Who is (not) at risk? Prognostic tests and models in obstetrics with a focus on preeclampsia

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Who is (not) at risk? Prognostic tests and models in obstetrics with a focus on preeclampsia and preterm birth Kleinrouweler, Emily Link to publication Citation for published version (APA): Kleinrouweler, C. E. (2013). Who is (not) at risk? Prognostic tests and models in obstetrics with a focus on preeclampsia and preterm birth General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 28 Jan 2017

2 Nederlandse samenvatting

3

4 Nederlandse samenvatting Voor effectieve en efficiënte zorg is het belangrijk om te beschikken over juiste, precieze en geïndividualiseerde inschattingen van het risico, of de kans, dat een bepaalde (gewenste of ongewenste) gezondheidsuitkomst optreedt. Op die manier kunnen vrouwen met een hoog risico op een bepaalde uitkomst worden geselecteerd (bijvoorbeeld: vrouwen met een grote kans op een geslaagde uitwendige versie bij een stuitligging, of vaginale bevalling na een keizersnede in een vorige zwangerschap) om een procedure te ondergaan of om (preventieve) behandelingen of interventies te krijgen (bijvoorbeeld: alleen vrouwen met een hoog risico op vroeggeboorte krijgen progesteron of een cerclage, en alleen vrouwen met een hoog risico op pre-eclampsie worden regelmatig gecontroleerd). Voorspellende factoren, of een combinatie van factoren in een multivariabel model, kunnen worden gebruikt om dergelijke risico s te schatten. Er is veel wetenschappelijk onderzoek verricht naar het ontwikkelen van predictiemodellen voor verschillende uitkomsten binnen de verloskunde. Deel 1 van dit proefschrift gaat daarover. In hoofdstuk 2 wordt een systematische review gepresenteerd die een overzicht geeft van de beschikbare predictiemodellen in de verloskunde. Er werden 263 predictiemodellen voor 40 verschillende uitkomsten gevonden met zeer uiteenlopende schattingen van discriminatie met het model (area under the receiver operating characteristics curve (AUC) varieerde tussen 0.56 en 0.99), hoewel discriminatie en calibratie slechts voor respectievelijk 63% en 17% van de modellen werd beschreven. In dit veld lijkt de meeste aandacht gericht te zijn op het ontwikkelen van modellen: voor veel uitkomsten waren meerdere modellen beschikbaar (tot aan 69 modellen voor pre-eclampsie en 63 modellen voor vroeggeboorte). Slechts 23 van de predictiemodellen waren extern gevalideerd en wij hebben geen studies gevonden die de impact van een model onderzocht hebben. Verder onderzoek naar de validiteit en impact van een model kan in de eerste plaats bemoeilijkt worden doordat een predictieregel of score, die anderen in staat stelt het model te gebruiken, onvoldoende beschreven is (ontbreekt in 38%) en in de tweede plaats doordat aanbevelingen voor gebruik van het model in de klinische praktijk (d.w.z. voor het beleid voor vrouwen met risico s boven en onder een bepaalde drempelwaarde) slecht beschreven zijn (ontbreekt in 89%). Wij concluderen dat cruciale informatie, namelijk over externe validiteit en impact van deze predictiemodellen op klinische uitkomsten, ontbreekt en dat op dit moment de conclusie nog niet getrokken kan worden of het gebruik van predictiemodellen in de klinische praktijk van meerwaarde zou zijn. Hoofdstuk 3 presenteert het gebruik van het fullpiers model om het risico op maternale complicaties in te schatten voor vrouwen die zijn opgenomen met pre-eclampsie en om te onderzoeken of, tijdens de eerste 48 uur van opname, veranderingen in dit risico kunnen voorspellen of er binnen 2 tot 7 dagen complicaties zullen optreden. Wij gebruikten de gegevens van 846 van de 1935 vrouwen uit het oorspronkelijke fullpiers-studie cohort, namelijk van die vrouwen die twee series metingen hadden in de eerste 48 uur van opname met pre-eclampsie. Bij 32 vrouwen (3.8%) traden binnen 48 uur na opname complicaties op en bij 84 vrouwen (9.9%) 177

5 binnen 7 dagen na opname. Veranderingen in het risico binnen de eerste 48 uur (tussen de eerste en de tweede serie metingen vanaf opname) hadden een slechte prognostische accuratesse (alle AUC s 0.57). Echter, de accuratesse van de tweede serie metingen met meer recente informatie (AUC 0.64 voor complicaties binnen 48 uur) was hoger dan die van de eerste serie metingen (AUC 0.54), hetgeen de toegevoegde waarde van het herhalen van de metingen aangeeft. Uit verder onderzoek zal het optimale tijdsinterval tussen de metingen moeten blijken voor vrouwen voor wie, na opname met pre-eclampsie, bevallen niet direct is geïndiceerd. In deel 2 van dit proefschrift wordt ingegaan op pre-eclampsie. Er zijn vele, vaak kleine, studies gedaan om de accuratesse van patiëntkarakteristieken, echo Doppler van de arteria uterina of concentraties van eiwitten in het maternale bloed, of combinaties hiervan, voor het voorspellen van pre-eclampsie te onderzoeken. Kleinere studies vergroten de kans op overoptimistische of tegenstrijdige resultaten en voor verschillende vragen ontbrak een actuele synthese van alle beschikbare evidence. Wij hebben drie meta-analyses gedaan om een beter beeld te krijgen van de beschikbare evidence op dit moment. Hoofdstuk 4 beschrijft een individuele patiënt data meta-analyse van acht datasets, met data van in totaal 6708 nulliparae, van wie 302 (4.5%) pre-eclampsie ontwikkelden. Het toevoegen van de resultaten van echo Doppler onderzoek van de arteria uterina in het tweede trimester (pulsatility index of resistance index gecombineerd met bilaterale notching) aan patiëntkarakteristieken (systolische bloeddruk en/of body mass index) verbeterde de identificatie van vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie. Discriminatie met modellen met zowel Doppler gegevens als patiëntkarakteristieken was significant beter (AUC s tot 0.85) dan met modellen met alleen patiëntkarakteristieken (AUC s tot 0.67) of met alleen Doppler gegevens (AUC s tot 0.78). Calibratieplots toonden dat vrouwen met risico s hoger dan 10-15% goed konden worden onderscheiden van vrouwen met lagere risico s. Echter, een risicogrens van 10-15% zou ook betekenen dat de meerderheid van de vrouwen (85-90%) van wie het risico als verhoogd zou worden gezien, ten onrechte bezorgd gemaakt of behandeld zou worden. Er is geen definitieve behandeling voor pre-eclampsie, behalve bevallen, en het gebruik van trombocytenaggregatieremmers of aspirine vanaf het tweede trimester van de zwangerschap kan waarschijnlijk niet meer dan 10% van de gevallen van pre-eclampsie voorkomen. Wij concluderen daarom dat wij het routinematig verrichten van echo Doppler (in combinatie met patiëntkarakteristieken) als strategie om het risico op pre-eclampsie te schatten op dit moment niet kunnen aanbevelen. Hoofdstuk 5 presenteert een systematische review en meta-analyse van 34 studies om de accuratesse van concentraties in het bloed van placental growth factor (PlGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sflt1) en soluble endoglin (seng) voor het voorspellen van pre-eclampsie te onderzoeken. De gemiddelde serum- of plasmaconcentratie van PlGF (27 studies) in het bloed van zwangere vrouwen, gemeten voor

6 Nederlandse samenvatting weken zwangerschapsduur en voordat zij klinische symptomen van pre-eclampsie hadden, was significant hoger bij vrouwen die later pre-eclampsie kregen vergeleken met vrouwen die dat niet kregen. Voor VEGF (3 studies) was de gemiddelde concentratie niet-significant lager, voor sflt1 (19 studies) en seng (10 studies) significant hoger. Echter, de accuratesse van alle vier markers als een test was gering, met een summary diagnostic odds ratio van 9.0 voor PlGF (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) ), 6.6 voor sflt1 (95% BI ) en 4.2 voor seng (95% BI ). Dit komt overeen met een sensitiviteit van respectievelijk 32%, 26% en 18% bij 5% fout-positieven. Accurate voorspelling van pre-eclampsie in de klinische praktijk met alleen één van deze vier markers is, op basis van bovenstaande bevindingen, niet mogelijk. Hoofdstuk 6 beschrijft een systematische review en meta-analyse van 33 studies die genen hebben geïdentificeerd die differentieel tot expressie komen in placentaweefsel van vrouwen met pre-eclampsie, vergeleken met normotensieve vrouwen. Met een vote-counting methode gebaseerd op een comparative meta-profiling algoritme, hebben we een meta-signatuur (lijst) bepaald van genen die significant samenkwamen uit de 26 onafhankelijke mrna gensignaturen (lijsten van genen die differentieel tot expressie komen) en 4 microrna (mirna) gensignaturen. De mrna signatuur was gebaseerd op een totaal van 254 pre-eclampsie samples en 278 controle samples en bestond uit 40 genen, waarvan 14 transcripten niet eerder zijn beschreven in verband met pre-eclampsie. Tien van de 14 genen komen ook in het eerste trimester in de placenta tot expressie en drie ervan coderen voor een eiwit dat uitgescheiden wordt door de placenta, wat hen interessante objecten maakt voor verder onderzoek naar hun gebruik als biomarker. De mirna meta-signatuur was gebaseerd op 39 pre-eclampsie samples en 38 controle samples en bestond uit 17 mirna s. MicroRNA s hebben een regulerende functie over de expressie van mrna genen. Verder onderzoek naar de gecombineerde differentiële expressie van de gevonden mrna en mirna transcripten kan wellicht verder inzicht geven in het ontstaan van pre-eclampsie en de rol van (genexpressie in) de placenta daarin. Deel 3 beslaat twee studies die tot doel hadden om vrouwen met een hoog, respectievelijk laag, risico op vroeggeboorte te identificeren. In hoofdstuk 7 wordt een case-controle studie gepresenteerd van 129 vrouwen met een spontane vroeggeboorte voor 32 weken zwangerschapsduur (cases) en 129 gematchte controles, geïdentificeerd uit de obstetrische database van het Academisch Medisch Centrum. Alle vrouwen hadden een eenling zwangerschap en ondergingen een echoscopische meting van de foetale lengte - de crown-rump length (CRL) - tussen 8 +0 en weken zwangerschapsduur, hadden een regelmatige cyclus van 28±4 dagen en een zekere eerste dag van de laatste menstruatie. In tegenstelling tot eerdere studies, die een associatie vonden tussen een korte CRL in het eerste trimester (d.w.z. korter dan verwacht bij een zwangerschapsduur vastgesteld op basis van de eerste dag van de laatste menstruatie) en vroeggeboorte (spontaan of iatrogeen), vonden wij deze associatie niet in onze onderzoeksgroep van alleen spontane vroeggeboortes. CRL (uitgedrukt in multiples of 179

7 the median (MoM) van de verwachte CRL en gecorrigeerd voor factoren waarvan bekend is dat deze de CRL beïnvloeden, inclusief de factoren waarvoor werd gematcht) had een odds ratio voor vroeggeboorte van 1.10 (95% BI ) per 0.10 punt toename van CRL-MoM. Deze associatie werd niet beïnvloed door de timing van de echo (zwangerschapsduur waarbij deze werd verricht). Wij concluderen dat de bevinding van een korte CRL vroeg in de zwangerschap geen indicatie is voor intensieve controles of behandeling vanwege een verhoogd risico op vroeggeboorte. Hoofdstuk 8 beschrijft een gepoolde analyse van individuele patiënt data van zeven studies. Er werden 1316 asymptomatische vrouwen met één of meerdere eerdere spontane vroeggeboortes geïncludeerd, die een transvaginale cervixlengtemeting ondergingen tussen de 18 en 24 weken zwangerschapsduur. Een herhaalde vroeggeboorte voor 32, 34 en 37 weken kwam voor bij respectievelijk 9.1%, 14% en 31% van de vrouwen. De cervixlengte en details van de eerdere vroeggeboortes (zwangerschapsduur bij de vroegste en meest recente eerdere vroeggeboorte, zwangerschapsduur bij de vorige (meest recente) bevalling en het aantal eerdere spontane vroeggeboortes) waren geassocieerd met een herhaalde vroeggeboorte en konden vrouwen in groepen met verschillende risico s indelen, waarin het risico op een vroeggeboorte voor 37 weken varieerde tussen 15-20% en 100%. Toch was het risico voor alle vrouwen aanmerkelijk hoger dan dat van vrouwen zonder een eerdere vroeggeboorte (4-8%), zelfs voor de groep met het laagste herhaalrisico. Wij waren dus niet in staat een groep vrouwen te identificeren voor wie het niet doen van een interventie om een herhaalde vroeggeboorte te voorkomen (progestagenen, cerclage of pessarium) zou kunnen worden geadviseerd. Verder onderzoek naar seriële cervixlengtemetingen en verschillen in cervixlengte ten opzichte van een eerdere meting moet uitwijzen of deze factoren onderscheid kunnen maken tussen een dreigende vroeggeboorte en een ongestoord doorgaande zwangerschap. Implicaties voor de klinische praktijk en aanbevelingen voor verder onderzoek Als wij alle resultaten van de studies gepresenteerd in dit proefschrift bezien, is het onze indruk dat inspanningen om uitkomsten binnen de verloskunde te voorspellen tot nu toe niet veel verder zijn gekomen dan de fase van het ontwikkelen van modellen. Wij hebben geen bewijs gevonden dat een van de testen of modellen beschreven in dit proefschrift (binnen de verloskunde in het algemeen, of specifiek voor pre-eclampsie of vroeggeboorte) klinische uitkomsten zou verbeteren. Om die reden kunnen wij op dit moment het gebruik van deze testen of modellen in de klinische praktijk niet aanraden. Echter, geïndividualiseerde patiëntenzorg zal moeilijk zijn zonder patiëntspecifieke risico s en predictiemodellen, en deze zullen waarschijnlijk altijd een onderdeel van de geneeskunde zijn. Uit verder onderzoek zal moeten blijken of modellen daadwerkelijk klinische uitkomsten verbeteren. Wij willen graag een aantal aanbevelingen doen voor verder onderzoek. Wij moedigen onderzoekers aan om externe validatie studies en impact studies (die zorgstrategieën met en 180

8 Nederlandse samenvatting zonder het gebruik van een model vergelijken) te doen voor bestaande modellen. Daarnaast adviseren wij om eerst kritisch de toegevoegde waarde van een nieuw model te beoordelen, voordat daadwerkelijk een nieuw model wordt gemaakt, en in dat laatste geval de aanbevolen methoden voor het ontwikkelen van modellen te volgen. De rapportage van studies moet transparant, juist en volledig zijn, zodat de methodologische kwaliteit van de studie beoordeeld kan worden en de resultaten beschikbaar zijn voor toekomstig gebruik. Wij zijn voorstanders van registratie van lopende en geplande observationele studies, waarmee activiteiten kunnen worden afgestemd en gecoördineerd en er een overzicht is van alle beschikbare gegevens (inclusief die van (nog) niet afgeronde of gepubliceerde studies) voor inclusie in nieuwe analyses of meta-analyses. Naast het registreren van de studie zelf moet de data bewaard blijven, zodat individuele patiënt data analyse met de originele, ruwe data mogelijk is. Op die manier kunnen er, binnen een relatief korte tijd, definitieve conclusies worden getrokken of nieuwe hypotheses worden getest (bijvoorbeeld multivariabele modellen of subgroepanalyses), omdat er geen gegevens van nieuwe patiënten verzameld hoeven worden. Wij zullen bewustwording van deze aanpak promoten en de toepassing ervan aanmoedigen. Behalve voor het voorspellen van een uitkomst, kunnen predictiemodellen ook waardevol zijn voor het voorspellen van het effect van een behandeling; daartoe moeten potentieel voorspellende variabelen worden gemeten bij alle patiënten in een studie (cohort of trial) naar een nieuwe behandeling. 181