enterobacteriaceae bacteraemia higher mortality Inadequate empirical therapy Increased virulence Effectiveness of antibiotics Meta-analysis Schwaber & Carmeli 2007 ESBL higher unadjusted mortality

9 Mortality: Confounding and Intermediates ESBL+ Inadequate therapy Intermediates Severe sepsis Mortality Severe underlying disease Confounder

10 Aims of the Meta-Analysis Higher mortality in case of ESBL+ bacteraemia after adjustment for confounders? Effects of adjustment procedures applied

11 Methods: Search Strategy Studies retrieved from reference lists n = 1 Pubmed search Nov 23, 2010 ESBL AND bacteraemia AND mortality n = 139 Studies on Enterobacteriaceae bacteraemia n = 66 Studies presenting separate mortality rates for ESBL+ and ESBL- bacteraemia n = 31 Studies included in meta-analysis n = 32

12 Methods: Analyses Performed Random-effects meta-analysis Unadjusted ORs Adjusted ORs Publication bias Subgroup analysis Adjustment procedures Subgroup analysis Study characteristics Meta-regression Patient characteristics

13 Results: Pooled Unadjusted ORs I 2 = 42% Rottier et al. JAC 2012

14 Results: Age Explains Heterogeneity Log odds ratio found in individual study 12 studies are visible instead of 13 slope = p = 0.02 Mean age of patient population in individual study

15 Results: Publication Bias pooled OR 2.35 pooled OR 2.17 Rottier et al. JAC 2012

16 Methods: Search Strategy Studies included in meta-analysis n = 32 Multivariate analysis not usable n = 2 Studies with multivariate analyses n = 15 (3 with 2 analyses) Adjusted OR available n = 8 Adjusted OR imputed n = 7

17 Results: Higher Adjusted Mortality I 2 = 32% Rottier et al. JAC 2012

18 Subgroup analyses of adjusted ORs

19 Conclusions Based on this meta-analysis: ESBL bacteremia is, as compared to non-esbl bacteremia, associated with higher mortality, even after adjustment for confounders Adjustment for intermediates reduces the association Inadequate therapy may explanation the association

20 Therapie en mortaliteit bij ESBL-bacteriëmieën in 8 Nederlandse ziekenhuizen Florine N.J. Frakking, Wouter C. Rottier, J. Wendelien Dorigo-Zetsma, Jarne M. van Hattem, Babette C. van Hees, Jan A.J.W. Kluytmans, Suzanne Lutgens, Jan M. Prins, Steven F.T. Thijsen, Annelies Verbon, Bart J.M. Vlaminckx, James W. Cohen Stuart, Maurine A. Leverstein-van Hall and Marc J.M. Bonten

21 Doel ESBL-bacteriëmiestudie 1. Beschrijven kenmerken patiënten met ESBL-bacteriëmie 2. Beschrijven therapie bij ESBL-bacteriëmie 3. Beschrijven factoren die sterfte bepalen bij ESBL-bacteriëmie Waaronder inadequate therapie

22 Opzet studie Retrospectief cohort van ESBL+ bacteriëmieën Alleen eerste episode Species: E. coli, K. pneumoniae, E. cloacae Inclusieperiode: t/m Nederlandse ziekenhuizen: Universitair: UMCU, Erasmus, AMC Perifeer: Diak, Antonius, Amphia, Tergooi, Gelre Gegevens verzameld mbt: Patiënt, bacteriëmie, therapie, uitkomsten Primaire uitkomst: sterfte binnen 30 dagen

23 Inclusie patiënten met ESBL+ bacteremie 238 episodes voldeden aan inclusiecriteria 6 geëxcludeerd ivm ontbreken gegevens 232 episodes geïncludeerd

24 Leeftijd & nosocomiaal 52% 61% 10% 16% 38% <18 jaar jaar >=65 jaar 23% Gemeenschap Gezondheidszorg Nosocomiaal

25 Patiëntenpopulatie Hematologische maligniteit Urologische problematiek Antibioticagebruik & Expositie Ziekenhuisopname buitenland Langdurig ziekenhuisverblijf

26 Bron bacteriëmie & species 28% 9% 5% 7% 19% 11% 10% 41% 70% Primair/onbekend Intra-abdominaal Pneumonie Urinewegen Lijn Overig E. coli K. pneumoniae E. cloacae

27 Co-resistentie % I/R Gentamicine Amikacine Ciprofloxacine Co-trimoxazol 44% 12% 67% 78%

28 Adequate therapie Definitie: 7 dagen behandeld met antibioticum waarvoor isolaat gevoelig Alle beta-lactams behalve carbapenems inadequaat Orale middelen met hoge beschikbaarheid adequaat Belangrijkste indeling: wel/niet adequaat <24 uur Therapie <24 uur Adequaat Inadequaat Totaal Adequaatheid therapie vs. mortaliteit na 30 dagen * (% rij) 70 (81) 116 (79) 186 (80) (% rij) 16 (19) 30 (21) 46 (20) Totaal (% tot) 86 (37) 146 (63) 232

29 Duur tot adequate therapie 16% 12% 23% 7% 5% 37% <24 uur uur uur >72 uur Geen Overleden

30 Voorspellers inadequate therapie Multivariaat predictiemodel adequate therapie <24 uur Bekende ESBL-drager OR 3,13 95% BI 1,68-5,88 Universitair ziekenhuis OR 2,60 95% BI 1,36-5,00 Maligniteit OR 1,93 95% BI 1,02-3,65

31 Confounders relatie therapie <> mortaliteit Charlson index <3 >=3 Focus bacteriëmie Urinewegen Anders Leeftijd (jaar) Ziekenhuisafdeling IC Elders <75 >=75 Verblijfsduur (dagen) <21 >=21 Ernstige sepsis/shock Neutropenie Herkomst bacteriëmie Community- Gezondheidszorgacquired gerelateerd

32 Voorspellers sterfte binnen 30 dagen Multivariaat predictiemodel sterfte binnen 30 dagen Adequate therapie <24u OR 1,62 95% BI 0,72-3,64 Charlson index >=3 OR 2,81 95% BI 1,21-6,56 Leeftijd >=75 jaar OR 3,73 95% BI 1,52-9,16 Op IC-afdeling OR 2,95 95% BI 1,08-8,10 Focus buiten urinewegen OR 4,93 95% BI 1,79-13,61 Ernstige sepsis/shock OR 5,17 95% BI 2,34-11,44 Associatiemodel: geen effect therapie op sterfte

33 Waarom geen effect therapie op sterfte? Te weinig power Andere factoren zijn belangrijker (onderliggend lijden) Source control is belangrijker Adequate therapie <48/72u is voldoende om sterfte te voorkomen 12% pt en krijgt geen therapie <24u Cefalosporines en BLBLI s toch (deels) adequaat Lijkt bij weinig van toepassing Veel urineweginfecties in cohort

34 Gesplitst cohort: urosepsis vs andere Focus in urinewegen n = 96 overleden = 8 (8%) Focus buiten urinewegen n = 135 overleden = 38 (28%) Voorspellers sterfte (OR, 95% BI): Inadeq. therapie 1,14 (0,24-5,43) Charlson index 11,1 (1, ) Voorspellers sterfte (OR, 95% BI): Inadeq. therapie 1,79 (0,70-4,58) Leeftijd >=75 jr 4,36 (1,45-13,08) Ernstige sepsis 9,93 (3,86-25,54)

35 Conclusies ESBL-bacteriëmiestudie Overgrote deel ESBL-bacteriëmieën gezondheidszorggerelateerd Echter geen effect inadequate therapie op mortaliteit, mogelijk door groot aandeel urosepsis

36 ESBL prevalentie neemt toe in NL ISIS-AR: ESBLs in bloedkweken E. coli K. pneumoniae 4,5% 5,0% 6,4% 7,1% 8 % I / R

37 Wanneer moeten carbapenems empirisch ingezet worden? Waarvan: Alle infecties met gedocumenteerde verwekker of Alle infecties met gedocumenteerde verwekker zonder aanwijzing voor dragerschap? Alle infecties waar empirisch gestart moet worden?

38 Wanneer start je AB bij ernstige sepsis? Net na afname van de bloedkweek Kronkel 1: afname bloedkweek = ernstige sepsis (zowel voor de 1e-weeks AIOS als de 64-jarige internist-infectioloog die het allemaal al zo vaak gezien heeft ) Wat is de voorafkans op Cefalosporine-R UMCU data ,000 episodes (1e kweek per pt) 1,465 (12.9%) > 1 isolaat Cef-R Enterobacteriaceae (0.9%) Work in progress

39 Besproken Consequenties voor de kip(-penhouder) Lijken nog mee te vallen (nog even wachten op alles wat komen gaat!) Consequenties voor de patiënt Lijken nog mee te vallen (maar we zijn alert!) Consequenties voor de arts (die antibiotica moet voorschrijven) Lijken nog mee te vallen (maar we schuiven langzaam.)

40 MRSA in European countries EARSS 2007

41 Global prevalence of MRSA (% of S. aureus bacteremia) Iowa City Oslo Utrecht Breda/Tilburg Dublin Oxford Linköping Groningen Hannover Cologne Geneva Porto Alegre

42 Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia ID (events per 100,000 patient-days) MRSA nonendemic hospitals MRSA endemic hospitals 1998 total MO Increase 2007 to Increase 2007 to 1998 MRSA MSSA Non- MRSA ARB Non- MSSA ASB ARB antibiotic resistant bacteria; ASB antibiotic susceptible bacteria.

43 Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia ID (events per 100,000 patient-days) MRSA nonendemic hospitals MRSA endemic hospitals total MO Increase 2007 to 1998 MRSA MSSA Non- MRSA ARB Increase 2007 to Non- MSSA ASB ARB antibiotic resistant bacteria; ASB antibiotic susceptible bacteria.

44 Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia ID (events per 100,000 patient-days) MRSA nonendemic hospitals MRSA endemic hospitals total MO MRSA MSSA Non- MRSA ARB Non- MSSA ASB Increase 2007 to Increase 2007 to ARB antibiotic resistant bacteria; ASB antibiotic susceptible bacteria.

45 Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia Increase: 38% Proportion MDR-MO: 7% MRSA nonendemic hospitals MRSA endemic hospitals total MO ID (events per 100,000 patient-days) MRSA MSSA Non- MRSA ARB Non- MSSA ASB Increase 2007 to Increase 2007 to ARB antibiotic resistant bacteria; ASB antibiotic susceptible bacteria.

46 Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia ID (events per 100,000 patient-days) MRSA nonendemic hospitals MRSA endemic hospitals total MO MRSA MSSA Non- MRSA ARB Non- MSSA ASB Increase 2007 to Increase 2007 to ARB antibiotic resistant bacteria; ASB antibiotic susceptible bacteria.

47 Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia Increase: 38% Proportion MDR-MO: 7% MRSA nonendemic hospitals MRSA endemic hospitals total MO ID (events per 100,000 patient-days) MRSA MSSA Non- MRSA ARB Non- MSSA ASB Increase 2007 to Increase 2007 to 1998 Increase: 67% Proportion MDR-MO: 48% ARB antibiotic resistant bacteria; ASB antibiotic susceptible bacteria.

48