SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Memantine Pharmascope 10 mg filmomhulde tabletten Memantine Pharmascope 20 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantinehydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine. Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantinehydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Memantine Pharmascope 10 mg: Witte tot gebroken witte, ovaalvormige, biconvexe filmomhulde tablet met een breukstreep aan beide zijden, met een afmeting van 12 mm x 5,4 mm. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses. Memantine Pharmascope 20 mg: Bruine, langwerpige, biconvexe filmomhulde tablet met een breukstreep aan beide zijden, met een afmeting van 15,25 mm x 8,25 mm. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet om de tablet in gelijke doses te verdelen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van dementie van het Alzheimer-type. De behandeling mag alleen worden gestart indien er een zorgverlener beschikbaar is die controleert of de patiënt het geneesmiddel regelmatig inneemt. De diagnose dient conform de huidige richtlijnen te worden gesteld. De verdraagbaarheid en dosering van memantine dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld, bij voorkeur binnen drie maanden na aanvang van de behandeling. Daarna dient het klinisch effect van memantine en de tolerantie van de patiënt voor de behandeling regelmatig opnieuw te worden beoordeeld volgens de huidige klinische richtlijnen. De onderhoudsbehandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt baat heeft bij het therapeutische effect en de behandeling met 1

2 memantine goed verdraagt. Het stopzetten van de behandeling met memantine dient te worden overwogen wanneer het bewijs van een therapeutisch effect niet meer aanwezig is of als de patiënt de behandeling niet verdraagt. Memantine Pharmascope dient eenmaal daags te worden toegediend en dagelijks op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen. De filmomhulde tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Volwassenen Dosistitratie De maximale dagelijkse dosis is 20 mg. Om het risico op bijwerkingen te verkleinen, wordt de onderhoudsdosis bereikt door de dosis als volgt in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken op te hogen: Week 1 (dag 1-7): De patiënt dient dagelijks een halve filmomhulde tablet van 10 mg (5 mg) in te nemen gedurende 7 dagen. Week 2 (dag 8-14): De patiënt dient dagelijks één filmomhulde tablet van 10 mg (10 mg) in te nemen gedurende 7 dagen. Week 3 (dag 15-21): De patiënt dient dagelijks anderhalve filmomhulde tablet van 10 mg (15 mg) in te nemen gedurende 7 dagen. Vanaf week 4: De patiënt dient dagelijks twee filmomhulde tabletten van 10 mg (20 mg) in te nemen. Onderhoudsdosis: De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag. Ouderen Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (twee filmomhulde tabletten van 10 mg eenmaal daags), zoals hierboven beschreven. Pediatrische patiënten Memantine Pharmascope wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen tot 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring ml/min) is aanpassing van de dosis niet noodzakelijk. Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ml/min) dient de dosis 10 mg per dag te zijn. Indien deze dosis gedurende ten minste 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis worden verhoogd tot 20 mg/dag volgens het standaard titratieschema. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dosis 10 mg per dag te zijn. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child-Pugh B) is het aanpassen van de dosis niet noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Toediening van Memantine Pharmascope wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. 2

3 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, een voorgeschiedenis van convulsies of patiënten met aanleg voor epilepsie. Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden. Deze stoffen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, waardoor bijwerkingen (voornamelijk gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel) frequenter kunnen optreden of sterker aanwezig kunnen zijn (zie ook rubriek 4.5). Sommige factoren die de ph van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 Eliminatie ) kunnen het zorgvuldig monitoren van de patiënt noodzakelijk maken. Deze factoren zijn onder meer drastische veranderingen van het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de ph worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige urineweginfecties met Proteus-bacteriën. In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent myocardinfarct, niet-gecompenseerd congestief hartfalen (NYHA III-IV) of hypertensie die niet onder controle is gebracht, van deelname uitgesloten. Als gevolg hiervan zijn er slechts beperkte gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen daarom onder zorgvuldige controle te staan. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Vanwege de farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden: Het werkingsmechanisme suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden versterkt door gelijktijdig gebruik met NMDA-antagonisten zoals memantine. De effecten van barbituraten en antipsychotica kunnen verminderd zijn. Gelijktijdige toediening van memantine en antispasmodica, dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk is. Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA-antagonisten. Mogelijk geldt hetzelfde voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4). Er is één gepubliceerde casus over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. Er kan eventueel ook interactie optreden tussen memantine en andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruikmaken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico op verhoogde plasmaconcentraties. Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine gelijktijdig wordt gebruikt met HCT of een andere combinatie met HTC. Sinds het product op de markt is, zijn sporadische gevallen gemeld van een verhoogd international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met 3

4 warfarine. Hoewel er geen causaal verband is vastgesteld, wordt aangeraden de prothrombinetijd of INR zorgvuldig te controleren bij patiënten die worden behandeld met orale anticoagulantia. In farmacokinetische (PK) onderzoeken bij jonge, gezonde proefpersonen die werden blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen de werkzame bestanddelen memantine en glyburide/metformine of donepezil. In een klinisch onderzoek bij jonge, gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine. Memantine had geen remmende werking op CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxidehydrolase of sulfatering in vitro. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben uitgewezen dat er mogelijk sprake is van een verminderde groei in de baarmoeder bij bloostelling aan doses memantine die gelijk of iets hoger zijn dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is niet bekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij absoluut noodzakelijk. Het is niet bekend of memantine in moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof, is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine gebruiken, mogen geen borstvoeding geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Memantine Pharmascope een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, wat betekent dat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd om extra voorzichtig te zijn. 4.8 Bijwerkingen In klinische onderzoeken naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten werden behandeld met Memantine Pharmascope en 1595 patiënten een placebo kregen, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen van memantinehydrochloride niet van die in de placebogroep; de bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig van ernst. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker optraden in de groep die met Memantine Pharmascope werd behandeld dan in de groep die een placebo kreeg, waren duizeligheid (respectievelijk 6,3% en 5,6%), hoofdpijn (5,2% vs 3,9%), constipatie (4,6% vs 2,6%), slaperigheid (3,4% vs 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%). In de onderstaande tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen bij behandeling met memantine in klinische onderzoeken, en sinds het geneesmiddel op de markt is. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen in volgorde van afnemende ernst genoemd. Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1.000 tot <1/100), zelden ( 1/ tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 4

5 Systeem/orgaanklassen Frequentie Bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Schimmelinfecties Immuunsysteemaandoeningen Vaak Geneesmiddelenovergevoeligheid Psychische stoornissen Vaak Slaperigheid Soms Verwardheid Soms Hallucinaties 1 Niet bekend Psychotische reacties 2 Zenuwstelselaandoeningen Vaak Duizeligheid Vaak Soms Zeer zelden Evenwichtsstoornissen Abnormale loop Convulsies Hartaandoeningen Soms Hartfalen Bloedvataandoeningen Vaak Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Vaak Veneuze trombose/tromboembolie Dyspneu Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Constipatie Soms Braken Niet bekend Pancreatitis 2 Lever- en galaandoeningen Vaak Verhoogde waarden bij leverfunctietests Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend Vaak Soms Hepatitis Hoofdpijn Vermoeidheid 1 Hallucinaties zijn voornamelijk waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2 Geïsoleerde gevallen sinds het geneesmiddel op de markt is. De ziekte van Alzheimer kan gepaard gaan met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die met memantinehydrochloride werden behandeld. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdosering 5

6 Er zijn slechts beperkte gegevens over overdosering beschikbaar uit klinisch onderzoek en postmarketing-ervaring. Symptomen Relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) is in verband gebracht met ofwel uitsluitend symptomen van vermoeidheid, zwakte en/of diarree ofwel geen symptomen. Bij gevallen van overdosering met minder dan 140 mg of een onbekende dosis vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het maagdarmstelsel (braken en diarree). In het meest extreme geval van overdosering overleefde de patiënt een orale inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsel. In een ander geval van hoge overdosering overleefde en herstelde de patiënt eveneens. De patiënt had 400 mg memantine oraal ingenomen. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel zoals rusteloosheid, psychose, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor en bewusteloosheid. Behandeling In geval van overdosering dient een symptomatische behandeling te worden gegeven. Er is geen specifiek antidotum voor intoxicatie of overdosering beschikbaar. Standaard klinische ingrepen om het werkzame bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen naar inschatting van geschiktheid te worden toegepast. In geval van verschijnselen en symptomen van algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel dient voorzichtige symptomatische klinische behandeling te worden overwogen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige anti-dementiemiddelen. ATC-code: N06DX01. Er zijn steeds duidelijkere aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van symptomen als progressie van de aandoening. Memantine is een voltageafhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptorantagonist met matige affiniteit. Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie. Klinisch onderzoek Aan een beslissende monotherapie studie met memantine bij patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer (totale score op baseline voor het mini mental state examination (MMSE) van 3-14) namen in totaal 252 poliklinische patiënten deel. In het onderzoek werden voordelen van de behandeling met memantine ten opzichte van een placebobehandeling aangetoond 6

7 na 6 maanden (analyse van waargenomen gevallen voor de Clinician's Interview Cased Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002). Aan een beslissende naar monotherapie studie met memantine bij lichte tot matige vormen van de ziekte van Alzheimer (totale score op baseline voor MMSE van 10 tot 22) namen 403 patiënten deel. Patiënten die met memantine werden behandeld, bereikten significant betere resultaten wat betreft de primaire eindpunten dan patiënten die een placebo kregen: Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (Last Observation Carried Forward (LOCF)). In een ander onderzoek naar monotherapie met memantine bij lichte tot matige vormen van de ziekte van Alzheimer werden in totaal 470 patiënten (totale scores op baseline voor MMSE van 11-23) gerandomiseerd. Statistische significantie werd niet bereikt voor het primaire werkzaamheidseindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse. Een meta-analyse van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer (totale score voor MMSE < 20) uit de zes placebogecontroleerde, 6 maanden durende fase III-onderzoeken (inclusief onderzoeken naar monotherapie en onderzoeken met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van behandeling met memantine op cognitief, globaal en functioneel gebied. Bij patiënten bij wie sprake was van een gelijktijdige verslechtering in alle drie de domeinen, lieten de resultaten een statistisch significant effect zien van memantine wat betreft het voorkomen van verslechtering, aangezien twee keer zoveel patiënten die een placebo kregen verslechterden in alle drie de domeinen ten opzichte van patiënten die met memantine werden behandeld (21% vs. 11%, p<0,0001). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. T max ligt tussen 3 en 8 uur. Er zijn geen aanwijzingen dat voedsel de absorptie van memantine beïnvloedt. Distributie Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5-1 µmol) met grote interindividuele verschillen. Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend. Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg. Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen. Biotransformatie Bij mensen is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als uitgangsstof. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5-dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine, en 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantaan. Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit. Er is geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro gedetecteerd. In een onderzoek met oraal toegediend 14 C-memantine werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden. Eliminatie Memantine wordt op mono-exponentiële wijze uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd (t ½ ) van 60 tot 100 uur. Bij vrijwilligers met een normale nierfunctie bereikt de totale klaring (Cl tot ) 170 ml/min/1,73 m², waarbij een gedeelte van de totale renale klaring wordt bereikt door tubulaire 7

8 secretie. In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijv. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of van een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers. Lineariteit Onderzoek bij vrijwilligers heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg. Farmacokinetische/farmacodynamische relaties Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in het centrale zenuwstelsel overeen met de k i -waarde (k i = remmingconstante) van memantine, die 0,5 μmol bedraagt in de frontale cortex van de mens. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) enkel na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties. Ataxie en andere preklinische verschijnselen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose. Aangezien deze effecten bij langdurig onderzoek noch bij knaagdieren noch bij niet-knaagdieren werden waargenomen, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend. Oculaire veranderingen werden inconsistent waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifieke oftalmoscopische tests in klinische onderzoeken met memantine hebben geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht. Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, werd waargenomen bij knaagdieren. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame stoffen met kationische amfifiele eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect werd alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Er werd geen genotoxiciteit waargenomen na het testen van memantine tijdens standaardonderzoeken. In onderzoeken die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, werden geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine was niet teratogeen bij ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er werden geen bijwerkingen gerapporteerd ten aanzien van de fertiliteit. Bij ratten werd een reductie in de groei van de foetus waargenomen bij een blootstelling die identiek is aan of iets hoger is dan de blootstelling bij de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern tablet: Microkristallijne cellulose Colloïdaal, watervrij siliciumdioxide Natriumcroscarmellose Hypromellose Talk 8

9 Magnesiumstearaat 10 mg: Omhulling tablet: Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide (E171) 20 mg: Omhulling tablet: Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide (E171) IJzeroxide geel (E172) IJzeroxide rood (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. HDPE-fles: na eerste opening: 75 dagen 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/PVDC Al-blisterverpakkingen met 28, 42, 56, 98 tabletten. HDPE-fles met een dop van polypropyleen en een zakje silicagel in verpakkingsgrootten van 30, 100, 500 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pharmascope Limited Unit 2, Ashbourne Manufacturing Park Ashbourne Co. Meath Ierland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Memantine Pharmascope 10 mg filmomhulde tabletten RVG

10 Memantine Pharmascope 20 mg filmomhulde tabletten RVG DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN VERGUNNING//HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van vergunning: 2 september DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 10