Hereditaire hemochromatose als oorzaak van diabetes mellitus

Transcriptie

1 Tijdschr. voor Geneeskunde, 66, nr. 12, 2010 doi: /TVG OVERZICHT Hereditaire hemochromatose als oorzaak van diabetes mellitus W. HEGGERMONT 1, 5, P. DE RUDDER 2, D. CASSIMAN 3, B. DECALLONNE 4 Samenvatting Diabetes mellitus kan veroorzaakt worden door verschillende aandoeningen, waaronder hereditaire hemochromatose (HHC), een veelvoorkomende aandoening in het Kaukasische ras. Patiënten met HHC hebben een relatieve hepcidinedeficiëntie waardoor de intestinale absorptie van ijzer excessief hoog is. De variabele kliniek van HHC komt meestal pas tot uiting tussen de 40- en 60-jarige leeftijd. De diagnose van HHC berust op de bepaling van de serumferritinewaarde en de transferrinesaturatie. De behandeling van HHC is eenvoudig, goedkoop en effectief: wekelijkse aderlating tot een transferrinesaturatie lager dan 30% bereikt wordt, gevolgd door een onderhoudsbehandeling. De optimale referentiewaarde voor transferrinesaturatie wordt betwist. Sommige centra streven naar microcytaire anemie, terwijl richtwaarden voor transferrinesaturatie van 40-50% ook gehanteerd worden. Leverdisfunctie, insulineresistentie en -deficiëntie leiden tot diabetes mellitus als late verwikkeling bij 50% van de patiënten met HHC. Een vroegtijdige diagnose van HHC zou kunnen leiden tot een afname van diabetes mellitus als verwikkeling, maar ook van prognosebepalende factoren, zoals cirrose en hepatocellulair carcinoom. Genetische screening naar HHC op populatieniveau wordt momenteel afgeraden. Gerichte genetische screening is enkel zinvol bij eerstegraadsverwanten van een patiënt met HHC en niet bij elke diabetespatiënt. Eenvoudige biochemische screening is daarentegen wel aangewezen bij elke nieuwe diagnose van diabetes mellitus. Bij patiënten met HHC-geïnduceerde diabetes mellitus verbeteren de insulineresistentie én -deficiëntie significant onder aderlating. De behandeling van HHC-gerelateerde diabetes mellitus verschilt overigens niet van de aanpak van diabetes mellitus type 2. Inleiding Diabetes mellitus (DM) heeft de laatste decennia epidemische vormen aangenomen en de frequentie van de aandoening neemt wereldwijd nog toe. Deze ziekte is een van de hoofdoorzaken van cardiovasculaire aandoeningen, cerebrovasculaire accidenten, blindheid, nierfalen en amputaties van extremiteiten, met verregaande economische impact op de wereldwijde gezondheidszorg (1). Diabetes mellitus wordt in vier categorieën ingedeeld: diabetes mellitus (DM) Type 1, DM type 2, zwangerschapsdiabetes en secundaire diabetes (2). Diabetes mellitus type 2 (DM2) komt veruit het vaakst voor en wordt het meest bestudeerd; zo weet men sinds een aantal jaren dat obesitas de belangrijkste risicofactor voor DM2 is en dat dit kadert in een overkoepelend metabool syndroom (3). Secundaire diabetes komt veel minder voor en kan veroorzaakt worden door zeer verschillende aandoeningen, waaronder hereditaire hemochromatose, een veelvoorkomende erfelijke ijzerstapelingsziekte in de Noord-Amerikaanse en Europese blanke populatie (tabel 1). In dit artikel wordt eerst een overzicht gegeven van de aandoening hereditaire hemochromatose, waarna dieper ingegaan wordt op het verband tussen DM en hemochromatose. Ook de vraag of en hoe alle patiënten met nieuw gediagnosticeerde DM dienen gescreend te worden op hemochromatose komt aan bod. 1 Competentiecentrum Inwendige Geneeskunde K.U.Leuven, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 2 Algemene Inwendige Ziekten, Sint-Rembert Ziekenhuis, Torhout. 3 Dienst IG hepatologie, UZ Leuven, 4 Dienst IG endocrinologie campus Gashuisberg. 5 Correspondentieadres: dr. W. Heggermont, Dienst algemene interne geneeskunde, UZ Leuven campus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven; ward.heggermont@uz.kuleuven. ac.be Hemochromatose in een notendop Epidemiologie en historiek Hereditaire hemochromatose (HHC) is een veel voorkomende autosomaal recessieve aandoening in het Kaukasische ras, met een prevalentie tussen 1/200 en 1/500 (4). De ziekte werd voor het eerst beschreven door

2 594 W. Heggermont, P. De Rudder, D. Cassiman, et al. TABEL 1 Secundaire oorzaken van diabetes mellitus (2). a) genetische defecten van de b-cel bv. deficiëntie van het enzym glucokinase b) genetische defecten in de insulinewerking bv. mutatie in het gen voor de insulinereceptor c) ziekten van het exocriene pancreas a. chronische pancreatitis b. mucoviscidose c. (hereditaire) hemochromatose d. fibrocalculeuze pancreaticopathie d) endocriene afwijkingen bv. acromegalie, glucagonoom, syndroom van Cushing e) geneesmiddelengeïnduceerde diabetes mellitus bv. glucocorticoïden, diazoxide, b -blokkers, thiazidediuretica, enz. f) infecties bv. congenitale rubella g) specifieke immunologische afwijkingen bv. anti-insuline- of anti-insulinereceptorantistoffen h) chromosomale afwijkingen bv. down-, turner-, prader-willi-, klinefeltersyndroom i) pancreatectomie Trousseau in 1865, maar het was Von Recklinghausen die de aandoening in 1889 hemochromatose noemde. In 1935 werd de genetische overerving van de ziekte aangetoond door Sheldon. In 1987 werd het verband met de cluster van HLA-genen op de korte arm van chromosoom 6 aangetoond (5). Genetische basis van HHC De ontdekking van HFE, het kandidaat-gen voor HHC, in 1996 was een grote doorbraak die leidde tot een beter begrip van deze intrigerende ziekte. Het HFE-gen, initieel HLA-H genoemd, is gelegen op de korte arm van chromosoom 6. Het HFE-eiwit behoort tot de familie van de histocompatibiliteitsantigenen en bestaat uit 343 aminozuren. Aanvankelijk werden bij patiënten met HHC twee missense -mutaties in het HFE-gen geïdentificeerd: de ene leidt tot een substitutie van cysteïne op positie 282 naar tyrosine (de C282Y-mutatie), de andere tot een substitutie van histidine op positie 63 naar asparaginezuur (de H63D-mutatie) (6). Van de hemochromatosepatiënten van Noord-Europese afkomst is de overgrote meerderheid (80-100%) homozygoot voor de C282Y-mutatie. Daarentegen vertoont slechts een minderheid (ongeveer 11%) van de samengesteld heterozygoten (C282Y/H63D) klinische symptomen van hemochromatose. Het bestaan van symptomatische samengesteld heterozygoten wordt door sommige onderzoekers zelfs betwist (7). Daarenboven is de H63Dmutatie minder penetrant dan de C282Y-mutatie: symptomatische vormen van HHC met homozygotie voor H63D zijn zeldzaam. Naast mutaties in het HFE-gen zijn er inmiddels zeldzamere mutaties in andere genen beschreven, die eveneens kunnen leiden tot erfelijke hemochromatose (bv. pathogene mutaties in het gen voor de transferrinereceptor 2, ferroportine, hemojuveline, hepcidine). Bovendien blijkt binnen dezelfde genotypen met een zeer variabele ziekte-expressie te bestaan (met bovendien veel hogere biochemische dan klinische penetrantie) en met een zeer variabel ziekteverloop. Het ontwikkelen van orgaanziekte veronderstelt het samengaan van genetische en niet-genetische factoren. Aldus kan de klinische presentatie variëren van enkel biochemische afwijkingen tot een ernstige multiorgaanziekte. De opname van ijzer uit de voeding Het normale totale ijzergehalte in het lichaam ( total body iron (TBI)) bedraagt gemiddeld 3 tot 4 g, voorkomend als hemoglobine (2,5 g), ijzerbevattende eiwitten (400 mg) en ijzer gebonden aan transferrine in het plasma (3-7 mg). Daarnaast wordt ijzer opgeslagen in het lichaam onder de vorm van ferritine of hemosiderine (1 g) (4). Het ijzer afkomstig uit de voeding komt meestal voor in zijn geoxideerde ferri-vorm (Fe 3+ ). Deze is weinig oplosbaar en wordt dus slecht geabsorbeerd. Vandaar dat dit ijzer gereduceerd wordt tot zijn ferro-vorm (Fe 2+ ), die veel beter oplosbaar is. IJzer wordt beter opgenomen in een zuur milieu; een zure ph van de maaginhoud bevordert de opname van ijzer uit de voeding. De reductie van Fe 3+ gebeurt door het enzym ferri-reductase, dat geëxprimeerd wordt aan de luminale zijde van het duodenum. Het Fe 2+ wordt vervolgens opgenomen door een apicale transporter, de dimetaaltransporter-1 (DMT1). IJzer kan opgeslagen worden in de mucosale cellen onder de vorm van ferritine, of getransporteerd worden naar het plasmacompartiment via ferroportine, een ijzer-dragereiwit (fig. 1) (8). Het HFE-eiwit wordt gevonden in de crypten van het duodenum, in associatie met b 2 -microglobuline en de transferrinereceptor (TfR). Dit is de receptor die ijzerbeladen transferrine in het cytoplasma van de (mucosale) cellen binnenbrengt. HFE vormt een complex met TfR (4). Sinds een aantal jaren is het echter duidelijk dat hepcidine een in de lever geproduceerde polypeptidehormoon een centrale rol speelt in ijzerabsorptie. De hepcidineconcentraties zijn omgekeerd gecorreleerd met de ijzerabsorptie. Het precieze mechanisme van de interactie tussen het C282Y-HFEeiwit, ferroportine en hepcidine is nog niet duidelijk, doch wel dat een hepcidine deficiëntie de centrale oorzaak is van verhoogde ijzerabsorptie en ijzerbelading bij HHC (9). Pathofysiologie van HHC De intestinale absorptie van ijzer is excessief hoog bij patiënten met HHC, en neemt gestaag toe vanaf de geboorte. Door de C282Y-mutatie, en in mindere mate de H63D-mutatie, wordt de normale biologische activiteit van het HFE-TfR-complex verstoord. Dit complex wordt beschouwd als een sensor voor de totale

3 Hereditaire hemochromatose als oorzaak van diabetes mellitus 595 Fig. 1: Schematische voorstelling van de normale ijzerabsorptie. Via ferroportine (FP) worden de ijzerkationen (Fe 2+ ) naar het plasmacompartiment gebracht. IJzer wordt opgeslagen als ferritine in het cytoplasma van de enterocyt en de macrofaag. Hepcidine wordt door de lever gesecreteerd als centrale regulerende factor: het remt namelijk het ferroportine. Bij hemochromatose is er een deficiëntie van hepcidine, wat leidt tot een ongecontroleerde secretie van ijzer door de enterocyten en macrofagen. hoeveelheid ijzer die in het lichaam aanwezig is (4). Wanneer de ijzerreserves in het lichaam toenemen, zal de concomitante toename van ijzerbeladen transferrine, via stimulatie van het HFE-TfR-complex, in eerste instantie leiden tot een verhoogde absorptie van ijzer in de duodenale crypten. Als gevolg hiervan zal de expressie van DMT1 in de zich differentiërende enterocyten, die migreren naar de top van de duodenale villi, onderdrukt worden (9). Zodoende wordt de absorptie van ijzer uit de voeding verminderd. Bij hemochromatose is deze homeostase ontregeld. Het HFE-TfR-complex functioneert niet adequaat, waardoor een fout signaal van lage ijzerreserves wordt uitgestuurd. Hierdoor neemt de expressie van DMT1 sterk toe en dus ook de absorptie van ijzer. Deze overtollige absorptie bedraagt slechts enkele milligram ijzer per dag, maar op 60-jarige leeftijd bedraagt het gemiddelde TBI bij patiënten met een homozygote C282Y-mutatie ongeveer 40 g, een tienvoud van de fysiologische bovengrens (4,9). Symptomatologie De kliniek van HHC komt meestal pas tot uiting tussen de 40- en 60-jarige leeftijd. Daarenboven komt symptomatische ziekte veel meer voor bij mannen dan bij vrouwen, vermits laatstgenoemden beschermd zijn door het maandelijkse fysiologische bloedverlies tijdens de menstruatie. Het overtollige ijzer wordt opgeslagen in de parenchymcellen van verschillende organen, waaronder de lever, het pancreas, de gewrichten, het hart en verschillende andere organen. Hierdoor wordt hun microstructuur beschadigd en hun functie gecompromitteerd. De klassieke klinische presentatie, voor het eerst beschreven door Trousseau, bestond uit de triade van cutane hyperpigmentatie, diabetes mellitus (vandaar de naam bronsdiabetes ) en hepatomegalie. Bij grosso modo 50% van de patiënten met klinische HHC bestaat er secundaire DM. Andere verwikkelingen omvatten vermoeidheid (meest voorkomende problematiek), abdominale pijn, abnormale levertesten, cirrose met in vergelijking met andere oorzaken van cirrose onevenredig hoogfrequente degeneratie naar hepatocellulair carcinoom, cardiomyopathie (congestief hartfalen) en cardiale geleidingsdefecten (ventriculaire ectopie, supraventriculaire en ventriculaire tachycardie, wisselende graad van atrioventriculair blok), hypogonadisme en hypothyreoïdie, impotentie en artropathie (tabel 2) (10). De prognose van HHC wordt bepaald door de aanwezigheid van cirrose en van hepatocellulair carcinoom.

4 596 W. Heggermont, P. De Rudder, D. Cassiman, et al. TABEL 2 Klinische presentatievormen van hemochromatose. Frequentie van specifieke symptomen (13). 1. asymptomatisch 2. abnormale levertesten 3. toevallige vondst van abnormale waarden bij routinebloedonderzoek 4. familiale en/of populatiescreening 5. symptomatische ziekte: symptoomfrequentie (%) a) aspecifieke vermoeidheidsklachten 98 b) spierzwakte 95 c) gewichtsverlies d) hepatomegalie 95 e) diabetes mellitus f) artralgie/artritis g) amenorroe 15 h) hypogonadisme 10 i) congestief hartfalen 25 j) cardiale dysritmieën 65 k) toegenomen pigmentatie van de huid 40 l) hypothyreoïdie 15 Diagnose Bij onverklaard gestoorde levertesten, hypogonadisme, abnormale huidpigmentatie, cardiomyopathie en artropathie moet aan de mogelijkheid van HHC gedacht worden. Het is uiteraard belangrijk om andere oorzaken van ijzerstapeling uit te sluiten. Dit zijn enerzijds andere oorzaken van verhoogde gastro-intestinale ijzerabsorptie vanwege pathofysiologisch verhoogde nood (bv. sideroblastische anemie, thalassaemia major, porphyria cutanea tarda), anderzijds oorzaken van verhoogde exogene ijzertoediening (ijzer, bloed of afgeleide producten) (4). Bij verhoogde perorale ijzertoediening zal een fysiologisch negatief feedbackmechanisme de resorptie afremmen. De bepaling van het serumferritine is goedkoop en laboratoriumtechnisch eenvoudig uitvoerbaar. Ferritine is echter aspecifiek en kan gestegen zijn bij ontsteking (acutefasereactans), alcoholabusus, obesitas, neoplastische aandoeningen. Het is eveneens gestegen bij steatohepatitis, onder meer door insulineresistentie. Daarentegen is het bepalen van de transferrinesaturatie (100 x [serumijzerconcentratie/totale ijzerbindingscapaciteit]) veel specifieker. Een waarde van 45% wordt beschouwd als suggestief voor hemochromatose, terwijl een waarde van 70% zeer suggestief is (11). In combinatie met een gestegen ferritinegehalte is genetische screening de volgende stap. In geval van een leverbiopsie wordt het ijzergehalte in de lever (de hepatic iron content ) gemeten. Een leverbiopsie is dus niet langer een louter diagnostische test, maar wordt nu ook gebruikt als een prognostische test bij patiënten > 45 jaar met C282Y-homozygotie in combinatie met abnormale levertesten of atypische genotypen en een serumferritinegehalte hoger dan µg/l (12). Idealiter zou uiteraard een serumhepcidinebepaling aangewezen zijn, maar een betrouwbare test is hiervoor nog niet beschikbaar. Behandeling Theoretisch zou een hormonale substitutietherapie met hepcidine aangewezen zijn, doch deze therapie is nog niet beschikbaar. IIzerdeprivatie onder de vorm van aderlatingen is al jarenlang de hoeksteen van de behandeling van HHC. Aderlating is eenvoudig, goedkoop, veilig en effectief. De patiënten ondergaan een (twee)wekelijkse aderlating, waarbij telkens ongeveer 330 ml veneus bloed (het equivalent van 165 mg ijzer) wordt afgenomen. Therapeutische aderlating is aangewezen bij mannen met een serumferritinegehalte van > 300 µg/l en bij vrouwen van > 200 µg/l onafhankelijk van de symptomen (13). Deze behandeling wordt uitgevoerd tot het serumferritinegehalte lager is dan 50 µg/l, de transferrinesaturatie lager dan 30-50% en het hematocriet van de patiënt onvolledig gerecupereerd is op het moment van de volgende aderlating (ijzergelimiteerde erytropoëse). Het is niet nodig snel te normaliseren. Daarna is een levenslange onderhoudstherapie aangewezen, waarbij de frequentie van de aderlatingen sterk kan variëren. Aderlating zou theoretisch kunnen onder de vorm van vrijwillige bloeddonatie; dit is echter niet toegestaan in Belgische bloedtransfusiecentra gelet op het therapeutische en dus onvrijwillige karakter. IJzerchelatie als ijzerdepriverende therapie wordt niet langer aanbevolen omdat deze duidelijk minder effectief is dan aderlating (7). Daarnaast is het uiteraard aangewezen de verwikkelingen van HHC, indien aanwezig en behandelbaar, te behandelen (zoals hypothyreoïdie, hypogonadisme ). Bij patiënten met gevorderde leverfibrose of bewezen cirrose is screening naar hepatocellulair carcinoom aangewezen door middel van echografie en/of MRI van de lever om de 6 maanden. Op de behandeling van DM wordt verderop ingegaan. Preventie door populatiescreening? HHC leent zich in theorie tot populatiescreening, aangezien ze een veelvoorkomende en gemakkelijk behandelbare monogenetische aandoening is. Anderzijds zijn de prevalentie en de penetrantie van de HFE-mutaties, alsook de optimale behandeling en het effect hiervan voor asymptomatische patiënten die deze mutaties dragen, nog niet gekend. Populatiescreening heeft vele implicaties, onder meer mogelijke socio-economische maar zeker ook psychologische gevolgen van de diagnose HHC (13). De huidige aangewezen strategie bestaat erin om alleen mensen met een verhoogd risicoprofiel te screenen ( enhanced case finding ), teneinde de verwikkelingen van HHC (waaronder DM) te voorkomen (11). In de praktijk gaat het om eerstegraadsverwanten van symtomatische patiënten met HHC tussen jaar. Populatiescreening voor HHC wordt momenteel afgeraden door het Center for Disease Control and Prevention (CDC) (1998 Consensus Statement) en de National Human Genome Research Unit

5 Hereditaire hemochromatose als oorzaak van diabetes mellitus 597 ( screening.htm). Hemochromatose als oorzaak van diabetes mellitus Epidemiologie Diabetes mellitus komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten met HHC. Een recente studie suggereert een afname van de prevalentie van DM bij HHC door een vroegere diagnose van HHC (15). De rol van ijzer in de pathogenese van DM wordt gesuggereerd door a) een toename van de incidentie van DM bij personen met uiteenlopende oorzaken van excessieve ijzeropstapeling (waaronder HHC) en b) omkering of verbetering van de glykemiecontrole bij reductie van het TBI door aderlating en/of ijzerchelatietherapie (10). Recent werd een correlatie aangetoond tussen enerzijds een verhoogde inname van ijzer en een toegenomen TBI en anderzijds de ontwikkeling van diabetes (16, 17). Een oorzakelijk verband met overtollige ijzerbelading werd eveneens gesuggereerd door de verbetering van de insulinegevoeligheid en -secretie door het regelmatig geven van bloed en het verlagen van het TBI (18). Zelfs bij patiënten met leversteatose (wat vaak deel uitmaakt van het metabool syndroom) zonder hemochromatose is aangetoond dat aderlatingen de insulineresistentie kunnen verbeteren (19). Biochemische verklaring Het ijzeratoom heeft een unieke chemische eigenschap: het kan namelijk zeer gemakkelijk geoxideerd en gereduceerd worden. Die eigenschap is erg belangrijk voor de fysiologische rol van ijzer in metabole processen, maar maakt ijzer tegelijk potentieel erg gevaarlijk. Het kan immers leiden tot de vorming van erg krachtige zuurstofradicalen ( reactive oxygen species (ROS)), zoals het superoxideanion, waterstofperoxide en het hydroxylradicaal (20). Bij de vorming van deze ROS is ijzer betrokken als katalysator. Daarenboven werd aangetoond dat ROS op hun beurt de vrijstelling van katalytisch (reactief) ijzer kunnen bewerkstellingen, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat die leidt tot enorme hoeveelheden ROS en ernstige orgaanschade. Recent werd duidelijk dat niet de excessieve ijzerstapeling op zich, maar wel de beschikbaarheid van reactief ijzer belangrijk is in de ontwikkeling van DM (10). Pathofysiologische verklaring Hoewel het exacte mechanisme van ijzergeïnduceerde DM onzeker is, worden in hoofdzaak drie sleutelmechanismen naar voren geschoven: a) insulinedeficiëntie, b) insulineresistentie en c) leverdisfunctie in de hepatocyt (fig. 2). In een muismodel voor hemochromatose Fig. 2: Voorstelling van de mechanismen waardoor katalytisch (reactief) ijzer diabetes mellitus kan veroorzaken. Deze mechanismen zijn zeker van toepassing bij door hemochromatosegeïnduceerde diabetes mellitus. werd vastgesteld dat overtollige ijzeropstapeling en oxidatieve stress apoptose veroorzaken van de eilandjes van Langerhans in het pancreas (21). De insulineproducerende b-cellen sterven af met verminderde insulinesecretiecapaciteit tot gevolg. Bovendien functioneren de langerhanseilandjes bijna volledig op het mitochondriaal glucosemetabolisme voor de glucosegemedieerde secretie van insuline, en zijn daardoor extreem gevoelig voor oxidatieve stress. Daarenboven blijkt de expressie van defensiemechanismen tegen oxidatieve stress bijzonder laag in b-cellen. Ten slotte exprimeren zij in hoge mate DMT1, waardoor ze nog gevoeliger zijn voor intracellulaire ijzeropstapeling dan andere cellen (22). De glucagonproducerende b-cellen zouden minder gevoelig zijn. Leverdisfunctie (onder meer door ROS-gemedieerde beschadiging van de hepatocyten) leidt tot toegenomen insulineresistentie, die op haar beurt weer leidt tot leverdisfunctie, waardoor een infernale vicieuze cirkel ontstaat (18). Screenen naar HHC bij elke nieuwe DM-patiënt? Bij elke nieuwe diagnose van HHC dient gescreend te worden naar diabetes. Omgekeerd dient de vraag gesteld te worden of het zinvol is om elke nieuwe DM-patiënt te screenen op HHC. Immers, in gemiddeld 50% van de nieuwe diagnosen van HHC komt DM als late verwikkeling voor, en vrijwel nooit als geïsoleerde verwikkeling. Mede daar HHC in de Europese en Noord-Amerikaanse blanke bevolking voorkomt bij 1/200 tot 1/500 personen, zou dit betekenen dat HHC verantwoordelijk is voor een substantieel percentage van de populatie met diabetes. Daarentegen is DM, in het bijzonder DM2, een enorm prevalente aandoening, zodat aanbeveling tot veralgemeende screening kostenefficiënt dient te zijn. Anderzijds kan een vroege diagnose van HHC leiden tot een afname van prognosebepalende HHC-verwikkelingen zoals cirrose en hepatocellulair carcinoom (13). Er

6 598 W. Heggermont, P. De Rudder, D. Cassiman, et al. bestaat inconsistentie tussen de studies i.v.m. prevalentie van HFE-mutaties bij DM-patiënten: sommige studies geven aan dat HFE-mutaties meer voorkomen bij diabetici (type 1 en type 2), maar andere studies kunnen dit niet bevestigen. Een meta-analyse van 9 studies toonde aan dat de C282Y-mutatie niet vaker voorkwam bij diabetici (23). Bij de overgrote meerderheid van de diabetici spelen HFE-mutaties geen rol in de pathogenese van DM (24). Veralgemeend screenen van HFEmutaties heeft evenmin een predictieve waarde om het risico op DM te voorspellen, en speelt derhalve geen rol in de primaire preventie van DM. Eén studie toonde aan dat de H63D-mutatie een risicofactor vormt voor ontwikkeling van diabetische nefropathie (25). Recent werd eveneens in een grote Australische studie onderzocht of DM2-patiënten met HFE-mutaties een slechtere prognose hebben dan DM2-patiënten zonder deze mutaties. Crosssectioneel en longitudinaal onderzoek toonde geen associatie aan tussen HFE-genstatus en micro- en macrovasculaire angiopathie als eindpunten (26). In figuur 3 wordt een screeningsalgoritme voorgesteld voor HHC bij patiënten met DM, gebaseerd op de richtlijnen van de American Association for the Study of Liver Diseases (19). Besloten kan worden dat een biochemische screening (transferrinesaturatie en ferritinegehalte) wel nuttig is bij elke nieuwe diagnose van DM in de Europese en Noord-Amerikaanse blanke bevolking, met als doel prognosebepalende verwikkelingen van HHC te voorkomen. Genetische screening bij elke nieuwe diagnose van DM wordt daarentegen niet zinvol geacht (27). Behandeling van DM secundair aan HHC HHC-gerelateerde DM wordt op dezelfde manier behandeld als DM2. Bij patiënten met HHC-geïnduceerde DM blijkt dat de insulineresistentie én de insulinedeficiëntie duidelijk verbeteren na 3 maanden van therapeutische aderlating (28). Patiënten die in eerste instantie orale antidiabetica innamen, kunnen deze soms stopzetten na normalisatie van het serumferritingehalte en de transferrinesaturatie. De insulinedosissen kunnen eveneens vaak verlaagd worden. Daarnaast zijn uiteraard dieetmaatregelen van toepassing, maar specifiek ijzerarme voeding is niet noodzakelijk bij patiënten bij wie aderlating wordt toegepast. Besluit Diabetes mellitus (DM) komt voor bij ongeveer de helft van de patiënten met hereditaire hemochromatose (HHC). Aderlating, de behandeling van hereditaire hemodromatose (HHC), heeft een positief effect op de insulineresistentie en -deficiëntie. De behandeling van HHC-gerelateerde DM verschilt overigens niet van de aanpak van DM2. Veralgemeende genetische screening naar HHC is niet aangewezen, maar wel gerichte genetische screening TS < 45% & normaal SF geen verdere onderzoeken samengesteld heterozygoot C282Y/H63D DIABETES MELLITUS TYPE 2 SF en TS (nuchter) leeftijd < 40 j. SF < µg/l + normaal AST/ALT uitsluiten andere leverziekten of hematologische ziekten ± leverbiopsie therapeutische aderlating TS >_ 45% & gestegen SF genotypering C282Y/C282Y leeftijd > 40 j. en/of SF > µg/l of AST/ALT leverbiopsie (HIC en histopathologie) Fig. 3: Screeningsalgoritme voor hereditaire hemochromatose bij patiënten met diabetes mellitus type 2. Opmerking: patiënten die heterozygoot zijn voor de C282Y-mutatie of die een normaal genotype hebben, hebben geen hemochromatose. (TS: transferrinesaturatie; SF: serumferritine; AST: aspartaattransaminase; ALT: alaninetransaminase; HIC: hepatic iron concentration ). ( enhanced case finding ) bij eerstegraadsverwanten van patiënten bij wie een symptomatische HHC is vastgesteld. Dit laat een vroege diagnose van HHC toe, en kan het risico op het ontwikkelen van onomkeerbare orgaanschade doen verminderen. Tot nog toe is er geen consistente evidentie dat HFE-mutaties vaker zouden voorkomen bij DM-patiënten dan in een controlepopulatie, zodat het niet zinvol is om elke nieuwe diabetespatiënt genetisch te screenen voor HHC. Een eenvoudige biochemische screening naar HHC d.m.v. het bepalen van het ferritinegehalte en de transferrinesaturatie is wel zinvol bij elke nieuwe diagnose van DM, zeker wanneer er ook andere voor HHC verdachte tekens zijn (bv. leverfunctiestoornissen, hypothyreoïdie), aangezien een

7 Hereditaire hemochromatose als oorzaak van diabetes mellitus 599 vroege diagnose van HHC kan leiden tot een afname van prognosebepalende verwikkelingen van HHC, zoals cirrose en hepatocellulair carcinoom. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract Hereditary hemochromatosis causing diabetes mellitus A scale of different diseases and syndromes may present as diabetes mellitus: among them, hereditary hemochromatosis (HHC), a frequent disease in Caucasians, with an autosomal recessive inheritance pattern. Patients with HHC have a relative hepcidin defeciency, resulting in an excessively high intestinal iron absorption. Clinical manifestations of HHC may vary, the disease usually becoming manifest between 40 and 60 years of age, due to the cumulative effect of iron toxicity. Diagnostic tools include quantification of serum ferritin and transferrin saturation. The treatment of HHC is simple, inexpensive and effective: patients undergo weekly phlebotomies until the transferrin saturation is below 30 percent, followed by maintenance phlebotomy. Hepatic dysfunction, insulin resistance and insulin deficiency ultimately result in the development of diabetes mellitus as a late complication in 50 percent of patients with HHC. Early diagnosis of HHC could lead to a decreased frequency of complications such as diabetes. Moreover, it could diminish the frequency of deleterious complications, such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Genetic screening for HHC in the general population is currently discouraged. Enhanced case finding could be useful in the first relatives of symptomatic HHC-patients. A simple biochemical screening is strongly recommended in every newly diagnosed diabetes patient. Insulin resistance and deficiency markedly improve under a phlebotomy regimen in patients with HHC-induced diabetes mellitus. Furthermore, the treatment of HHC-induced diabetes does not differ from the general management of type 2 diabetes mellitus. Literatuur 1. KREIN SL, FUNNELL MM, PIETTE JD. Economics of diabetes mellitus. Nurs Clin North Am 2006; 41: American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2008; 31 Suppl 1: S55- S KASUGA M. Insulin resistance and pancreatic beta cell failure. J Clin Invest 2006; 116: ADAMS PC, BARTON JC. Haemochromatosis. Lancet 2007; 370: SIMON M, LE MIGNON L, FAUCHET R, et al. A study of 609 HLA haplotypes marking for the haemochromatosis gene: (1) mapping of the gene near the HLA-A locus and characters required to define a heterozygous population and (2) hypothesis concerning the underlying cause of haemochromatosis -HLA association. Am J Hum Genet 1987; 41: FEDER JN, GNIRKE A, THOMAS W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: BRISSOT P, DE BELS F. Current approaches to the management of hemochromatosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; DONOVAN A, BROWNLIE A, ZHOU Y, et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000; 403: PIETRANGELO A. Hemochromatosis: an endocrine liver disease. Hepatology 2007; 46: SWAMINATHAN S, FONSECA VA, ALAM MG, SHAH SV. The role of iron in diabetes and its complications. Diabetes Care 2007; 30: TAVILL AS. Diagnosis and management of hemochromatosis. American Association for the Study of Liver Diseases; American College of Gastro-enterology; American Gastroenterological Association. Hepatology 2001; 33: HENDERSON PC, DOWLING P, OZAKI R. Should all patients with diabetes mellitus be screened for hemochromatosis? West J Med 2002; 176: PINSKY LE, Imperatore G, Burke W. Diabetes and HFE mutations: cause or coincidence? West J Med 2002; 176: VAN STEENBERGEN W. Hereditaire hemochromatose: snel evoluerende inzichten in een langgekende ziekte. Tijdschr Geneesk 2008; 64: O SULLIVAN EP, MCDERMOTT JH, MURPHY MS, SEN S, WALSH CH. Declining prevalence of diabetes mellitus in hereditary haemochromatosis the result of earlier diagnosis. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81: JIANG R, MA J, ASCHERIO A, STAMPFER MJ, WILLETT WC, HU FB. Dietary iron intake and blood donations in relation to risk of type 2 diabetes in men: a prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2004; 79: JIANG R, MANSON JE, MEIGS JB, RIFAI N, HU FB. Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women. JAMA 2004; 291: FERNÁNDEZ-REAL JM, LÓPEZ-BERMEJO A, RICART W. Cross-talk between iron metabolism and diabetes. Diabetes 2002; 51: VALENTI L, FRACANZANI AL, DONGIOVANNI P, et al. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control study. Am J Gastroenterol 2007; 102: HALLIWELL B, GUTTERIDGE JM. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview. Methods Enzymol 1990; 186: COOKSEY RC, JOUIHAN HA, AJIOKA RS, et al. Oxidative stress, betacell apoptosis, and decreased insulin secretory capacity in mouse models of hemochromatosis. Endocrinology 2004; 145: TIEDGE M, LORTZ S, DRINKGERN J, LENZEN S. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidative defense status of insulin-producing cells. Diabetes 1997; 46: HALSALL DJ, MCFARLANE I, LUAN J, COX TM, WAREHAM NJ. Typical type 2 diabetes mellitus and HFE gene mutations: a populationbased case-control study. Hum Mol Gen 2003; 12: NJAJOU OT, ALIZADEH BZ, VAESSEN N et al. The role of hemochromatosis C282Y and H63D gene mutations in type 2 diabetes: findings from the Rotterdam Study and meta-analysis. Diabetes Care 2002; 25: MOCZULSKI DK, GRZESZCZAK W, GAWLIK B. Role of hemochromatosis C282Y and H63D mutations in HFE gene in development of type 2 diabetes and diabetic nephropathy. Diabetes Care 2001; 24: DAVIS TM, BEILBY J, DAVIS WA et al. Prevalence, characteristics, and prognostic significance of HFE mutations in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care 2008; 31:

8 600 W. Heggermont, P. De Rudder, D. Cassiman, et al. 27. SALONEN JT, TUOMAINEN TP, KONTULA K. Role of C282Y mutation in haemochromatosis gene in development of type 2 diabetes in healthy men: prospective cohort study. BMJ 2000; 320: EQUITANI F, FERNANDEZ-REAL JM, MENICHELLA G, et al. Bloodletting ameliorates insulin sensitivity and secretion in parallel to reducing liver iron in carriers of HFE gene mutations. Diabetes Care 2008; 31: 3-8.