DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 815 e vergadering van het 27 november 2014 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 2 oktober 2014 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.1.b, 3.1.c, 3.1.d, 3.1.e, b, 3.2.d, 3.2.f, 3.2.g, en 3.3.d. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.2.e, 3.2.h, en 3.3.a Definitieve versie openbaar verslag definitief 1.1 Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.2.a Volgorde bespreking agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Conceptverslag van de 813 e Collegevergadering 4 september b Agendapunt vervallen 1.3.c Actiepuntenlijst Collegevergadering 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht Juridische Zaken 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Esmya ulipristal acetaat Gynaecologie 3.1.b Synjardy empagliflozine en metformine Diabetes mellitus 3.1.c Longtestgas: zuurstof, acetyleen, koolstofmonoxide, methaan zuurstof, acetyleen, koolstofmonoxide, methaan Diagnosticum 3.1.d Long test gas: helium, zuurstof, koolstofmonoxide helium, zuurstof, koolstofmonoxide Diagnosticum 3.1.e Longtestgas: helium, zuurstof helium en zuurstof Diagnosticum 3.1.f Cortiment budesonide Auto-immuunziekten 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Agendapunt vervallen 3.2.b Ravicti glycerol phenylbutyraat 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 1

2 Ureumcyclusdefecten 3.2.c Agendapunt vervallen 3.2.d Prevenar 13 verschillende pneumococcal polysaccharide serotypes Infectieziekten 3.2.e Kalydeco ivacaftor Cystische fibrose 3.2.f Keytruda pembrolizumab Oncologie 3.2.g Ceprotin humaan proteïne C Hematologie 3.2.h Solumarv humaan insuline Diabetes mellitus 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Danshen capsules Salvia milthiorrhiza, wortel en wortelstok, ethanolisch en waterig droogextract (4,5-6 : 1) Cardiovasculair 3.3.b Desuric benzbromaron Jicht 3.3.c Agendapunt vervallen 3.3.d Metamizol metamizol Pijn 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 8-11 september 2014 en PRAC-agenda 6-9 oktober Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission 6.2.b Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use - benzalkoniumchloride 6.2.c Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use - starch (gluten) 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Reglementen Adviescommissies 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 815 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor mevr. Rosingh (medewerker bij de afdeling Beleid, Bestuurlijke & Regulatoire zaken, BBR) die voor het eerst deelneemt aan de Collegevergadering. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Collegelid Hoes meldt ten aanzien van agendapunt 3.2.e dat zijn onderzoeksafdeling de studie heeft uitgevoerd die de grondslag is voor deze aanvraag. Op basis van het integriteitsbeleid besluit de voorzitter dat er sprake is van een mogelijk belangenconflict. Collegelid Hoes zal niet deelnemen aan de discussie, slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt. Collegelid Russel meldt ten aanzien van agendapunt 3.3.a dat een van zijn medewerkers onderzoek heeft gedaan met dit geneesmiddel. Op basis van het integriteitsbeleid besluit de voorzitter dat er sprake is van een mogelijk belangenconflict. Collegelid Russel zal niet deelnemen aan de discussie, slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 1.3.b, 3.2.a en 3.3.c zijn vervallen. Agendapunten 3.3.a t/m 3.3.d, 5h, 6.2.a t/m 6.2.c, 6.3.a t/m 6.3. en 4.1.a worden na 1.4 behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 6.4.a en vervolgens 3.1.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Conceptverslag van 813 e Collegevergadering 4 september 2014 Er is een aantal een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst Collegevergadering De actiepuntenlijst is besproken. Tevens is een notitie geagendeerd over additionele monitoring en eventuele gevolgen voor de afleverstatus van een geneesmiddel. De afleverstatus van een geneesmiddel en additionele monitoring zijn twee afzonderlijke instrumenten om de risico s van een geneesmiddel te beheersen. Het wettelijke stelsel sluit additionele monitoring voor zelfzorggeneesmiddelen niet uit. Voor een zelfzorggeneesmiddel en een geneesmiddel dat uitsluitend op recept (UR) verkrijgbaar is kan additionele monitoring worden vastgesteld. Het lijkt een aannemelijke vooronderstelling dat wanneer sprake is van additionele monitoring, die voor het College altijd op juiste gronden voor een geneesmiddel is voorgeschreven, dit aanleiding zal geven tot het toekennen van de UR-afleverstatus. Het College zal dit per situatie motiveren. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Interactie College met beroepsgroepen In toenemende mate ontvangt het College via de Commissie Praktijk relevante informatie die terugvloeit in het beoordelingswerk of in een wijziging in de productinformatie. De Orde van Medisch Specialisten zal binnenkort deelnemen aan de Commissie Praktijk. Recent heeft het College op bestuurlijk niveau overlegd met het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Het College is zeer tevreden over deze intensivering van de contacten tussen het College en de beroepsgroepen. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 3

4 Ebola update De European Medicines Agency (EMA) is een gecoördineerde beoordeling gestart van alle beschikbare informatie over een zestal experimentele geneesmiddelen voor de behandeling van Ebola. Het betreft geneesmiddelen die nog in ontwikkeling zijn. Het College ondersteunt dit voorstel, aangezien alle beschikbare informatie op deze wijze inzichtelijk wordt gemaakt. College en de media De voorzitter heeft interviews gegeven over het gebruik van ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) medicatie bij volwassenen en over off-label gebruik van geneesmiddelen. Over het gebruik van atomoxetine (Strattera) bij volwassenen heeft het College gesproken in de 763 e Collegevergadering (d.d. 26 juli 2012). Geneesmiddelentekorten De European Journal of Hospital Pharmacy heeft een Europabreed onderzoek uitgevoerd en publiceert binnenkort een rapport over geneesmiddelentekorten in Europese ziekenhuizen. Valproaat en mitochondriële stoornis Op basis van een signaal dat er een risico is dat een mitochondriële stoornis verergert bij gebruik van valproaat stelt de firma een contra-indicatie voor. Er is echter een groep patiënten die onvoldoende reageert op andere geneesmiddelen en voor hen is valproaat een laatste redmiddel. Het is onduidelijk om hoeveel patiënten het gaat. Het College is van mening dat er nog teveel onzekerheden zijn om een contra-indicatie te ondersteunen, een waarschuwing is op basis van de huidige informatie voldoende. Agendapunt 1.4.a Overzicht Juridische Zaken Ontwikkelingen sinds de vorige vergadering, en zaken die komende maand gaan spelen zijn toegelicht. Het College ontvangt in toenemende mate Wob-verzoeken aangaande financiële zaken. Tevens is het halfjaarlijkse overzicht van de afdeling Beleid, Bestuurlijke & Regulatoire zaken (BBR) geagendeerd. Het aantal bezwaar- en (hoger)beroepsprocedures blijft in aantal en omvang stabiel. Het aantal Wobverzoeken kent een lichte stijging. Het aantal zienswijzeprocedures (schriftelijk dan wel in de vorm van een hoorzitting) blijft tot nu toe beheersbaar. Het aantal vragen via de Dienstpostbus BBR is aanzienlijk toegekomen, met bijna 40%. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 4

5 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Esmya Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Esmya ulipristal acetaat tablet: 5 mg RVG-nummer Zaaknummer Gynaecologie G03XB02 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden / Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Ulipristal acetate is indicated for long term (repeated intermittent) treatment of moderate to severe symptoms of uterine fibroids in adult women of reproductive age. De huidige goedgekeurde indicatie is: Ulipristal acetate is indicated for pre-operative treatment of moderate to severe symptoms of uterine fibroids in adult women of reproductive age. Bij de initiële goedkeuring is de gebruiksduur beperkt tot drie maanden. Later is dit uitgebreid naar twee keer een behandeling van drie maanden. De firma wil dit nu verder uitbreiden naar meerdere behandelingen van drie maanden. Klinische onderzoeken De firma heeft voorlopige resultaten van een nieuwe fase III studie ingediend waarin patiënten vier behandelingen van drie maanden ondergaan. Deze studie is nog niet afgerond. Het College is van mening dat er nog te weinig data beschikbaar zijn over de veiligheid van het endometrium om de langdurige (herhaalde intermitterende) behandeling toe te kennen. De hoeveelheid op dit moment beschikbare biopten die genomen zijn na vier behandelcycli is onvoldoende. Daarnaast worden er vier hyperplasieën gezien in de aanwezige hoeveelheid biopten, wat een reden tot zorg is. De lopende studie dient eerst afgerond te worden zodat voldoende biopten beschikbaar zijn om de veiligheid van het endometrium te kunnen beoordelen in de voorgestelde langdurige (herhaalde intermitterende) behandeling. De voorgestelde uitbreiding van de indicatie is verwarrend. Indien de langdurige (herhaalde intermitterende) behandeling wordt goedgekeurd, dan moet dit samen met de huidige goedgekeurde indicatie gecombineerd worden tot één enkele indicatie. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er zijn onvoldoende data beschikbaar om de veiligheid bij langdurige (herhaalde intermitterende) behandeling te kunnen beoordelen. Hierover is een major objection geformuleerd. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 5

6 Agendapunt 3.1.b Synjardy Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Synjardy empagliflozine en metformine filmomhulde tabletten: 5 mg/850 mg, 5 mg/1,000 mg, 12.5 mg/850 mg, 12.5 mg/1,000 mg Diabetes mellitus A10BD20 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Italië RVG-nummer , , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Synjardy is indicated in adults aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in patients inadequately controlled on their maximally tolerated dose of metformin alone in patients inadequately controlled with metformin in combination with other glucose-lowering medicinal products, including insulin (see sections 4.5 and 5.1 for available data on different combinations) in patients already being treated with the combination of empagliflozin and metformin as separate tablets. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame bestanddelen. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken De firma heeft aanvullende toxicologische data van de combinatie ingediend. Hierover is een aantal other concerns geformuleerd, onder andere ten aanzien van de mogelijke versterking van de toxiciteit van empagliflozine door metformine. Klinische onderzoeken De rationale van deze vaste combinatie is voldoende onderbouwd. In de productinformatie van empagliflozine (Jardiance) wordt gelijktijdig gebruik van metformine al genoemd. De firma heeft middels bio-equivalentiestudies aangetoond dat de werkzaamheid en veiligheid van dit combinatiegeneesmiddel vergelijkbaar zijn met het gelijktijdig gebruik van de losse geneesmiddelen. De firma heeft een subgroepanalyse uitgevoerd waaruit blijkt dat werkzaamheid minder is bij patiënten ouder dan 75 jaar. Dit lijkt gerelateerd te zijn aan de nierfunctie. De firma wordt middels een other concern gevraagd dit verder uit te zoeken. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De rationale van de vaste combinatie is voldoende onderbouwd. Middels bio-equivalentiestudies extrapoleert de firma de werkzaamheid en veiligheid van de losse geneesmiddelen naar de vaste combinatie. Echter, over de aanvullende data van de combinatie is een aantal other concerns geformuleerd. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 6

7 Agendapunt 3.1.c Longtestgas: zuurstof, acetyleen, koolstofmonoxide, methaan Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Longtestgas: zuurstof, acetyleen, koolstofmonoxide, methaan zuurstof, acetyleen, koolstofmonoxide, methaan medicinaal gas, samengeperst: zuurstof = 21,0 % mol/mol acetyleen = 0,3 % mol/mol koolstofmonoxide = 0,3 % mol/mol methaan = 0,3 % mol/mol Diagnostiek V04CV Decentrale procedure: RMS = Nederland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: This medicinal gas is for diagnostic use only. It is for diagnostic testing of pulmonary function: Determination of the diffusion capacity/transfer factor. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van vier bekende werkzame bestanddelen. Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10a (Well Established Use WEU); de firma dient geen eigen (non-)klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. Kwaliteit De major objections ten aanzien van de keuze van het uitgangsmateriaal van de synthese en de aanwezige onzuiverheden in het werkzaam bestanddeel zijn niet opgelost. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken De rationale van deze vaste combinatie is onvoldoende onderbouwd. Het College blijft van mening dat voor de aangevraagde indicatie de aanwezigheid van acetyleen niet noodzakelijk is. De major objection is niet opgelost. Geneesmiddelenbewaking Middels een other concern wordt de firma verzocht off-label gebruik in het Risk Management Plan (RMP) op te nemen. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De rationale van de combinatie is onvoldoende onderbouwd. Tevens resteren major objections ten aanzien van het kwaliteitsdossier. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 7

8 Agendapunt 3.1.d Longtestgas: helium, zuurstof, koolstofmonoxide Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer , Zaaknummer , Long test gas: helium, zuurstof, koolstofmonoxide helium, zuurstof, koolstofmonoxide medicinaal gas, samengeperst: helium = 9,5 % mol/mol zuurstof = 21,0 % mol/mol koolstofmonoxide = 0,28 % mol/mol Diagnostiek V04CV Decentrale procedure: RMS = Nederland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: This medicinal gas is for diagnostic use only. It is for diagnostic testing of pulmonary function: Determination of the diffusion capacity/transfer factor. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van drie bekende werkzame bestanddelen. Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10a (Well Established Use WEU); de firma dient geen eigen (non-)klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. Kwaliteit De major objection ten aanzien van de keuze van het uitgangsmateriaal voor de synthese van het werkzaam bestanddeel is niet opgelost. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken De rationale van deze vaste combinatie is voldoende onderbouwd. Geneesmiddelenbewaking Middels een other concern wordt de firma verzocht off-label gebruik in het Risk Management Plan (RMP) op te nemen. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel op voorwaarde dat de major objection ten aanzien van het kwaliteitsdossier wordt opgelost. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 8

9 Agendapunt 3.1.e Longtestgas: helium, zuurstof Productnaam Longtestgas: helium, zuurstof (9%/21% en 9%/35%) Werkzame helium en zuurstof bestanddelen Farmaceutische medicinaal gas, samengeperst: helium = 9,0 % mol/mol zuurstof = 21,0 % mol/mol helium = 9,0 % mol/mol zuurstof = 35,0 % mol/mol Indicatiegebied Diagnostiek ATC-code V04CV Procedure Decentrale procedure: RMS = Nederland RVG-nummer , Zaaknummer , Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: It is for use in the determination of the lung volumes during multiple breath helium diagnostic testing of lung function. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 799 e Collegevergadering (d.d. 30 januari 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie Het College is op dit moment negatief ten aanzien van dit diagnosticum. Major objections resteren over het gasmengsel met de relatief lage concentratie zuurstof (21%), en over het ontbreken van contra-indicaties voor de tests waarin de gasmengsels kunnen worden toegepast. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken De major objection ten aanzien van de lage concentratie zuurstof in het 9%/21% mengsel is opgelost. Tijdens de diagnostische test wordt zuurstof geconsumeerd en daarom dient altijd zuurstof te worden toegevoegd. Het mengsel hoeft vooraf dus niet de optimale concentratie zuurstof te bevatten. De firma heeft tevens een aantal contra-indicaties en waarschuwingen toegevoegd aan de productinformatie. Geneesmiddelenbewaking Middels een other concern wordt de firma verzocht off-label gebruik in het Risk Management Plan (RMP) op te nemen. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de resterende other concerns worden opgelost. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 9

10 Agendapunt 3.1.f Cortiment Productnaam Cortiment Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure budesonide RVG-nummer Zaaknummer tabletten met verlengde afgifte: 9 mg Auto-immuunziekten A07EA06 Wederzijdse erkenningsprocedure RMS = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 29 via de wederzijdse erkenningsprocedure. Een artikel 29 arbitrageprocedure wordt gestart als één of meerdere lidstaten tijdens een decentrale of wederzijdse erkenningsprocedure oordeelt dat er sprake is van een potential serious risk to public health op gebied van werkzaamheid, veiligheid, of kwaliteit. Dit geneesmiddel is in 2013 goedgekeurd voor de indicatie Cortiment tabletten zijn geïndiceerd voor de inductie van remissie bij patiënten met lichte tot matig-ernstige actieve colitis ulcerosa (CU). Tijdens de daaropvolgende wederzijdse erkenningsprocedure heeft een aantal landen bezwaar gemaakt tegen de indicatie. In de wederzijdse erkenningsprocedure is over dit bezwaar geen overeenstemming bereikt, waarna een arbitrageprocedure is gestart in de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (CMDh). De firma stelt nu voor de indicatie als volgt aan te passen: Cortiment is indicated in adults for induction of remission in patients with mild to moderate active ulcerative colitis (UC), where 5-ASA treatment is not sufficient. Toe te voegen tekst is onderstreept. Het College is nog steeds van mening dat een eerstelijns indicatie acceptabel is, maar omwille van de Europese consensus is het College ook positief ten aanzien van de tweedelijns indicatie Cortiment is indicated in adults for induction of remission in patients with mild to moderate active ulcerative colitis (UC), where 5-ASA treatment is not sufficient. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 10

11 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.b Ravicti Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Ravicti glycerol phenylbutyraat drank: 1,1 g/ml RVG-nummer Zaaknummer Ureumcyclusdefecten A16AX09 Centrale Procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Ierland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: RAVICTI is indicated for use as a nitrogen-binding agent for chronic management of adult and paediatric patients 2 months of age with urea cycle disorders who cannot be managed by dietary protein restriction and/or amino acid supplementation alone. Dit is een verkorte weergave van de indicatie. Kwaliteit Glycerol phenylbutyraat is een prodrug van natrium phenylbutyraat. De firma heeft niet aangetoond dat er sprake is van een klinisch relevant verschil in werkzaamheid en veiligheid tussen glycerol phenylbutyraat en natrium phenylbutyraat. Daarom wordt glycerol phenylbutyraat niet beschouwd als een New Active Substance (NAS). Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Een aantal gecontroleerde korte termijn studies is uitgevoerd. De lange termijn studies zijn alleen uitgevoerd in een ongecontroleerde setting. In de lange termijn studies zijn meer bijwerkingen (26%) opgetreden dan in de korte termijn studies (1%). Dit is mogelijk te wijten aan het natuurlijk verloop van de ziekte, maar middels een major objection wordt de firma verzocht deze bijwerkingen beter te verklaren tegen de achtergrond van het natuurlijk verloop van de ziekte en de bijwerkingen die optreden na langdurig gebruik bij vergelijkbare geneesmiddelen met dezelfde indicatie. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De veiligheid op lange termijn is onvoldoende onderbouwd. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 11

12 Agendapunt 3.2.d Prevenar 13 Productnaam Prevenar 13 Werkzaam pneumococcal polysaccharide serotype bestanddeel 11 2,2 mcg; 31 2,2 mcg; 41 2,2 mcg; 51 2,2 mcg; 6A1 2,2 mcg; 6B1 4,4 mcg; 7F1 2,2 mcg; 9V1 2,2 mcg; 141 2,2 mcg; 18C1 2,2 mcg; 19A1 2,2 mcg; 19F1 2,2 mcg; 23F1 2,2 mcg Farmaceutische suspensie voor injectie Indicatiegebied Infectieziekten ATC-code J07AL02 Procedure Centrale Procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = België RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Active immunisation for the prevention of invasive disease, pneumonia and acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in infants, children and adolescents from 6 weeks to 17 years of age. Active immunisation for the prevention of invasive disease and pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae in adults 18 years of age and the elderly. See sections 4.4 and 5.1 for information on protection against specific pneumococcal serotypes. Toe te voegen tekst is onderstreept. Klinische onderzoeken Deze indicatie-uitbreiding is gebaseerd op data van de recent afgeronde CAPiTA studie (Community Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults) waarin de werkzaamheid is onderzocht bij volwassenen ouder dan 65 jaar. De firma extrapoleert dit vervolgens naar volwassenen tussen 18 en 65 jaar. Bij volwassenen ouder dan 65 jaar is een vaccinwerkzaamheid van 45% aangetoond. Dit is lager dan is aangetoond voor invasieve pneumonie, maar het College vindt dit wel klinisch relevant. De werkzaamheid bij volwassenen tussen 18 en 65 jaar is onvoldoende onderbouwd, hierover is een major objection geformuleerd. De incidentie van pneumonie bij deze patiëntengroep ligt ook veel lager dan bij volwassenen ouder dan 65 jaar. Opgemerkt wordt dat vanwege de toegenomen vaccinatie bij kinderen met een aantal serotypes de kudde immuniteit voor deze serotypes toeneemt, waardoor de incidentie van pneumonie ten gevolge van deze serotypes in ouderen afneemt. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor volwassenen ouder dan 65 jaar. Ten aanzien van deze indicatie voor volwassenen tussen 18 en 65 jaar is het College nog niet overtuigd. De firma moet de extrapolatie van de klinische data verkregen in volwassenen ouder dan 65 jaar naar volwassenen tussen de 18 en 65 jaar beter onderbouwen. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 12

13 Agendapunt 3.2.e Kalydeco Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Kalydeco ivacaftor RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tablet: 150 mg Cystische fibrose R07AX02 Centrale Procedure Rapporteur = Spanje / Co-Rapporteur = Hongarije Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Kalydeco is indicated for the treatment of cystic fibrosis (CF) in patients age 6 years and older who have one of the following gating (class III) mutations in the CFTR gene: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, or S549R (see sections 4.4 and 5.1). Kalydeco is also indicated for the treatment of cystic fibrosis (CF) in patients age 18 years and older who have an R117H mutation in the CFTR gene (see sections 4.4 and 5.1). Toe te voegen tekst is onderstreept. Klinische onderzoeken In de klinische studies is geen significant effect op het primaire eindpunt (Forced Expiratory Volume in 1 second, FEV1) aangetoond bij de gehele studie populatie met de beoogde genotypen. De firma heeft vooraf wel een subgroep gedefinieerd, maar heeft niet vooraf bepaald dat in deze subgroep een analyse zou worden uitgevoerd. Er is geen biologische rationale waarom dit geneesmiddel wel werkzaam zou zijn bij deze subgroep. Hierover is een major objection geformuleerd. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Bij deze indicatie is werkzaamheid niet aangetoond. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 13

14 Agendapunt 3.2.f Keytruda Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Keytruda pembrolizumab RVG-nummer Zaaknummer poeder voor oplossing voor infusie: 50 mg Oncologie L01 Centrale Procedure Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie Treatment of unresectable or metastatic melanoma in adults. Dit geneesmiddel betreft een immuunmodulator, dit is een nieuw concept. Kwaliteit Het dossier is immatuur, en dit resulteert in een aantal major objections ten aanzien van het werkzame bestanddeel en het eindproduct. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het dossier is immatuur. De aanvraag is gebaseerd op de voorlopige resultaten van open label, niet vergelijkende fase I studie. De firma levert alleen Overall Response Rate (ORR) data aan, en geen resultaten m.b.t. Progression Free Survival (PFS) of Overall Survival (OS). Op basis van deze data kan de benefit/risk balans niet vastgesteld worden. De fase II studie waarin dit geneesmiddel wordt vergeleken met standaardbehandeling en de fase III studie waarin dit geneesmiddel wordt vergeleken met ipilimumab worden nu uitgevoerd. Het College is van mening dat meer data van de lopende studies nodig zijn om de benefit/risk balans vast te kunnen stellen. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn onvoldoende data om de benefit/risk vast te stellen. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 14

15 Agendapunt 3.2.g Ceprotin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Ceprotin humaan proteïne C RVG-nummer 70917, Zaaknummer , poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 500 of 1000 IE/flacon Hematologie B01AD12 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Italië Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: CEPROTIN is indicated as a replacement therapy in purpura fulminans and coumarin-induced skin necrosis in patients with - Severe congenital and acquired protein C deficiency. - Furthermore CEPROTIN is indicated for short-term prophylaxis in patients with severe congenital protein C deficiency if one or more of the following conditions are met: surgery or invasive therapy is imminent while initiating coumarin therapy when coumarin therapy alone is not sufficient when coumarin therapy is not feasible. Toe te voegen tekst is onderstreept. Een verworven proteïne C deficiëntie kan ontstaan bij sepsispatiënten. Klinische onderzoeken De ingediende data zijn onvoldoende om de uitbreiding van de indicatie te ondersteunen. De firma heeft twee gecontroleerde studies ingediend, maar daarin zijn te weinig patiënten geïncludeerd om een conclusie te kunnen trekken. De firma overlegt tevens een retrospectieve analyse, maar daarin is geen controle meegenomen. Het College is van mening dat een gecontroleerde studie met overleving als eindpunt nodig is om deze indicatie uitbreiding te ondersteunen. In de discussie wordt tevens de eerdere ervaring met Xigris (drotrecogin alfa) meegenomen, waarin uiteindelijk werkzaamheid niet kon worden aangetoond. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. De werkzaamheid dient te worden aangetoond in een vergelijkende studie met overleving als eindpunt. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 15

16 Agendapunt 3.2.h Solumarv Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Solumarv humaan insuline oplossing voor injectie: 100 IU/ml Diabetes mellitus A10AB01 Centrale Procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Italië Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een biosimilar aanvraag met Humulin als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicaties aan als voor Humulin zijn goedgekeurd. Deze aanvraag is twee keer eerder ingediend en na een negatieve CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) beoordeling door de firma teruggetrokken. De vorige indiening is besproken in de 757 e Collegevergadering (d.d. 3 mei 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Het productieproces van het actieve bestanddeel is niet consistent, en de PK/PD studies zijn slecht gerapporteerd. Op basis van de huidige data is biosimilarity niet aangetoond. Kwaliteit, Non-klinische onderzoeken & Klinische onderzoeken In aanvulling op de vorige indiening heeft de firma onder andere een farmacokinetiek (PK) studie en een clamp studie ingediend. De beschrijving en validatie van het productproces is nog steeds onvoldoende vastgelegd. Daardoor is het niet duidelijk of de firma een consistent product kan maken en of het product dat gebruikt is in de comparability exercise vergelijkbaar is met het product dat de firma op de markt wil brengen. De comparability exercise mist een basis in het kwaliteitsdossier. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Vanwege de onzekerheden in het kwaliteitsdossier mist het fundament van de comparability exercise. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 16

17 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Danshen capsules Productnaam Danshen capsules Werkzaam bestanddeel Salvia milthiorrhiza, wortel en wortelstok, ethanolisch en waterig droogextract (4,5-6 : 1) Farmaceutische capsule: 325,0 mg droogextract Indicatiegebied Cardiovasculair ATC-code Niet toegekend Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de indicatie: Traditioneel kruidengeneesmiddel toegepast ter ondersteuning van de hart- en bloedsomloop-functies, milde problemen van de cardiale zenuwen. Het product is een traditioneel kruidengeneesmiddel voor gebruik bij een of meer met name genoemde indicaties, uitsluitend op basis van langdurig gebruik. Er is geen monografie van de Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) voor deze kruidenbereiding. Kwaliteit Over de fabrikantenvergunning is een major objection geformuleerd. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken & onderbouwing van traditioneel gebruik Tijdens de discussie in het College komen de volgende zaken naar voren. - Sinds 1963 bestaat een Chinese monografie, en sinds eind jaren 70 van de vorige eeuw wordt deze kruidenbereiding beschreven in een aantal Europese tekstboeken. Deze literatuur beschrijft echter andere indicaties dan waarvoor nu een aanvraag is gedaan. - De dosering is onvoldoende onderbouwd. In veel van de overlegde literatuur wordt geen dosering genoemd. - De firma heeft wel importcijfers van deze kruidenbereiding overlegd, maar er is onvoldoende aangetoond hoe groot het gebruik is binnen Europa. - Er zijn geen veiligheidsdata van de Europese populatie, alleen van de Chinese populatie. Het is onduidelijk wat de relevantie is van de veiligheidsdata uit China voor de Europese populatie. Van de co-morbiditeit kan worden aangenomen dat dit grotendeels gelijk is. Het is de vraag of de gebruikte co-medicatie wel gelijk is. Het College verzoekt dat de firma analyseert wat de relevantie is van de veiligheidsdata uit China voor de Europese populatie. - Voor het gelijktijdig gebruik van anticoagulantia moet een contra-indicatie worden opgenomen. Er is sprake van een farmacokinetische en een farmacodynamische interactie. - Een traditioneel kruidengeneesmiddel is per definitie een zelfzorggeneesmiddel. De aangevraagde indicatie past niet bij een zelfzorggeneesmiddel, aangezien deze medische supervisie vereist. Over bovenstaande punten zijn major objections geformuleerd. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Traditioneel gebruik van de aangevraagde indicatie en dosering is onvoldoende aangetoond, en de aangevraagde indicatie past niet bij een zelfzorggeneesmiddel. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 17

18 Agendapunt 3.3.b Desuric Productnaam Desuric Werkzaam benzbromaron bestanddeel Farmaceutische tabletten: 100 mg Indicatiegebied Jicht ATC-code M04AB03 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer , Het betreft de bespreking van een openbaar beoordelingsrapport over een indicatiewijziging: Desuric is bestemd voor de behandeling van jicht alleen bij volwassen patiënten die allergisch zijn voor allopurinol of bij wie er een contraindicatie is voor allopurinol, of bij wie allopurinol onvoldoende resultaat of onaanvaardbare bijwerkingen geeft. Toe te voegen tekst is onderstreept. De data die deze wijziging onderbouwen zijn ook weergegeven in de klinische richtlijnen. Voor Desuric is de indicatie nu in lijn met die van Adenuric (feboxostat) voor wat betreft patiënten die allopurinol niet goed verdragen. Het College heeft een aantal opmerkingen ten aanzien van de volgorde van de redenering. Met inachtneming van de voorgestelde wijzigingen gaat het College akkoord met het voorgestelde openbare beoordelingsrapport. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 18

19 Agendapunt 3.3.d Mitamizol Productnaam Metamizol Werkzaam metamizol bestanddeel Farmaceutische oplossing voor injectie: 500 mg/ml Indicatiegebied Pijn ATC-code N02BB02 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de indicatie: Short-term use for severe pain if other products are contraindicated. For high fever if other therapies have not had any effect or are contraindicated. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 799 e Collegevergadering (d.d. 30 januari 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en de veiligheid. Bij het verwachte gebruik van dit geneesmiddel zijn de risico s onacceptabel. Kwaliteit De major objection ten aanzien van de gebruikte analysemethode is niet opgelost. Non-klinische onderzoeken De firma heeft voldoende onderbouwd dat metamizol niet genotoxisch is, deze major objection is opgelost. Klinische onderzoeken & Geneesmiddelenbewaking De indicatie is aangepast naar kortdurend gebruik en een tweedelijns indicatie. In het College wordt uitvoerig stilgestaan bij twee belangrijke bijwerkingen: agranulocytose en anafylactische shock. Hiervoor heeft de firma aanvullende data ingediend, o.a. van een recent afgeronde retrospectieve studie naar het postoperatieve gebruik van metamizol gedurende één dag en het optreden van agranulocytose en anafylactische shocks. De Eudravigilance database bevat minder meldingen na kortdurend gebruik van de intraveneuze formulering dan na gebruik van de orale formuleringen die veelal langer gebruikt worden. Uit navraag bij de beroepsgroep blijkt dat metamizol in een beperkt aantal ziekenhuizen in Nederland wordt gebruikt. Het College ziet een plaats voor dit geneesmiddel bij een beperkte groep patiënten zoals weergegeven in de voorgestelde indicatie. De major objections over de genotoxiciteit, indicatie en bijwerkingen zoals geformuleerd in de vorige ronde zijn in deze ronde opgelost, waardoor het College positief is geworden ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de major objection ten aanzien van het kwaliteitsdossier wordt opgelost. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 19

20 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 8-11 september 2014 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en een aantal punten daaruit besproken. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het eigen verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Signaal Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) en agressie Dit signaal is besproken en een lijst met vragen aan de firma is vastgesteld. Signaal fentanyl transdermale pleisters De firma heeft tijdens een hoorzitting de plannen gepresenteerd om de zichtbaarheid van de pleisters te vergroten. PRAC agenda 6-9 oktober 2014 Iclusig (ponatinib) De artikel 20 herbeoordelingsprocedure wordt in de PRAC afgerond. Voor Iclusig is werkzaamheid bewezen in patiënten met de T3151 mutatie in de derdelijns behandeling. Er is voor patiënten met deze mutatie geen ander geneesmiddel dat werkzaam is. In 1/3 van de patiënten is sprake van serieuze cardiovasculaire bijwerkingen en afwijkingen in de oogzenuw. In deze groep patiënten lijkt sprake van een overdosering. De Scientific Advisory Group (SAG) heeft geconcludeerd dat het op basis van de huidige data niet mogelijk is een algoritme op te stellen voor de optimale dosis. Het College wil deze procedure graag nog een keer bespreken voordat deze in de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) besproken wordt. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Vier adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Agendapunt 6.2.a Guideline on process validation for the manufacture of biotechnologyderived active substances and data to be provided in the regulatory submission Het betreft een concept richtsnoer dat gepubliceerd is voor publieke consultatie. Voor het eerst wordt onderscheid gemaakt tussen procesevaluatie en procesverificatie. Veel van de informatie in het richtsnoer betreft bekende principes. Het College ondersteunt de algemene principes van dit richtsnoer, en het voorgestelde 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 20

21 onderscheid tussen procesevaluatie en procesverificatie. Dit richtsnoer helpt beoordelaars in de beoordeling. Agendapunt 6.2.b Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use - benzalkoniumchloride In dit richtsnoer staat vermeld welke informatie voor bepaalde hulpstoffen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC), en met name in de bijsluiter, moet worden opgenomen. Dit document wordt thans in Europees verband bijgewerkt. Per hulpstof vindt een herbeoordeling plaats. Voor benzalkoniumchloride zijn de waarschuwingen aangepast en voor o.a. nasaal en oraal gebruik is nu ook een waarschuwing opgenomen. Als er van een geneesmiddel twee varianten zijn (één met en één zonder benzalkoniumchloride) dan vind het College het belangrijk dat dit duidelijk op de verpakking vermeld wordt. Zodra de revisie van het betreffende richtsnoer (Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use) in zijn finale vorm is gepubliceerd, dan wordt de informatie op de CBG-website over een aantal hulpstoffen ook aangepast. Dit is een actiepunt. Agendapunt 6.2.c Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use - starch (gluten) In dit richtsnoer staat vermeld welke informatie voor bepaalde hulpstoffen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC), en met name in de bijsluiter, moet worden opgenomen. Dit document wordt thans in Europees verband bijgewerkt. Per hulpstof vindt er een herbeoordeling plaats. Een geneesmiddel wordt glutenvrij beschouwd als het minder dan 20 ppm (µg/g) gluten bevat. Dat het geneesmiddel minder dan 20 ppm (µg/g) gluten bevat dient duidelijk vermeld te worden in de productinformatie, inclusief een waarschuwing. Een geneesmiddel dat meer dan 20 ppm (µg/g) en minder dan 100 ppm (µg/g) gluten bevat wordt gekenmerkt als een geneesmiddel dat lage hoeveelheden gluten bevat en dient een aangepaste waarschuwing te bevatten. Op basis van deze informatie in de productinformatie kan een patiënt met een gluten-intolerantie een afweging maken of het geneesmiddel gebruikt kan worden. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken De bespreking van twee wetenschappelijke zaken blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Agendapunt 6.4.a Reglementen Adviescommissies In artikel 12 van het Bestuursreglement is bepaald dat het College commissies kan instellen voor consultatie en het geven van advies. Voor deze commissies wordt een reglement vastgesteld. Voorgelegd zijn de reglementen voor twee adviescommissies die zienswijzen behandelen die bij het College worden ingebracht. - Het reglement Adviescommissie primair besluit CBG. Deze commissie adviseert het College over het te nemen besluit en is bevoegd namens het College partijen te horen over hun standpunt betreffende het voorgenomen besluit of hun nadere toelichting op de zienswijzen aan te horen en daaromtrent vragen aan partijen te stellen. Vervolgens zal deze commissie advies uitbrengen aan het College. - Het reglement Adviescommissie medische hulpmiddelen CBG. Deze commissie zal namens het College partijen horen over hun standpunt betreffende het voorgenomen negatieve advies, hun nadere toelichting op de zienswijzen vernemen en daaromtrent vragen aan partijen te stellen. Vervolgens zal deze commissie advies uitbrengen aan het College. Het College stemt in met beide reglementen. 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 21

22 Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Actiepunt Agendapunt Beschrijving te ondernemen actie Af te handelen door 815/ b Q&A Excipients guideline Op de CBG website staat al informatie over een aantal hulpstoffen, dit moet uitgebreid worden met benzalkonium en evt. ook andere hulpstoffen uit de excipients guideline Werkgroep Productinformatie 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 22

23 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. F.G.M. Russel Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. Y.A. Hekster Dr. P.A.F. Jansen Dr. A.A.M. Franken Mw. Prof. dr. G.M.M. Groothuis Prof. dr. C. Neef Prof. dr. J.H.M Schellens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Mw. Prof. dr. J.M.W. Hazes Directie / Secretariaat Drs. C.A. van Belkum Farmaco Therapeutische groep I Mw. Dr. T.D. Wohlfarth Mw. C. Loeb Mw. C. Welten Farmaco Therapeutische groep II Drs. J.A.V. Claessens Mw. I. Meurs Mw. dr. E.G.J. Carrière Mw. dr. ir. A.M.G. Pasmooij Mw. R. van Binsbergen Farmaco Therapeutische groep III H.J. van der Woude Mw. C.H.M. Versantvoort Mw. L.E. Houte-Pluimgraaff Farmaco Therapeutische groep IV Dr. J. van Wijngaarden Mw. dr. T.G.J. van Rossum Mw. drs. Y.Y.T. Jansen Dr. A.J.A. Elferink A.H.P. van Gompel Mw. drs. I.A.M. Leentjens P.J.W.S. Vrijlandt Mw. E.F.W. Vlijmen Mw. D. M. Bergamin Mw. J. Harskamp C. Tuinenburg Mw. drs. C. Jonker M. Kooijman Voorlichting en Communicatie J.H. Brouwers BNV Drs. E. van Galen Geneesmiddelenbewaking Mw. dr. H.J.M.J. Crijns Drs. M.A.C. Lagendijk Mw. dr. M.J.C. Willemen CFB Mw. drs. D.A. Van Riet Nales Mw. dr. H.M.A. Kuin Mw. drs. I.M. Zomerdijk Mw. dr. A.C. Volkers Mw. dr. F. Vroom FTBB Mw. ir. I.E.M. Bosselaers Dr. R.M. van der Plas Mw. dr. H.A.M. Nibbeling BBR Dr. M. Maliepaard Mw. drs. A.G. Kruger Dr. H. van den Berg Drs. F.W. Weijers Mw. dr. V. Stoyanova Mw. dr. C.L.E. Siezen Mw. dr. C.A. Herberts Mw. drs. K.H. Doorduyn M. K. Polano Dr. M.E. van der Elst Mw. I.M. Oosschot Mw. L.A. Rosingh 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 23

24 H. Ovelgönne Prof. dr. J.L. Hillege RIC Mw. I. van Gemert (MA) Ondersteuning Mw. D. de Ruiter Auteur verslag Mw. drs. A.G. Kruger 815e Collegevergadering 2 oktober pagina 24