SAMENVATTING EVIDENCE IN DE KLINISCHE PRAKTIJK (1) WAT IS EPIDEMIOLOGIE? A. Soubry

Transcriptie

1 SAMENVATTING EVIDENCE IN DE KLINISCHE PRAKTIJK Definitie epidemiologie (1) WAT IS EPIDEMIOLOGIE? A. Soubry = studie van de distributie van ziekte of van de determinanten of (mogelijke) oorzaken van een ziekte (of sterfte) in een bepaalde populatie van mensen. - Distributie: in de ruimte: wie krijgt de ziekte, waar en wanneer? - Ziekte: in de bredere zin - Determinanten: alle mogelijke factoren die de frequentie van ziekte kunnen beïnvloeden. o Frequentie: #gevallen/tijd o Determinanten kunnen zowel causaal als niet-causaal zijn - Populatie: moet duidelijk gedefinieerd zijn. Epidemiologie is gebaseerd op 2 fundamentele veronderstellingen: - Mensen worden niet at random ziek - Oorzakelijke factoren of factoren voor preventie kunnen worden geïdentificeerd. We gaan er dus vanuit dat een ziekte een bepaalde etiologie heeft. Doel van epidemiologie = identificatie van risicofactoren om op deze wijze de pathogenese beter te begrijpen en zo preventie en behandeling te kunnen optimaliseren, en policy decisions sturen. Vanuit het oogpunt van de patiënt is epidemiologie zeer nuttig. Patiënten stellen zich dikwijls vragen - Risico dat zij ziek worden - Risico dat ze opnieuw ziek worden (herval) - Risico dat hun familieleden ziek worden Typisch doel is een causaal verband opsporen: exposure outcome MAAR in de praktijk is dit vaak niet zo eenvoudig: meeste oorzaken zijn op zich niet noodzakelijk, en zeker niet voldoende: het gaat om risicofactoren. In de realiteit is dit eenvoudige causale verband dus slechts zelden aanwezig. Verschillende andere opties: - Exposure outcome o Vb. obesitas: kan zowel een oorzaak als gevolg zijn

2 - Confounders en effect modifiers: - Andere/complexere scenario s Confounding Confounders = risicofactor voor outcome, gerelateerd aan exposure, maar niet in de causale pathway tussen exposure en outcome. Vb. roken = RF voor CV AD. Stel: we willen onderzoeken of mensen die veel koffie drinken verhoogd CV risico hebben. Als alle mensen die veel koffie drinken ook roken is roken een confounder. Effect modifiers = derde variabele die de grootte van het effect van exposure op de outcome bepaalt. Er is dus interactie tussen de exposure en de effect modifier. Vb. DM geeft verhoogd risico voor CV AD. Vrouwen met DM hebben een veel hoger risico dan mannen met DM. het geslacht is hier een effect modifier. Betrokkenen Epidemiologie is afhankelijk van verschillende andere disciplines. Het gaat dus over MULTIDISCIPLINAIR TEAMWORK. - Biologie pathogenese - Statistiek verwerking data - Sociale wetenschappen - Ingenieurswetenschappen - Wettelijk aspect - Ethisch aspect

3 (2) RISICOFACTOREN EN RISICO-INSCHATTING A. Soubry Focus op risico van een bepaalde outcome (niet op vinden van RF of op etiologie van deze outcome). Dit zou moeten leiden tot betere beslissingen voor de pt en zo een betere outcome voor de pt. Risicofactor aanwezig Gordel aan Risicofactor afwezig Geen gordel aan Outcome aanwezig Dood A C Outcome afwezig Niet dood B D AR: attributable risk = risicoverschil hoeveel groter het risico wordt bij ptn die aan de risicofactor werden blootgesteld. = = RD (risicoverschil) Cumulatieve incidentie Aantal nieuwe gevallen in een welbepaalde tijdsperiode gedeeld door het aantal personen die initieel at risk waren (dus ziekte niet hadden) Incidentie Aantal nieuwe gevallen van een ziekte binnen een bepaalde tijdseenheid, wordt meestal uitgedrukt als cumulatieve incidentie. NNT: numbers needed to treat = aantal ptn die moeten behandeld worden met als doel één slechte outcome te voorkomen. = 1/AR Odds = kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet optreden ervan. (A/B) OR : Odds ratio = verhouding van twee odds (odds van kans op outcome bij exposure gedeeld door odds van kans op outcome bij geen exposure) = / =. / Bij ZZ outcome is OR ongeveer gelijk aan RR. Als er geen relatie is tussen exposure en disease is RR = OR Prevalentie Aantal personen met de ziekte op een bepaald moment RR: Relatief risico = ratio van het risico op outcome:. Schatting van het aantal keren dat de kans op een uitkomst (vb. dood) groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is bij de personen blootgesteld aan de RF dan aan de personen niet blootgesteld aan deze RF. RRR: Relatieve risicoreductie Een relatieve maat voor risicodaling. Dit is de verhouding van het risicoverschil en het risico in de controlegroep. Deze uitkomstmaat geeft de proportionele reductie weer van het risico van een ongunstige uitkomst door de risicofactor. De RRR wordt berekend AR/(C/(C+D)) of als 1 RR.

4 (3) OVERZICHT SOORTEN STUDIES EN DESIGN A. Soubry Elke design heeft zijn eigen mate van evidentie. Algemeen: 1. RCT 2. Analytisch 3. Descriptief

5 Om een causaal verband aan te tonen is de RCT het beste design ABC van de RCT: At random, Blind, Controlled. Verschillende zaken spelen een rol in de keuze van het studiedesign: - Praktisch - Ethsich - Doel van de studie - Stand van onderzoek in het onderzoeksdomein Observationele studies Bij dit type studies is het belangrijk op te letten voor confounding. Verschil: descriptief analytisch - Analytisch: relaties onderzoeken - Descriptief: situatie beschrijven. Analytische studies Analytische studies zoeken een verband tussen exposure en outcome. Het verschil tussen deze verschillende types analytische studies zit hem in de richting in de tijd. Types analytische studies Cross-sectionele studie - Snapshot in time: o Alle info (exposure en outcome) op hetzelfde moment Richting van associatie tussen exposure en outcome onmogelijk te bepalen o Gaat dus eerder over prevalentie dan incidentie - Niet geschikt voor o Zeldzame outcomes

6 o Ziektes waarvan je snel recupereert - Wel geschikt voor o Ziektes/outcomes waarvan je je onbewust bent door geen symptomen - Geen causaal verband aantonen Case-control studie - Je start met een groep ptn met een bepaalde outcome en stelt daarna een controlegroep samen zonder die outcome. Dan kijk je naar het voorkomen van een bepaalde RF in beide groepen. - vb. je neemt 50 kinderen met syndroom van Down en 50 kinderen zonder syndroom van Down en vraagt nu in elke groep na hoe oud de moeder was bij geboorte. - Achterom kijken: - Geschikt voor o Zeldzame outcomes ( grote samples) o Ziektes die zich laat manifesteren ( lang opvolgen) - Nadelen o Selectie controles? Representatieve steekproef van dezelfde populatie als cases = moeilijk Vaak matching confounding Population based (gezonde controles) hospital based (mensen met andere AD) o Dataverzameling Recall bias Men weet vaak wie case en wie control is (niet blind) Cohorte studie - Longitudinaal design: wat gebeurt er als volgende? - Je selecteert een groep mensen, gaat hun exposure na en volgt ze op in de tijd - Nadeel: vaak lang opvolgen, duur! - Gaat vaak over o Incidentie o Overleving/mortaliteit - Belangrijk o Definieer keuze van populatie (in-/exclusie ) o Regelmatig ondervragen/onderzoeken deelnemers Blootstelling andere RF Outcome of interest opgetreden Verschil in incidentie bepalen - Onderscheid: prospectief retrospectief o Prospectief: begint nu, loopt in de toekomst o Retrospectief: uit databanken, dossiers Een prospectieve studie is het beste observationele design voor causale relaties en etiologie.

7 Case-control ZZ outcome Meerdere exposure Goedkoper Kortdurend Bias bij data over exposure Cohort ZZ exposure Meerdere outcomes Duurder Langdurige opvolging Bias door dropout Andere designs Ecologische studie o Metingen op groepsniveau: (vb. land, stad, leeftijdscategorie) o Ecological fallacy: nuttig om hypothesen te geven Voor-nastudie o Metingen uitgevoerd voor & na gebeurtenis/interventie o Confounding met andere effecten obv tijd Nested case-control studie o Case-control design ingebed in cohort studie o Wanneer bij pt de outcome optreedt (case) wordt hiervoor een control gezocht die op dat moment de outcome niet heeft Case cohort studie o Begin van de studie: subcohort van ptn selecteren uit cohort o Controls in subcohort worden vergeleken met alle cases Cave BIAS! Descriptief design Case reports/series zijn één van de hoekstenen van medische vooruitgang. Ze zijn zeer belangrijk: oa voor het terugtrekken van GNM van de markt owv AE en het opstellen van nieuwe guidelines en maken van nieuwe R/.

8 (4) DIAGNOSTISCH ONDERZOEK A. Soubry, B. Aertgeerts Terminologie Ziek Niet ziek Test + A (= true positive) B (= false positive) Test - C (= false negative) D (= true negative) Ziek/niet ziek wordt getest adhv van een referentietest, de gouden standaard. De test die we willen proberen: indextest. Odds ratio Negatief predictieve waarde Positief predictieve waarde Sensitiviteit Specificiteit Positieve likelihood ratio Negatieve likelihood ratio ROC-curve AUC AD/BC (=A/B gedeeld door C/D) = LR+/LR- Overall maat voor het discriminerend vermogen van een diagnostische test C/C+D Kans dat als je een negatieve test hebt je ook echt niet ziek bent Cave wordt beïnvloed door pretestprobabiliteit A/A+B Kans dat als je een positieve test hebt, je ook echt ziek bent Cave wordt beïnvloed door pretestprobabiliteit A/A+C = kans dat je iemand die echt ziek is eruit haalt met de test (kans om geen zieken te missen) D/D+B = kans dat de mensen die niet ziek zijn een negatieve test hebben. Sens/(1-Spec) Verhouding tussen kans op positieve testuitslag bij zieken en die bij niet-zieken Onafhankelijk van de pretestprobabiliteit (1-Sens)/Spec Verhouding tussen kans op negatieve testuitslag bij zieken en niet-zieken Onafhankelijk van de pretestprobabiliteit Receiver operating characteristic relatie tussen sensitiviteit en specificiteit voor elk afkappunt. X-as: 1-spec; Y-as: sens. Punt in de linkerbovenhoek is de beste combinatie van sensitiviteit en specificiteit. Area under the curve geeft aan wat de waarde van een test is: 1 is perfect en 0,5 is waardeloos.

9 LR(+) LR(-) > 10 < 0.1 Goed Matig Eerder zwak Zwak De posttestprobabiliteit berekenen we met het Fagan Nomogram obv de pretestprobabiliteit en de LR. De belangrijkste uitkomstmaat voor de arts is de LR+. Voor een screeningstest is dit de sensitiviteit. Een sterke aantoner heeft weinig FP (hoge PPV) en een sterke uitsluiter heeft weinig FN (hoge NPV). Design diagnostisch onderzoek Men kan een RCT doen of een cross-sectioneel diagnostisch onderzoek. In 95% van de gevallen gebeurt er een cross-sectioneel onderzoek. - Populatie: o Belangrijk een goede steekproef te selecteren! Deze moet de populatie waarop de test zal worden toegepast vertegenwoordigen. - Referentietest o Gold standard - Indextest o Als de referentietest moeilijk is om bij iedereen uit te voeren kan een indextest worden ontworpen, waarbij dan gekeken moet worden in hoeverre deze betrouwbaar is dmv vgl met referentietest

10 (5) EVIDENCE IN DE KLINISCHE PRAKTIJK B. Aertgeerts Inleiding - Hoe stel je een diagnose? - Welke behandeling instellen? - Wat is de oorzaak van een ziekte? - Waar vind je informatie? - Hoe weet je dan of deze informatie correct is? - En dan. Evidence based medicine in de klinische praktijk Toepassingen - Welk GNM opstarten? o (evidence voor het gebruik bij bepaalde AD? Vb. beter VKA of NOAC?) - Antwoord geven op vragen pt (vaak gelezen op internet) o Vb. pt leest dat VitE goed is voor de ogen: maar duur!! kijken of hier wel degelijk evidence voor is - Gebruik nieuwe GNM o Vb. concerta vs. rilatine (zelfde effect maar belangrijk verschil in prijs) Concept Om goede geneeskundige zorgen te kunnen leveren, moet je de juiste informatie vinden. Er zijn zeer veel mogelijke bronnen van informatie: - Tekstboeken - Congressen - Farmaceutische industrie - Kranten - TV - Internet - Tijdschriften Ongeveer 15% van de medische handelingen die we doen zijn wetenschappelijk stevig onderbouwd.

11 Vijf stappen 1. Definieer het probleem in een klinisch beantwoordbare vraag (PICO) 2. Zoek informatie: met de juiste selectievaardigheden, methodologische filters en zoekstrategie kan je op internet zeer veel informatie vinden 3. Evalueer deze informatie op een kritische manier (rekening houdend met statistische significantie en klinische relevantie) 4. Pas toe in de context (afwegen voor- en nadelen) 5. Evalueer de resultaten (welke aanpak verdient uiteindelijk de voorkeur?) Definitie EBM Evidence based medicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values. The integration of individual clinical expertise with best available external evidence and the patient s values and expectations. EBM is een instrument dat kan helpen bij besluitvorming. - Kan helpen als hulpmiddel bij beslissingen, rekening houdend met o Evidence o Voorkeuren arts en pt o Effecten van zorg o Achtergrondrisico van de pt o Prioriteiten o Beschikbare middelen - Overleginstrument - Evaluatie-instrument Implementatie in de praktijk Vanuit traditioneel opzicht handelen we zo: klinisch probleem expertise, ervaring, pathofysiologie beslissing omtrent D/ en R/

12 Vanuit EBM-opzicht handelen we zo: klinisch probleem zet dit probleem om in een beantwoordbare vraag zoek en vind relevante artikels kritisch lezen beslissing omtrent D/ en R/ GRADE = grading of recommendations, assessment, development and evaluation: werkgroep die zich bezig houdt met de stagering van wetenschappelijk bewijs (levels of evidence) en aanbevelingen doet voor de ordening van het wegingsproces van wetenschappelijk bewijs. Clinical practice guidelines: richtlijnen die aanbevelingen bevatten om te zorg voor de pt te optimaliseren. Ze worden opgesteld obv van een systematic review, evidence en voor- en nadelen van de alternatieve opties. We hebben nood aan MAGIC: making grade the irresistible choice. een instrument waardoor je de waarde van guidelines makkelijker kan inschatten. Decision aids: guidelines en recommendations worden ingebouwd in het EMD, gelinkt aan data specifiek voor deze pt. Hoofddoel: een digitaal platform dat contacten kan leggen tussen mensen die zich bezig houden met research, systematic reveiws, guidelines, decision support, quality improvement en zo de ontwikkeling, verspreiding en implementatie van evidence in de klinische praktijk kan bevord

13 (6) KLINISCH REDENEREN B. Aertgeerts - Scripts o Script is belangrijk! o Welke kenmerken heeft deze pt die mij doen denken aan een bepaalde ziekte? Later diagnostisch landschap - Diagnostisch landschap o Hoe meer ervaring je hebt hoe meer deze landschappen aansluiten bij de werkelijkheid - Aantonen-uitsluiten o Om een ziekte aan te tonen moet een test een goede sensitiviteit hebben o Om een ziekte uit te sluiten moet een test een goede specificiteit hebben - Patroonherkenning QUADAS = quality assessment tool for diagnostic accuracy studies = vragenlijst voor de methodologisch evaluatie van een diagnostisch artikel. Belangrijk!! Je moet als arts proberen je ptn niet onnodig ongerust te maken. Als je als arts een test aanvraagt kan dat belangrijke gevolgen hebben voor het leven van die pt. Deze vragenlijst is gebaseerd op 4 grote criteria: telkens evalueren we risk of bias en concerns regarding applicability (in welke mate toepasbaar?). - Recrutering van ptn - Indextest - Referentietest - Flow and timing

14 Opbouw van een artikel (7) RANDOMISED CLINICAL TRIALS B. Aertgeerts 1. Titel 2. Inleiding (eindigt met onderzoeksvraag) 3. Methoden (interne validiteit) 4. Resultaten 5. Discussie Consort statement: dit raadt aan om in de titel te vermelden dat het om een RCT gaat. Dit is zeer nuttig als het artikel niet geïndexeerd staat als RCT. Ongeveer 70% van de RCT s staat in Medline, de rest staat in Embase. Er is een oplijsting van criteria voor RCT. Titel Uit de titel kunnen we meestal de PICO halen: - Patient o Het is vaak belangrijk om te weten of dit outpatients (niet in het ZH) zijn of niet. - Intervention - Comparison o Vaak staat in de titel de comparison echter niet vermeld (enkel interventie) o We kunnen vergelijken met placebo: dan is het belangrijk te zorgen dat I en C er hetzelfde uitzien (niet altijd eenvoudig vb. operaties, acupunctuur) Shamming operatie: eigenlijk gewoon het maken van een litteken Shamming acupunctuur: lukraak plaatsen van naalden: Belang van informed consent!! - Outcome Inleiding Begint altijd met helikopterzicht: een brede omschrijving van het domein obv de huidige literatuur: wat zijn de problemen, gebreken? Je kan eigenlijk geen klinische studies doen zonder dat er problemen zijn: je moet een probleem ontdekken dat bestuderen (focus op één onderwerp) en niet zomaar een studie herhalen. De laatste zin van een goede inleiding is de onderzoeksvraag: je kan deze formuleren als vraag of als hypothese. In Consort Statement: duidelijk omschreven wat er in een inleiding moet staan. Methode We kijken of we met deze methoden onze onderzoeksvraag kunnen oplossen en zoeken naar bias. Hiervoor bestaan zeer veel verschillende quality appraisal tools.

15 Bias = systematische fout of vertekening, die leidt tot conclusies die steeds foutief zijn. Er zijn verschillende vormen van bias. Elk soort bias is gelinkt aan een andere stap binnen een klinische trial. Risk of bias-tool binnen Cochrane: 7 verschillende soorten bias als we dit statement volgen: weinig kans op vertekening van de resultaten. 1/2 Selection bias Populatie en sample? wanneer de vertekening van de resultaten wordt veroorzaak door het selectief includeren van personen in een studie. 3/ Performance bias Groepen mbt zorg of omgang: ptn kunnen soms grijpen naar andere hulpmiddelen. ptn krijgen in eenzelfde groep nog een andere behandeling die niet voor iedereen in deze groep hetzelfde is. (vb. studie met analgetica: wanneer ene groep volledig pijnvrij en de andere nog veel pijn heeft, kan het zijn dat deze laatste groep meer andere extra pijnstillers neemt of een hogere dosis). 4/ Attrition bias Groepen mbt dropout, nonresponse.. selectief uitvallen of exclusie van personen na randomisatie (owv AE (drop-out) of onbekende redenen (loss-to-follow-up) 5/ Detection bias Groepen mbt opmeten outcomes. vertekening bij het bepalen van de uitkomst. (vb. psoriasis: beoordeeld op grootte letsels, # letsels, jeuk??) 6/ Reporting bias Wat rapporteert de auteur? selectief rapporteren van uitkomsten. Je kan vb. je studie meer significant maken door na de studie je outcome te veranderen maar dit mag niet! 7/ Other bias Andere soorten bias Belangrijk is dat als je een studie opzet je dat in een trial register zet: je kan al van in het begin je studieprotocol openbaar zetten (dan krijg je al veel vaak nuttige commentaar vooraleer je studie begint). Op kan je zien of er al een trial bezig is over je onderwerp, hierin zet je dus ook je eigen onderwerp. The GATE frame Dit is een tool voor een kritische evaluatie van de methodensectie van een studie.

16 De outcome wordt quasi altijd weergegeven in een 2x2 tabel.

17 We gebruiken met deze GATE-frame dus de PICO en ook RAAmbo - Recruitment - Allocation (selection bias!) - Maintenance (performance bias en attrition bias) - Measurements o Blind o Objective Resultaten Meestal dichotome uitkomsten (presentatie mogelijk in 2x2 tabel) Discussie Gebaseerd op resultaten? Take home messages - Zoek PICO - Zoek onderzoeksvraag in inleiding - Bekijk methoden met GATE frame - Resultaten significant en relevant - Discussie gebaseerd op resultaten

18 (8) SYSTEMATIC REVIEWS EN META-ANALYSES B. Aertgeerts Vaak worden verschillende RCT s over een bepaald thema gepubliceerd. Zo onstaat er een onoverzichtelijke hoeveelheid literatuur en soms ook tegenstrijdige resultaten (kleine studies: toevalsfouten; methodologische problemen: bias) In een systematische review wordt uitgaande van een (onderzoeks)vraag op systematische wijze gezocht naar originele studies die een antwoord kunnen geven op deze vraag. Hierbij worden de geraadpleegde databanken en de gebruikte analysemethoden vermeld. De gevonden resultaten en achtergrondkenmerken van de individuele studies worden op een expliciete wijze beoordeeld en geanalyseerd. In een narratieve review maakt de auteur zelf een selectie van te includeren studies en ontbreekt meestal een (beschrijving van een) zoekstrategie. De wetenschappelijke waarde van een narrative review is daarom beperkt. Narratieve review Systematische review Vraagstelling Vaag Gericht, klinisch Zoekactie Niet vermeld Expliciet vermeld Selectie Onduidelijk Objectieve criteria Beoordeling Afwezig Methodologisch Resultaten Kwalitatief Indien mgl kwantitaief Een meta-analyse is een systematische review waarin de resultaten van een aantal vergelijkbare klinische studies worden gebundeld (gepoold) en herberekend. Hierdoor wordt het mogelijk om met een grotere betrouwbaarheid een schatting te maken van het effect van een interventie of van een behandeling. Elke meta-analyse wordt in principe voorafgegaan door een systematische review. Kritisch lezen van een systematic review Methodologisch beoordeling Vraagstelling Moet duidelijk geformuleerd zijn mbv PICO. Adequate zoekactie? - Uitgebreid! Medline, Embase, Cochrane, referentielijsten - In detail beschreven - Alle bronnen - Zoektermen: specifiek voor topic + methodologisch filter - Taalrestrictie? - Ongepubliceerd materiaal?

19 De zoekactie moet reproduceerbaar EN controleerbaar zijn. Dit is extreem belangrijk voor het vermijden van selection bias. Selectie van studies Moet objectief en transparant verlopen. - Inclusie/exclusie o Soort studie (RCT, case control, cohort) o Studiepopulatie o Interventie, diagnostische test, risicofactor o Outcome - Dit moet door 2 personen gebeuren (onafhankelijk van mekaar) Data-extractie Moet objectief en transparant verlopen, op voorhand bedacht en beschreven zijn en worden uitgevoerd door 2 personen onafhankelijk van mekaar. Methodologische beoordeling van geïncludeerde studies Vb. randomisatie? Blindering? Loss-to-follow-up? De methode van de studies moet beschreven zijn volgens een gevalideerd system, door 2 personen onafhankelijk van mekaar. Voordelen van een systematic review - Risico op bias minimaal - Nieuwe antwoorden statische power - Nieuwe hypothesen Gevaren van een systematic review - Garbage in, garbage out - Selectiebias, publicatiebias - Tegenstrijdige meta-analyses Moraal van het verhaal: blijf kritisch lezen! Checklist systematic reviews: 1. Was sprake van een adequaat geformuleerde, expliciete vraagstelling? 2. Was de zoekactie adequaat? 3. Was de selectieprocedure van te includeren onderzoeken adequaat? 4. Was sprake van een adequate kwaliteits- beoordeling van de geïncludeerde onderzoeken? 5. Was sprake van een adequate data- extractieprocedure? 6. Zijn de belangrijkste kenmerken van de oorspronkelijke onderzoeken beschreven? 7. Is adequaat omgegaan met klinische of statistische heterogeniteit van de onderzoeken? 8. Is statistische pooling op een correcte wijze uitgevoerd?

20 Meta-analyse = poolen of statistisch bundelen van resultaten van afzonderlijke studies om zo tot een nieuwe effectschatting te komen. ( statistische pooling ) We nemen de effectschatting van elke studie apart (RR OR RD) en maken daar dan een gepoolde effectschatting uit gewogen gemiddelde met daarrond een betrouwbaarheidsinterval. Forest plot = boomgrafiek Een grafische voorstelling van de resultaten van een meta-analyse, waarbij voor elke geïncludeerde studie de puntschatting van het effect en het eromheen liggende betrouwbaarheidsinterval worden weergegeven door een vierkantje met een lijntje erdoorheen. Onderaan wordt het resultaat van de statistische pooling van de studies, m.a.w. een schatting van het globale effect, weergegeven door een diamantje waarvan het breedste punt de puntschatting aangeeft en de uiteinden het betrouwbaarheidsinterval omvatten. Lijn van geen effect met links en rechts daarvan twee tegengestelde outcomes (in het voorbeeld: eerder behandelen of eerder placebo) Voorbeeld:

21 Heterogeniteit Wanneer de resultaten van verschillende individuele studies meer uiteenlopend zijn dan aan het toeval kan toegeschreven worden. Hoe testen voor heterogeniteit? - Chi kwadraat geen goede test voor het opsporen van heterogeniteit - P-waarde wanneer p voor heterogeniteit <0,1 significante heterogeniteit - I² toetst in welke mate studies onderling niet vergelijkbaar zijn (incosistency) o <0,25: geringe heterogeniteit o 0,25-0,50: matige heterogeniteit o >0,50: sterke heterogeniteit Klinische statische heterogeniteit - Klinisch: agv te grote verschillen in populaties, interventies, uitkomstmaten - Statistisch: bij klinisch homogene groepen toch sterk uiteenlopende resultaten o Agv toeval o Agv klinische heterogeniteit o Agv methodologische kwaliteitsverschillen o Oorzaak vaak onbekend Verklaring voor heterogeniteit: - Toeval (?) - Klinisch/methodologisch (meestal) o Populatie ptn o Interventie: dosis, duur, techniek? o Controle (placebo) o Blind? o Meting van uitkomst o Duur van follow-up Aanpak van heterogeniteit Wanneer er een belangrijke heterogeniteit is op klinisch en/of methodologisch vlak: reviewers dienen terughoudend te zijn voor het al dan niet uitvoeren van een meta-analyse. is pooling in de eerste plaats wel een goed idee? Wanneer heterogeniteit wordt gevonden, is het belangrijk deze te erkennen. We werken dan met een random-effects model ( fixed effectsmodel: negeert heterogeniteit) er wordt rekening gehouden met de verschillen tussen onderzoeken. Geeft dus bredere betrouwbarheidsinterval en minder snel significante resultaten fixed-effects: sneller significante uitkomsten maar klinisch moeilijk te interpreteren. Meta-analyses rapporteren vaak een zeer precieze schatting van een bepaald effect, maar verband vaak zwak en grote kans op vertekening. Adhv subgroepanalyses of metaregressieanalyses kan de invloed van de verschillen tussen onderzoeken op de effectschatting worden bestudeerd.

22 Subgroep analyses = bijkomende analyse van een selectie (obv interventie/studiepopulatie) van enkele van de geïncludeerde trials. Belangrijk dat als pas achteraf tot deze subgroepanalyse wordt besloten dit te vermelden (post-hoc). Dan is er namelijk enkel ontwikkeling van hypotheses mogelijk, maar geen hypothesetoetsing! a priori gedefinieerde subgroepanalyse (voorafgaande analyseplan) Resultaten van een meta-analyse Effectmaten: - RR: relatief risico: verhouding van de kans op de bestudeerde uitkomst in 2 cohorten personen (RR = 1: groepen hebben een even grote kans) - OR: odds ratio: verhouding tussen twee odds - RR en OR zijn allebei maten voor de sterkte van de relatie tussen een determinant en een uitkomst. o Wanneer slechts kleine kans op ziekte of bijwerking: OR en RR ongeveer gelijk aan elkaar - RD: risk difference: absolute verschil van de kansen op uitkomst tussen twee groepen personen - NNT: numbers needed to treat: aantal ptn dat met interventie dient te worden behandeld om één gewenste gebeurtenis meer te bereiken dan met de referentiebehandeling zou zijn verkregen. Stappenplan: 1. Zoek juiste effectmaten 2. Zoek betrouwbaarheidsinterval erbij 3. Interpreteer statistische significantie 4. Vertaal in gewone taal 5. Interpreteer klinische relevantie Toepassing? Rekening houden met verschillende factoren - Profiel pt - Setting - Beschikbaarheid - Voorkeur pt - Economische factoren - Lokaal organisatorische factoren