Samenvatting. A. van der Zanden tijdens een presentatie.

Transcriptie

1 Verslag bezoek Sichuan CDC, Chengdu, China (16-22 augustus 2015) in het kader van de samenwerking China-Nederland. Ingezonden door: Drs. A. van der Zanden, Medisch Moleculair Microbioloog, LabMicTA Datum: 29 december Samenvatting Na een onderbreking van de samenwerking met China door interne omstandigheden bij het RIVM, heeft een Nederlandse delegatie van augustus een tweede bezoek gebracht aan Chengdu. Tijdens het eerste bezoek in 2013 waren met het CDC Sichuan verschillende gemeenschappelijke doelen geïdentificeerd op het gebied van tuberculosebestrijding. Doel van het huidige bezoek was om te komen tot een nadere invulling van deze doelen. Zowel de bijdrage aan een symposium, dat bezocht werd door ongeveer 200 mensen die in de tbcbestrijding in de provincie Sichuan werken, als de constructieve discussies in kleinere kring over toekomstige samenwerking, werden zeer gewaardeerd aan beide zijden. Tijdens de discussie zijn verschillende mogelijkheden tot samenwerking besproken. Afgesproken is om voor de volgende onderdelen op korte termijn gezamenlijk een plan van aanpak op te stellen: 1. Uitwisseling van personeel via (korte) bezoeken. Het Sichuan CDC wil in 2015 nog één of twee laboratoriummedewerkers naar Nederland sturen. 2. Het gezamenlijk uitwerken van PhD-studies voor Chinese studenten. 3. Het bezoeken van China CDC (Beijing) en Sichuan CDC in december 2015 om de twee lopende PhD-trajecten te evalueren en de nieuwe onderzoeksplannen af te ronden. 4. Het organiseren van een laboratoriumworkshop in Sichuan (in oktober 2016) over nieuwe diagnostische methoden. Voor een duurzame uitvoering van deze plannen is een samenwerking voor langere termijn nodig. Een officiële verbintenis tussen het RIVM en Sichuan CDC kan hier mogelijk aan bijdragen. In welke vorm dit het beste kan worden gegoten (bijvoorbeeld in een Memorandum of Understanding) zal in beide landen worden uit gezocht. Met veel tevredenheid kan terug worden gekeken op deze workshop, vanwege de positieve en constructieve sfeer en de concrete onderwerpen die benoemd zijn om op samen te werken. A. van der Zanden tijdens een presentatie. 1

2 Inleiding Tuberculose is nog steeds een groot probleem in China; in 2013 werden ongeveer één miljoen gevallen gerapporteerd (hetgeen 11% van het wereldwijde probleem vertegenwoordigt). Het tbcprobleem is in rurale gebieden ongeveer 1,6 keer groter dan in stedelijke gebieden. Ook de provincie Sichuan, een provincie met ongeveer 90 miljoen inwoners, worstelt met een aanzienlijk tuberculose probleem. In 2010 waren er ongeveer tuberculosepatiënten in Sichuan. De incidentie in de periode van bedroeg 75.5/ inwoners. De TB-prevalentie in Sichuan is het hoogst onder minderheden, die veelal in het westen van de provincie wonen. Volgens het Sichuan CDC was in de periode van 2010 t/m % van de tuberculosegevallen in Sichuan MDR en 0.3% XDR. In 2014 was er met een TB-incidentie van 70/ inwoners in Sichuan sprake van een kleine afname. Uit de 5 nationale epidemiologische TB-surveys die van zijn gehouden blijkt dat het aantal TB-besmettingen ook landelijk gestaag is afgenomen. Drie grote uitdagingen die het Sichuan CDC zelf benoemt in de bestrijding van tbc zijn de bestrijding van MDR-TB, van TB in hiv+-patiënten en van TB in zgn. floating populations. Met deze laatste categorie bedoelen ze migrerende inwoners; er is een grote mobiliteit onder de bevolking in China en Sichuan, waardoor TB zich relatief eenvoudig kan verspreiden. In het algemeen zijn zowel de diagnostiek en de behandeling nog niet op het peil dat we in Westerse landen behalen. Doorgaans worden de WHO-richtlijnen gevolgd voor de behandeling van resistente tbc, maar bij gecompliceerde resistentieprofielen bieden deze richtlijnen onvoldoende houvast. Aanpassing van de behandeling n.a.v. het specifieke resistentieprofiel van de patiënt lijkt echter nog niet in zicht, hetgeen wel nodig is om een gunstige uitkomst mogelijk te maken. Bij een goede match tussen het resistentieprofiel van de tuberculosebacteriën en de antibiotica kan het genezingspercentage veel hoger zijn dan zonder deze afstemming. Vermoedelijk spelen ook veel andere factoren een negatieve rol in de tbc-bestrijding, zoals ziekenhuisinfecties, relapses (terugkeer van de tuberculose) na curatieve behandeling, kruisbesmettingen in het laboratorium, ontbreken van resistentiebepalingen, late- en onnauwkeurige diagnosen, enz. Ook worden nontuberculeuze mycobacteriën (NTM) doorgaans niet onderscheiden van Mycobacterium tuberculosis complex bacteriën. Er is niets bekend over de klinische relevantie van NTM in de provincie Sichuan, maar aangezien NTMs ziektebeelden kunnen veroorzaken die sterk op tbc lijken, is de kans groot dat er regelmatig misdiagnose op treedt. NTMs hebben vaak echter een andere behandeling nodig dan TB. Naast deze belemmeringen voor een goede tbc-bestrijding, zijn er ook kansen. Op centraal niveau is men absoluut van plan om de situatie snel te verbeteren. Vanaf 2008 is in Beijing en diverse provincies van China (zie bijlage I) een aantal workshops georganiseerd vanuit Nederland, en zijn er diverse bezoeken geweest van delegaties uit China aan partijen in Nederland die werken aan tbcbestrijding. Ook werken er bij het China CDC in Beijing twee Chinese PhD-kandidaten, die al diverse keren in Nederland zijn geweest. Zij werken aan de moleculaire epidemiologie van tuberculose en de optimalisatie van resistentiebepalingen. Ook in Sichuan lijken er kansen: niet alleen is bij een deel van de counties reeds een begin gemaakt met de implementatie van de moleculaire laboratoriumdiagnostiek, ook lijkt het Sichuan CDC erg gedreven om op korte termijn een duurzame samenwerking met Nederland aan te gaan. Verslag bijeenkomst augustus In het kader van een officiële samenwerking tussen China en Nederland, geregeld op ministerieel niveau via een MoU, werd een bezoek gebracht aan Chengdu in de provincie Sichuan. Dit bezoek, dat georganiseerd werd door het Sichuan CDC, was een vervolg op een eerdere missie in 2013, waarbij gebleken was dat er veel gemeenschappelijke interesses en doelen bestaan om te werken aan 2

3 tuberculosebestrijding, met name in de ziekenhuizen en vooral op het gebied van de resistentieproblematiek. De Nederlandse delegatie bestond uit een ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog van het UMCG Groningen, een medisch moleculair microbioloog van het regionale laboratorium in Hengelo (LabMicTA), een tuberculosearts van het tertiaire tuberculosecentrum Beatrixoord in Haren, een onderzoeker van het KIT in Amsterdam, de coördinator internationaal van het CIb en het hoofd van het tuberculose referentielaboratorium van het RIVM (zie bijlage II). Op de dag van aankomst werd direct een officieel diner georganiseerd. Vanuit China waren hierbij onder meer de adjunctdirecteur-generaal van de Health and Family Planning Commission of Sichuan Province (Mr. Du Bo), de adjunctdirecteur van het Sichuan CDC (prof. Wu Jianlin), het adjuncthoofd van de afdeling infectieziektebestrijding van de Health and Family Planning Commission of Sichuan Province (Ms. Yang Li) en de directeur van het centrum voor TB-bestrijding van het Sichuan CDC (Mr. Zhang Peiru) aanwezig. Ook Mr. Peter Bootsma (VWS attaché van de Nederlandse Ambassade in Beijing) nam deel aan het diner. De bijeenkomst in Chengdu bestond uit twee onderdelen. Op dinsdag en woensdag was er een tweedaags symposium voor ongeveer 200 genodigden, werkzaam in de tbc-bestrijding van Sichuan. Donderdag vond er een overleg plaats met een kleinere groep vertegenwoordigers van Sichuan CDC en andere partijen actief in de tbc-bestrijding in de provincie. Tijdens het overleg werden mogelijkheden voor samenwerking op de diverse deelgebieden besproken. Daarnaast is op donderdagmiddag een bezoek gebracht aan de tuberculose-afdeling en het laboratorium van het infectieziekteziekenhuis van Chengdu, en aan de laboratoria van het Sichuan CDC, om een beter beeld te kunnen vormen van de lokale situatie. Het symposium werd vanuit de Nederlandse zijde geopend door Mr. Peter Bootsma, die de samenwerking met China en de betrokkenheid van de Nederlandse overheid toelichtte, en het belang van een goede samenwerking ter bestrijding van tuberculose onderstreepte. Tijdens het symposium werd een veelheid aan presentaties verzorgd (zie programma in bijlage III). De Nederlandse delegatie gaf presentaties over onder meer de moleculaire epidemiologie van tuberculose, met nadruk op de associatie tussen het Beijing genotype van Mycobacterium tuberculosis en multidrug resistentie; de moderne laboratoriumdiagnose om resistentie vast te stellen; de invloed van de behandeling op resistentievorming; de klinische behandeling van multidrug resistente tuberculose; de misdiagnose van de tuberculose bij ziektebeelden veroorzaakt door NTMinfecties; het volgen van de response-to-treatment; en het meten van de werkelijke blootstelling van het causale agens aan antibiotica. De presentaties werden simultaan vertaald in het Chinees, en ook de slides waren van te voren vertaald. De vertaling werd grotendeels verzorgd door Zhou Yang (China CDC, officiële PhD-kandidate van de Radboud Universiteit Nijmegen). Als afsluiting van het symposium presenteerde prof. Dick van Soolingen een samenvatting van de onderwerpen die in eerste instantie in aanmerking zouden kunnen komen voor samenwerking. Op donderdag en vrijdag volgden officiële groeps- en bilaterale discussies over de mogelijke onderwerpen voor samenwerking. Vanuit het Sichuan CDC werd een prioritering aangegeven van de onderwerpen (zie bijlage IV). De volgende vormen van samenwerking werden hierbij overeen gekomen: 1. Uitwisseling van personeel in tbc-bestrijding. In eerste instantie organisatie van korte stages van Chinese collega s in Nederland (bekostigd door Sichuan CDC), zoals (1) bij het RIVM over mycobacteriële diagnostiek van een referentielaboratorium, en (2) bij LabMicTA over laboratoriumdiagnostiek in een regionaal laboratorium, (3) training van een tbc-arts in Beatrixoord aangaande behandeling van MDR/XDR-TB, en (4) bij EPI-RIVM aangaande 3

4 verbeterde registratie/surveillance van tbc. Gestreefd wordt de eerste laboratoriumstage eind 2015 te laten plaats vinden. 2. Organisatie van twee workshops in de komende vijf jaar, beginnend met een workshop in oktober 2016 in Chengdu, wat zou samenvallen met een regionale TB-meeting in de provincie Sichuan. Hierbij zouden zowel nieuwe technieken voor laboratoriumdiagnostiek als de behandeling van MDR/XDR-TB aan bod dienen te komen. Wat betreft de laboratoriumdiagnostiek is hierbij ook praktisch onderwijs nadrukkelijk genoemd, waarbij het duiden van resistentiemutaties in de moleculaire resistentiediagnostiek prioriteit zou moeten krijgen. 3. Het opzetten van PhD-studies met specifieke onderwerpen, zoals; - De klinische relevantie van nontuberculeuze mycobacteriën in Sichuan; Begeleiding vanuit Nederland; werk grotendeels in China. - Het optimaliseren van behandeling van NTM-infecties; werk bij Radboud Universiteit. - Bijwerkingen van aminoglycosiden zoals capreomycin; werk in Nederland/Sichuan. - Evaluatie van Dried Blood spot in de behandeling van TB; werk in Nederland/Sichuan. - Epidemiologie van tbc in Sichuan; onderzoek naar het voorkomen van ziekenhuisinfecties, bepaling van risico-factoren van MDR-TB, transmissie onder de minority population, retrospectieve analyse van tbc-behandeling, onderscheid tussen re-activatie (ten gevolge van slechte kwaliteit behandeling) en re-infectie bij terugkerende ziekte, enz. Begeleiding vanuit Nederland; werk grotendeels in Chengdu. Ook een Moleculair Epidemiologische component, waarbij het natte werk uit gevoerd zal worden bij het Sichuan CDC. Ook samenwerking met de veterinaire sector (isolatie mycobacteriën uit melk, inspectie karkassen slachthuizen en kweek). Voor deze onderwerpen zullen voorstellen geschreven worden die door onze collega s in Chengdu zullen worden geoptimaliseerd. Afhankelijk van het onderwerp zullen de kandidaten gedeeltelijk in Nederland en gedeeltelijk in Chengdu werken. Er zal geprobeerd worden om beurzen ter financiële ondersteuning te vinden voor het verblijf in Nederland. 4. Implementatie van een nieuwe assay van het KIT Biomedical Research, waarin de responseto-treatment kan worden gevolgd door cytokine-profielen te meten. In een eerdere workshop in Beijing is de Luminex-technologie die hiervoor gebruikt wordt uitgebreid toegelicht in presentaties. Ook is de huidige PhD-kandidate (Zhou Yang van het China CDC) op bezoek geweest in het KIT in Amsterdam om deze techniek met eigen ogen te aanschouwen. Inmiddels is de Luminex apparatuur besteld door het CDC Beijing en kan binnenkort met de daadwerkelijke implementatie begonnen worden. Met deze Luminex techniek zal op termijn de identificatie van mycobacteriën en de detectie van resistentiemutaties verzorgd kunnen worden, en zal een grove epidemiologische typering uitgevoerd kunnen worden. Er is afgesproken om de Luminex-technologie eerst aan het draaien te brengen bij het China CDC, en vervolgens bij het Sichuan CDC, waarna de medewerkers van het CDC deze techniek aan regionale labs over kunnen dragen. 5. Implementatie van de Dried-spot methode bij Sichuan CDC om de blootstelling van oorzakelijke bacteriën aan antibiotica in de patiënt op een praktische wijze te meten. Hierbij kan een patiënt thuis een druppeltje bloed op een blot (filtreerpapier) druppelen en het blotje vervolgens opsturen naar een centraal lab. Het lab kan hiermee de concentratie 4

5 antibiotica meten in het bloed. Er zal in eerste instantie een pilot georganiseerd worden om de bruikbaarheid in China te toetsen en tonen. 6. Het schrijven van een manuscript over Bioveiligheid in tbc-laboratoria, voor het Chinese tijdschrift van het Sichuan CDC. Het artikel dat vorig jaar over dit onderwerp gepubliceerd is in de IJTLD zal hierbij als uitgangspunt worden genomen en worden toegespitst op de situatie in tbc-laboratoria in China. Hierbij worden twee Chinese professionals betrokken (Zhou Yang en Wen Feng). 7. Het naar het Chinees laten vertalen van de Engelstalige manual over Bioveiligheid in de laboratoriumdiagnostiek, dat een paar jaar geleden werd opgesteld door een werkgroep van de NVMM. Eind 2015 brengt een kleine delegatie een werkbezoek aan het China CDC om twee lopende PhDtrajecten van de Radboud Universiteit Nijmegen te evalueren. Afgesproken is dat ook het Sichuan CDC bezocht zal worden, om de nieuwe, hierboven genoemde, onderzoeksplannen af te ronden. 5

6 Bijlage I: Overzicht activiteiten tbc-workshops in China Date Place Mission April 2006 Beijing Invitation KNCV; presentation at TRSU meeting November EU project meeting; phylogeny Mycobacterium Beijing 2006 tuberculosis in China April 2007 Beijing/Ghangzhou Negotiation collaboration China and the Netherlands March 2008 Beijing First workshop on lab diagnosis TB for directors TB centers November 2009 Heilongjiang Practical workshop on TB/NTM diagnosis November 2010 Shangdong Practical workshop on TB/NTM diagnosis Beijing Visit to CDC; negotiation PhD study Mol. Epidemiology TB in China November 2011 Zhangjiang Congress on TB/NTM diagnosis and treatment April 2012 Beijing Meeting on diagnosis and treatment MDR/XDR-TB Visit to Chest hospital and CDC Beijing October 2012 Beijing APCCMI congress; Keynote lecture Beijing genotype October 2013 Chengdu Congress on diagnosis and treatment TB/NTM Meeting on further collaboration August 2015 Chengdu Meeting to set up collaboration Chengdu/The Netherlands 6

7 Bijlage II: Nederlandse delegatie Prof. Dr. van Soolingen, Senior Scientific Advisor Unit Mycobacteria, RIVM Dhr. Wiel de Lange, MD, Chest Physician, University Medical Center Groningen Dr. Jan-Willem Alffenaar, Hospital pharmacist, clinical pharmacologist, University Medical Center Groningen Dr. Adri van der Zanden, Medical Molecular Microbiologist, LabMicTA Dr. Richard Anthony, Research coordinator Tuberculosis, KIT Janneke Verheijen, MSc, Coordinator international affairs, RIVM 7

8 Bijlage III: Programma symposium tuberculosebestrijding Date Time Speaker Topic 8:30-8:50 Yang Li Mr. Peter A. Bootsma Welcome speech 8:50-9:50 Zhang Hui TB control strategy and developments 18th August 19th August 9:50-10:10 Coffee break 10:10-11:30 Dick van Soolingen The significance of the Beijing genotype of Mycobacterium tuberculosis in TB control 11:30-12:00 Discussion 12:00-14:00 Lunch 14:00-15:00 Li Qi Tuberculosis outpatient diagnostic standards and clinical pathway 15:00-16:20 Adri van der Zanden Modern laboratory diagnosis of tuberculosis and nontuberculous mycobacterial disease 16:20-16:40 Coffee break 16:40-18:00 Wiel de Lange Treament of MDR/XDR-TB in a modern high-containment referral hospital The clinical relevance and treatment of 8:30-9:50 Dick van Soolingen nontuberculous mycobacterial (NTM) infection 9:50-10:10 Coffee break 10:10-11:10 Zhang Peiru 11:10-12:00 Zhou Yang 12:00-14:00 Lunch Sichuan TB control service system construction work progress report and quality analysis The population structure of Mycobacterium tuberculosis in China 14:00-15:20 Richard Anthony Treatment regimens and resistance development 15:20-15:40 Coffee break 15:40-17:00 Jan-Willem Alffenaar The significance of measuring the exposure of drugs against tuberculosis in patients 17:00-17:30 Discussion 17:30-18:00 Zhang Peiru Dick van Soolingen Summary training 8

9 Bijlage IV: Prioriteiten in samenwerking 1. To implement fast, molecular tests in TB diagnosis, for identification of mycobacteria and for detection of resistance. 2. To investigate clinical relevance of nontuberculous mycobacteria (NTM) in TB cases in Sichuan. 3. To establish the role of nosocomial TB transmission and re-infection and relapses of TB in control of MDR-TB in Sichuan. 4. To investigate the role of zoonotic TB transmission in TB control, especially in farmers; identification of causal micro-organisms. 5. To initiate pharmacological studies on improved drug exposure of patients, using e.g. the recently developed dried blood spot sampling technique. 6. To optimize treatment of resistant TB cases; MDR/XDR-TB. 7. To optimize treatment of NTM disease. Possible set-up of improved NTM treatment trial. 9