DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 761 e vergadering van het 27 september 2012 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 28 juni 2012 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.1.a, 3.1.d, 3.1.e, 3.2.b, 3.2.c, d, 3.2.e, 3.2.g, 3.2.h, 3.2.j, 3.2.k, 3.3.a, en 3.3.c. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.b, 3.2.f, 3.2.i, 3.2.n, 3.2.p, en 3.3.d Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Concept verslag 757 e Collegevergadering 3 mei b Agendapunt vervallen 1.3.c Actiepuntenlijst 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht juridische zaken 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met mometasonfuroaat als werkzaam met ATC 1 R01A = decongestants and other nasal preparations for topical use via de decentrale procedure 3.1.b Propyleenglycol 3.1.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met vancomycin hydrochloride als werkzaam met ATC A07A = intestinal antiinfectives via de decentrale procedure 3.1.d Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ropivacaine hydrochloride als werkzaam met ATC N01B = anesthetics, local via de wederzijdse erkenningsprocedure 3.1.e Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met mometasonfuroaat als werkzaam met ATC 2 R01A = decongestants and other nasal preparations for topical use via de decentrale procedure 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Secreflo synthetisch humaan secretine Diagnostiek 3.2.b Xarelto rivaroxaban Cardiovasculair 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO 2 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO 761e Collegevergadering 28 juni pagina 1

2 3.2.c 3.2.d 3.2.e 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i 3.2.j 3.2.k 3.2.l 3.2.m 3.2.n 3.2.o 3.2.p Hyalograft C autograft characterized viable autologous human chondrocytes (cartilage cells) expanded in vitro, seeded and cultured on a hyaluronan based scaffold (scaffold-based 4 cm2 (2x2 cm)), for implantation Regeneratieve geneeskunde Evarrest humaan fibrinogeen, humaan trombine Cardiovasculair Vencea lorcaserin Obesitas Cholic acid cholic acid Aangeboren defecten in primaire galzuursynthese Spedra avanafil Erectiele dysfunctie Imvanex live viral vaccine produced from the strain modified vaccinia Ankara-Bavarian Nordic Infectieziekten PAS-GR para-aminosalicylzuur Tuberculose Remsima infliximab Reumatologie, interne geneeskunde Dimethyl fumaraat dimethyl fumaraat Neurologie Galvus vildagliptine Diabetes Velcade bortezomib Oncologie Protelos - Osseor strontium ranelaat Botmodulatie Regaine minoxidil Alopecia androgenetica Scenesse afamelanotide Dermatologie 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Vesomni solifenacine succinaat Urologie 3.3.b Colistimethaat natrium colistimethaat natrium Longinfecties met Pseudomonas 3.3.c Hyperiforce hypericum perforatum droog extract (DER 3.1-4:1; extraction solvent 60% ethanol (m/m) Depressie 3.3.d Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met droog extract van indiaase wierook (boswellia serrata roxb. Ex. Colebr (1-3:1) als werkzaam met ATC C05 = vasoprotectives via de nationale procedure 3.3.e Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met adapaleen als werkzaam met ATC D10A = anti-acne preparations for topical use via de nationale procedure 3.3.f Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met diclofenac 761e Collegevergadering 28 juni pagina 2

3 diethylammonium als werkzaam met ATC M02A = topical products for joint and muscular pain via de nationale procedure 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag juni b 2 e Lareb kwartaalbericht Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Uitwerking van het Bestuursreglement 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 761e Collegevergadering 28 juni pagina 3

4 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 761 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is voor Mevr. Boons, Mevr. Chava-Bernfeld, Dhr. Binnendijk en Dhr. van Dijk. Mevr. Boons is Regulatory Project Leader (RPL) voor Farmacotherapeutische (FT) groep 4. Mevr. Chava-Bernfeld, Dhr. Binnendijk, en Dhr. van Dijk zijn stagiaires. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 4.1.a en 4.1.b worden na 1.4.a behandeld. Vervolgens 3.1.a, 3.1.b, 3.1.c, 3.1.d, 3.3.a, 6.3.a, 6.3.b, 5.h en 6.5.a. Na een korte pauze wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 6.4.a, 3.3.b, 3.3.e, 3.3.f, 3.3.c, 3.3.d, 3.2.h, 3.2.c, 3.2.a, 3.2.b. Na een kort pauze wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.2.d en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Concept verslag van 757 e Collegevergadering d.d. 3 mei 2012 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.b Agendapunt vervallen Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden Jansen, Schellekens, Schellens en Taminiau zijn verhinderd. Overlijden dhr. D. Barends Op 22 juni jongstleden is dhr. Barends overleden. Dhr. Barends heeft jarenlang verschillende functies bekleed bij het RIGO in Leiden en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) ten behoeve van het beoordelen van de kwaliteit van geneesmiddelen voor het College. Ook internationaal was hij erg actief op dit gebied. Pas kortgeleden was dhr. Barends na zijn pensionering bij het College aan de slag gegaan om nog een bijdrage te leveren aan research, met name op het gebied van kwaliteit en bio-equivalentie. Werk wat hij deed in het kader van enkele projecten van de International Pharmaceutical Federation (FIP), binnen de Focus Group on Biopharmaceutics Classification System (BCS) and Biowaiver. Bij het College werd dhr. Barends weer herenigd met veel oud-collega s vanuit het RIVM die nu op de afdelingen Chemisch-Farmaceutische Beoordeling (CFB) en Farmacologische, Toxicologische en Biotechnologische Beoordelingen (FTBB) werken. Dhr. Barends wordt herinnerd als een gedreven, heldere, joviale en kundige collega. Strategiedag College succes De strategiedag van het College die plaatsvond op 14 juni jongstleden was een succes. Tijdens deze dag werd ingegaan op verschillende strategische aspecten van het College. Hieruit werd het volgende geconcludeerd: Het College geeft voor de volgende 3 jaar prioriteit aan het ontsluiten van de productinformatie (Geneesmiddelen Informatiebank, GIB). 761e Collegevergadering 28 juni pagina 4

5 Het College spreekt de wens uit voor een meer gerichte, beknopte commentaarrapporten waar duidelijk naar voren komt wat de kritische punten zijn met een goede/logische argumentatie waarom een bepaalde positie wordt ingenomen; de ingezette verbetering van de oplegnotities wordt sterk gesteund. Het College juicht de ingezette herijking, met meer aandacht voor regulatoire aspecten, van het wetenschappelijk advies (zowel nationaal als Europees) toe. Aanpassing Geneesmiddelenwet Het voorstel tot aanpassing van de Geneesmiddelenwet is aan de Tweede Kamer voorgelegd. Deze heeft besloten hier meer aandacht aan te willen besteden en daarom wordt de behandeling nu uitgesteld tot na de zomervakantie. De geplande implementatiedatum van 21 juli 2012 wordt niet gehaald. Mevr. De Bruin als expert benoemd in PRAC Mevr. De Bruin is per 2 juli 2012 benoemd als onafhankelijk wetenschappelijk expert van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). De PRAC is het nieuwe wetenschappelijke comité van de European Medicines Agency (EMA), dat aanbevelingen geeft aan de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (CMD) over alle aspecten van geneesmiddelenbewaking, zoals Periodic Safety Update Report (PSUR s) en Risk Management Plans. Mevr. De Bruin werkt bij het College als beoordelaar voor de afdeling geneesmiddelenbewaking en als onderzoeker bij de faculteit farmaco-epidemiologie aan de Universiteit Utrecht. Dhr. Van Puijenbroek verlaat de Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) In juli 2012 gaat Dhr. Van Puijenbroek de PhVWP verlaten. De afgelopen twee jaar was Van Puijenbroek co-opted member van de PhVWP. Het College bedankt Dhr. Van Puijenbroek voor zijn inzet en bijdrage. Agendapunt 1.4.a Overzicht juridische zaken Uitspraak Hooggerechtshof in zaak E-sigaret Op 26 juli jongstleden heeft het Hooggerechtshof in Den Haag een uitspraak gedaan over de E-sigaret. Het Ministerie van VWS had de E-sigaret als geneesmiddel aangemerkt, maar is hierover door het Hooggerechtshof in het ongelijk gesteld. Bezwaar Cochrane tegen Wob verzoek Het Cochrane instituut heeft op 4 juni jongstleden bezwaar aangetekend. Dit instituut meent dat er onnodig veel informatie is weggelakt uit de verstrekte klinische studies. Het betrof hier klinische studies uit registratiedossiers. In het kader van de Wet openbaarheid van bestuur (Wob) worden dergelijke documenten door het acbg van vertrouwelijkheden ontdaan. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 5

6 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 6

7 Agendapunt 3.1.b Propyleenglycol Productnaam Propyleenglycol in geneesmiddelen voor kinderen Werkzaam propyleenglycol Farmaceutische --- Indicatiegebied --- ATC-code --- Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Portugal, Co-Rapporteur = Nederland en Oostenrijk RVG-nummer --- Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een procedure volgens artikel 5(3) via de centrale procedure. Middels een 5(3) procedure wordt de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) om een mening gevraagd over een wetenschappelijk onderwerp gerelateerd aan de beoordeling van geneesmiddelen. Een dergelijke mening kan worden opgevraagd door de directeur van de European Medicines Agency (EMA), de Europese Commissie of een Europese lidstaat. In dit geval vraagt de Paediatric Committee (PDCO) de CHMP advies over de veilige limiet van propyleenglycol (PG) in geneesmiddelen voor kinderen. Kwaliteit De beschikbare literatuur over in Nederland geregistreerde geneesmiddelen die PG bevatten en worden gebruikt in kinderen is geëvalueerd. Op dit moment zijn echter te weinig data beschikbaar om te bepalen wat voor een bepaalde leeftijdscategorie een veilige, dan wel onveilige hoeveelheid propyleenglycol is. Opgemerkt wordt dat in veel geneesmiddelen die nu markt zijn hulpstoffen worden gebruikt die vermijdbaar waren geweest. Non-klinische onderzoeken Benadrukt wordt dat juveniele dierstudies niet van nut zijn bij onderzoek van de effecten van PG. In principe zouden stoffen die niet strikt nodig zijn niet in geneesmiddelen moeten worden gebruikt. Het College is van mening dat hulpstoffen alleen mogen worden gebruikt als de noodzaak hiervan is aangetoond. Daar staat tegenover dat toevoegen van een hulpstof niet bezwaarlijk is als klinisch is aangetoond dat de hulpstof veilig is. Voor een stof als PG is dit moeilijk te realiseren. Hiervoor zijn famacokinetische (PK) studies nodig naar de maximaal toelaatbare concentratie PG in neonaten. Dergelijke studies worden hoogstwaarschijnlijk niet toegestaan door een ethische commissie. Daarnaast is het College voorstander van een zo kort mogelijke lijst geneesmiddelen waarvoor PG een noodzakelijke hulpstof is. In plaats van verder onderzoek naar een veilige grens PG, zouden firma s beter onderzoek kunnen doen naar alternatieve formuleringen die deze hulpstof niet bevatten. Zo kan worden gekeken naar klinisch acceptabele alternatieven die deze hulpstof niet hebben. Het College is van mening dat hulpstoffen alleen mogen worden gebruikt als de noodzaak hiervan is aangetoond, dit geldt dus ook voor PG als hulpstof in geneesmiddelen voor kinderen. Daarnaast is het College voorstander van een zo kort mogelijke lijst geneesmiddelen waarvoor PG een noodzakelijke hulpstof is. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 7

8 Agendapunt 3.1.c Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.1.d Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.1.e Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 8

9 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Secreflo Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer SecreFlo synthetisch humaan secretine poeder voor oplossing voor injectie: 22,5 mcg Diagnostiek V04CK01 Centrale procedure; Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: SecreFlo injection is indicated for use with magnetic resonance imaging (MRI) to improve pancreatic duct visualization for the detection of duct abnormalities to enhance clinical decision making in adults with known or suspected pancreatitis. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Het College ziet een plaats voor SecreFlo in de klinische praktijk, maar de volgende major objections zorgen voor een negatief oordeel: De pivotal studie is een post-hoc analyse van een fase-iii studie waarvan de opzet niet betrouwbaar is. De patiëntenpopulatie geïncludeerd in de bevestigende studie is niet representatief voor de patiënten waarvoor SecreFlo in de praktijk gaat worden gebruikt. In het verleden zijn drie wetenschappelijke adviezen gegeven waarin de firma duidelijk is gemaakt hoe de studies methodologisch moeten worden opgebouwd. Aan deze adviezen is door de firma onvoldoende gehoor gegeven. Dit heeft er toe geleid dat de beschikbare data over werkzaamheid, gevoeligheid en specificiteit van SecreFlo beperkt en niet helder zijn. Benadrukt wordt dat de aanvrager dient aan te tonen dat SecreFlo de diagnostiek verbetert en de noodzaak voor een Endoscopische Retrograde Cholangiopancreatografie (ERCP) kan wegnemen. Hiervoor zijn studies nodig waarbij de geïncludeerde patiëntenpopulatie bestaat uit patiënten met een diagnostisch probleem. Geneesmiddelenbewaking Het Risk Management Plan (RMP) is onvolledig. Het College ondersteunt de aanpassingen voorgesteld door de Rapporteurs. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Drie major objections resteren over de falende methodologie van de beoordeelde studies. De aanvrager heeft niet aangetoond dat SecreFlo de diagnostiek verbetert en de noodzaak voor een Endoscopische Retrograde Cholangiopancreatografie (ERCP) wegneemt. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 9

10 Agendapunt 3.2.b Xarelto Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Xarelto rivaroxaban RVG-nummer , Zaaknummer filmomhulde tabletten: 15 en 20 mg Cardiovasculair B01AX06 Centrale procedure; Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een aanpassing van de indicatie: Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack. Treatment of deep vein thrombosis (DVT), and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism (PE) following an acute DVT in adults. Treatment of pulmonary embolism (PE), and prevention of recurrent deep vein thrombosis (DVT) and PE in adults. Verwijderde tekst is doorgehaald, toegevoegde tekst is onderstreept. De aanvraag is gebaseerd op een non-inferiority studie. De studieresultaten voldoen aan de vooraf gestelde eisen voor non-inferiority. In de rivaroxaban arm van de PE studie wordt een hogere incidentie van het primaire efficacy endpoint (VTE) gezien in vergelijking met de comparator arm. De Rapporteur formuleert hierover een major objection die wordt ondersteund door het College maar niet als major objection. Een other concern volstaat hiervoor. Er wordt gewezen op de resultaten van de DVT studie die gunstiger zijn op dit gebied. DVT en PE zijn verschillende klinische manifestaties van dezelfde onderliggende ziekte in dezelfde patiëntenpopulatie en daarmee kunnen de resultaten van de DVT studie en de PE worden samengevoegd. Daarnaast wordt benadrukt dat sprake is van een afname in major bleedings in de rivaroxaban arm. In navolging op bovenstaande wordt een other concern geformuleerd over de noninferiority marge. In de studies is een marge van 2,0 gehanteerd. Deze marge komt niet overeen met de marge van 1,75 die in een wetenschappelijk advies aan de firma is geadviseerd. De firma dient het toepassen van een hogere non-inferiority marge te beargumenteren. Ten slotte formuleert de Rapporteur een major objection over gebruik van Xarelto in haemodynamisch instabiele PE patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonaire embolectomie vereisen. Het College steunt dit bewaar maar niet als major objection. Dit bezwaar kan worden opgelost door een aanpassing van de productinformatie en daarom volstaat een other concern. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 10

11 Agendapunt 3.2.c Hyalograft C autograft Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Hyalograft C autograft characterized viable autologous chondrocytes expanded in vitro, seeded and cultured on a hyaluronan based scaffold implantaat Regeneratieve geneeskunde Niet toegekend Centrale procedure; Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Finland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP). De volgende indicatie wordt aangevraagd: Hyalograft C autograft is an autologous cellular product indicated for the surgical repair of symptomatic cartilage defects of the femoral condyle (medial, lateral) or trochlea, caused by acute or repetitive trauma (Outerbridge Grade III-IV) in adults. Kwaliteit Het gehele productieproces is onvoldoende onder controle en onvoldoende gevalideerd. Hierover zijn verschillende major objections geformuleerd. De major objection over de uitgangsmaterialen zoals geformuleerd door de Co-Rapporteur wordt niet ondersteund door het College. Voorgesteld wordt in de toekomst de consistentie van het proces als uitgangspunt te laten dienen voor beoordeling van de kwaliteit van deze middelen. Non-klinische onderzoeken De cellen worden actiever naarmate de duur van de kweektijd op de scaffold toeneemt. De toename in activiteit kan leiden tot ongewenste proliferatie (carcinogeniteit) en hypertrofie in vivo. Hierover is een major objection geformuleerd. De Rapporteur formuleert een major objection over het ontbreken van details de methoden waarmee de autograft wordt gemaakt. Het College steunt dit bezwaar, maar niet als major objection. Een other concern volstaat. Het totale pakket aan klinische bewijsvoering is onvoldoende om werkzaamheid aan te tonen. Een relevant effect is niet aangetoond. De eindpunten zijn niet goed gedefinieerd. In de studies is sprake van information bias. Een vergelijkende studie ontbreekt. De opzet van de studies is niet adequaat. Hierover zijn verschillende major objections geformuleerd. Gelet op deze bezwaren komt de firma niet in aanmerking voor een conditional approval. Robuuste vergelijkende data zijn nodig vóór registratie. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en werkzaamheid. Het gehele productieproces is onvoldoende onder controle en onvoldoende gevalideerd. Cellen worden actiever naarmate de duur van de kweektijd op de scaffold toeneemt. Mogelijk leidt dit tot carcinogeniteit en/of hypertrofie. Het totale pakket aan klinische bewijsvoering is onvoldoende om werkzaamheid aan te tonen. Een conditional approval behoort niet tot de mogelijkheden. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 11

12 Agendapunt 3.2.d Evarrest Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Evarrest humaan fibrinogeen, humaan trombine medicated sponge: humaan fibrinogen 8,6 mg/cm 2 humaan thrombin 37,5 IU/cm 2 Cardiovasculair B02BC30 Centrale procedure; Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Polen Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: EVARREST is indicated for supportive treatment in surgery, for improvement of haemostasis, where standard surgical techniques are ineffective or impractical (see section 5.1). EVARREST has also been shown to be effective as an adjunct to haemostasis in challenging and/or severe bleeding. Kwaliteit Een major objection is geformuleerd over het gehalte in het fibrinogeen dat op de spons wordt aangebracht. Fibrinogeen wordt in poedervorm op de spons aangebracht. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Drie studies zijn beoordeeld waarin Evarrest wordt vergeleken met een comparator. In één studie was Surgicel de comparator. In de overige twee studies werd standard of care als comparator gebruikt. Surgicel is een sponsje vergelijkbaar met Evarrest. Dit sponsje bevat alleen geen polygalactinevezels, waardoor niet duidelijk is of de polygalactinevezels op Evarrest bijdragen aan de hemostatische eigenschappen van het sponsje. Hierover is een other concern geformuleerd. In alle studies ligt het percentage responders voor Evarrest hoger dan de comparator. Superioriteit van Evarrest ten opzichte van Surgicel en standard of care is daarmee aangetoond. De major objections op gebied van kwaliteit verhinderen echter een positief oordeel. Geneesmiddelenbewaking Safety data afkomstig van partial nephrectomy studies zijn niet opgenomen in het Risk Management Plan (RMP). De Co-Rapporteur formuleert hierover een major objection die niet wordt ondersteund door het College. Dit bezwaar volstaat als other concern. Daarnaast vraagt de Co-Rapporteur middels een major objection om educational material voor off-label gebruik in kinderen. Dit bezwaar wordt niet gesteund door het College. Dit wordt voldoende afgedekt door de productinformatie. Daarnaast is voor een vergelijkbaar product hierover ook niets in het RMP opgenomen. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Superioriteit ten opzichte van Surgicel en standard of care is aangetoond 761e Collegevergadering 28 juni pagina 12

13 Agendapunt 3.2.e Vencea Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Vencea lorcaserin RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten: 10 mg Obesitas Niet toegekend Centrale procedure; Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: As an adjunct to diet and exercise for weight control in obese patients (BMI 30 kg/m2), or overweight patients (BMI>27 kg/m2) with associated risk factor(s), such as hypertension, dyslipidaemia, cardiovascular disease, type 2 diabetes, or sleep apnoea. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Na twee jaar blootstelling aan lorcaserin is in ratten sprake van een toename in verschillende typen tumoren. Dit is zorgwekkend aangezien de tumoren zich op verschillende plaatsen voordoen. De firma heeft middels een aantal mechanistische studies geprobeerd aan te tonen dat het mechanisme achter de verhoogde incidentie van tumor niet relevant (en daarmee niet van toepassing is) voor de mens. Deze studies geven hierover echter onvoldoende uitsluitsel. Over de vermeende carcinogeniteit is een major objection geformuleerd. In de drie uitgevoerde pivotal studies is sprake van een hoog aantal uitvallers. Hierdoor bestaat de kans de studieresultaten geen realistisch weergave zijn van de werkzaamheid over langere termijn. Hierover is een major objection geformuleerd. Dit geneesmiddel lijkt minder selectief dan door de aanvrager wordt gesuggereerd. Dit heeft gevolgen voor de veiligheid bij gebruik in mensen. Lorcaserin blijkt naast de 5HT receptor ook de 5HT 2b receptor te binden. Dit geeft kans op valvulopathie. Daarnaast worden psychiatrische bijwerkingen gemeld. Gelet op de voorgeschiedenis van andere middelen uit deze klasse is dit zorgwekkend. De aanvrager wordt middels een major objection gevraagd om een post-marketing studie. Bovenstaande zaken zorgen voor een negatieve benefit/risk balans. Geneesmiddelenbewaking Het College deelt de mening van de Rapporteurs over het incompleet zijn van het Risk Management Plan (RMP). De Co-Rapporteur verzoekt de aanvrager informatie over off-label gebruik in kinderen op te nemen in het RMP. Het College steunt dit verzoek niet. Ervaring met soortgelijke geneesmiddelen leert dat van off-label gebruik in kinderen niet of nauwelijks sprake is. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de veiligheid en werkzaamheid. In ratten wordt een verhoogde tumor incidentie waargenomen waarvan onduidelijk is of dit relevant is bij gebruik van lorcaserin in de mens. Daarnaast bestaat de kans op cardiale bijwerkingen in de vorm van valvulopathie en psychiatrische bijwerkingen. Dit vereist een post-marketing studie waarin dergelijke bijwerkingen worden gemonitord. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 13

14 Agendapunt 3.2.f Cholic acid Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Cholic acid cholinezuur harde capsules: 50 en 250 mg RVG-nummer , Zaaknummer Aangeboren defecten in primaire galzuursynthese A05AA03 Centrale procedure; Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Ierland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Cholic Acid FGK is indicated for the treatment of inborn errors of primary bile acid synthesis, responsive to treatment with cholic acid, in infants from one month of age for continuous lifelong treatment through adulthood. (Ingekorte versie van de indicatie). Op grond van de zeldzaamheid van de afwijking en omdat het medisch ethisch niet verantwoord is om uitgebreide data te verkrijgen vraagt de firma approval under exceptional circumstances aan. Kwaliteit Dit geneesmiddel wordt sinds 1992 in de kliniek gebruikt. Nu wil de firma gaan voor formele registratie. Hiertoe is het productieproces gewijzigd. Er resteren major objections. Het gewijzigde productieproces is onvoldoende gevalideerd. Het effect van onder andere deeltjesgrootte op een aantal belangrijke parameters is onbekend. Non-klinische onderzoeken Dit deel van het dossier is onvolledig en dient door de aanvrager te worden bijgewerkt. Het uitsluiten van 25 van de 82 patiënten in de primaire analyse van de werkzaamheid is niet acceptabel. Hierover is een major objection geformuleerd. Daarnaast is niet voor elke deficiëntie in de indicatie werkzaamheid aangetoond. De studies voor het verkrijgen van data over de werkzaamheid zijn niet geheel volgens de regels van Good Clinical Practice (GCP) uitgevoerd. De Co-Rapporteur formuleert hierover een major objection maar volgens het College is dit een other concern gelet op de orphan status van cholinezuur. Ten slotte is de optimale dosis van cholinezuur in kinderen niet bekend. De Co- Rapporteur formuleert hierover een major objection. Het College benadrukt dat de optimale dosering moet worden onderzocht maar is van mening dat een other concern hiervoor volstaat. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en werkzaamheid. Het uitsluiten van een groot aantal patiënten in de primaire analyse van de werkzaamheid is niet acceptabel en door het aanpassen van de formulering komen de commerciële batches niet meer overeen met de batches gebruikt in de kliniek. Daarnaast is de optimale dosering onbekend. Als de vragen door de firma voldoende worden beantwoord staat het College positief tegenover een approval under exceptional circumstances. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 14

15 Agendapunt 3.2.g Spedra Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Spedra avanafil RVG-nummer Zaaknummer tabletten: 50 mg, 100 mg en 200 mg Erectiele dysfunctie G04BE (nog niet volledig) Centrale procedure; Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Italië Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of erectile dysfunction in adult men. In order for Spedra to be effective, sexual stimulation is required. Spedra is not indicated for use by women. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Het betreft een PhosphoDiesterase type 5 (PDE-5) remmer. Werkzaamheid is voldoende aangetoond. De Co-Rapporteur vraagt middels een major objection een responder analyse om meer inzicht te krijgen in de klinische relevantie van de aangetoonde werkzaamheid. Het College steunt deze vraag als other concern. Daarnaast formuleert de Co-Rapporteur een major objection over het ontbreken van actieve controles (vergelijkbare PD5-remmers) in de studies. Het College steunt dit bezwaar in de vorm van een other concern. Actieve controles zijn wenselijk maar niet noodzakelijk aangezien een vergelijking ook indirect plaats kan vinden met gepubliceerde resultaten van andere PD5-remmers. Vergeleken met andere PD5-remmers heeft avanafil een hogere potency. Dit resulteert echter niet in een ongunstiger veiligheidsprofiel. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 15

16 Agendapunt 3.2.h Imvanex Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Imvanex live viral vaccine produced from the strain Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic (MVA-BN), an attenuated nonreplicating orthopox virus, propagated in Chicken Embryo Fibroblast cells suspensie voor injectie Infectieziekten J07BX Centrale procedure; Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Active immunisation against smallpox infection and disease in persons 18 years of age and older. The indication includes healthy populations as well as individuals with immune deficiencies and skin disorders such as those who are Human Immunodeficiency Virus (HIV) infected (CD4 200 cells/μl) and those who have Atopic Dermatitis (AD) or Allergic Rhinitis (AR). Kwaliteit Twee major objections zijn geformuleerd: In het productieproces ontbreekt een zuiveringsstap waarbij o.a. cellulaire en microbiële verontreinigingen worden verwijderd. Dit maakt dat het vaccin grondig moet worden getest op aanwezigheid van deze componenten. De tests die hiertoe worden uitgevoerd zijn niet voldoende grondig en daarmee is de veiligheid van dit vaccin niet gewaarborgd. De tweede major objection kan niet worden weergegeven, omdat het commercieel vertrouwelijke informatie betreft. De major objections over comparability, controle van het fabricageproces, en de controle van uitgangsmaterialen zoals geformuleerd door de Co-Rapporteur worden niet ondersteund door het College. Deze bezwaren volstaan als other concerns. Non-klinische onderzoeken De aangeleverde farmacodynamische informatie is onvoldoende om conclusies te trekken over effectiviteit van deze toedieningsroute en posologie in volwassenen. Hierover is een major objection geformuleerd. Het beschikbare richtsnoer is bedoeld voor replicerende vaccins. Dit richtsnoer gaat uit van aanwezigheid en afmetingen van huidreactie (pok) als surrogaat van protectie. Het Imvanex vaccin repliceert niet en produceert dus geen pokken. Hierdoor kan de surrogaat parameter uit het richtsnoer niet worden gebruikt voor bepaling van de correlate of protection van Imvanex. Dit is een major objection. Ten slotte zet het College vraagtekens bij de rationale achter dit vaccin, aangezien de prevalentie van het pokkenvirus nul procent is. Het College is negatief ten aanzien van dit vaccin. Major objections resteren over de kwaliteit, de werkzaamheid in volwassenen, en het ontbreken van een parameter ter bepaling van de correlate of protection. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 16

17 Agendapunt 3.2.i PAS-GR Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer PAS - GR para-aminosalicylzuur (PAS) gastroresistente granules: 4 gram Tuberculose J04AA01 Centrale procedure; Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: PAS-GR is indicated for the treatment of tuberculosis in combination with other active agents. It is most commonly used in patients with Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) or in situations when primary medication therapy with recommended agents is not possible due to a combination of resistance and/or intolerance. PAS-GR is indicated in adults, infants, children and adolescents. Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10a (well-established use); de firma dient geen eigen non-klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. In het verleden is dit middel geregistreerd geweest maar deze handelsvergunning is ingetrokken. Nu de resistentie van tuberculose tegen geneesmiddelen toeneemt worden dergelijke geneesmiddelen opnieuw geregistreerd. De World Health Organistation (WHO) adviseert dit geneesmiddel te gebruiken in de laatste lijn (lastresort). Beide Rapporteurs zijn van mening dat de dosering in kinderen onvoldoende is onderbouwd. De Rapporteur formuleert hierover een major objection. Het College erkent dat de dosering in zowel volwassenen als kinderen beter moet worden onderzocht maar ziet dit als other concern. Verder is de Co-Rapporteur van mening dat well-established use voor deze dosering niet voldoende is onderbouwd. Het College steunt dit bezwaar niet. Gelet op de in het verleden opgedane ervaring is well-established use een acceptabele basis voor deze aanvraag. Ten slotte wordt opgemerkt dat het College overtuigd is van de werkzaamheid van dit geneesmiddel, maar dat het alleen acceptabel is als last resort. Geneesmiddelenbewaking De Co-Rapporteur meent dat een aantal belangrijke potentiële risico s niet zijn opgenomen in het Risk Management Plan (RMP) en formuleert hierover een major objection. Het College steunt dit bezwaar maar beschouwt dit als other concern. Voorgesteld wordt de volgende potentiële risico s in het RMP op te nemen: gastrointestinale problemen, gebruik in zwangere vrouwen, en de interactie met andere anti-tb middelen. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de dosering goed wordt uitgezocht, de indicatie wordt beperkt tot last resort en de overige vragen voldoende worden beantwoord. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 17

18 Agendapunt 3.2.j Remsima Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Remsima infliximab RVG-nummer Zaaknummer poeder voor concetraat voor oplossing voor infusie: 100 mg Reumatologie, interne geneeskunde L04AB02 Centrale procedure; Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Finland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Rheumatoid arthritis, Adult Crohn s disease, Paediatric Crohn s disease Ulcerative colitis, Ankylosing spondylitis, Psoriatic arthritis, Psoriasis. Dit is een biosimilar aanvraag met Remicade als referentiegeneesmiddel. Kwaliteit Er is onvoldoende aangetoond dat de glycosylering van Remsima en Remicade vergelijkbaar is. De aanvrager dient Remsima en Remicade nader te karakteriseren, met nadruk op galactosylering en afucosylering. De mogelijke invloed van verschillen hierin op de biologische activiteit dient te worden bediscussieerd. Non-klinische onderzoeken Vergelijkende farmacologische in vitro data (Remsima versus Remicade) zijn beoordeeld. Uit een FCγRIIIa-binding assay blijkt dat Remsima in vergelijking met Remicade een 30% lagere affiniteit heeft voor FCγRIIIa, een receptor die een belangrijke rol heeft in het ontstekingsproces. Mogelijk is dit te wijten aan verschillen in glycosylering tussen Remsima en Remicade. Een Antibody-Dependent Cell- Mediated Cytotoxicity (ADCC) assay is uitgevoerd om te bepalen of dit verschil in affiniteit voor FCγRIIIa resulteert in een verschil in biologische activiteit. Deze assay liet geen verschillen zien. Er worden echter vraagtekens gezet bij de gevoeligheid van deze assay waardoor onduidelijk blijft of de lagere affiniteit van Remsima voor FCγRIIIa van invloed is op de biologische activiteit. Non-inferiority ten opzichte van Remicade is aangetoond voor de indicatie Reumatoide Artritis (RA). Dit resultaat kan niet worden geëxtrapoleerd naar indicaties Crohn s disease, en Ulcerative colitis, omdat bij deze ziektebeelden het werkingsmechanisme van infliximab anders is. De Co-Rapporteur vindt non-inferiority data over 30 weken niet voldoende en vraagt de firma middels een major objection om data over 54 weken. Het College beschouwt dit als other concern daar data over 54 weken niet tot andere conclusies leiden. Het treatment optimum binnen valt binnen de 30 weken. De Rapporteur formuleert een major objection over de antibody-assay. Deze is specifiek voor Remicade. Volgens het College volstaat dit bezwaar als other concern aangezien de assay gevalideerd is voor biosimilars. Biosimilarity is niet aangetoond. Hierover is een additionele major objection geformuleerd. De firma dient de relevantie van de in vitro geobserveerde verschillen tussen Remsima en Remicade toe te lichten. Daarnaast moet additionele bewijsvoering worden aangeleverd voor biosimilarity. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Gelet op: verschillen in FCγRIIIa binding tussen Remicade en Remsima en de onbekende relevantie hiervan; tekortkomingen van de ADCC assay; de incomplete vergelijking op gebied van glycosylering van de antilichamen, en; 761e Collegevergadering 28 juni pagina 18

19 de werkzaamheid voor de indicatie RA die niet naar de andere indicaties geëxtrapoleerd kan worden; is biosimilarity niet aangetoond. Hierover is een additionele major objection geformuleerd. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 19

20 Agendapunt 3.2.k Dimethyl fumaraat Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Dimethyl fumaraat dimethyl fumaraat RVG-nummer ; Zaaknummer maagsapresistente capsules: 120 mg en 240 mg Neurologie N07XX09 Centrale procedure; Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: A disease modifying therapy in adult patients with relapsing multiple sclerosis to reduce the frequency of relapses and to delay the progression of disability. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken In de dierstudies wordt carcinogeniteit en niertoxiciteit gezien. Hiervoor wordt geen goede verklaring gegeven. De vermeende carcinogeniteit en niertoxiciteit worden niet bevestigd door de klinische studies. Twee klinische studies zijn beoordeeld waarvan één placebo is gecontroleerd en één een actieve controle bevat. De studieresultaten laten een duidelijk effect op de Annualised Relapse Rate (ARR) zien. Dit effect is sterker dan dat van interferon beta- 1b. De minimale effectieve dosis is onbekend. Gelet op de carcinogeniteit en niertoxiciteit geobserveerd in de dierstudies en de dosis-gerelateerde bijwerkingen waargenomen in de fase II studies acht de Rapporteur het vaststellen van een minimale effectieve dosis noodzakelijk. De Rapporteur formuleert hierover een major objection die niet wordt ondersteund door het College. De vermeende carcinogeniteit en niertoxiciteit wordt niet bevestigd door de klinische studies. De Co-Rapporteur formuleer een major objection over het ontbreken van een consistent effect op invaliditeit. Deze major objection wordt niet ondersteund door het College. De placebo gecontroleerde studie laat een duidelijk effect op invaliditeit zien en in de studie met de actieve controle is een trend waarneembaar. Verder zijn er indicaties dat de maagsapresistente capsules instabiel zijn bij hoge ph waarden. Daarom wordt de firma verzocht een interactiestudie met Proton Pump Inhibitors (PPI) uit te voeren. De werkzaamheid van dimethyl fumaraat is alleen getest in patiënten met een milde vorm van multiple sclerose. De firma wordt gevraagd te beargumenteren of dimethyl fumaraat ook werkt in patiënten met een ernstige vorm van multiple sclerose. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de openstaande vragen voldoende worden beantwoord. De benefit/risk balans is positief. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 20

21 Agendapunt 3.2.l Galvus Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Galvus vildagliptine tabletten: 50 mg Diabetes A10BH02 Centrale procedure; Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Frankrijk RVG-nummer 73399, , , 73693, 73694, , , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: As triple oral therapy in combination with a sulphonylurea and metformin when diet and exercise plus dual therapy with these agents do not provide adequate glycaemic control. De huidige goedgekeurde indicatie is: Vildagliptin is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Dit is een verkorte weergave van de goedgekeurde indicatie. De werkzaamheid in deze indicatie is aangetoond en er zijn geen nieuwe safety problemen gesignaleerd. De benefit/risk balans voor deze indicatie is positief. Geneesmiddelenbewaking Voorgesteld wordt hypoglycaemia als risico uit het Risk Manangement Plan (RMP) te verwijderen. Gelet op de lange ervaring met vidagliptine wordt dit niet langer beschouwd als factor met potentiële invloed op de benefit/risk balans. Het College steunt dit voorstel niet omdat dit voor een andere gliptine waarvoor Nederland Rapporteur is ook niet is gedaan. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De benefit/risk balans is positief. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 21

22 Agendapunt 3.2.m Velcade Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Velcade bortezomib RVG-nummer , Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 1 mg en 3,5 mg Oncologie L01XX32 Centrale procedure; Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Finland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: VELCADE in combination with chemotherapy medicinal products is indicated for the induction treatment of adult patients with previously untreated multiple myeloma prior to high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. De huidige goedgekeurde indicatie is: VELCADE as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with progressive multiple myeloma who have received at least 1 prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow transplantation. VELCADE in combination with melphalan and prednisone is indicated for the treatment of adult patients with previously untreated multiple myeloma who are not eligible for high-dose chemotherapy with bone marrow transplant. In de praktijk wordt dit geneesmiddel al voor deze off-label indicatie gebruikt. Door de Rapporteurs zijn de volgende major objections geformuleerd: De indicatie komt niet overeen met de resultaten van de beoordeelde studies. De optimale dosering en het aantal behandelcycli zijn onvoldoende onderbouwd. Veel patiënten zijn vanwege bijwerkingen met de onderhoudsdosering gestopt. De firma dient de betekenis hiervan te bediscussiëren. De firma dient de toevoeging van doxorubicine of thalidomide aan de VcAD (Velcade, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone) therapie te beargumenteren. Deze toevoeging leidt tot verhoogde toxiciteit zonder de werkzaamheid te verbeteren. Het College ondersteunt deze major objections. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de bewoording van de indicatie, de werkzaamheid en veiligheid. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 22

23 Agendapunt 3.2.n Protelos - Osseor Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Protelos - Osseor strontium ranelaat granulaat voor orale supsensie: 2 mg Botmodulatie M05BX03 Centrale procedure; Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Oostenrijk RVG-nummer Protelos: 71861, Osseor: Zaaknummer Protelos: , Osseor: Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Disease modifying drug: treatment of osteoarthritis of the knee and hip to reduce the progression of the cartilage damage. De huidige goedgekeurde indicatie is: Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen ter vermindering van het risico van wervel- en heupfracturen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Een relevant klinisch effect is niet aangetoond. Het effect op het primaire klinische eindpunt (dikte van het kraakbeen) is klein en wordt niet bevestigd door secundaire eindpunten (minder klachten). Verder is één studie uitgevoerd en dit is te weinig. Over deze zaken wordt door de Rapporteur een major objection geformuleerd die wordt ondersteund door het College. Ook de Co-Rapporteur formuleert een major objection over het ontbreken van klinische relevantie van het effect. Verder merkt de Co-Rapporteur middels de major objection op dat klinisch effect niet was gedefinieerd voorafgaand aan de studie, en dat gebruik van osteoartritis-gerelateerde medicatie in de patiëntgroep de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt. Het College ondersteund deze major objection. Het College formuleert twee additionele other concerns. Uit het dossier wordt niet duidelijk of patiënten in de studie statines als comedicatie hebben gebruikt. Statines hebben een effect op verlies van kraakbeen en de progressie van osteoartritis. De firma wordt gevraagd deze data in te dienen, en te bediscussiëren of gebruik van statines in de studie mogelijk bias veroorzaakt. De mate van remming van kraakbeenschade is na het eerste jaar van de behandeling gelijk voor strontium ranelaat en placebo. Dit betekent dat de behandelduur van langer dan een jaar niet zinvol is. Ten slotte wordt vanuit het College opgemerkt dat niet is voldaan aan het richtsnoer. In de studie is de mate van remming van kraakbeenschade als eindpunt genomen. Het richtsnoer stelt dat naast dit primaire eindpunt een secundair eindpunt gehanteerd dient te worden waarmee wordt aangetoond dat de behandeling ook leidt een vermindering van klachten. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid. De klinische relevantie van het aangetoonde effect op de dikte van het kraakbeen is onduidelijk, en dit effect wordt niet vertaald in een vermindering van klachten. Verder is voorafgaand aan de studie geen duidelijk klinisch effect gedefinieerd en bemoeilijkt gebruik van osteoartritisgerelateerde medicatie in de patiëntgroep de interpretatie van de resultaten. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 23

24 Agendapunt 3.2.o Regaine Productnaam Regaine Werkzaam minoxidil Farmaceutische schuim voor cutaan gebruik: 5% Indicatiegebied Alopecia androgenetica bij mannen ATC-code D11AX0 Procedure Decentrale procedure; RMS = Zweden RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie Treatment of alopecia androgenetica in men. In deze ronde wordt de afleverstatus vastgesteld. Door de firma wordt de afleverstatus Uitsluitend Apotheek (UA) aangevraagd. Bij dit geneesmiddel (5% schuim) leidt systemische absorptie tot minodixil plasmaspiegels die vergelijkbaar zijn met die van de 2% oplossing die de Uitsluitend Apotheek en Drogist (UAD) afleverstatus heeft. Aangezien vergelijkbare geneesmiddelen geen verschillende afleverstatus kunnen hebben, en het College hecht aan consistente besluitvorming, wordt voorgesteld de UA-afleverstatus niet toe te kennen. Daarentegen kan wel de UAD-afleverstatus worden toegekend. Het College steunt dit voorstel. Het College besluit het geneesmiddel de UAD-afleverstatus toe te kennen. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 24

25 Agendapunt 3.2.p Scenesse Productnaam Werkzaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Scenesse afamelanotide RVG-nummer Zaaknummer implantaat: 16 mg Huid DO2BB02 Centrale procedure; Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: SCENESSE is indicated for the prevention of phototoxicity in adult patients with erythropoietic protoporphyria (EPP). Kwaliteit Er is een major objection geformuleerd over de ongeschiktheid van de primaire verpakking en het risico op contaminatie gedurende de toedieningsprocedure. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Op farmacokinetisch (PK) gebied is het dossier deficiënt. Alleen de absorptie is onderzocht. Data over distributie, metabolisme en excretie en data over patiënten met orgaanfalen ontbreken. Hierover is een major objection geformuleerd. Tevens is werkzaamheid niet duidelijk aangetoond en is er onduidelijkheid over de veiligheid op lange termijn. De Rapporteur formuleert hierover een major objection die bestaat uit drie onderdelen die samen zorgen voor een negatieve benefit/risk balans. Het College steunt het principe van dit bezwaar, maar één van de drie aspecten wordt beschouwd als other concern. Het betreft de vraag om een andere dosering ter voorkoming van melatoninestapeling; er is geen aanwijzing dat stapeling optreedt. Gedurende de uitgevoerde studie zijn wijzigingen doorgevoerd in het analyseplan en zijn de klinische eindpunten aangepast. Dit is het voornaamste bezwaar van de Co- Rapporteur, die naast dit bezwaar nog andere major objections formuleert over de klinische studie, onder andere over het feit dat de studie niet geblindeerd was omdat het werkzame resulteert in huidverkleuring. Het College ondersteunt de geformuleerde bezwaren. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. 761e Collegevergadering 28 juni pagina 25