Deel IB1 Eprex I.E./ml 1/11

Transcriptie

1 Deel IB1 Eprex I.E./ml 1/11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 1.1 Merknaam van het geneesmiddel Eprex 1.2 Generieke naam Epoëtine alfa 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een voorgevulde spuit met 0,5 ml oplossing voor injectie bevat I.E. epoëtine alfa wat overeenkomt met 42,0 microgram. Een voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat I.E. epoëtine alfa wat overeenkomt met 50,4 microgram. Een voorgevulde spuit met 0,7 ml oplossing voor injectie bevat I.E. epoëtine alfa wat overeenkomt met 58,8 microgram. Een voorgevulde spuit met 0,8 ml oplossing voor injectie bevat I.E. epoëtine alfa wat overeenkomt met 67,2 microgram. Een voorgevulde spuit met 0,9 ml oplossing voor injectie bevat I.E. epoëtine alfa wat overeenkomt met 75,6 microgram. Een voorgevulde spuit met 1,0 ml oplossing voor injectie bevat I.E. epoëtine alfa wat overeenkomt met 84,0 microgram. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie bij pediatrische en volwassen hemodialysepatiënten en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan. - Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen, bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan. - Behandeling van anemie en vermindering van transfusiebehoefte bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor solide tumoren, kwaadaardige lymfomen of multipel myeloom, en met risico op transfusie vastgesteld op basis van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire toestand of vooraf bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). - Eprex kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed te verhogen bij patiënten in een predonatieprogramma. Het gebruik ervan in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde risico op trombo-embolieën. De behandeling dient enkel te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb g/dl [6,2-8,1 mmol/l], geen ijzer-deficiëntie) als procedures om bloed te sparen niet beschikbaar of onvoldoende zijn als de geplande majeure electieve heelkundige ingreep een groot volume aan bloed vraagt (4 of meer eenheden bloed bij vrouwen of 5 of meer eenheden bij mannen).

2 Deel IB1 Eprex I.E./ml 2/11 - Eprex kan worden gebruikt om blootstelling aan allogene bloedtransfusies te beperken bij volwassen, niet ijzer-deficiënte patiënten voorafgaand aan een majeure electieve orthopedische heelkundige ingreep, waarbij verwacht wordt dat er een groot risico aanwezig is voor transfusiecomplicaties. Het gebruik dient te worden beperkt tot patiënten met matige anemie (bijv. Hb g/dl) die geen autoloog-bloeddonatieprogramma ter beschikking hebben en bij wie een matig bloedverlies wordt verwacht (900 tot 1800 ml). Bij electieve heelkundige ingrepen dienen altijd de goede praktijken voor bloedmanagement te worden gevolgd. 4.2 Dosering en wijze van toediening Aanwijzingen voor de toediening Zoals bij alle parenterale geneesmiddelen dient de injectie-oplossing vóór toediening visueel op aanwezige deeltjes en verkleuring te worden onderzocht. a. subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag over het algemeen niet worden overschreden. In het geval dat een groter volume moet worden geïnjecteerd, dienen meer injectieplaatsen te worden gebruikt. De injecties worden toegediend in de ledematen of in de buik. b. intraveneuze injectie: deze injectie dient gedurende tenminste 1 à 5 minuten te worden toegediend afhankelijk van de totale dosis. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan wordt epoëtine alfa na de dialyse via de fistelnaald gegeven. Dit wordt gevolgd door 10 ml isotone zoutoplossing om de lijn te spoelen en om een adequate injectie van het product in de circulatie te verzekeren. Een langzamere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met griepachtige symptomen reageren op de behandeling. Niet toedienen als intraveneus infuus of gemengd met andere geneesmiddelen. Patiënten met chronische nierinsufficiëntie Men streeft naar een hemoglobineconcentratie variërend van 10 tot 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), behalve bij de pediatrische patiënten bij wie de hemoglobineconcentratie dient te variëren tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en een klinisch vastgestelde ischemische hartaandoening of congestief hartfalen, mag de onderhoudsconcentratie van het hemoglobine de bovenste limiet van de beoogde hemoglobineconcentratie niet overschrijden. Het is noodzakelijk voor en tijdens de behandeling de ijzerparameters te evalueren en indien nodig een ijzersupplement toe te dienen. Bovendien dienen voor aanvang van de behandeling met epoëtine alfa andere oorzaken van anemie zoals vitamine B 12 - of foliumzuurdeficiëntie te worden uitgesloten. Indien een respons op de behandeling met epoëtine alfa uitblijft, dient de oorzaak te worden onderzocht. Mogelijke oorzaken zijn: ijzer-, foliumzuur- of vitamine B 12 -deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infecties, inflammatoire of traumatische toestand, occult bloedverlies, hemolyse, beenmergfibrose van welke etiologie ook. Volwassen hemodialysepatiënten Subcutane toediening heeft de voorkeur boven intraveneuze toediening. De behandeling verloopt in twee fasen. - De correctiefase 50 I.E./kg, driemaal per week, subcutaan of intraveneus. Wanneer een dosisaanpassing nodig is, kan deze worden uitgevoerd per periode van ten minste vier weken. Per periode bedraagt de verhoging of verlaging van de dosering 25 I.E./kg, driemaal per week. - De onderhoudsbehandeling De aanbevolen totale dosis per week ligt tussen 75 en 300 I.E./kg.

3 Deel IB1 Eprex I.E./ml 3/11 Bij de subcutane behandeling is de gemiddelde dosis 20 tot 30% lager dan bij de intraveneuze behandeling. Echter, indien de subcutane behandeling een slechte respons geeft die niet verklaarbaar is door de conditie van de patiënt, dient tijdelijk te worden overgeschakeld naar de intraveneuze toedieningsweg. Zo kan men controleren of de slechte respons niet wordt veroorzaakt door onvoldoende absorptie van het geneesmiddel. De beschikbare klinische gegevens suggereren dat bij patiënten met een zeer laag initieel hemoglobinegehalte (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l), een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk is dan bij patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (> 8 g/dl of > 5 mmol/l). Pediatrische hemodialysepatiënten De behandeling verloopt in twee fasen. - De correctiefase 50 I.E./kg, driemaal per week intraveneus toegediend. Wanneer een dosisaanpassing nodig is, moet deze worden uitgevoerd per periode van ten minste vier weken. Per periode bedraagt de verhoging of verlaging van de dosering 25 I.E./kg, driemaal per week, tot het beoogde doel is bereikt. - De onderhoudsbehandeling Meestal hebben kinderen met een lichaamsgewicht onder de 30 kg een hogere onderhoudsdosis nodig dan kinderen met een hoger lichaamsgewicht of volwassenen. Als voorbeeld worden hieronder de onderhoudsdoses opgegeven die tijdens klinische studies werden waargenomen na zes maanden behandeling. dosis I.E./kg 3x per week gewicht (kg) gemiddelde onderhoudsdosering gebruikelijke onderhoudsdosering < > De beschikbare klinische gegevens suggereren dat patiënten met een zeer laag initieel hemoglobinegehalte (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie het initiële hemoglobinegehalte hoger is (> 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l). Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd Subcutane toediening heeft de voorkeur boven intraveneuze toediening. De behandeling verloopt in twee fasen: - De correctiefase De aanvangsdosis bedraagt 50 I.E./kg, driemaal per week, indien nodig gevolgd door dosisverhogingen met 25 I.E./kg (driemaal per week) tot het beoogde doel is bereikt (de aanpassingen dienen te gebeuren per periode van ten minste vier weken). - De onderhoudsbehandeling Dosisaanpassingen kunnen worden doorgevoerd zodat de hemoglobinewaarde tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) blijft (onderhoudsdosis tussen 17 en 33 I.E./kg driemaal per week). De maximale dosis mag 200 I.E./kg, driemaal per week, niet overschrijden. Volwassen patiënten die worden behandeld met peritoneale dialyse De behandeling verloopt in twee fasen: - De correctiefase De aanvangsdosis bedraagt 50 I.E./kg, subcutaan tweemaal per week.

4 Deel IB1 Eprex I.E./ml 4/11 - De onderhoudsbehandeling Dosisaanpassingen kunnen worden doorgevoerd zodat de gewenste hemoglobinewaarde behouden blijft: Hb tussen 10 en12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (onderhoudsdosis tussen 25 en 50 I.E./kg tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke subcutane injecties). Volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen Toediening dient subcutaan plaats te vinden. Epoëtine alfa dient te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. Hb 10,5 g/dl [6,5 mmol/l]). De hemoglobineconcentratie waar naar gestreefd wordt, is circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). De initiële dosis is 150 I.E./kg subcutaan driemaal per week. Als het hemoglobinegehalte na vier weken behandeling met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ten minste cellen/µl boven de uitgangswaarde, dan dient de dosis te worden gehandhaafd op 150 I.E./kg. Als de stijging van het hemoglobinegehalte minder is dan 1 g/dl (0,62 mmol/l) en als de reticulocytentelling minder is gestegen dan cellen/µl boven de uitgangswaarde, dan dient de dosis te worden verhoogd naar 300 I.E./kg. Als na nogmaals vier weken behandeling, met 300 I.E./kg, het hemoglobinegehalte is gestegen met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) of als de reticulocytentelling is gestegen met ten minste cellen/µl, dan dient de dosis te worden gehandhaafd op 300 I.E./kg. Echter, als het hemoglobinegehalte is gestegen met minder dan 1 g/dl (0,62 mmol/l) en als de reticulocytentelling is gestegen met minder dan cellen/µl boven de uitgangswaarde, dan is respons onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestopt.

5 Deel IB1 Eprex I.E./ml 5/11 De aanbevolen dosering wordt beschreven in onderstaand diagram: retic.-stijging >40.000/µl of Hb-stijging >1 g/dl beoogd-hb (circa 12 g/dl) 150 I.E./kg 3x/week 4 weken retic.-stijging >40.000/µl of Hb-stijging >1 g/dl retic.-stijging <40.000/µl en Hb-stijging <1g/dl 300 I.E./kg 3x/week 4 weken retic.-stijging <40.000/µl en Hb-stijging <1 g/dl behandeling stoppen Dosisaanpassing Een hemoglobinestijging van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of een hemoglobinegehalte van groter dan 14 g/dl (> 8,7 mmol/l) dient te worden vermeden. Als het hemoglobinegehalte stijgt met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand, dient de dosering van epoëtine alfa te worden verminderd met circa 25-50%, afhankelijk van de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt. Als het hemoglobinegehalte groter wordt dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) stop dan de behandeling tot het hemoglobinegehalte daalt onder 12 g/dl (7,5 mmol/l) en hervat dan de behandeling met epoëtine alfa met een dosis die 25% lager is dan de voorgaande. De behandeling met epoëtine alfa dient te worden voortgezet tot een maand na het beëindigen van de chemotherapie. Volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma vóór een heelkundige ingreep Toediening dient intraveneus plaats te vinden. Tijdens het bloeddonatieprogramma dient epoëtine alfa te worden toegediend na het beëindigen van deze procedure. Matig anemische patiënten (hematocriet 33-39%) van wie een predonatie van ten minste 4 eenheden bloed vereist is, dienen behandeld te worden met epoëtine alfa met een dosis van 600 I.E./kg tweemaal per week gedurende 3 weken vóór de chirurgische ingreep. Op deze wijze was het mogelijk ten minste 4 eenheden bloed af te nemen bij 81% van de patiënten die met epoëtine alfa werden behandeld. Voor met placebo behandelde patiënten was dit 37%. Behandeling met epoëtine alfa verminderde het risico op blootstelling aan homoloog bloed met 50% vergeleken met patiënten die geen epoëtine alfa kregen toegediend. Alle patiënten die met epoëtine alfa behandeld worden, dienen voldoende ijzersuppletie te krijgen (bijv. 200 mg oraal elementair ijzer per dag) gedurende de behandeling met epoëtine alfa. IJzersuppletie moet zo spoedig mogelijk worden gestart, zelfs enkele weken voor het begin van de autologe bloeddonatie, met als doel hoge ijzervoorraden op te bouwen voordat de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart. Volwassen patiënten bij wie een electieve orthopedische heelkundige ingreep is gepland Toediening dient subcutaan plaats te vinden. De aanbevolen dosering bedraagt 600 I.E. epoëtine alfa per kg per week gedurende de 3 weken die aan de ingreep voorafgaan (dag -21, -14 en -7) en op de dag van de ingreep. Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan 3 weken, moet men dagelijks 300 I.E./kg toedienen gedurende de 10 dagen vóór de ingreep, op de dag van de ingreep en tijdens de 4 dagen erna. Als uit bloedonderzoek in de preoperatieve periode blijkt dat het

6 Deel IB1 Eprex I.E./ml 6/11 hemoglobinegehalte 15 g/dl of meer bedraagt, moet de toediening van epoëtine alfa worden stopgezet en mogen geen bijkomende doses meer worden gegeven. Er dient te worden nagegaan of bij het begin van de behandeling de patiënten niet ijzer-deficiënt zijn. Alle patiënten die met epoëtine alfa behandeld worden, dienen voldoende ijzersuppletie te krijgen (bijv. 200 mg oraal elementair ijzer per dag) gedurende de behandeling met epoëtine alfa. De ijzersuppletie moet, indien mogelijk, vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart om een adequate ijzervoorraad op te bouwen. 4.3 Contra-indicaties Hypertensie die niet onder controle is. Alle contra-indicaties die verband houden met autologe bloeddonatieprogramma s moeten in acht genomen worden bij patiënten die hiervoor ook epoëtine alfa krijgen toegediend. Overgevoeligheid voor het product of een van zijn bestanddelen. Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie een majeure, electieve, orthopedische heelkundige ingreep is gepland, is gecontra-indiceerd bij een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen. De behandeling is ook gecontra-indiceerd bij patiënten die recentelijk een myocardinfarct of cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt. Patiënten die om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kunnen krijgen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte mag toenemen, rond 1 g/dl per maand (0,62 mmol/l per maand) te bedragen en niet hoger te zijn dan 2 g/dl per maand (1,25 mmol/l per maand) om de risico's op een toename in hypertensie te beperken. Bij alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, dient de bloeddruk nauwkeurig te worden gevolgd en indien nodig behandeld. Een behandeling met epoëtine alfa moet met de nodige voorzichtigheid worden toegepast bij onbehandelde, onvoldoende behandelde of moeilijk te behandelen hypertensie. Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn. Indien de bloeddruk niet kan worden gestabiliseerd, dient de behandeling met epoëtine alfa te worden stopgezet. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en bij kankerpatiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten de hemoglobineconcentraties regelmatig worden bepaald tot een stabiele concentratie wordt bereikt. Daarna dient periodiek te worden gecontroleerd. Een behandeling met epoëtine alfa dient eveneens met de nodige voorzichtigheid te worden toegepast bij epilepsie en chronische leverinsufficiëntie. In uitzonderlijke gevallen werd hyperkaliëmie waargenomen. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie kan het corrigeren van de anemie leiden tot een toename van de eetlust en de inname van kalium en proteïnen. Om de juiste gehalten van ureum, creatinine en kalium te onderhouden, zal het dialysevoorschrift mogelijk tijdelijk dienen te worden aangepast. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie moeten de elektrolyten in het serum worden gevolgd. Indien een verhoogde ( of stijgende) serumspiegel van het kalium optreedt, dient een onderbreking van de behandeling met epoëtine alfa in overweging te worden genomen tot de kaliumspiegel zich heeft genormaliseerd. Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten optreden. Deze verhoging neemt af tijdens de verdere behandeling. Het wordt aanbevolen regelmatig trombocytentellingen te volgen tijdens de eerste 8 weken van de behandeling. Bij behandeling met epoëtine alfa is tijdens de hemodialyse vaak een verhoging van de heparinedosis vereist als gevolg van een stijging van het hematocriet. Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is. Volgens de huidige inzichten versnelt de behandeling van de anemie met epoëtine alfa bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan, de achteruitgang van de nierfunctie niet.

7 Deel IB1 Eprex I.E./ml 7/11 Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B 12 -deficiëntie of een tekort aan foliumzuur) moeten worden overwogen en behandeld voordat de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart. In de meeste gevallen gaat een stijging van het hematocriet gepaard met een daling van de ferritinewaarden in het serum. Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, dient een adequate ijzervoorraad aanwezig te zijn: ijzersuppletie, bijv. oraal mg/dag ( mg/dag voor pediatrische patiënten) aanbevolen voor patiënten met chronische nierinsufficiëntie met een ferritineserumwaarde lager dan 100 ng/ml. orale ijzersubstitutie van mg/dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten met een transferrineverzadiging lager dan 20%. Al deze aanvullende factoren van anemie moeten ook zorgvuldig overwogen alvorens te beslissen de dosis epoëtine alfa bij patiënten met kanker te verdubbelen. Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen moet het interval van 2-3 weken in acht worden genomen tussen de toediening van erytropoëtine en de verschijning van erytropoëtine-geïnduceerde rode bloedcellen bij het evalueren of een behandeling met epoëtine alfa is aangewezen (patiënten met transfusierisico). Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet, indien de toename van hemoglobine meer dan 2 g/dl per maand is of de hemoglobinespiegel hoger wordt dan 14 g/dl, de dosisaanpassing die uitvoerig is beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig gevolgd worden om potentiële risicofactoren voor trombose te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Dosisaanpassing). Alle speciale waarschuwingen en voorzorgen behorend tot programma's van autologe-bloeddonatie - vooral routinematige volumevervanging - dienen in acht te worden genomen. Bij patiënten voor wie een majeure electieve orthopedische heelkundige ingreep is voorzien, moet de oorzaak van de anemie worden vastgesteld en behandeld, indien mogelijk vóór de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart. Bij deze patiënten kan trombose een mogelijk risico zijn en dient dit risico zorgvuldig te worden afgewogen tegen het voordeel dat de behandeling hen biedt. Patiënten bij wie een majeure electieve orthopedische heelkundige ingreep is voorzien, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen omdat er bij heelkundepatiënten trombose en vasculaire problemen mogelijk zijn, vooral als er sprake is van een onderliggende cardiovasculaire ziekte. Bovendien moeten bijzondere voorzorgen worden getroffen bij patiënten die aanleg vertonen een diepe veneuze trombose te ontwikkelen. Het kan bovendien niet worden uitgesloten dat de behandeling met epoëtine alfa bij patiënten met een initieel hemoglobinegehalte van groter dan 13 g/dl gepaard kan gaan met een verhoogd risico op postoperatieve trombose/vasculaire problemen. Daarom dient het niet te worden gebruikt bij patienten met een initieel hemoglobinegehalte groter dan 13 g/dl. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en een klinisch vastgestelde ischemische hartaandoening of congestief hartfalen, mag de onderhoudsconcentratie van het hemoglobine de bovenste limiet van de beoogde hemoglobineconcentratie niet overschrijden. (Zie ook rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening.) Groeifactor potentieel Epoëtine alfa is een groeifactor die vooral de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. Echter, het kan niet uitgesloten worden dat epoëtine alfa als een groeifactor voor elk tumortype kan optreden, met name voor myeloïde maligniteiten. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen gegevens die aantonen dat epoëtine alfa invloed heeft op het metabolisme van andere geneesmiddelen. Een potentiële interactie kan zich echter voordoen met ciclosporine, omdat dit gebonden is aan rode bloedcellen. Indien epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt gebruikt, dienen de bloedspiegels van ciclosporine te worden gevolgd en moet de dosis van ciclosporine worden aangepast wanneer het hematocriet stijgt. Er zijn geen gegevens die aantonen dat er een interactie is tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie bij in vitro biopsie van tumoren. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding

8 Deel IB1 Eprex I.E./ml 8/11 In dierexperimentele studies veroorzaakte epoëtine alfa een verlaagd foetaal gewicht, een vertraagde ossificatie en een verhoogde foetale mortaliteit als een wekelijkse dosis werd toegediend die ongeveer 20x de aanbevolen humane wekelijkse dosis is. Deze veranderingen worden secundair geacht aan de verminderde gewichtstoename van het moederdier. Er werden tot op heden geen adequate en goed gecontroleerde studies tijdens de zwangerschap bij de mens uitgevoerd. Dit heeft als gevolg dat: - bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie epoëtine alfa tijdens de zwangerschap slechts mag worden toegediend als de potentiële voordelen opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus. - bij zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven en die aan een autoloog predonatieprogramma vóór een heelkundige ingreep deelnemen, het gebruik van epoëtine alfa niet wordt aangeraden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Geen 4.8 Bijwerkingen Algemeen Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven. Vooral in het begin van de behandeling kunnen zich griepachtige symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid. Zeer zeldzaam zijn gevallen van trombocytose waargenomen (zie ook rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Volwassen en pediatrische hemodialysepatiënten, volwassen patiënten die worden behandeld met peritoneale dialyse en volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd. De meest beschreven bijwerking tijdens een behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een toename van bestaande hypertensie. Deze bloeddrukstijging kan met geneesmiddelen worden behandeld. Controle van de bloeddruk wordt derhalve aanbevolen en vooral bij het begin van de behandeling. Incidenteel zijn bij patiënten met normale of lage bloeddruk de volgende reacties opgetreden: een hypertensieve crisis met encefalopathisch-achtige symptomen (bijv. hoofdpijn en verwardheid) en gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen; een arts dient dan onmiddellijk geraadpleegd te worden en een intensieve medische behandeling is noodzakelijk. Bijzondere aandacht dient te worden geschonken aan patiënten met plotseling optredende, migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk sein voor bovengenoemde symptomen. Shunt-trombose kan zich voordoen, vooral bij patiënten die een neiging hebben tot hypotensie of bij wie de arterioveneuze fistulae complicaties vertonen (bijv. stenose, aneurysmata etc.). Een regelmatige shunt-revisie en trombose-profylaxe, bijvoorbeeld door het toedienen van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen. Volwassen anemische kankerpatiënten die chemotherapie krijgen. Hypertensie kan optreden bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld. Daarom dienen het hemoglobinegehalte en de bloeddruk nauwlettend te worden gevolgd. Volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma vóór een heelkundige ingreep Onafhankelijk van de behandeling met epoëtine alfa kunnen trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden bij patiënten die een heelkundige ingreep ondergaan met onderliggende cardiovasculaire ziekten na herhaalde flebotomie. Daarom dient er routinematige volumevervanging bij deze patiënten te worden uitgevoerd. Patiënten bij wie een majeure electieve orthopedische heelkundige ingreep is gepland Bij patiënten bij wie een majeure, electieve, orthopedische heelkundige ingreep was gepland en bij wie het initiële hemoglobinegehalte 10 tot 13 g/dl bedroeg, bleek de incidentie van trombotische/vasculaire accidenten (meestal diepe veneuze trombose) in de globale patiëntenpopulatie van de klinische studies vergelijkbaar te zijn in de groepen die met verschillende doses epoëtine alfa werden behandeld en in de

9 Deel IB1 Eprex I.E./ml 9/11 placebogroep. De klinische ervaring is echter nog beperkt. Bovendien kan niet worden uitgesloten dat een behandeling met epoëtine alfa bij patiënten met een initieel hemoglobinegehalte van groter dan 13 g/dl gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotische/vasculaire accidenten. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van epoëtine alfa is zeer groot. Bij overdosering van epoëtine alfa kunnen effecten optreden die in het verlengde liggen van de farmacologische eigenschappen van het hormoon. Bij overmatig hoge hemoglobineconcentraties kan een flebotomie worden uitgevoerd. Indien nodig moet een additionele ondersteunende behandeling worden gegeven. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN ATC-classificatie: B03XA Farmacodynamische eigenschappen Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit precursoren in het beenmerg. Het moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt à dalton. Het proteïnegedeelte van de molecule draagt voor 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren. De vier koolhydraatketens zijn met drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het proteïne gebonden. Epoëtine alfa verkregen via recombinante DNA-technologie, is geglycosileerd en wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het humane erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten. Epoëtine alfa heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt. Zo kunnen, in concentraties aan actief bestanddeel die worden toegediend tijdens de humane behandeling, geen residuen van de cellijn worden aangetoond die tijdens de productie wordt gebruikt. De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen). Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe en steeg ook de snelheid waarmee 59 Fe werd geïncorporeerd. In vitro werd een stijging van de opname van 3 H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt aangetoond (miltcelculturen van muizen) na incubatie met epoëtine alfa. Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse. Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond. Bij slechts enkele patiënten met chronische nierinsufficiëntie is vorming van antilichamen tegen erytropoëtine beschreven. In drie placebo-gecontroleerde studies werden 721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie kregen opgenomen, waarvan 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipel myeloom, 144 non-hodgkin s lymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met solide tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 gastrointestinaal, en 30 andere typen tumoren). In twee open studies, werden 2697 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie kregen opgenomen, waarvan 1895 met solide tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 gastrointestinaal, en 478 andere typen tumoren) en 802 met hematologische maligniteiten. In een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblind, placebogecontroleerde studie uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verschillende niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie kregen, werd een significante afname gevonden van anemiegerelateerde complicaties (bijv. vermoeidheid, afgenomen energie, en vermindering van de activiteit), die met de volgende instrumenten en schalen zijn bepaald: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemie (FACT-An), algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Twee andere kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies toonden geen significante verbetering van de kwaliteit van leven-parameters op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 schaal of CLAS.

10 Deel IB1 Eprex I.E./ml 10/ Farmacokinetische eigenschappen I.V. toediening Na herhaalde intraveneuze toediening van epoëtine alfa bedraagt de halfwaardetijd bij gezonde vrijwilligers ongeveer 4 uur; een iets langere halfwaardetijd van ongeveer 5 uur werd gemeten bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur werd gemeld bij kinderen. S.C. toediening Na subcutane toediening zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan na i.v. toediening; zij nemen langzaam toe en bereiken 12 à 18 uur na toediening een piekwaarde. De piekwaarde is steeds lager dan de piekwaarde na i.v. toediening (ongeveer 1/20 van de waarde). Er is geen accumulatie: de concentraties blijven gelijk, of ze nu worden gemeten 24 uur na de eerste of 24 uur na de laatste injectie. Bij subcutane toediening is de halfwaardetijd moeilijk te evalueren maar wordt geschat op ongeveer 24 uur. De biologische beschikbaarheid van epoëtine alfa na subcutane toediening is veel lager dan na intraveneuze toediening: ongeveer 20%. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Chronische toxiciteit In enkele preklinische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose. (Beenmergfibrose is een bekende complicatie bij humane chronische nierinsufficiëntie en zou in verband kunnen worden gebracht met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren. In een studie waar hemodialysepatiënten gedurende drie jaar met epoëtine alfa werden behandeld, was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine werden behandeld). Carcinogeniciteit Er is geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd. Mutageniciteit Tijdens de mutageniciteitstest (Ames) en de micronucleustest werden geen veranderingen waargenomen met epoëtine alfa. Invloed op voortplantingsstelsel Zie rubriek: 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen natriumdiwaterstoffosfaat.dihydraat dinatriumwaterstoffosfaat.dihydraat natriumchloride polysorbaat 80 glycine water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet toedienen als intraveneus infuus of samen met andere oplossingen van geneesmiddelen.

11 Deel IB1 Eprex I.E./ml 11/ Houdbaarheid 18 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaren bij een temperatuur tussen 2 en 8 C. Niet invriezen of schudden en beschermen tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Type I glazen spuiten. Verpakking met zes voorgevulde spuiten met I.E./0,5 ml epoëtine alfa. Verpakking met zes voorgevulde spuiten met I.E./0,6 ml epoëtine alfa. Verpakking met zes voorgevulde spuiten met I.E./0,7 ml epoëtine alfa. Verpakking met zes voorgevulde spuiten met I.E./0,8 ml epoëtine alfa. Verpakking met zes voorgevulde spuiten met I.E./0,9 ml epoëtine alfa. Verpakking met zes voorgevulde spuiten met I.E./1,0 ml epoëtine alfa. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en aanwijzingen voor het afvoeren van niet gebruikt product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) 7 Naam en permanent adres of officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag B.V. Postbus LT Tilburg 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eprex oplossing voor injectie 5000 I.E./0,5 ml RVG Eprex oplossing voor injectie 6000 I.E./0,6 ml RVG Eprex oplossing voor injectie 7000 I.E./0,7 ml RVG Eprex oplossing voor injectie 8000 I.E./0,8 ml RVG Eprex oplossing voor injectie 9000 I.E./0,9 ml RVG Eprex oplossing voor injectie I.E./1,0 ml RVG DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN (GEDEELTELIJKE) HERZIENING VAN DE TEKST