Citation for published version (APA): van Hooijdonk, R. T. M. (2015). Blood glucose control and monitoring in the critically ill

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Blood glucose control and monitoring in the critically ill van Hooijdonk, R.T.M. Link to publication Citation for published version (APA): van Hooijdonk, R. T. M. (2015). Blood glucose control and monitoring in the critically ill General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 25 Jan 2017

2 Chapter Nederlandse Samenvatting Roosmarijn T.M. van Hooijdonk 211

3 212

4 Achtergrond Patiënten die opgenomen zijn op de intensive care (IC) afdeling, hebben vaak een te hoge bloedsuikerspiegel, ook wel een hoge bloedglucosespiegel of hyperglycemie genoemd. Dit doet zich al voor bij opname, maar ook tijdens de IC opname kan dit voorkomen. Jarenlang werd gedacht dat dit een fysiologisch gezonde reactie was van het lichaam, dit werd dan ook niet behandeld. Aan het begin van deze eeuw toonden observationele studies echter een verband aan tussen hyperglycemie en een hogere mortaliteit. Drie gerandomiseerde studies lieten vervolgens zien, dat het met insuline verlagen van de bloedglucosespiegels naar normale streefwaarden de uitkomst van patiënten op de kinder en volwassen IC verbeterde. In diverse internationale richtlijnen werd vervolgens aanbevolen om met insuline de bloedglucosespiegel te verlagen. Wereldwijd namen IC s deze strategie over. In nieuwe gerandomiseerde studies werden echter de resultaten van de eerdere studies afgezwakt. Er werd zelfs gesuggereerd dat er schade kan ontstaan; dit vermoeden was ontstaan doordat veel patiënten een te lage bloedsuikerspiegel (hypoglycemie) ontwikkelden. Deze resultaten zorgden voor een verschuiving van strikte bloedglucoseregulatie (streven naar normale bloedglucose spiegels) naar een meer gematigde regulatie van de bloedglucosespiegels (voorkomen van hypoglycemie). Niettegenstaande deze veranderingen in de richtlijnen, krijgen momenteel veel meer patiënten dan 15 jaar geleden, insuline infusie gedurende hun opname op de IC. Dit proefschrift gaat over de regulatie van de bloedglucosespiegels en hoe dit kan worden gemeten bij patiënten opgenomen op de IC. Beide onderwerpen zijn van groot belang bij ernstig zieke patiënten. In de literatuur zijn de afgelopen jaren diverse meetmethoden gerapporteerd voor de kwaliteit en veiligheid van de bloedglucose regulatie op de IC. Het blijkt dat niet alleen te hoge en te lage bloedglucosespiegels, maar ook de variatie van de bloedglucosespiegels (glucosevariabiliteit), een verband laten zien met overlijden. Om deze variabelen van de bloedglucosespiegel uit te drukken worden verschillende methoden gebruikt zoals bijvoorbeeld de gemiddelde bloedglucosespiegel, de hoeveelheid patiënten of metingen die een hyper of hypoglycemie laten zien, maar ook de glucosevariabiliteit. Deze meetmethoden worden echter inconsequent en incompleet gebruikt en gerapporteerd. Bovendien, is regulatie van de bloedglucosespiegel een tijdrovend proces, waarbij ook bloed verloren gaat. Tegenwoordig worden de bloedglucosespiegels handmatig gemeten, meestal met behulp van point of care apparaten met een grote onnauwkeurigheid. Mogelijk biedt continue registratie van de bloedglucosespiegels een oplossing voor de nadelen van intermitterende meetmethoden. Het zou dan ook mogelijk zijn om stijgingen en dalingen in de bloedglucosespiegel vast te leggen, ook wel trends genoemd. Momenteel worden er diverse continue meters voor de bloedglucosespiegels ontwikkeld en getest. 213

5 De drie doelstellingen van dit proefschrift waren: 1. samenvatting van de praktische aspecten en maten van regulatie van de bloedglucosespiegel (in deel I van dit proefschrift) 2. het onderzoeken van factoren die de effectiviteit en de veiligheid van regulatie van de bloedglucosespiegel kunnen beïnvloeden (in deel II van dit proefschrift) 3. het onderzoeken van meetmethoden van de bloedglucosespiegels, waaronder het onderzoeken van nieuwe apparaten die automatisch en continu de bloedglucosespiegel kunnen meten (deel III van dit proefschrift) Samenvatting deel I Deel 1 behandelt de verschillende aspecten van de bloedglucoseregulatie. Daarnaast worden veelgebruikte meetmethoden voor de kwaliteit en veiligheid van de bloedglucose regulatie bij ernstig zieke patiënten beschreven. Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van de praktische zaken omtrent de regulatie van de bloedglucosespiegels. Het gebruik van insuline en orale bloedglucose verlagende middelen op de IC worden besproken. Hoofdstuk 3 geeft een toelichting over hoe continue metingen van de bloedglucosespiegels de meetmethode van de glucosevariabiliteit kan beïnvloeden. Het verlagen van de variabiliteit van de bloedglucosespiegel wordt voorgesteld als nieuwe doelstelling voor de bloedglucose regulatie, waarbij frequenter meten nodig kan zijn met behulp van semi continue metingen van de bloedglucosespiegel. Hoofdstuk 4 geeft commentaar op een studie waarin gekeken werd naar het gemiddelde van de hoogste en laagste bloedglucosespiegel in de eerste 24 uur van de IC opname. In die studie werd geconcludeerd dat dit een weergave zou zijn voor de bloedglucoseregulatie tijdens de gehele opname op de IC. Wij gingen uit van de hypothese dat dit niet waar was. Wij vergeleken daarom het gemiddelde van de hoogste en laagste bloedglucosespiegel in de eerste 24 uur van de IC opname met een meetmethode waarbij alle glucosespiegels tijdens opname op de IC werden meegenomen. Dit hebben we uitgezocht in een multicentrisch cohort van IC patiënten in Nederland. In dit cohort vonden we dat vóór en na een belangrijke verandering in de dagelijkse praktijk van bloedglucose regulatie, het gemiddelde van de hoogste en laagste bloedglucosespiegel in de eerste 24 uur van de intensive care opname niet veranderde na implementatie van een nieuwe richtlijn voor bloedglucoseregulatie. Terwijl de andere meetmethode, met alle bloedglucosespiegels tijdens IC opname, wel een duidelijke verandering liet zien. In andere woorden, het doet er wel toe welke meetmethode je gebruikt om de regulatie van de bloedglucosespiegels te rapporteren. Hoofdstuk 5 beschrijft de resultaten van een nationale vragenlijst en retrospectieve analyse van prospectief verzamelde bloedglucosespiegels in Nederlandse IC s. Dit waren IC s die tussen 2008 en 20 een robuuste dataset van bloedglucosespiegels aanleverden aan de National Intensive Care Evaluation (NICE) registratie. We gingen uit van de hypothese dat de regulatie van de bloedglucosespiegels veranderde in Nederlandse IC s na publicatie van de NICE SUGAR studie in 2009 en na de nieuwste versie van de Surviving Sepsis Campaign richtlijnen in De NICE SUGAR studie is een groot multicentrische gerandomiseerd onderzoek met een controle groep, waarbij het reguleren van de bloedglucosespiegels naar normaalwaarden geen voordeel bleek op te leveren. 2

6 Men vermoedde zelfs nadelige effecten. Naar aanleiding van deze bevindingen en resultaten van andere observationele studies die nadelige effecten suggereren van een te lage glucose bij ernstig zieke patiënten, werden de richtlijnen van de Surviving Sepsis Campaign, waarin hogere bloedglucosespiegels werden geaccepteerd, aangepast. Om onze hypothese te toetsen, stelden we een vragenlijst op, om te weten te komen of, en wanneer, er veranderingen optraden in de streefwaarden van de richtlijnen voor de bloedglucose regulatie. Daarnaast gebruikten we de robuuste datasets om diverse maatstaven voor de bloedglucoseregulatie te berekenen. In 11 van 17 IC s die de vragenlijst invulden, veranderde de richtlijn van de glucoseregulatie. Veranderingen in maatstaven voor glucoseregulatie werden gevonden in alle IC s, maar waren wel verschillend per IC. In zijn geheel genomen steeg de gemiddelde glucose enigszins, waren er minder hypoglycemiën en meer hyperglycemiën. We concludeerden dat de bloedglucoseregulatie veranderde in Nederlandse IC s; dit is van belang voor toekomstige studies. Samenvatting deel II Deel II van dit proefschrift beschrijft studies die de associatie onderzoeken tussen diabetes, de overgang van hypoglycemie naar hyperglycemie, bolus infusie van hydrocortison en meetmethoden voor veiligheid en kwaliteit van bloedglucose regulatie en hun associatie met uitkomst. Hoofdstuk 6 beschrijft de resultaten van een grote retrospectieve internationale studie. We gingen uit van de hypothese, dat als patiënten diabetes hebben, dit de associatie tussen wisselende bloedglucosespiegels en mortaliteit kan beïnvloeden. De gemiddelde bloedglucosespiegel, de laagste glucosespiegel en de variatiecoëfficiënt werden gebruikt als maatstaaf voor respectievelijk hyperglycemie, hypoglycemie en glucosevariabiliteit. Bloedglucosespiegels en demografische data werden verzameld van patiënten in 23 IC s verspreid over 9 landen, waarbij tot 39% van de patiënten bekend was met diabetes. De belangrijkste bevindingen waren, dat bij patiënten zonder diabetes, de gemiddelde bloedglucosespiegel tussen de 80 en 0 mg/dl een onafhankelijke associatie had met een vermindering van de mortaliteit. Terwijl bij patiënten met diabetes, een gemiddelde bloedglucosespiegel tussen de 80 en 110 mg/dl onafhankelijk was geassocieerd met een verhoging in de mortaliteit. Bovendien, bleek de associatie tussen hypoglycemie en mortaliteit niet te worden beïnvloed door de diabetes status. Wel was verhoogde glucosevariabiliteit geassocieerd met mortaliteit in patiënten zonder diabetes. Tenslotte, werd er tussen verstoringen in meer dan één domein van bloedglucoseregulatie en mortaliteit, een cumulatieve associatie gevonden bij patiënten zonder diabetes. Dit werd niet gevonden bij patiënten met diabetes. Deze bevindingen suggereren dat de streefwaarden voor de bloedglucose regulatie bij patiënten met diabetes, mogelijk anders zijn dan bij patiënten zonder diabetes. Voordat we onze dagelijkse praktijk veranderen, is echter bewijs van gerandomiseerde studies met controleroepen nodig. Hoofdstuk 7 beschrijft de veranderingen van de bloedglucosespiegels na een hypoglycemie bij IC patiënten. Onze hypothese was dat een overgang van hypoglycemie naar hyperglycemie een onafhankelijke associatie met IC mortaliteit had. In een samengesteld cohort van patiënten uit zeven IC s in Nederland over een periode van zes jaar, kregen 4,512 patiënten een hypoglycemie. We vonden 215

7 een associatie in U vorm tussen veranderingen in bloedglucosespiegels na een hypoglycemie en IC mortaliteit. Onze hypothese werd verworpen, omdat de overgang van hypoglycemie naar hyperglycemie niet geassocieerd was met de uitkomst. Dit is tegengesteld aan studies in dieren en klinische studies in andere populaties. Toch moeten we voorzichtig zijn met het vertalen van de onderzoeksresultaten naar de klinische praktijk. Het blijft tenslotte een retrospectieve analyse en we waren niet in staat om data te verzamelen over hoe de hypoglycemie werd gecorrigeerd. In hoofdstuk 8, gingen we uit van de hypothese dat een bolusinfusie met hydrocortison onafhankelijk geassocieerd is met verhoogde variabiliteit van de bloedglucosespiegel en insuline infusiesnelheid, bij ernstig zieke patiënten die werden behandeld volgens een bloedglucose regulatie protocol met streefwaarden tussen de 90 en 4 mg/dl We testten de hypothese in een retrospectieve studie in een gemengde medisch chirurgische IC van een universiteitsziekenhuis. We vergeleken 962 patiënten die tijdens hun opname op de IC waren behandeld met een bolusinfusie hydrocortison met patiënten, die niet met hydrocortison waren behandeld tijdens hun opname op de IC. Bij patiënten die hydrocortison hadden gekregen, werd de bloedglucosespiegel vaker gemeten; ook hadden ze een hogere variabiliteit van de glucose en insuline infusiesnelheid. De associatie tussen behandeling met hydrocortison en glucosevariabiliteit was onafhankelijk van de ernst van de ziekte. Desondanks, was het effect van hydrocortisonbehandeling op de glucose variabiltiet minder sterk bij de meer ernstig zieke patiënten. Behandeling met hydrocortison was ook geassocieerd met een verhoogde variabiliteit van de insuline infusie snelheid, onafhankelijk van de ernst van ziekte en glucose variabiliteit. Onze bevindingen suggereren dat continue infusie van hydrocortison de voorkeur geeft ten opzichte van bolus infusie van hydrocortison. Samenvatting deel III Deel III beschrijft praktische aspecten van het meten van bloedglucosespiegels en nieuwe apparaten om de bloedglucosespiegels te meten. Hoofdstuk 9 geeft een overzicht van beschikbare technieken en apparaten om de glucose continue te meten bij patiënten op een IC. Dit hoofdstuk behandelt daarnaast ook hoe punt en trendnauwkeurigheid van continue glucosemeters getest en gerapporteerd kunnen worden. Hoofdstuk 10 en 11 beschrijven twee observationele studies waarbij we twee verschillende continue glucosemeters hebben getest op de IC. We gingen uit van de hypothese dat beide systemen accuraat en betrouwbaar waren in een cohort van gemengd medische en chirurgische IC patiënten. In hoofdstuk 10 beschrijven we de resultaten van een studie waarbij we de OptiScanner (OptiScan Biomedical Corporation, Hayward, Verenigde Staten) testten bij 71 zieke patiënten in kritieke toestand. Dit apparaat neemt elke 15 minuten automatisch bloed af via een groot infuus. Vervolgens wordt dit in het systeem gecentrifugeerd en wordt in het plasma de glucose bepaald door middel van mid infrarode spectroscopie. In totaal verzamelden we 463 gepaarde metingen voor de nauwkeurigheidsanalyse. De nauwkeurigheid van de metingen van de OptiScanner verbeterde aanzienlijk na kalibraties voor nog onbekende interferenties. We beschrijven in hoofdstuk 11 de resultaten van een studie waarbij we de Sentrino (Medtronic MiniMed, Northridge, Verenigde Staten) hebben getest bij 216

8 50 ernstig zieke patiënten. De Sentrino is een continue glucosemeter speciaal ontwikkeld voor patiënten in kritieke toestand. De sensoren (voor eenmalig gebruik) worden onderhuids ingebracht om de glucose te meten. De individuele metingen van de glucose oxidase probes van de sensor worden gecombineerd en elke minuut weergegeven op de monitor. We verzamelden 929 gepaarde metingen voor de nauwkeurigheidsanalyse. De nauwkeurigheid van dit apparaat was slecht, waardoor we concludeerden dat dit apparaat niet de manuele bloedglucosemetingen kan vervangen. Tot slot, beschrijft Hoofdstuk 12 de resultaten van een economische gezondheidsanalyse van implementatie van een richtlijn voor strikte glucoseregulatie met point of care meters in drie IC s in Nederland. We gingen uit van de hypothese dat kosten zouden toenemen bij het gebruiken van een richtlijn voor strikte glucose regulatie, omdat door deze richtlijn ook het aantal metingen van de bloedglucosespiegel toeneemt. Niet alleen kosten van de glucosemetingen, maar ook de afzetkosten werden geïncludeerd en gerelateerd aan de effectiviteit van de behandeling. De effectiviteit werd uitgedrukt als het aantal patiënten met de bloedglucosespiegels in de streefwaarden. Effectiviteit werd geschat op basis van patiënten, 12 maanden vóór en 24 maanden na implementatie van de richtlijn. Zoals verwacht, steeg het aantal metingen van de bloedglucosespiegel van 4,8 naar 8,0 per patiënt per dag. Dit leidde tot een 58% stijging in de kosten voor point of care meten van de bloedglucosespiegel na implementatie van de richtlijn ten opzichte van vóór implementatie. Echter, wanneer ook de totale ziekenhuiskosten en klinische effecten werden meegenomen, zorgde implementatie van strikte glucose regulatie voor stijging van de ziekenhuiskosten van 1.8%, terwijl er meer patiënten waren met glucose binnen de streefwaarden. Hoewel de resultaten wel kunnen worden toegepast in Nederland, is voor een vertaling naar andere landen een aanpassing in het model nodig. 217