UvA-DARE (Digital Academic Repository) Glycobiology in cardiometabolic homeostasis Hassing, H.C. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Glycobiology in cardiometabolic homeostasis Hassing, H.C. Link to publication Citation for published version (APA): Hassing, H. C. (2013). Glycobiology in cardiometabolic homeostasis General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 31 Jan 2017

2 Nederlandse samenvatting

3 NEDERLANDSE SAMENVATTING Het cardiometabool syndroom kenmerkt zich door een cluster van medische aandoeningen die veelvuldig voorkomen bij type 2 diabetes zoals overgewicht, een gestoorde glucose tolerantie, insuline resistentie en metabole dyslipidemie (hoog plasma triglyceriden en laag plasma highdensity lipoprotein (HDL) cholesterol). De prevalentie van het cardiometabool syndroom en de gevolgen hiervan, zoals hart- en vaatziekten (HVZ), breiden zich wereldwijd nog steeds uit. Het is daarom van groot belang om de complexe pathofysiologie van het metabool syndroom te ontrafelen en zo tot nieuwe inzichten te komen die mogelijk kunnen leiden tot nieuwe aangrijpingspunten in de behandeling. Uit experimenteel onderzoek blijkt dat heparan sulfaat proteoglycanen (HSPGs) mogelijk betrokken zijn bij type 2 diabetes en diabetes-geassocieerde ziekten zoals endotheeldysfunctie en dyslipidemie. Heparan sulfaten zijn suikerketens die gebonden aan eiwitten (proteoglycanen) op de celmembraan bijdragen aan allerlei (patho)fysiologische processen zoals orgaan ontwikkeling, ontstekingsprocessen en lipiden metabolisme. Eerdere preklinische studies in muizen tonen dat deze HSPGs belangrijk zijn voor het klaren van schadelijke triglyceriden uit het bloed door de lever. In het geval van type 2 diabetes blijken heparan sulfaten overmatig te worden afgebroken hetgeen een mogelijke verklaring levert voor de gestoorde lipiden klaring bij patiënten met type 2 diabetes. Concluderend zijn er uit dierexperimentele studies in het verleden aanwijzingen gekomen dat HSPGs een belangrijke rol in het lipiden metabolisme spelen. Echter, over de rol van HSPGs in het menselijke glucose en lipidenmetabolisme was tot voor kort weinig bekend. Dit proefschrift beschrijft enkele nieuwe pathofysiologische mechanismen in het glucose en triglyceriden metabolisme, twee belangrijke parameters van het cardiometabool syndroom. Het eerste deel van dit proefschrift beschrijft de oorzaak van hypertriglyceridemie (verhoogde triglyceriden waarden) en potentiele nieuwe strategieën in de behandeling van het metabool syndroom. In het tweede deel van dit proefschrift onderzoeken we de rol van heparan sulfaten in het ontstaan van hyperglycaemie en hypertriglyceridemie. DEEL I Zowel verhoogde nuchtere als niet-nuchtere triglyceriden waarden in het bloed worden beschouwd als een onafhankelijke risicofactor voor HVZ. Huidige risico-predictie modellen nemen echter de triglyceriden waarden niet mee omdat er in deze waarden een grote variatie over de dag bestaat en triglyceriden waarden tevens nauw samenhangen met andere variabelen zoals gewicht, HDLcholesterol en type 2 diabetes. Daarnaast bestaan er momenteel weinig therapeutische opties om het risico op HVZ te verlagen bij personen met hypertriglyceridemie. 208

4 In hoofdstuk 2 beschrijven we de huidige inzichten omtrent het triglyceriden metabolisme waaronder de rol van HSPGs in de hepatische klaring van triglyceride-deeltjes. Triglyceriden binden aan de LDLreceptor, de LDL-receptor related protein en HSPGs op hepatocyten (levercellen) waarna ze door de lever worden opgenomen en kunnen worden geklaard. In muismodellen resulteren afwijkingen in hepatische HSPGs in een fenotype dat gekenmerkt wordt door vertraagde triglyceridenklaring. Modulatie van lever HSPGs zou dus mogelijk een aantrekkelijk aangrijpingspunt kunnen vormen voor toekomstige therapieën in de behandeling van hypertriglyceridemie. Vroege identificatie van personen die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van hypertriglyceridemie zou deze patiëntengroep, door middel van tijdige interventie, kunnen beschermen tegen het ontwikkelen van HVZ. Bepaalde DNA sequenties die geassocieerd zijn met hoge plasma triglyceriden zouden een dergelijke indicator kunnen vormen. In hoofdstuk 3 laten we zien dat een risico score bestaande uit de combinatie van slechts drie veel voorkomen genetische variaties in APOA5 en LPL (genen betrokken bij het triglyceriden metabolisme) een goede indicatie kan geven van plasma triglyceriden waarden en een toekomstig risico op HVZ. Ondanks de huidige behandelingsstrategie, die voornamelijk berust op statine therapie, bestaat er nog steeds een residueel verhoogd risico op HVZ bij personen met hypertriglyceridemie. Hoofdstuk 4 beschrijft de resultaten van een post-hoc analyse in de Treating to New Targets (TNT) trial naar het additionele effect van het ophogen van de dagelijkse statine behandeling bij personen met coronair lijden en metabole dyslipidemie die reeds werden behandeld met een lage dosis statine. Uit deze studie onder 9994 personen blijkt dat het ophogen van atorvastatine van 10 mg naar 80 mg leidt tot een additionele risicoreductie op HVZ bij personen met een hoog plasma triglyceriden en laag plasma HDL-cholesterol. Een veelbelovende kandidaat in de behandeling van het cardiometabool syndroom zijn de schildklierhormoon mimetica. Dit vanwege het gunstige effect van het schildklierhormoon op het metabolisme. In hoofdstuk 5 voeren we een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie uit naar de veiligheid en effectiviteit van TRC150094, een schildklierhormoon mimeticum, in mannen met het metabool syndroom. Ondanks de veelbelovende resultaten uit experimentele studies konden wij echter geen effect van TRC aantonen op insuline gevoeligheid, het gehalte aan vet in de lever alsook het lipiden profiel. Echter, subgroep analyse laat zien dat er mogelijke wel gunstige effecten verwacht mogen worden in personen met een meer uitgesproken metabole ontregeling zoals type 2 diabetes of hypertriglyceridemie. Tot slot beschouwt hoofdstuk 6 de mogelijkheden die onze huidige kennis over het genoom biedt voor toekomstige therapeutische opties in hypertriglyceridemie. 209

5 DEEL II Zoals eerder genoemd zijn HSPGs betrokken bij de hepatische klaring van triglyceriden. In hoofdstuk 7 onderzoeken wij het effect van HSPGs op postprandiale lipiden door middel van zowel een monogenetisch model (personen met hereditaire multipele exostosen ofwel HME) en een poli-genetisch model in patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH). Personen met HME zijn geboren met mutaties in een exostosin (EXT) gen, dat betrokken is bij het verlengen van heparan sulfaat ketens. Deze personen kenmerken zich dus door aangeboren afwijkingen in HSPGs en kunnen ons daarom helpen de rol van HSPG in lipiden metabolisme te onderzoeken. Personen met FH hebben een genetisch defect in een andere lever receptor betrokken bij triglyceriden klaring, namelijk de low-density lipoprotein (LDL) receptor. Het lipiden metabolisme is bij deze personen derhalve mogelijk meer afhankelijk van HSPGs. Wij onderzochten daarom in deze personen het effect van veelvoorkomende genetische variaties in HSPG-modulerende genen. In deze studie vonden wij geen afwijkende lipiden klaring in personen met HME in vergelijking tot niet-aangedane familie leden na een vetbelastingtest. Het effect van een kortere HS-keten lengte lijkt dus mogelijk minder van belang voor het lipiden metabolisme. In personen met FH en frequente variaties in HSPG genen tonen we, in tegenstelling tot experimentele data, slechts kleine (mogelijk klinisch relevante) verschillen in postprandiale triglyceriden klaring aan. GWAS (genome wide association studies) hebben exostosin 2 (EXT2) herhaaldelijk geïdentificeerd als risico factor voor type 2 diabetes. Aangezien EXT (betrokken bij de verlenging van heparan sulfaten) betrokken is bij de orgaan ontwikkeling, zouden mutaties in deze genen mogelijk de grootte van de pancreas kunnen aantasten en daardoor kunnen resulteren in verminderde insuline secretie capaciteit. In hoofdstuk 8 bestuderen we zowel muizen als mensen met EXT mutaties. In vergelijking tot gezonde controles laten we geen verschillen in glucose tolerantie en insuline gevoeligheid zien. Wel vinden we een verminderde insuline secretie en een kleinere pancreas grootte in personen met HME. Deze resultaten zouden kunnen betekenen dat HSPGs belangrijk zijn voor normale pancreas ontwikkeling en functie, en dat mensen met kleiner pancreas volume minder goed bestand zijn tegen verhoogde vraag naar insuline (bv als gevolg van insuline resistentie bij overgewicht). Personen met type 2 diabetes hebben vaak een gestoorde hepatische postprandiale triglyceriden klaring. Uit eerder onderzoek blijkt dat Sulf2, een enzym dat sulfaat groepen verwijderd van HSPGs, sterk verhoogd tot expressie komt in levers van type 2 diabetische (db/db) muizen en resulteert in een verminderde hepatische bindingscapaciteit van triglyceriden. Hoofdstuk 9 beschrijft de resultaten van hepatische Sulf2 inhibitie in een preklinische studie. In een model voor type 2 diabetes tonen we aan dat hepatische Sulf2 inhibitie de bindingscapaciteit van levercellen voor triglyceriden herstelt hetgeen resulteert in een normalisatie van niet-nuchtere en postprandiale triglyceriden. Deze resultaten impliceren dat Sulf2 inhibitie mogelijk een aangrijpingspunt vormt voor de behandeling van diabetes-geassocieerde dyslipidemie. In hoofdstuk 10 onderzoeken we derhalve of SULF2 ook een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van diabetische dyslipidemie 210

6 bij de mens. We tonen aan dat een genetische variant in SULF2 inderdaad geassocieerd lijkt te zijn met lagere (postprandiale) triglyceriden waarden in patiënten met type 2 diabetes. Hoofdstuk 11 beschrijft de impact van genetische variatie in SULF2 in personen zonder type 2 diabetes. In deze personen vinden we geen effect op triglyceriden maar wel associaties tussen genetische variatie in SULF2 en insuline gevoeligheid. 211