Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Patheon Softgels B.V. te Tilburg, op 20 en 21 april Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Patheon Softgels B.V. te Tilburg, op 20 en 21 april 2016 Utrecht, 2016

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Patheon Softgels B.V. Posthoornstraat AS Tilburg 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 20 en 21 april Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) 4955 F Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer 5819 API 6. Datum vorige inspectie: 14 mei 2014 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. DPx Holdings B.V. is opgericht in maart 2014 na de fusie van Patheon Inc. en DSM Pharmaceutical Products Inc. en is daarmee nu de overkoepelende organisatie van 3 verschillende business units, namelijk Patheon, DPx Fine Chemicals en Banner Life Sciences. Patheon softgels in Tilburg is onderdeel van Patheon en voert contract werkzaamheden uit op het gebied van productontwikkeling en productie van farmaceutische producten en dieetproducten. F005/03 Bladzijde 2 van 15

3 Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: Diverse management functies zijn ingevuld door andere personen. Dit geldt bijvoorbeeld voor de General Manager en de Quality Director. Ook is er een data-integriteitsprogramma gestart en is er een Integrity Officer aangesteld om dit programma te trekken. Een ingrijpende verbouwing van de productieafdeling is gestart kort voor de inspectie. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Ontvangen documenten: * kopie van de openingspresentatie * SMF * Aanvraagformulier voor wijziging van fabrikantenvergunning 4955F van 21 maart 2016 met alle onderliggende stukken. Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Productie, opslag, laboratoria, gebouwen, kwaliteitssysteem, toxicologische beoordeling, risicoanalyse hulpstoffen, procedure en locatie van de productie van potente grondstoffen. Niet geïnspecteerde activiteiten: Niet van toepassing 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: General Manager Maintenance en Engineering manager Senior Maintenance Technician Maintenance Manager Calibration Engineer QA manager/qp Data Integrity Compliance Officer QA Trainee F005/03 Bladzijde 3 van 15

4 Quality Director Compliance Specialist Deviatie en Capa specialist (in transitie naar Training Coordinator) QA Officer Productie Manager Area manager Gel/Medicine Area manager Encapsulatie Area manager Post Productie Process Scientist QC manager Senior QC technician Senior QC technician Senior QC technician (micro) Validatie manager Senior Validatie Engineer Senior Validatie Engineer 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 14 mei 2014 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 20 en 21 april Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven Kritische Er waren geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Temperatuur: Mapping in de magazijnen is onvoldoende op de volgende punten: - Er is geen mapping (zomer en winter) uitgevoerd in het eindproductenmagazijn sinds 2001, terwijl in 2009 een de dakbedekking gewijzigd is. Bovendien was in 2001 het aantal mapping posities gering en niet afgestemd op kritische posities (zoals bij radiotoren). - In het grondstoffenmagazijn is na een verbouwing in 2011 wel een wintermapping uitgevoerd (in dec 2012), maar ontbreekt een zomermapping of een rationale voor het ontbreken van een zomermapping. Een temperatuur- en luchtvochtigheidsverdelingsstudie is uitgevoerd in september 2014 in zowel het magazijn met de grondstoffen als het magazijn met gereed product. Ingezien is de rapportage. De locaties van de meetpunten konden teruggevonden worden in het protocol. Kritische posities zijn meegenomen in de studies. Hoewel de maand september in 2014 niet extreem warm was, kan wel gesteld worden dat met deze studie de warmste plaatsen in het magazijn gelokaliseerd kunnen worden. De buitentemperatuur is niet zelf gemeten, maar op basis van data van het KNMI herleid. Dit is geen ideale situatie. In de verdelingsstudie die uitgevoerd is in januari 2015 is de buitentemperatuur wel zelf door Patheon gemeten. Ook de winterstudie is in beide magazijnen uitgevoerd, waarbij de kritische posities zoals radiatoren zijn meegenomen. Tussen uitvoering en rapportage ligt een periode van 9 maanden. Door ziekte is een capaciteitsprobleem in de validatie-afdeling opgetreden. Maatregelen om deze problemen op te lossen, hebben veel tijd in beslag genomen. Uiteindelijk is externe hulp ingeschakeld en is de validatiegroep met 2 mensen uitgebreid. De studies F005/03 Bladzijde 4 van 15

5 hebben aangetoond dat de monitoringssensoren niet op de (worst case) posities hangen en dat de temperatuur van de magazijnen niet altijd binnen de gestelde grenzen blijft. Daarop zijn twee CAPA s gestart: 1) CAPA #70839 is geopend op 24 september 2015 om de sensoren te verplaatsen en 2) CAPA #71123 is geopend op 06 oktober 2015 om de invloed van de schommelingen van temperatuur en luchtvochtigheid op de producten te bepalen. De sensoren (CAPA #70839) zijn op het moment van de inspectie (15 maanden na de winterstudie en 6 maanden na starten CAPA) nog niet verplaatst. De CAPA heeft een doorlooptijd van ruim 11 maanden gekregen. Een dergelijke doorlooptijd voor een relatief eenvoudige aanpassing (verplaatsing sensoren) is te lang. De andere CAPA heeft een doorlooptijd tot 23 december 2016 gekregen, omdat de studie over een periode van 1 jaar uitgevoerd zal worden. Echter, op het moment van de inspectie blijkt de studie nog niet gestart te zijn. Overigens is in de zomer van 2015 wel actie ondernomen toen de temperatuur in het grondstoffenmagazijn richting de maximale temperatuur ging. Een airco-unit is gehuurd en de temperatuur kon daarmee tussen 22 en 24 C gehouden worden (change #68400 is daartoe ingezien). Een permanente airco-unit is aangeschaft, maar nog niet geïnstalleerd. Conclusie: de verdelingsstudies zijn uitgevoerd, maar de opvolging van de daaruit voortkomende acties is niet adequaat, zie hoofdstuk 15.3 voor de overgebleven tekortkomingen. Excursies: - De procedure waarin beschreven wordt welke acties uitgevoerd moeten worden bij temperatuurexcursies is onvoldoende. De procedure wordt pas gestart als gedurende twee weken achtereen een overschrijding van de acceptatielimieten plaatsvindt of indien de temperatuur boven de 40 C komt. - Er is een statement geschreven over de gemiddelde kinetische temperatuur (MKT) in het magazijn. Dit is een onjuiste benadering. Magazijnen dienen zodanig ingericht te zijn dat de voorgeschreven opslagtemperaturen zeker gesteld worden. Incidentele excursies dienen per keer beoordeeld te worden, waarbij het gebruik van een MKT-berekening niet leidend kan zijn. (EU GMP hoofdstuk 3.3 en GDP hoofdstuk 3.2.1) SOP Monitoren van de temperatuur en relatieve luchtvochtigheid in het RM en FP magazijn is ingezien. Hierin is nu opgenomen dat een deviatie gestart moet worden als de temperatuur meer dan 5 dagen tussen de 25 en 30 C is. Onduidelijk is of de temperatuur daarbij onafgebroken (5x 24 uur) tussen de 25 en 30 C moet zijn geweest. Een dergelijke interpretatie zou als onvoldoende beoordeeld worden. Verder is in de procedure vastgelegd dat bij een temperatuur boven de 30 C direct een deviatie gestart moet worden. Het gebruik van de MKT maakt geen deel meer uit van de procedure. Conclusie: de procedure is niet voldoende eenduidig, zie hoofdstuk 15.3 voor de overgebleven tekortkoming. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem De beoordeling van de gestelde doelen van het kwaliteitssysteem is beschreven in SOP Een tiental key performance indicators is gedefinieerd en hiervoor zijn ambitieuze doelen gesteld. De resultaten hiervan worden wekelijks gerapporteerd aan zowel het lokale management als aan het corporate management. De bespreking en evaluatie van de gegevens vindt maandelijks plaats in een bijeenkomst van het management team. Een verslag van de vergadering van 18 april 2016 is tijdens de inspectie ingezien. De volgende deviaties zijn ingezien; #71082, #68037, #61085, #61084 en # Trending van de oorzaken van deviaties wordt ieder kwartaal uitgevoerd. Van de deviaties die in 2015 geïnitieerd zijn, bleek de belangrijkste oorzaak mankracht te zijn, waarbij de verschillende elementen van mankracht verder geanalyseerd zijn. De grootste bijdrage aan de toewijzing F005/03 Bladzijde 5 van 15

6 mankracht werd geleverd door gebrek aan organisatie en structuur, met als tweede het niet volgen van een voorgeschreven stap/methode, gevolgd door menselijke fouten. Ook de trending van kwartaal 1 van 2016 is ingezien. Geconstateerd is dat er een significante toename is van het aantal deviaties veroorzaakt door menselijke fouten. Waar dit over de eerste 11 maanden van 2015 in totaal 40 deviaties (3,6 per maand) betrof, waren dit er in de eerste 3 maanden van 2016 al 25 (8,3 per maand). Dit is meer dan een verdubbeling. Deze parameter is geen onderdeel van de maandelijkse management beoordeling en het bedrijf had ten tijde van de inspectie hier geen analyse van uitgevoerd en correctieve acties waren niet opgesteld. Ook verschillende CAPA s zijn ingezien, waarbij geconstateerd is dat als onderdeel van het CAPA proces niet standaard wordt vastgelegd wat de beoogde effectiviteit is van de CAPA na afronden en hoe deze gemeten wordt. Er zijn 2 PQR s ingezien tijdens de inspectie; die van capsules over de periode april maart 2015 en die van capsules van de periode 01 juni 2014 tot 31 mei Voor de eerste gold dat er in die periode 108 batches zijn vrijgegeven en 3 gedeeltelijk afgekeurd, en voor de tweede zijn er 72 batches vrijgegeven en 2 gedeeltelijk afgekeurd. De onderbouwing voor de reden voor afkeur is onderzocht en dit is beoordeeld als voldoende en heeft niet geleid tot deficiënties. In de PQR van ontbreken de stabiliteitsgegevens en in de PQR van zijn deze weliswaar opgenomen, maar is geen conclusie getrokken over eventuele trendafwijkingen. De PQR van van de periode juni 2014 mei 2015 is niet tijdig geautoriseerd, pas op 21 april 2016 (is de laatste dag van de IGZ inspectie). Het overzicht van wijzigingen vanaf mei 2014 is ingezien. Naast de wijziging met betrekking tot de verbouwing, zie 11.3, zijn 4 wijzigingen nader bekeken en is SOP Change Control Procedure ingezien. Uit de documentatie komt naar voren dat de change control flow in TrackWise onvoldoende is om de hele wijziging goed te documenteren. Verder valt op dat sommige wijzigingen (bv. #61192) een zeer lange doorlooptijd hebben. Aangegeven is dat de toenmalige ondercapaciteit op de validatie-afdeling hier mede oorzaak van is geweest Personeel De training van personeel is beschreven in SOP Aan een functiebeschrijving is een basis training curriculum gekoppeld. Dit is opgenomen in het software systeem Een werknemer tekent in dit systeem zelf af wanneer hij of zij een bepaalde procedure heeft gelezen. Dit is gecontroleerd voor Sr QC Technician N. H-O en dit bleek zo te zijn. Aanvullend op deze basis training stelt de afdelingsmanager het on-the-job trainingsprogramma op. Uit diverse documenten is gebleken dat capaciteitsproblemen op de validatie-afdeling niet tijdig door het management opgelost zijn. Zie hiertoe diverse voorbeelden in dit rapport Gebouwen en apparatuur Binnenkomende goederen worden in het magazijn gecontroleerd aan de hand van een checklijst. De werkwijze is beschreven in WI Ontvangen van goederen. Dit houdt in dat zowel de pallets, de buitenverpakking en iedere verpakkingseenheid gecontroleerd worden op beschadigingen, reinheid en etikettering. Toch zijn er bij de rondgang diverse beschadigde, zwart gekleurde houten pallets aangetroffen. Na de rondgang in de magazijnen, is de voorweegruimte bezocht en de afdeling Medicine. Op deze afdeling is gedemonstreerd hoe er in ruimte 1.L 14 gewerkt gaat worden met hoog potente componenten en is het gebruik van een flexibel air lock en flexibele isolator getoond. Na de ruimte waar de gel bereid wordt, zijn de encapsuleringsruimte, de post-productieruimtes en de schoonmaakruimtes bezocht. In de ruimte waar de apparatuur voor het encapsuleren wordt schoongemaakt is geobserveerd dat de lichtbakken sterk vervuild zijn. In dezelfde ruimte is een tegelvloer aangetroffen, waarbij de indruk werd gewekt dat zich hier gemakkelijk vuil kon verzamelen. De microbiologische controles laten echter geen ongeoorloofde waarden zien. Preventief onderhoud wordt uitgevoerd zoals beschreven in SOP en wordt bijgehouden en gepland met behulp van het software systeem Dit systeem is niet gevalideerd. In het systeem zijn onderhoudsmodellen aanwezig voor alle apparatuur, waarin locatie, frequentie, omschrijving van de werkzaamheden en nog verschillende andere zaken staan beschreven. In overzichten wordt bijgehouden in hoeverre onderhoud op tijd is uitgevoerd. Dit liet zien dat de meeste onderhoudswerkzaamheden op tijd uitgevoerd zijn. Voor 10 tot 20% van het geplande onderhoud worden externe firma s ingehuurd. Dit gebeurt echter altijd onder supervisie van één van de medewerkers van de onderhoudsafdeling. Het bedrijf heeft aangegeven dat er een programma gestart gaat worden om aan de hand van een aantal aspecten, zoals het significant verhogen/ verlagen van het aantal draaiuren en het opgetreden aantal storingen, een jaarlijkse evaluatie van het onderhoudsprogramma uitgevoerd gaat worden. In het algemeen vindt er in de periode tussen Kerst en Nieuwjaar uitgebreid onderhoud plaats en wordt de productie stilgelegd. Er is geen formele F005/03 Bladzijde 6 van 15

7 procedure voor het weer starten van productie. Een aantal checks is gedaan op de kalibratiestatus van apparatuur en geconcludeerd is dat deze onder controle is. Een ingrijpende verbouwing van de encapsulatielijnen 1 t/m 5 en de aangrenzende droogruimtes is gestart op 1 april De vloeren worden volledig vernieuwd. Hiervoor zijn inpandige muren ook tijdelijk verwijderd. Gepland is om na drie maanden weer te kunnen starten met productie. De bijbehorende wijziging #71819 is op 3 november 2015 geopend, maar de feitelijke voorbereiding heeft een jaar in beslag genomen. Het wijzigingsdocument is gericht op wat de invloed is op de te produceren producten, tijdens de verbouwing en daarna, maar niet op de bredere impact van deze verbouwing, zoals: het effect van tijdelijk niet kunnen produceren en de maatregelen die nodig zijn om tekorten van geneesmiddelen te voorkomen en het wijzigen van de ploegendienst van 24/5 naar 24/7 op de productielijnen waar niet verbouwd wordt. De change control procedure beschrijft een brede toepassing van de procedure, maar is multi-interpretabel, zie bij Goedkeuring om wijziging #71819 uit te gaan voeren is door diverse afdelingshoofden gegeven, waaronder ook de afdeling Regulatory Affairs. Met de klanten zijn de plannen en met name de invloed op leveringen vooraf besproken. Goedkeuring van klanten maakt deel uit van de wijziging (status is nog pending customer pre-approval ). De URS #P15005PR-URS-01, gedateerd 28 oktober 2015 is ingezien. Te nemen maatregelen om te voorkomen dat de bouwwerkzaamheden invloed kunnen hebben op de productieafdelingen die wel blijven doordraaien, zijn opgenomen in het bestek. Het bestek is niet ingezien, wel zijn de maatregelen besproken tijdens de inspectie en tijdens de rondgang gezien. De maatregelen die genomen zijn om contaminatie te voorkomen, zijn afdoende. Dagelijkse bouwvergaderingen zorgen ervoor dat Patheon de voortgang nauwlettend in de gaten kan houden. Het validatieplan dat uitgevoerd moet worden voordat productie hervat kan worden, verkeert in een vergevorderde conceptfase (projectnummer P15005). Een risicoanalyse maakt deel uit van het validatieplan en is ingezien. Een overzicht van alle op te leveren protocollen en rapporten, inclusief computersysteemvalidatie, maken deel uit van het plan, alsook een traceability matrix. Als voorbeeld is het OQ protocol (draft) voor de kwalificatie van de ruimtes ingezien. Het validatieplan en OQ protocol, zoals gezien in de conceptfase, hebben geen aanleiding gegeven tot opmerkingen Documentatie Vanuit de Corporate organisatie is een programma geïnitieerd om de integriteit van data te waarborgen. Dit betreft goede documentatie praktijken, maar de focus is gelegd op computer gestuurde systemen. Procedures zijn vastgelegd in corporate policies, die vertaald dienen te worden voor lokaal gebruik en tevens gebruikt worden om de hiaten in het systeem in Tilburg te ontdekken. Vervolgens is een actieplan voor data-integriteit in Tilburg opgesteld. Dit is goedgekeurd op 18 april Inmiddels is er aan alle medewerkers een training goede documentatiepraktijken gegeven aan de hand van SOP De inhoud van deze training is tijdens de inspectie ingezien en als adequaat en volledig beoordeeld. Gebaseerd op de Corporate procedure; Laboratory audit trail review is de lokale SOP gemaakt, welke effectief is geworden op 12 april De scope van deze procedure betreft de computer gestuurde systemen in het laboratorium. Tijdens de rondgang in het laboratorium bleek dat de medewerkers echter nog niet in deze procedure getraind waren. In het vigerende systeem worden SOP s eerst effectief en daarna vindt training plaats, waarbij het niet duidelijk is wanneer de procedure daadwerkelijk geïmplementeerd is. Het is opmerkelijk dat de rol van de afdeling QA in de review van audit trails niet is beschreven. Gecontroleerde documenten zijn opgeslagen in. Iedereen binnen het bedrijf kan deze documenten afdrukken. QA heeft hier geen overzicht van. Een geldigheidsduur van één dag wordt handmatig aangebracht door degene die het document afgedrukt heeft. Deze procedure introduceert het risico dat verouderde documenten op afdelingen aanwezig zijn en gebruikt kunnen worden. Een klein gedeelte van het batchdossier van batchnummer #286475C van 200 mg is ingezien. De checklist van batch certificatie is bekeken en er is geconstateerd dat ook de verschillende change-over procedures van productieruimtes onderdeel zijn van het batchdossier. Het certificaat dat uitgegeven wordt bij de vrijgifte is onduidelijk, omdat in de tekst is opgenomen dat het product voldoet aan de specificaties zoals vermeld in de handels vergunning of in het dossier van het onderzoeksgeneesmiddel. Daarnaast is het batchdossier van batchnummer #284716C van capsules RX-5101 vluchtig ingezien. Op de checklist Batch Release Pharmaceutical worden diverse controlestappen aangegeven, zoals de controle in het deviatiesysteem van deviaties op de batch en bijbehorende batches van tussenproducten en grondstoffen. Ook vindt een controle op OOS plaats. De reviewer heeft daarbij niet de mogelijkheid om aan te geven dat er geen OOS is geweest. In plaats daarvan wordt de controle op OOS gezed en als niet van toepassing gekenmerkt. De checklist is op dit punt onvoldoende duidelijk opgesteld. Verder gaf de batchdocumentatie geen aanleiding tot opmerkingen. F005/03 Bladzijde 7 van 15

8 11.5 Productie Het bedrijf is voornemens om binnen de afdeling Product Development en Support (PDS), waar ook batches gemaakt kunnen worden voor toepassing in klinische studies, met hoog potente stoffen te gaan werken. Hiertoe is allereerst een risicoanalyse gedaan, waarbij één van de conclusies was dat alleen de poedervorm van de hoog potente stof aanleiding geeft tot airborne particles. Alle activiteiten, verantwoordelijkheden, voorzorgen, afvalverwerking en hoe te handelen bij spillage staan beschreven in SOP ; Handling high potent compounds within PDS. Dit betreft uitsluitend componenten in de categorieën 3 A & B en Nieuwe Chemische Entiteiten(NCE). De instructies zijn beschreven voor iedere afdeling/ruimte waar deze componenten bewerkt gaan worden. Dat zijn achtereenvolgen: magazijn, weegruimte, medicines (kamer 1.L.14) capsulering, post production, schoonmaakruimtes, afval verwerking en laboratoria. Inkeurtesten zullen worden uitgevoerd in productontwikkeling. Alle gegevens op de voorwegingslabels worden handmatig ingevuld. Handgeschreven informatie kan problemen met leesbaarheid met zich meebrengen en daarmee het overnemen van foutieve gegevens. Het verdient aanbeveling dit risico te minimaliseren door verdere automatisering door te voeren. Alle capsules passeren aan het eind van het hele proces een controle op metaaldeeltjes. In de praktijk is er nooit afkeur bij deze controle. De walsen waarmee de capsules gevormd worden (dies), worden na gebruik gecontroleerd met een loep en een carbonafdruk. De resultaten worden vastgelegd in een werkorder. Als gevolg van de vorig jaar in werking getreden Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities heeft Patheon een corporate standard opgesteld, QS09-S05-03 Validation-Cleaning (effectief 9 februari 2016). Deze corporate standaard is zeer gedetailleerd en geeft ondermeer aan welke parameters beoordeeld moeten worden om tot een worst case te komen. Corporate Patheon heeft een toxicologisch expert die een database bijhoudt waarin gegevens omtrent toxiciteit, PDE etc. bijgehouden worden. Patheon Tilburg heeft een nieuw beoordeling uitgevoerd: VD Assessment Cleaning Validation (goedgekeurd 19 april 2016). Hierin zijn alle werkzame stoffen meegenomen die op de locatie verwerkt worden en de producten met een gezondheidsclaim (bv. vitamines). De diverse apparatuurketens zijn in kaart gebracht en de oppervlaktes bepaald. Voor recovery dient gecorrigeerd te worden. De ondergrens die gesteld is aan recovery (50%) is wat laag. De beoordeling heeft geresulteerd in een aantal stoffen waarvan de schoonmaakvalidatie uitgevoerd zou moeten worden. Momenteel is men bezig de analytische validatie voor deze stoffen uit te voeren. Uit deze nieuwe beoordeling zijn andere stoffen naar voren gekomen, dan de stof die voorheen als slechtste stof was gevalideerd. De poetszakken worden na schoonmaak hergebruikt. Voor het risico op contaminatie is een risicobeoordeling opgesteld. Deze is ingezien en akkoord bevonden. De kwalificatie van producenten van hulpstoffen bestaat uit een initiële audit op locatie en 7x een volledige analyse van inkomende batches. Indien deze resultaten goed zijn, wordt de status certified toegekend. Vervolgens wordt de producent elke 3 jaar verzocht een vragenlijst in te vullen en vindt jaarlijks een leveranciersbeoordeling plaats aan de hand van een scorekaart. Op basis van de scorekaart kan besloten worden een nieuwe audit op locatie uit te voeren. Voor de hulpstof kaliumhydroxide (productie in de EU) is het rapport van de initiële audit op locatie bekeken. Hierover zijn geen opmerkingen. Met de risicobeoordeling van de benodigde GMP voor hulpstoffen heeft Patheon een flinke start gemaakt. Zoals alle wijzigingen in de regelgeving, is ook dit onderwerp door de corporate Patheon regulatory afdeling naar de bedrijven verspreid. In september 2015 is een corporate training gegeven waar personeel van Tilburg bij aanwezig was. Inmiddels heeft Patheon Tilburg een plan geschreven hoe de risicobeoordeling uitgevoerd moet worden (goedgekeurd 12 april 2016). Gelijktijdig is voor de productgroep een volledige beoordeling uitgevoerd (goedgekeurd 15 april 2016). Bij deze risicobeoordeling zijn alle hulpstoffen die gebruikt worden voor de diverse. capsules meegenomen, inclusief de inkt op de capsules. Niet meegenomen zijn echter. Omdat Patheon al beschikt over veel informatie van de hulpstofproducenten, kon de risicobeoordeling volledig uitgevoerd worden. Deze beoordeling ziet er zeer gedegen uit. Het plan beschrijft dat voor het bestaande portfolio de risicobeoordelingen voor oktober 2016 uitgevoerd moeten zijn. Voor nieuwe producten is gesteld dat deze conform de prioriteitenplanning uitgevoerd zullen worden. De verwachting van de autoriteiten is echter dat voor nieuwe producten de risicobeoordeling uitgevoerd is voordat de productiebatches gemaakt worden. Bij de kwalificatie van een leverancier van werkzame stoffen wordt niet beoordeeld of de tussenhandelaar in de EU in het bezit is van een API registratie voor de import en/of distributie van werkzame stoffen. Bij het inkeuren van werkzame stoffen vindt wel een controle plaats op de F005/03 Bladzijde 8 van 15

9 aanwezigheid en geldigheid van de written confirmation (waar van toepassing) Kwaliteitsbewaking In het laboratorium wordt de uitvoering van de testen genoteerd op voorgedrukte formulieren (result sheets) of in de persoonlijke logboeken van de analisten. Voorbeelden van beide zijn bekeken en voor beide situaties is de verslaglegging als volledig en voldoende beoordeeld. De laboratoria zijn erg vol. Naast een grondstoffen laboratorium, waar overigens ook andere chemische testen worden uitgevoerd, is er een laboratorium met HPLC s dat gedeeld wordt met PDS, en een microbiologisch laboratorium. De belangrijkste activiteit in het microbiologisch laboratorium is het incuberen en aflezen van medium platen. Deze worden alle ingekocht en er wordt 1 x per jaar een groeipromotie op uitgevoerd. In 2014 is er een baseline studie uitgevoerd van de microbiologische monitoring van de faciliteit om waarschuwings- en actielimieten vast te stellen. De resultaten van de omgevingsmonitoring van de tweede helft van 2015 zijn ingezien. Hieruit bleek dat er in die periode verschillende actielimieten van de vloeren overschreden waren, met name in de ruimtes 1A16, 1B17 en 1C17. Dit is het gedeelte waar momenteel de vloer vervangen wordt. Ook het rapport van de resultaten van purified water van het jaar 2015 is ingezien. Behalve verschillende OOT resultaten van TOC monsters, dat overigens het gevolg was van een niet goed functionerend TOC apparaat in het lab, voldeden alle andere resultaten aan de eisen. De documentatie van grondstof batch S betreffende controle bij binnenkomst, monstername en QC testen is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen Uitbestede activiteiten Voor de meeste producten is Patheon alleen de producent van de capsules (in bulk). Voor enkele producten is Patheon ook verantwoordelijk voor het verpakken van het eindproduct (uitgevoerd door derden) en de QP certificatie. Ingezien zijn twee QA-contracten, één waarbij Patheon alleen de bulk capsules produceert en één waarbij Patheon verantwoordelijk is t/m QP certificatie. Over het eerstgenoemde contract zijn geen opmerkingen. Bij het laatstgenoemde contract is niet eenduidig vermeld dat Patheon verantwoordelijk is voor de QP certificatie. Verder zijn de benodigde elementen en verdeling van verantwoordelijkheden goed vermeld Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten Het overzicht van klachten vanaf 1 mei 2014 is ingezien. Drie klachten zijn nader bekeken. #58258 betreft een half lege verpakking van een eindpresentatie. Het onderzoek uitgevoerd door de loonverpakker is opgenomen in de klachtdocumentatie. De behandeling, doorlooptijd en archivering van deze klacht is in orde. #67971 betreft lekkende capsules. De klacht dateert van 17 juni 2015 en de rapportage is van 7 juli Toch is de klacht nog niet afgesloten, omdat nog steeds gewacht wordt op finale goedkeuring van de klant. De klant weigert dit vooralsnog, omdat andere klachten van die klant nog open staan. Het onderzoeksrapport is ingezien en geeft een meest waarschijnlijk oorzaak aan. Hierop is een CAPA geïnitieerd: verbetering van de 100% visuele inspectie en een lichtbandinspectie na de sizer. Aan CAPAs is geen controle op effectiviteit gekoppeld. Uit de klachtentrending over 2015 kan wel afgeleid worden dat de klachten op lekkende capsules afgenomen is. #74127 betreft zwarte deeltjes op de buitenkant van de plastic zakken waarin de bulk capsules verpakt zijn. De klacht is afkomstig van het bedrijf dat de bulk capsules verpakt (de capsules zitten in een dubbele plastic zak in kartonnen dozen). Onderzoek heeft aangetoond dat door het productieproces van de plastic zakken een geringe vervuiling aan de buitenzijde (niet aan de binnenzijde) van de plastic zakken niet is te voorkomen. Ter controle zijn buitenkanten van plastic zakken bij Patheon getest op microbiologische reinheid (zakken zijn niet steriel); 0 en 1 CFU zijn gevonden. Jaarlijks wordt een klachtentrending uitgevoerd. De trending over heel 2015 is kort ingezien (rapport getekend op 8 april 2016). Trending op categorieën vindt plaats en zo nodig worden acties gedefinieerd. SOP Recalling of Finished Products is ingezien. De procedure bevat niet de meest recente contactgegevens van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. In de procedure is opgenomen dat bij F005/03 Bladzijde 9 van 15

10 kwaliteitsproblemen met de grondstoffen rekening gehouden moet worden met vermenging van batches in de voorraadtanks. Een testrecall maakt deel uit van het zelfinspectieschema en stond op de planning voor Deze is echter niet uitgevoerd en is nu opgenomen in het schema voor De meest recente test is uitgevoerd in december De documentatie van deze testrecall is ingezien (uitgevoerd met een batch sorbitol als aanleiding voor de recall). Hierover zijn geen opmerkingen. Wel wordt sterk aanbevolen om de volgende testrecall uit te voeren met gelatine of glycerine om zo ook track&trace van vermengde batches te testen Zelfinspectie Zelfinspectie is beschreven in SOP In de laatste versie van deze SOP die op 31 maart 2016 effectief is geworden, is beschreven dat de frequentie van het uitvoeren van zelfinspecties bepaald wordt op basis van een risicoanalyse. Dit is echter in praktijk nog niet gedaan en op dit moment wordt iedere afdeling ieder jaar geaudit. De programma s van 2015 en 2016 zijn ingezien en deze zijn in essentie gelijk, behalve dat de in 2015 geplande uitvoering van een test recall is doorgeschoven naar In de SOP zijn uitgebreide instructies opgenomen, ook voor het auditen van data integriteit. Ook zijn er tijdslimieten gedefinieerd voor de verschillende onderdelen van het proces van zelfinspectie. Echter, er is niet gedefinieerd binnen hoeveel tijd het rapport beschikbaar moet zijn voor de auditee, na de uitvoering van de audit Distributie en verzending Kort na de voorgaande inspectie is een nieuwe vervoerder gecontracteerd. Het contract en audit rapport (op locatie uitgevoerd) zijn ingezien. Alle producten worden geconditioneerd (15-25 C) vervoerd. De vervoerder heeft beoordelingen van de routes uitgevoerd. Hierover zijn geen opmerkingen Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF 21, gedateerd 31 maart Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Op de fabrikantenvergunning staat de activiteit invoer van geneesmiddelen aangegeven. Al bij de voorgaande inspectie is gebleken dat dit al langere tijd niet plaatsvindt. Ook in de afgelopen 2 jaar heeft geen import plaatsgevonden. Patheon dient deze activiteit van de vergunning te laten verwijderen Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies F005/03 Bladzijde 10 van 15

11 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De opvolging van CAPAs voortkomend uit de temperatuur verdelingsstudies in de magazijnen is niet adequaat. Ref: EU GMP 1.4 (xi) Ten aanzien van documentatie zijn de volgende tekortkomingen geconstateerd: - SOP Monitoren van de temperatuur en relatieve luchtvochtigheid in het RM en FP magazijn is niet voldoende eenduidig voor wat betreft de acties die genomen moeten worden bij excursies. - Het certificaat dat uitgegeven wordt bij de vrijgifte is onduidelijk, omdat in de tekst is opgenomen dat het product voldoet aan de specificaties zoals vermeld in de handels vergunning of in het dossier van het onderzoeksgeneesmiddel. - De checklist Batch Release Pharmaceutical is onvoldoende duidelijk opgesteld ten aanzien van het noteren van O.O.S. Ref: EU GMP Gedurende de eerste 11 maanden van 2015 zijn er 40 deviaties (3,6 per maand) opgetreden die het gevolg waren van een menselijke fout. In de eerste 3 maanden van 2016 waren dat er al 25 (8,3 per maand). Dit is meer dan een verdubbeling. Deze parameter is geen onderdeel van de maandelijkse management beoordeling en het bedrijf had ten tijde van de inspectie hier geen analyse van uitgevoerd en correctieve acties waren niet opgesteld. Ref: EU GMP Als onderdeel van het CAPA proces wordt niet standaard vastgelegd wat de beoogde effectiviteit is van de CAPA na afronden en hoe deze gemeten wordt. Ref: EU GMP 1.4 (xiii) In de PQR van ontbreken de stabiliteitsgegevens en in de PQR van zijn deze weliswaar opgenomen, maar is geen conclusie getrokken over eventuele trendafwijkingen. Ref: EU GMP 1.10 (vii) De PQR van van de periode juni 2014 mei 2015 is niet tijdig geautoriseerd. Deze heeft plaatsgevonden op 21 april Ref: EU GMP Het change control proces is onvoldoende op de volgende punten: - De change control flow in is onvoldoende om de hele wijziging goed te documenteren. - Sommige wijzigingen (bv. #61192) hebben een zeer lange doorlooptijd. - In het document bij wijziging #71819, die betrekking heeft op de verbouwing van de encapsulatielijnen 1 t/m 5, is de bredere impact van de verbouwing zoals het ontstaan van mogelijke geneesmiddelen tekorten en de potentiële F005/03 Bladzijde 11 van 15

12 gevolgen van het omzetten van de ploegendienst van 24/5 naar 24/7 niet beschouwd. Ref: EU GMP 1.4 (xii) Uit diverse documenten is gebleken dat capaciteitsproblemen op de validatieafdeling niet tijdig door het management opgelost zijn. Ref: EU GMP Bij de rondgang in het magazijn inkomende goederen zijn diverse beschadigde, zwart gekleurde houten pallets aangetroffen. Ref: EU GMP In de ruimte waar de apparatuur voor het encapsuleren wordt schoongemaakt is geobserveerd dat de lichtbakken sterk vervuild zijn. Ref: EU GMP 3 Principle Het software systeem, waarin het preventief onderhoud van apparatuur wordt bijgehouden, is niet gevalideerd. Ref: EU GMP 1.8 (ii), Annex In het vigerende documentatiesysteem worden SOP s eerst effectief en daarna vindt training plaats, waarbij het niet duidelijk is wanneer de procedure daadwerkelijk geïmplementeerd is. Ref: EU GMP Het is opmerkelijk dat de rol van de afdeling QA in SOP ;Laboratory audit trail review, niet is opgenomen. Ref: EU GMP Iedereen binnen het bedrijf kan gecontroleerde documenten afdrukken. Een geldigheidsduur van één dag wordt handmatig aangebracht door degene die het document afgedrukt heeft. Deze procedure introduceert het risico dat verouderde documenten op afdelingen aanwezig zijn en gebruikt kunnen worden. Ref: EU GMP De risicobeoordeling betreffende de GMP voor hulpstoffen dient verbeterd te worden op de volgende punten: - Voor de productgroep niet in de risicobeoordeling meegenomen. - De firma heeft in haar beleid opgenomen dat voor nieuwe producten de GMP risicobeoordeling van de hulpstoffen conform de prioriteitenplanning uitgevoerd zal worden. De verwachting van de Inspectie is echter dat voor nieuwe producten de risicobeoordeling uitgevoerd is voordat de productiebatches gemaakt worden. Ref: EU GMP 5.29 en Guideline 2015/C 95/ Bij de kwalificatie van een leverancier van werkzame stoffen wordt niet beoordeeld of de tussenhandelaar in de EU in het bezit is van een API registratie voor de import en/of distributie van werkzame stoffen. Ref: EU GMP 5.27 en In het QA-contract met de klant waarbij Patheon verantwoordelijk is t/m QP certificatie, is niet eenduidig vermeld dat Patheon verantwoordelijk is voor de QP certificatie. Ref: EU GMP De procedure SOP Recalling of Finished Products bevat niet de meest recente contactgegevens van de IGZ. Ref: EU GMP 8.20 F005/03 Bladzijde 12 van 15

13 In SOP ; Zelfinspectie, is niet gedefinieerd binnen hoeveel tijd het rapport beschikbaar moet zijn voor de auditee, na de uitvoering van de audit. Ref:EU GMP 9.3 Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Niet van toepassing. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Patheon Softgels B.V., De Posthoornstraat 7 te Tilburg, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Tijdens een volgend inspectiebezoek zal de effectiviteit van het kwaliteitssysteem beoordeeld worden en zal tevens gekeken worden of de tekortkomingen voldoende zijn gecorrigeerd en geïmplementeerd. Afsluiten inspectie De Inspectie sluit het inspectiebezoek van 20 en 21 april 2016 af. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IG F005/03 Bladzijde 13 van 15

14 Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 14 van 15

15 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 15 van 15