Supraventriculaire tachycardieën en premature atriumcontracties bij de foetus

Transcriptie

1 Capita selecta Supraventriculaire tachycardieën en premature atriumcontracties bij de foetus r.vlagsma, e.hallensleben en e.j.meijboom Foetale worden bij 1-2% van de zwangerschappen vastgesteld; 12 10% hiervan vormt een potentiële bron van morbiditeit en sterfte. 12 Het meest komen supraventriculaire aritmieën voor, waarbij het in 85% gaat om een irregulair ritme veroorzaakt door premature atriumcontracties. 2-6 Van de bestaat daarnaast 10% uit tachycardieën, 2 met een frequentie van meer dan 180/min; 2 deze zijn meestal supraventriculair van oorsprong 125 en worden in het algemeen ontdekt tijdens routinematige verloskundige controle. Diagnostiek en eventuele behandeling van deze ritmestoornissen zijn van belang omdat ze verband kunnen houden met structurele hartafwijkingen of, zoals gezegd, kunnen leiden tot morbiditeit en sterfte van de foetus. diagnostiek bij foetale Echocardiografie. Een afwijkend hartritme verdient verdere diagnostiek door middel van foetale echocardiografie, omdat de frequentie van structurele hartafwijkingen (normaal 0,8%) in aanwezigheid van verhoogd is tot 10% (bij premature atriumcontracties: 1-2%; bij supraventriculaire tachycardie: 6-10%) M-mode-echografie. Met behulp van zogenaamde M-mode-echografie kan men intra-uterien onderscheid maken tussen sinustachycardie, supraventriculaire tachycardie en ventriculaire tachycardie. Door de M-modecursor zodanig te plaatsen dat deze het atrium en het ventrikel kruist, kunnen de hartfrequentie en de timing van de verschillende bewegingen ten opzichte van elkaar vastgelegd worden (figuur 1) Een cardiotocogram heeft slechts beperkte waarde, daar bij frequenties boven de 200/min registratie onmogelijk is en irregulaire ritmen niet gedetecteerd kunnen worden. mechanisme van de ritmestoornissen Premature atriumcontracties. Premature atriumcontracties leiden tot een atrioventriculair (AV)-blok, doordat de impuls de AV-knoop bereikt wanneer deze in de repolarisatiefase is. De impuls wordt dan niet voortgeleid Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Leiden. R.Vlagsma, assistent-geneeskundige. Groene Hart Ziekenhuis, afd. Gynaecologie, Gouda. E.Hallensleben, gynaecoloog. Universitair Medisch Centrum Utrecht, locatie Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Cardiologie, Postbus , 3508 AB Utrecht. E.J.Meijboom, kindercardioloog. Correspondentieadres: E.J.Meijboom. samenvatting Foetale ritmestoornissen treden bij 1-2% van de zwangerschappen op; 10% gaat samen met morbiditeit of sterfte bij de foetus, waaronder structurele hartafwijkingen, foetale dood en neurologische complicaties. De meest voorkomende vorm van foetale aritmie zijn supraventriculaire tachycardieën, 85% bestaat uit onschuldige premature atriumcontracties, 10% betreft tachycardieën met een hartritme van meer dan 180/min. Echocardiografische evaluatie is nodig om structurele afwijkingen uit te sluiten en te bepalen of therapie noodzakelijk is. De prognose van een foetus met een tachycardie is afhankelijk van de eventueel aanwezige pathologische afwijkingen, het type aritmie, de aanwezigheid van hydrops foetalis, de hartfrequentie en het onmiddellijke succes van de behandeling. De behandeling van een foetale tachycardie is afhankelijk van het type aritmie. Gezien de supraventriculaire origine van de meeste tachycardieën kunnen sotalol, flecaïnide en digoxine worden gebruikt, ieder met hun eigen specifieke bijwerkingen. Foetale tachycardieën vereisen onmiddellijke diagnostiek en zo nodig specialistische behandeling. naar het ventrikel, dit heeft een gemiste ventrikelcontractie en een compensatoire pauze tot gevolg (figuur 2) Auscultatoir bemerken wij hierbij gemiste of overgeslagen hartslagen. Supraventriculaire tachycardie. Bij 95% gaat het om een cirkeltachycardie, met een frequentie boven de 180/min, meestal /min, met een 1:1-AV-geleiding Atriumfladderen, een tweede vorm van supraventriculaire tachycardie, wordt veroorzaakt door een circulaire beweging van elektrische activiteit beperkt tot het atrium. De atriumfrequentie kan dan /min bedragen, vaak met een 2:1-, een 3:1- of een variabel AV-blok, waardoor de ventriculaire frequentie /min is. 713 gevolgen van de ritmestoornissen Premature atriumcontracties. Premature extrasystolen leiden niet tot intra-uteriene complicaties. Ze blijven tot kort na de geboorte bestaan en verdwijnen daarna zonder therapie Bij 0,5-2% van de foetussen met premature atriumcontracties ontwikkelt zich echter een supraventriculaire tachycardie Supraventriculaire tachycardie. De foetus met een persisterende tachycardie heeft een hoog risico op het ontstaan van hartfalen en hydrops in utero, die gepaard gaan met een verhoogd risico op foetale dood (20-50%), neurologische complicaties (ongeveer 20%), partus praematurus en neonatale complicaties. De toegenomen zuurstofbehoefte van het myocard bij Ned Tijdschr Geneeskd februari;145(7) 295

2 figuur 1. Het rechter paneel toont de echografische doorsnede van het foetale hart (4-kamerafbeelding) met de tracerlijn van de M-modecursor gericht door de rechter kamer (RV), de tricuspidaalklep en het rechter atrium (RA); (LV = linker ventrikel; LA = linker atrium). Het linker paneel toont het M-mode-echocardiogram waarin een normaal regulair sinusritme is te zien, met de rechterboezemfrequentie onder in beeld, de rechterkamerfrequentie boven in beeld; de schuine pijlen geven de contracties weer. tachycardie leidt tot ventriculaire disfunctie. Indien deze persisteert, ontstaat dilatatie van atria en ventrikels en insufficiëntie van de AV-kleppen. Het verminderde hartminuutvolume veroorzaakt hydrops foetalis, met toename van pericardvocht, pleuravocht, ascites en oedeem van de huid en uiteindelijk foetale dood Daarnaast veroorzaakt de decompensatie acidose, die het autoregulatiemechanisme van de cerebrale perfusie aantast, hetgeen leidt tot ischemische dan wel hemorragische neurologische schade. 22 behandeling van foetale In het verleden werd vaak met spoed een sectio caesarea verricht. Controle van de aritmie in utero is echter te prefereren, omdat de behandeling van een premature neonatus met een respiratoire-distress-syndroom en hydrops zeer moeilijk is en gepaard gaat met een hoge morbiditeit en sterfte, terwijl de risico s van foetale medicamenteuze behandeling beperkter zijn Slechts wanneer therapie faalt en de foetus mature longen heeft, a PAC b figuur 2. (a) M-mode-echocardiogram waarop een premature atriumcontractie (PAC) is te zien: de onderste rij pijlen geeft de atriumcontracties weer, de bovenste de ventrikelcontracties; de atriumcontractie komt te vroeg, nog in de repolarisatiefase van het ventrikel, waardoor deze een slag overslaat; (b) M-mode-echocardiogram van foetaal fladderen: de atriumcontracties tonen een frequentie van 448/min (het tijdsverloop tussen de verticale stippellijnen bedraagt 268 ms) met een ventriculaire frequentie van 224/min: een 2:1 atrioventriculair blok. 296 Ned Tijdschr Geneeskd februari;145(7)

3 kan inleiding van de baring overwogen worden. 1 De verschillende behandelopties bij foetale tachycardie volgen hierna. Geen therapie. Behandeling van een ritmestoornis is niet nodig wanneer complicaties onwaarschijnlijk zijn, zoals bij premature atriumcontracties. Medicamenteuze therapie. Bij de zwangere kan de therapie oraal of intraveneus worden toegepast, bij de vrucht intra-amniotisch of intra-umbilicaal. Van de gebruikte antiarrhythmica zijn geen teratogene effecten beschreven indien ze worden toegediend na het eerste trimester, terwijl foetale tachycardieën alleen voorkomen na het tweede trimester van de zwangerschap. De meeste antiarrhythmica hebben echter een pro-aritmogeen effect als bijwerking. Daarom moet vooraf altijd een zorgvuldige afweging van de risico s voor zwangere en kind plaatsvinden Risico s voor de zwangere worden beperkt door een anamnese ter opsporing van eventuele preëxistente ritmestoornissen en een ECG als onderdeel van een cardiologische beoordeling. De keuze voor een anti-aritmisch middel blijft een compromis tussen effectiviteit en de eventuele complicaties voor zwangere en kind, 1 mede omdat behandeling bij voorkeur plaatsvindt via toediening aan de vrouw. Directe foetale therapie is wel gebruikt bij ernstige hydrops, maar gaat samen met een sterk verhoogd risico van morbiditeit en sterfte. 1 Van Engelen et al. laten zien dat hoewel foetussen met hydrops een langere behandelduur en een groter aantal medicamenten nodig hebben conversie van de aritmie toch bereikt kan worden. 17 De aanwezigheid van hydrops lijkt de transplacentaire passage van medicamenten te verminderen. Verapamil (klasse-iv-antiarrhythmicum). Verapamil blokkeert de geleiding in de AV-knoop en werd gebruikt bij re-entry -tachycardieën, 12 tot in 1987 onderzoeken lieten zien dat het negatieve effecten heeft op de myocardfunctie. 17 Amiodaron (klasse-iii-antiarrhythmicum). Amiodaron verlengt de refractaire periode, vertraagt de geleiding in de AV-knoop en in de accessoire AV-geleidingsbanen en is zeer succesvol in de conversie van foetale tachycardieën. De lange halfwaardetijd en de toxische effecten op de ontwikkeling van schildklier, myocard en brein van de foetus maken het tot een middel dat slechts in uitzonderlijke situaties gebruikt wordt Sotalol (klasse-iii-antiarrhythmicum). Sotalol, een β- adrenerge antagonist die de duur van de refractaire periode verlengt, is zeer effectief bij de behandeling van supraventriculaire tachycardie bij volwassenen, kinderen en foetussen De placentapassage bedraagt %. Sotalol heeft met name een hoog succespercentage bij foetussen met hydrops Het pro-aritmogene effect van sotalol en de mogelijke sterfte als gevolg daarvan vormen een beperkende factor Flecaïnide (klasse-ic-antiarrhythmicum). Flecaïnide verlaagt de geleidingssnelheid, verlengt de duur van de refractaire periode en is gemakkelijk te doseren (tabel). De placentapassage bedraagt 80% en het middel heeft in 60-80% een snelle cardioversie tot resultaat, zelfs bij de foetus met hydrops Nadelen van het Medicatiegegevens van geneesmiddelen geïndiceerd bij foetale medicament dosering spiegel digoxine flecaïnide sotalol amiodaron zwangere foetus* i.v. 1,5 mg (in 3 delen om de 8 h) 1-2 ng/ml 0,6:1 p.o. 0,25 tot 1,0 mg/dag p.o. 150 mg 2 dd (2 doseringen) 0,2-1 µg/ml 0,86:1 p.o mg 2 dd p.o mg/24 h 2-7 µg/ml 1,05:1 p.o mg/24 h 1-2,5 µg/ml 0,1-0,3:1 *Verhouding met de spiegel bij de zwangere. gebruik van flecaïnide zijn het negatief inotrope en het pro-aritmogene effect Verschillende onderzoekers rapporteren een significant verhoogde pro-aritmische sterfte bij volwassenen, terwijl ook foetale sterfte na het starten van flecaïnide beschreven is. 21 Toch wordt het gebruik van flecaïnide niet bij voorbaat uitgesloten bij foetale supraventriculaire tachycardie, 20 maar het is waarschijnlijk geen goed middel voor de behandeling van atriumfladderen omdat het de ventrikelrespons en daarmee de hartfrequentie kan verhogen 20 met een risico van 10% op foetale sterfte. 29 Digoxine. Digoxine heeft een positief inotrope werking, remt de atrioventriculaire geleiding en induceert een sinusbradycardie. Het gebruik geeft weinig ernstige complicaties en is bovendien goed gedocumenteerd; de doseringen staan in de tabel De transplacentaire pas sage van digoxine bedraagt echter slechts 40-50%, neemt in geval van hydrops af tot 10% en het succespercentage bij de bestrijding van aritmie is slechts In combinatie met sotalol of amiodaron stijgt dit tot 50-60%. 21 beloop van foetale Farmacotherapeutische interventie bij de foetus met een supraventriculaire tachycardie heeft tot doel het sinusritme te herstellen, dan wel, in geval van atriumfladderen een acceptabele ventrikelfrequentie te bereiken. Bij adequate behandeling van de tachycardie wordt doorgaans binnen twee weken een toestand van blijvend sinusritme verkregen, al kunnen kortdurende perioden van supraventriculaire tachycardie blijven optreden. Bij de behandeling met digoxine wordt vaak peri- en postnatale terugkeer van de aritmie waargenomen, dit blijkt veel minder het geval indien sotalol gebruikt wordt. Postnataal wordt alleen medicatie geadviseerd indien een terugkeer van de tachycardie heeft plaatsgevonden; deze medicatie kan doorgaans na een jaar gestaakt wor- Ned Tijdschr Geneeskd februari;145(7) 297

4 den Het blijkt dat de patiënten zich op lange termijn ongestoord ontwikkelen; dit geldt niet voor patiënten die definitieve neurologische schade hebben opgelopen. 22 beschouwing Foetale supraventriculaire ritmestoornissen hebben, mits tijdig gediagnosticeerd en behandeld, in het algemeen een gunstige prognose. Indien een foetale tachycardie samenhangt met een structurele hartafwijking wordt de prognose bepaald door de ernst van die hartafwijking. Een uitgebreid echocardiografisch onderzoek van iedere foetus met een aritmie lijkt dan ook geïndiceerd. Premature atriumcontracties. Premature atriumcontracties vormen het grootste percentage van de foetale ritmestoornissen en hebben een goedaardig beloop Deze atriumcontracties behoeven geen therapie, maar verdienen, in verband met een klein risico op het ontstaan van een aanhoudende supraventriculaire tachycardie, frequente controle van het hartritme door de verwijzend behandelaar Persisterende/paroxismale supraventriculaire tachycardieën. Alhoewel foetale tachycardieën een wisselend beeld tonen bij presentatie is er een persisterende tachycardie. Het diagnostische probleem is groter bij paroxismale tachycardieën, waarbij meerdere echocardiografische onderzoeken of soms zelfs continue registraties nodig zijn om de diagnose te stellen. In de praktijk behandelt men paroxismale tachycardieën, mits ze meer dan één keer zijn vastgelegd en langer duren dan 10 min, omdat ze gemakkelijk kunnen overgaan in persisterende supraventriculaire tachycardieën, en ook op zichzelf hydrops kunnen veroorzaken. Ze spelen eveneens een belangrijke rol bij het ontstaan van cerebrale complicaties, omdat de plotselinge veranderingen in hartfrequentie ernstige consequenties hebben voor het handhaven van een constante cerebrale doorbloeding bij een verstoorde autoregulatie. 22 Persisterende supraventriculaire tachycardie rechtvaardigt een onmiddellijke behandeling omdat bij hartfrequenties boven de 230/min een verhoogd risico bestaat op het ontstaan van hydrops foetalis Is deze eenmaal aanwezig, dan is de behandeling van de ritmestoornis veel gecompliceerder 21 en heeft de foetus een verhoogd risico te overlijden (20-50%) en een risico van ongeveer 20% op neurologische schade. Atriumfladderen. Patiënten met atriumfladderen vormen een specifieke subgroep, die in het algemeen moeilijker te behandelen is. De slechte prognose van atriumfladderen en hydrops rechtvaardigen intra-uteriene therapie. 14 Hoewel ook bij deze patiënten het bereiken van normaal sinusritme wordt nagestreefd, moet vanwege de hoge therapieresistentie van deze afwijking vaak genoegen genomen worden met het bereiken van een partieel AV-blok met een ventriculaire frequentie die niet boven de 200/min komt. 7 Digoxinetherapie is lang eerste keus geweest gezien de bewezen effectiviteit en het bekende en relatief onschuldige bijwerkingenprofiel. 1 De toxische effecten op de zwangere (nausea), de rechutes van atriumfladderen ten tijde van de partus en het beperkte succespercentage bij de foetus met hydrops hebben ertoe geleid dat zowel flecaïnide als sotalol vaak toegepaste therapieën zijn geworden. Hun potentiële pro-aritmogene effecten maken echter dat men nog steeds op zoek is naar betere, geneesmiddelen. Tertiair centrum. Foetussen en neonati met een supraventriculaire tachycardie verkeren in een labiel hemodynamisch evenwicht en kunnen daardoor in acute nood raken; directe opvang in een tertiair centrum is dan wenselijk. Het verdient daarom aanbeveling ook de perinatale behandeling in een dergelijk centrum plaats te laten vinden, temeer daar postnataal bij 25-50% een terugkeer van de tachycardie wordt gezien die continuering van de therapie vereist De behoefte aan medicamenteuze therapie neemt af met de leeftijd en de patiënten lijken zich verder normaal te ontwikkelen. conclusie Premature atriumcontracties komen veelvuldig voor, zijn onschuldig en behoeven geen behandeling. Foetale tachycardieën zijn zeldzaam, maar als ze optreden, vormen ze een ernstige bedreiging voor de foetus en verdienen ze onmiddellijke diagnosticering en specialistische behandeling in een centrum voor perinatale zorg. Sotalol en flecaïnide, per os door de zwangere te gebruiken, vormen op dit moment de middelen van voorkeur bij de behandeling van supraventriculaire foetale tachycardie. abstract Supraventricular tachycardias and premature atrial contractions in the foetus Foetal arrhythmias are encountered in 1-2% of pregnancies and 10% of these are associated with some form of foetal mortality or morbidity, including structural heart disease, foetal death and neurological complications. The most frequent types of arrhythmia are supraventricular arrhythmias of which the innocent premature atrial depolarisations make up 85%; 10% are tachycardias with a foetal heart rate of over 180/min. Echocardiographic evaluation is required to exclude associated structural abnormalities and to decide whether therapy is required. The prognosis of a foetus with tachycardia depends on the presence of associated pathology, the type of arrhythmia, the presence of foetal hydrops, the heart rate and the adequacy of treatment. The treatment of foetal tachycardia depends on the type of the tachycardia and since most tachycardias are of supraventricular origin the therapeutic armamentarium includes digoxin, sotalol and flecainide, each with its specific side effects. Foetal tachycardia patients require immediate diagnosis and if necessary therapy in a specialized center. literatuur 1 Meijboom EJ, Engelen AD van, Beek EW van de, Weijtens O, Lautenschutz JM, Benatar AA. Fetal arrhythmias. Curr Opin Cardiol 1994;9: Reed KL. Fetal arrhythmias: etiology, diagnosis, pathophysiology, and treatment. Semin Perinatol 1989;13: Ned Tijdschr Geneeskd februari;145(7)

5 3 Southall DP, Richards J, Hardwick RA, Shinebourne EA, Gibbens GLD, Thelwall-Jones H, et al. Prospective study of fetal heart rate and rhythm patterns. Arch Dis Child 1980;55: Respondek M, Wloch A, Kaczmarek P, Borowski D, Wilczynski J, Helwich E. Diagnostic and perinatal management of fetal extrasystole. Pediatr Cardiol 1997;18: Eronen M. Outcome of fetuses with heart disease diagnosed in utero. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;77:F Friedman AH, Copel JA, Kleinman CS. Fetal echocardiography and fetal cardiology: indications, diagnosis and management. Semin Perinatol 1993;17: Jaeggi E, Fouron JC, Drblik SP. Fetal atrial flutter: diagnosis, clinical features, treatment, and outcome. J Pediatr 1998;132: Lingman G, Lundström NR, Marsál K, Ohrlander S. Fetal cardiac arrhythmia. Clinical outcome in 113 cases. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65: Bergmans MGM, Jonker GJ, Kock HCLV. Fetal supraventricular tachycardia. Review of the literature. Obstet Gynecol Surv 1985;40: Fyfe DA, Meyer KB, Case CL. Sonographic assessment of fetal cardiac arrhythmias. Semin Ultrasound CT MR 1993;14: Stewart PA, Wladimiroff JW. Fetal atrial arrhythmias associated with redundancy/aneurysm of the foramen ovale. J Clin Ultrasound 1998;16: Kleinman CS, Copel JA, Weinstein EM, Santulli jr TV, Hobbins JC. Treatment of fetal supraventricular tachyarrhythmias. J Clin Ultrasound 1985;13: Kleinman CS, Copel JA, Weinstein EM, Santulli jr TV, Hobbins JC. In utero diagnosis and treatment of fetal supraventricular tachycardia. Semin Perinatol 1985;9: Copel JA, Friedman AH, Kleinman CS. Management of fetal cardiac arrhythmias. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;24: Toro L, Weintraub RG, Shiota T, Sahn DJ, Sahn C, McDonald RW, et al. Relation between persistent atrial arrhythmias and redundant septum primum flap (atrial septal aneurysm) in fetuses. Am J Cardiol 1994;73: Naheed ZJ, Strasburger JF, Deal BJ, Benson jr DW, Gidding SS. Fetal tachycardia: mechanisms and predictors of hydrops fetalis. J Am Coll Cardiol 1996;27: Engelen AD van, Weijtens O, Brenner JI, Kleinman CS, Copel JA, Stoutenbeek P, et al. Management outcome and follow-up of fetal tachycardia. J Am Coll Cardiol 1994;24: Frohn-Mulder IM, Stewart PA, Witsenburg M, Hollander NS den, Wladimiroff JW, Hess J. The efficacy of flecainide versus digoxin in the management of fetal supraventricular tachycardia. Prenat Diagn 1995;15: Wladimiroff JW, Stewart PA. Treatment of fetal cardiac arrhythmias. Br J Hosp Med 1985;34: Allan LD, Chita SK, Sharland GK, Maxwell D, Priestley K. Flecainide in the treatment of fetal tachycardias. Br Heart J 1991; 65: Barjot P, Hamel P, Calmelet P, Maragnes P, Herlicoviez M. Flecainide against fetal supraventricular tachycardia complicated by hydrops fetalis. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77: Schade RP, Stoutenbeek P, Vries LS de, Meijboom EJ. Neurological morbidity after fetal supraventricular tachyarrhythmia. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13: Sonesson SE, Winberg P, Lidegran M, Westgren M. Foetal supraventricular tachycardia and cerebral complications. Acta Paediatr 1996;85: Gembruch U, Redel DA, Bald R, Hansmann M. Longitudinal study in 18 cases of fetal supraventricular tachycardia: Doppler echocardiographic findings and pathophysiologic implications. Am Heart J 1993;125(5 Pt 1): Kanhai HHH, Kamp IL van, Moolenaar AJ, Bennebroek Gravenhorst J. Transplacental passage of digoxin in severe Rhesus immunization. J Perinat Med 1990;18: Smoleniec JS, Martin R, James DK. Intermittent fetal tachycardia and fetal hydrops. Arch Dis Child 1991;66: Arnoux P, Seyral P, Llurens M, Djiane P, Potier A, Unal D, et al. Amiodarone and digoxin for refractory fetal tachycardia. Am J Cardiol 1987;59: Perry JC, Ayres NA, Carpenter jr RJ. Fetal supraventricular tachycardia treated with flecainide acetate. J Pediatr 1991;118: Allan LD. Fetal cardiology. Curr Opin Obstet Gynecol 1996;8: Sonesson SE, Fouron JC, Wesslen-Eriksson E, Jaeggi E, Winberg P. Foetal supraventricular tachycardia treated with sotalol. Acta Paediatr 1998;87: Oudijk MA, Michon MM, Kleinman CS, Kapusta L, Stoutenbeek P, Visser GHA, et al. Sotalol in the treatment of fetal dysrhythmias. Circulation 2000;101: Lisowski LA, Verheijen PM, Benatar AA, Soyeur DJG, Stoutenbeek P, Brenner JI, et al. Atrial flutter in the perinatal age group: diagnosis, management and outcome J Am Coll Cardiol 2000;35: Erkkola R, Lammintausta R, Liukko P, Anttila M. Transfer of propranolol and sotalol across the human placenta. Their effect on maternal and fetal plasma renin activity. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;61: Hackett LP, Wojnar-Horton RE, Dusci LJ, Ilett KF, Roberts MJ. Excretion of sotalol in breast milk. Br J Clin Pharmacol 1990;29: Wagner X, Jouglard J, Moulin M, Miller AM, Petitjean J, Pisapia A. Coadministration of flecainide acetate and sotalol during pregnancy: lack of teratogenic effects, passage across the placenta, and excretion in human breast milk. Am Heart J 1990;119(3 Pt 1): Hijazi ZM, Rosenfeld LE, Copel JA, Kleinman CS. Amiodarone therapy of intractable atrial flutter in a premature hydropic neonate. Pediatr Cardiol 1992;13: Aanvaard op 4 september 2000 Bladvulling Over concurrentie en dankbaarheid Zooals ik zeide, wordt van den geneeskundige meer en fijneren arbeid geëischt dan voorheen. Voor dezen meerderen arbeid, in dit geval niet door verfijning der technische hulpmiddelen verlicht, maar verzwaard, zullen meer arbeiders noodig zijn, en wij behoeven dus in toename van het aantal geneeskundigen op zich zelf nog geen bezwaar te zien, mits, en hieromtrent bestaat twijfel, die toename geëvenredigd is aan den meerderen arbeid. Indien echter het aantal arbeiders sterker toeneemt, dan de arbeid die voor hen te verrichten valt, ontstaat de harde strijd die den jongen evenzeer belet om vooruit te komen, als hij den ouderen te vroeg naar zijn zin het werk ontneemt. Dan moet om den broode of om de positie worden gevochten met wapenen, die dikwijls reeds pijnlijk treffen, wanneer het eerlijke wapenen zijn, maar gerechtvaardigde ergernis verwekken, wanneer zij moreele dumdumkogels moeten genoemd worden. Ik kan de vrees niet onderdrukken, dat in de twintigste eeuw naast de meerdere inspanning, die het vak zelf eischt, door scherpe concurrentie zoowel gerechtvaardigde als ongerechtvaardigde ergernis bij jongeren en ouderen het levensgenot zullen verminderen. De bezwaren aan een niet steeds gemakkelijken of aangenamen arbeid verbonden, de moeite en zorg, die zware concurrentie berokkenen, ik weet het, zij waren ook het deel van vele onzer vroegere collega s, zij zijn niet nieuw, komen alleen van tijd tot tijd in meer geprononceerden vorm voor den dag, zij behooren nu eenmaal tot het vak en zijn des te gemakkelijker te dragen naarmate den geneeskundige grootere waardeering van den kant zijner patiënten ten deel valt. Of deze echter in de nieuwe eeuw grooter zijn, dan in de oude, waag ik niet te voorspellen, maar oudere tijdgenooten verzekeren mij, dat de band tusschen patiënt en geneeskundige verslapt, dat de andere tijdsomstandigheden meer dan vroeger de patiënten onbillijk doen zijn tegenover hun geneesheer en dat evenals in allerlei andere opzichten de dankbaarheid de wereld uitgaat. (Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45II:4-5.) Ned Tijdschr Geneeskd februari;145(7) 299