Predictie en preventie van allergie bij kinderen

Transcriptie

1 Predictie en preventie van allergie bij kinderen Samenvatting De toegenomen incidentie van allergische aandoeningen in de Westerse landen maakt allergie tot een belangrijk gezondheidsprobleem. De identificatie van vroegtijdige merkers van atopie bij de geboorte of bij jonge kinderen zou de mogelijkheid bieden om selectief preventieve maatregelen te nemen om de ontwikkeling van allergische aandoeningen gunstig te kunnen beïnvloeden. In dit artikel wordt een beknopt overzicht gegeven van factoren, die een rol kunnen spelen bij de predictie en preventie van allergie bij het kind. (Ned Tijdschr Allergie 2001;5: ) Trefwoorden - allergie - predictie - preventie Inleiding Ieder individu heeft het vermogen om IgE te produceren. Dit kan dienen als verdedigingsmiddel in de afweer tegen grote hoeveelheden specifieke antigenen, zoals dit het geval is bij worminfecties. Dit staat in tegenstelling tot het feit dat de productie van IgE tegen allergenen (bijvoorbeeld huisstofmijt) geen eigenschap is van àlle individuen, maar een specifiek kenmerk is van atopie (= familiaire aanleg tot productie van specifiek IgE tegen allergenen). Dit kenmerk kan in wisselende mate klinisch aanwezig zijn in de vorm van allergische aandoeningen, waarbij de IgE geïnduceerde inflammatie ter hoogte van met name de huid en de longen centraal staat. Het ontstaan en de ernst van deze atopische ziektebeelden worden duidelijk beïnvloed door externe factoren (= allergeencontacten, invloed van polluties en virale infecties). Het gevolg hiervan is dat de klinische presentatie van de atopische constitutie varieert van asymptomatisch (met enkel de aanwezigheid van allergeen-specifiek IgE) tot een waaier van de meest diverse ziektebeelden (waaronder astma, eczeem, rinitis, diarree, migraine, shock). Bovendien zijn de manifestaties van allergie niet specifiek voor allergie, maar kunnen ze ook voorkomen zonder dat allergie hierbij betrokken is (bijvoorbeeld nietallergisch astma, constitutioneel eczeem en dergelijke). Uit talrijke studies blijkt dat IgE-gemedieerde allergische reacties meer voorkomen in bepaalde families en dat er dus een bepaalde vorm van erfelijkheid aanwezig is. De exacte manier van overerving is vooralsnog onbekend, 1 maar het is duidelijk dat verschillende genen (multigenetische aandoening) in wisselende mate kunnen bijdragen tot de diversiteit (zowel kwantitatief als kwalitatief) van de allergische reacties en ziektebeelden. T helper (T h ) lymfocyten cytokinen profiel De toename van atopie wordt toegeschreven aan het feit dat de T h1 -T h2 balans tegenwoordig gemakkelijker verstoord wordt in de richting van T h2 -eigenschappen. De exacte reden hiervan is niet bekend, maar wordt vooralsnog toegeschreven aan de westerse leefstijl. Aan de basis van deze verstoorde T h1 -T h2 balans ligt enerzijds een verhoogde T h2 stimulatie, door intenser contact met allergenen, waarbij de vroeg-postnatale en vermoedelijk ook de prenatale periode een belangrijke rol spelen. 2 Anderzijds is er een verminderde T h1 stimulatie door verminderde aanwezigheid van infectieuze stimuli (verbetering van de levensstandaard en hygiëne, minder infecties door kleinere gezinnen en gestegen gebruik van breedspectrum antibiotica), die vooral vroeg postnataal van belang zijn voor de opbouw en conditionering van het normale immuunsysteem (zie Tabel 1, op pagina 206). 3 Auteurs M.M. Hagendorens H.P. Van Bever 205

2 Tabel 1. Atopie wordt veroorzaakt door een verstoring van de T h1 -T h2 balans. A. Verminderde T h1 stimulatie (door minder infectieuze stimuli) - verbetering van de levensstandaard en de hygiëne - gestegen gebruik van breedspectrum antibiotica - minder contact met infecties (onder andere door reductie van het aantal gezinsleden) B. Verhoogde T h2 stimulatie - intenser contact met allergenen (prenataal en vroeg-postnataal) - contact met potentere allergenen (via pollutie) Risicofactoren en vroege merkers van atopie Preventieve maatregelen, die het ontstaan van allergische aandoeningen kunnen voorkomen of uitstellen, omvatten een vermindering van de blootstelling aan risicofactoren (allergenen en adjuvantia), vooral bij kinderen met een verhoogd risico op atopie. Naast de identificatie van deze risicofactoren, is het karakteriseren van de high-risk kinderen door middel van vroege merkers van atopie essentieel. Risicofactoren voor het ontstaan van allergische aandoeningen Naast familiaire belasting kent men een aantal bijkomende risicofactoren voor de ontwikkeling van atopie. 4 De voornaamste risicofactoren zijn een laag geboortegewicht (ook bij à terme geboren kinderen), maternaal roken (= stimulans van IgE-produktie via een IL-4 gemedieerd mechanisme), vroeg optreden van bepaalde respiratoire infecties (vooral van RSVbronchiolitis), vaccinatie tegen Bordetella pertussis (tijdelijke toename van IgE), en vroeg contact met allergenen (huisstofmijt, huisdieren en pollen) Dit laatste schijnt uiterst belangrijk te zijn omdat hierdoor T h2 -eigenschappen worden geïnduceerd die jaren (via geheugen T-cellen) aanwezig kunnen blijven. De relatie tussen vroege allergeenblootstelling en sensitisatie is wel constanter aantoonbaar dan de relatie tussen vroege contacten en later astma. 11 Daarnaast zou voor de blootstelling aan katallergeen de dosis-respons relatie minder duidelijk aanwezig zijn dan bijvoorbeeld voor huisstofmijtblootstelling. Vooral middelmatige blootstelling aan katallergeen is geassocieerd aan een hoge prevalentie van sensitisatie, terwijl hoge katallergeenblootstelling bij sommige kinderen mogelijk een protectief effect kan hebben, terwijl het bij anderen een duidelijke risicofactor is. Dit verschil in respons zou vooral genetisch bepaald zijn. Het precieze mechanisme van deze immuuntolerantie bij blootstelling aan hoge doses katallergeen is nog onduidelijk. 12 Bovendien bestaat er een aantal argumenten die erop wijzen dat prenataal contact met allergenen een rol speelt bij de vroegtijdige inductie van atopie. 2 Lymfoproliferatieve responsen ten opzichte van omgevingsallergenen (voeding en inhalatie) zijn reeds vóór de twintigste zwangerschapsweek aantoonbaar en duiden op het optreden van intra-uteriene sensitisatie. 13 Dit prenataal allergeencontact zou belangrijk zijn als training van het foetaal immuunsysteem en zo een rol spelen bij de postnatale tolerantie. Het blijft nog onduidelijk hoe deze intra-uteriene allergeenblootstelling tot stand komt (transplacentair en/of transamniotisch), maar recent heeft Holloway de aanwezigheid van het Der p1-allergeen kunnen aantonen in vruchtwater en navelstrengbloed. 14 Terwijl Prescott weer het belang benadrukt van blootstelling aan omgevingsfactoren tijdens de eerste levensmaanden voor de postnatale maturatie van de immuunresponsen. 15 Alle neonaten worden geboren met een T h2 -gericht cytokinenprofiel op navelstrengbloed (doordat elke succesvolle zwangerschap geassocieerd is met een T h2 -gericht cytokinenprofiel ter hoogte van de foetomaternale interfase). Prescott toont aan dat tijdens de eerste levensmaanden bij niet-atopici er een shift optreedt naar T h1. Bij atopische kinderen loopt dit proces van immuun-differentiatie mis door een vertraagde postnatale maturatie (onder meer met een lage IFN-γ productie) en versterking van de T h2 respons. Wat betreft medicatiegebruik tijdens de vroege kinderjaren, zou frequente toediening van antibiotica het risico op het ontstaan van astma en allergie bij kinderen verhogen. 16 Daarnaast werd recent ook het toenemend gebruik van paracetamol bij kinderen (wat weliswaar het gevolg was van het verminderd gebruik van aspirine) gecorreleerd aan de toenemende prevalentie van allergische aandoeningen bij kinderen en jong volwassenen. 17 Anderzijds werd aangetoond dat het doormaken van bepaalde infecties (bijvoorbeeld tbc) of vaccinaties (bijvoorbeeld tegen mazelen) een beschermend effect zouden hebben op het ontwikkelen van atopie. 18 Vroege merkers van atopie Een aantal vroege merkers van atopie werd reeds geïdentificeerd. De voornaamste zijn een verhoogd 206 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

3 totaal IgE op navelstrengbloed (hoge specificiteit, maar lage sensitiviteit), een positieve huidtest op kippeneiwit of huisstofmijt tijdens het eerste levensjaar en een vroegtijdige aanwezigheid van specifiek IgE (tegen voedings- en inhalatie-allergenen). 19 Andere vroege merkers verkeren nog in de onderzoeksfase en zijn op dit moment zeker nog niet te gebruiken in het routine-onderzoek (zie Tabel 2) Een interessante merker bij astmatische zuigelingen blijkt het eosinofiel cationisch proteïne (ECP) te zijn dat een voorspellende waarde zou hebben voor het al dan niet persisterende karakter van allergisch astma. 22 Preventie van atopie Preventie van de ontwikkeling van atopische aandoeningen bestaat vooral uit het mijden van vroege allergeencontacten (zowel voedings- als inhalatieallergenen) en het mijden van pollutie (onder andere passief roken). 23 Hierbij lijken de eerste levensjaren, en misschien ook de prenatale periode, een cruciale rol te spelen. Het nut van borstvoeding in de preventie van allergie is nog twijfelachtig, maar wordt door de meeste onderzoekers als gunstig beschouwd tijdens de eerste levensjaren. Nadien zou het effect van borstvoeding afnemen. 24 Het nut van een beperkend dieet tijdens de zwangerschap kon niet worden aangetoond door Fälth-Magnusson. 25 Eliminatiediëten tijdens de lactatieperiode geven controversiële resultaten en worden bij voorkeur alleen geadviseerd wanneer de baby duidelijke tekens van een allergische aandoening vertoont. 26 Wanneer borstvoeding niet mogelijk of onvoldoende is, moet naar een gehydrolyseerde melkvoeding worden overgeschakeld. 27 Ook het laattijdig invoeren van bijvoedingen (na de zesde levensmaand) werd in een aantal studies als gunstig ervaren Bij kinderen met atopisch eczeem is het aan te bevelen om tijdens het eerste levensjaar geen kippeneieren te consumeren. Het effect van uitgebreide preventieschema s bij high-risk kinderen was meestal matig en tijdelijk. 30 Dit zou verklaard kunnen worden door een slechte therapietrouw. Anderzijds bestaat de mogelijkheid dat de preventieve maatregelen te laat werden begonnen en eventueel reeds prenataal moeten worden opgestart. 1. Verhoogd totaal IgE op navelstrengbloed 2. Positieve huidtest op kippeneiwit of huisstofmijt 3. Specifiek IgE voor voedings- en inhalatieallergenen aanwezig tijdens eerste levensjaar 4. Aanwezigheid van IgG-anti-IgE immuuncomplexen 5. Verhoogde vrijzetting van mediatoren door basofielen 6. Maturatiestoornissen van CD4+ cellen 7. Deficiëntie van suppressor T-cellen (CD8+) 8. Verhoogde produktie van T h2 -cytokinen (IL-4), verminderde produktie van T h1 -cytokinen (IFN-γ) 9. ECP (eosinofiel cationisch proteïne, merker van eosinofiel-activatie) Of het vroegtijdig toedienen van medicatie de evolutie naar atopische aandoeningen kan voorkomen is nog onvoldoende bewezen. Het gebruik van ketotifen bij zuigelingen met eczeem zou de evolutie naar astma afremmen. De toediening van cetirizine aan kinderen met atopisch eczeem, die reeds gesensitiseerd waren voor graspollen en/of huisstofmijt, halveert de kans op de latere ontwikkeling van astma. 31 Extra studies zijn zeker nodig om deze resultaten te bevestigen. Conclusie In het aandachtsblok Aanwijzingen voor de praktijk (zie pagina 208) worden de verschillende praktische adviezen opgesomd die het ontstaan van allergische aandoeningen kunnen verminderen. Deze raadgevingen gelden zeker, maar niet uitsluitend, voor kinderen met een verhoogd risico voor atopie. De huidige kennis van atopie is snel aan het toenemen, met name de aandacht voor het vroeg voorkómen ervan. Atopische ziektebeelden blijken uitgelokt te worden door een intens samenspel tussen genetische aanleg en milieu (pre- en postnataal). Er blijven nog tal van vragen onbeantwoord, maar door verder onderzoek zal het in de toekomst allicht mogelijk worden om bij de geboorte het risico op een allergisch ziektebeeld nauwkeurig te voorspellen. Dit zal ons de mogelijkheid bieden om op een adequate manier primaire preventie in te stellen. Tabel 2. Vroege merkers van atopie (1 3: relevant voor de dagelijkse praktijk, 4 9: nog in onderzoeksfase). 207

4 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK Preventieve maatregelen die de klinische expressie van atopie bij kinderen zouden kunnen verminderen: 1. Vroege screening 2. Contact met allergenen vermijden (stofvrije slaapkamer, geen contact met huisdieren) 3. Vermijd passief meeroken (ook prenataal!) 4. Borstvoeding (dieet van de moeder?) minimaal gedurende 4 tot 6 maanden te continueren 5. Late introductie van bijvoedingen (na 6 maanden) 6. Ketotifen / Cetirizine zouden de evolutie naar astma verminderen (?) 7. Spaarzaam gebruik van (breedspectrum) antibiotica 8. Bij klachten onmiddellijk behandelen Referenties 1. Coleman R, Trembath RC, Harper JI. Genetic studies of atopy and atopic dermatitis. Br J Dermatol 1997;136: Warner JA, Jones AC, Miles EA, Colwell BM, Warner JO. Maternofetal interaction and allergy. Allergy 1996;51: Holt P. A potential vaccine strategy for asthma and allied atopic diseases during early childhood. Lancet 1996;344: Björksten B. Risk factors in early childhood for the development of atopic diseases. Allergy 1994;49: Ownby RD. Environmental factors versus genetic determinants of childhood inhalant allergies. J Allergy Clin Immunol 1990;86: Ronchetti R, Macri F, Ciofetta G, Indinnimeo L, Cutrera R, Bonci E, Antognoni G, Martinez FD. Increased serum IgE and increased prevalence of eosinophilia in 9-year-old children of smoking parents. J Allergy Clin Immunol 1990;86: Lucas A, Brooke OG, Cole TJ, Morley R, Bamford MF. Food and drug reactions, wheezing, and eczema in preterm infants. Arch Dis Childh 1990;65: Karachaliou F-H, Panagiotopoulou K, Manousakis M, Sinaniotis K, Papageorgiou F. Month of birth, atopic disease, and sensitization to common aeroallergens in Greece. Pediatr Allergy Immunol 1995;6: Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B, Björksten B. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls. Pediatrics 1995;95: Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. N Engl J Med 1990;323: Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B, Bergmann R, von Mutius E, Wahn U. Early exposure to house-dust-mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Lancet 2000;356: Platts-Mills T, Vaughan J, Squillace S, Woodfolk J, Sporik R. Sensitisation, asthma and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study. Lancet 2001;357: Jones AC, Miles EA, Warner JO, Colwell BM, Bryant TN, Warner JA. Fetal peripheral blood mononuclear cell proliferative responses to mitogenic and allergenic stimuli during gestation. Ped Allergy Immunol 1996;7: Holloway JA, Warner JO, Vance GHS, Diaper ND, Warner JA, Jones CA. Detection of house-dust-mite allergen in amniotic fluid and umbilical-cord blood. Lancet 2000;356: Prescott SL, Macaubas C, Holt BJ et al. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of initial T cell responses toward the Th2 cytokine profile. J Immunol 1998;160: Droste JH, Wieringa MH, Weyler JJ, Vermeire PA, Van Bever HP. Does the use of antibiotics increase the risk of asthma and allergic disease? Clin Exp Allergy 2000;30: Newson RB, Shaheen SO, Chinn S, Burney PG. Paracetamol sales and atopic disease in children and adults: an ecological analysis. Eur Respir J 2000;16: Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, Barker DJP, Heyes CB, Shiell AW, Goudiaby A. Measles and atopy in Guinea-Bissau. Lancet 1996;347: Kjellman NIM, Croner S. Cord blood IgE determination for allergy prediction - a follow-up to seven years of age in 1651 children. Ann Allergy 1984;53: Martinez FD, Stern DA, Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Halonen M. Association of interleukin-2 and interferonproduction by blood mononuclear cells in infancy with parental allergy skin tests and with subsequent development of atopy. J Allergy Clin Immunol 1995;96: Sasai K, Furukawa S, Muto T, Baba M, Yabuta K, Fukuwatari Y. Early detection of specific IgE antibody against 208 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

5 house dust mite in children at risk of allergic disease. J Pediatr 1996; 128: Koller DY, Wojnarowski C, Frischer T, Eichler I. High levels of eosinophil cationic protein in wheezing infants predict the development of asthma. Eur Respir J 1996;9:242s. 23. Wickman M, Nordvall SL, Pershagen G. Risk factors in early childhood for sensitization to airborne allergens. Pediatr Allergy Immunol 1992;3: Saarinen U, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: prospective follow-up until 17 years old. Lancet 1995;346: Fälth-Magnusson K, Kjellman N-IM. Allergy prevention by maternal elimination diet during late pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1992;89: Herrmann M-E, Dannemann A, Grüters A, et al. Prospective study on the atopy preventive effect of maternal avoidance of milk and eggs during pregnancy and lactation. Eur J Pediatr 1996;155: ESPACI Working group, Buscino L, Dreborg S, et al. Hydrolysed cow s milk formulae. Allergenicity and use for treatment and prevention. Pediatr Allergy Immunol 1993;4: Kajosaari M, Saarinen UM. Prophylaxis of atopic disease by six months total food elimination. Acta Paediatr Scand 1983;72: Fergusson D, Horwood L, Shannon F. Early solid feeding and recurrent childhood eczema, a 10-year longitudinal study. Pediatrics 1990;86: Hide DW, Matthews S, Tariq S, Arshad SH. Allergen avoidance in infancy and allergy at 4 years of age. Allergy 1996;51: ETAC-study group. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a double blind, randomised, placebo-controlled trial: first results of ETAC (Early Treatment of the Atopic Child). Pediatr Allergy Immunol 1998;9: Correspondentie-adres auteurs: Mw. Dr. M.M. Hagendorens, kinderarts Prof. Dr. H.P. Van Bever, kinderarts Universitair Ziekenhuis Antwerpen Dienst Kindergeneeskunde (Longziekten en Allergologie) Wilrijkstraat Edegem België Correspondentie gaarne richten aan de eerste auteur 209