De behandeling van myeloproliferatieve neoplasieën met JAK2- remmers: de stand van zaken
|
|
- Evelien Cools
- 7 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 8 De behandeling van myeloproliferatieve neoplasieën met JAK2- remmers: de stand van zaken Current status of JAK2-inhibitors in the treatment of myeloproliferative neoplasms Y. Wouters, W.J.F.M. van der Velden en N.P.M. Schaap Samenvatting De ontdekking van de januskinase (JAK)2V617Fmutatie in myeloproliferatieve neoplasieën (MPN), zoals polycythaemia vera, essentiële trombocytose en primaire myelofibrose, heeft in grote mate bijgedragen aan de kennis betreffende de pathogenese van deze ziektebeelden. Dit heeft geleid tot het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen: de JAK2-remmers. Met de introductie van de eerste generatie JAK2-remmers hoopte men zowel de hoeveelheid aanwezige ziekte als bijkomende symptomen fors te kunnen reduceren met uiteindelijk een gunstig effect op kwaliteit van leven en de overleving van de patiënt. De grotere studies laten tot op heden een belangrijke reductie van de constitutionele symptomen en een gunstig effect op de miltgrootte zien. Geen van de onderzochte middelen laat vooralsnog een voordeel in overleving zien, zodat de inzet van deze middelen enkel nog is gericht op verbetering van kwaliteit van leven. In dit overzichtsartikel wordt de huidige stand van zaken van deze nieuwe middelen besproken en wordt gekeken naar de potentiële plaatsbepaling van de JAK2- remmers bij de behandeling van MPN. (Ned Tijdschr Hematol 2011;8:342-53) Summary The discovery of the janus kinase (JAK)2V617F-mutation in myeloproliferative neoplasmata (MPN), such as polycythaemia vera, essential trombocythaemia and primary myelofibrosis, has contributed to our knowledge regarding the pathogenesis of these disorders. This led to the development of new drugs: the JAK2-inhibitors. The expectation was that the JAK2-inhibitors would significantly reduce the allelic burden and clinical symptoms, and would have a positive effect on the overall survival. Larger studies show a significant reduction in constitutional symptoms and a positive effect on spleen size. None of the drugs show an increase in overall survival and at this moment these agents only aim to improve the quality of life. This article will review the current status of these new agents and the potential role of the JAK2- inhibitors in the treatment of MPN will be discussed. Inleiding Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) zijn monoklonale, of mogelijk oligoklonale, hematologische ziekten die uitgaan van de multipotente hematopoëtische stam- of voorlopercellen. MPN zijn relatief zeldzame aandoeningen met een incidentie van 1,9, 2,5 en 1,5 per per jaar voor respectievelijk polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytose (ET) en Auteurs: dhr. Y. Wouters BSc, masterstudent geneeskunde, dhr. dr. W.J.F.M. van der Velden, internist-hematoloog, dhr. dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. N.P.M. Schaap, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, tel.: , adres: n.schaap@hemat.umcn.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: CYT387, essentiële trombocytose, INCB018424, JAK2, JAK2-tyrosinekinaseremmers, lestaurtinib, myeloproliferatieve neoplasieën, polycythaemia vera, primaire myelofibrose, ruxolitinib, SAR302503, TG101348, XL019 Key words: CYT387, essential trombocythaemia, INCB018424, JAK2, JAK2 tyrosin kinase inhibitors, lestaurtinib, myeloproliferative neoplasms, polycythaemia vera, primary myelofibrosis, ruxolitinib, SAR302503, TG101348, XL
2 de risicoscore bij diagnose. 7 Er is een behoefte aan nieuwe gerichte therapieën voor MPN en in het bijzonder PMF, die enerzijds de kwaliteit van leven verbeteren en anderzijds de prognose gunstig beïnvloeden. Na de ontdekking van de JAK2V617F-mutatie in 2004 was de hoop en verwachting dat door het ontwikkelen van JAK2-remmers een kentering zou kunnen optreden in de behandeling van MPN vergelijkbaar met de tyrosinekinaseremmers bij chronische myeloïde leukemie Er zijn inmiddels verschillende JAK2-remmers ontwikkeld, waarvan een groot aantal reeds in de fase van klinisch onderzoek is aangekomen. In dit overzichtsartikel wordt de huidige stand van zaken van deze nieuwe middelen besproken en wordt gekeken naar de potentiële plaatsbepaling in de behandeling van MPN. Figuur 1. Activatie van de JAK-STAT-signaalcascade in een cel. Normaal zorgt binding van erytropoëtine (EPO) aan de erytropoëtinereceptor van een cel voor een activatie van januskinase (JAK)2 en de bijbehorende signal transducer and activator of transcription (STAT)-eiwitten. De JAK-STAT-signaalcascade die ontstaat, activeert transcriptiefactoren in de celkern die betrokken zijn bij de regulatie van allerlei cellulaire processen, zoals proliferatie, differentiatie en overleving. Een cel met de JAK2V617Fmutatie zal continue activiteit hebben, ook zonder EPObinding, met als gevolg ongecontroleerde myeloproliferatie. Figuur overgenomen en aangepast van Quintás-Cardama et al. 20 primaire myelofibrose (PMF). 1,2 De mediane leeftijd ten tijde van diagnose ligt voor PV en ET op 60 jaar en voor PMF rond de 70 jaar. 3,4 Patiënten met ET hebben over het algemeen een normale levensverwachting. Patiënten met PV leven gemiddeld 10 jaar of langer na het stellen van de diagnose. De mortaliteit is echter bijna 2 keer zo hoog in vergelijking met de normale populatie, met name door het optreden van trombo-embolische complicaties. 5,6 De prognose van patiënten met PMF is beduidend slechter met een gemiddelde vijfjaarsoverleving van 50%, alhoewel dit sterk afhangt van Pathogenese Januskinase (JAK)2 behoort samen met JAK1, JAK3 en tyrosinekinase (TYK)2 tot de JAK-familie. Deze kinasen zijn aan de intracellulaire staart van een groot aantal cytokinereceptoren gebonden, zoals de erytropoëtinereceptor (zie Figuur 1). Na receptorligandinteractie treedt JAK-fosforylering op, waarna deze kinasen op hun beurt via fosforylering de zogenoemde signal transducer and activator of transcription (STAT)-eiwitten activeren. Deze eiwitten activeren transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de regulatie van verschillende cellulaire processen, zoals proliferatie, differentiatie en overleving. JAK2V617F in exon 14 (januskinase 2; chromosoomlokalisatie 9p24) is een dominante gain-of-function - puntmutatie die leidt tot continue activiteit van het kinase met ongecontroleerde myeloproliferatie tot gevolg. De JAK2-mutatie V617F is de meest voorkomende mutatie in BCR-ABL1-negatieve MPN. Bij ET en PMF wordt de mutatie bij respectievelijk 55 en 65% van de patiënten aangetoond en bij PV-patiënten is dit zelfs 96%. 11 Hoe 1 mutatie tot 3 verschillende ziektebeelden kan leiden, is nog niet duidelijk. 12 De meest gangbare hypothese is dat de JAK2-mutatie pas optreedt na een nog onbekende eerdere mutatie: de zogenoemde pre-jak2-hit. Deze eerste hit geeft een groeivoordeel en zorgt voor een monoklonale of oligoklonale hematopoëse. Pas daarna treedt de JAK2V617F- 343
3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 mutatie op. De intensiteit van JAK2V617F-signalering of het type pre-jak2-hit zou vervolgens voor de verschillende fenotypen van de ziekte zorgen. Inmiddels zijn verschillende nieuwe mutaties gevonden die een rol spelen bij zowel JAK2V617F-negatieve als -positieve MPN. De belangrijkste mutaties zijn de JAK2-exon-12-mutaties. Deze mutaties zijn tamelijk specifiek voor JAK2V617F-negatieve PV. Het voorkomen van deze mutaties bij PV-patiënten wordt geschat op 3%. 13 Hierdoor komt het aantal mutaties bij PV op vrijwel 100%. 14,15 Een aantal andere mutaties betreffen de MPLW515L-, LNK-, TET2-, ASXL1-, EZH2-, IDH-, CBL- en IKZF1-mutatie, die recentelijk in een overzichtsartikel zijn beschreven door Tefferi en Vainchenker. 11 Cytokines en groeifactoren De klonale myeloproliferatie in MPN wordt vergezeld van secundaire veranderingen in het beenmergstroma en het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines en groeifactoren. Onlangs is zelfs aangetoond dat het cytokineprofiel gemeten in bloed bij patiënten met PMF van prognostische waarde is. 16 Pro-inflammatoire cytokines betreffen onder andere interleukine (IL)- 1β, IL-6, IL-8, IL-12, tumornecrosefactor (TNF)-α, interferon-α en macrophage inflammatory protein (MIP)-1α en 1β. Groeifactoren die in verhoogde mate tot expressie komen zijn transforming growth factor β, platelet-derived growth factor receptor, hepatocyte growth factor en vascular endothelial growth factor (VEGF). De overexpressie van deze cytokines en groeifactoren blijkt in belangrijke mate bij te dragen aan het klinische fenotype van MPN en met name te leiden tot beenmergfibrosering, toegenomen angiogenese, extramedullaire hematopoëse en constitutionele symptomen (>10% gewichtsverlies, nachtzweten of koorts). Resolutie van de constitutionele symptomen en cachexie tijdens behandeling met immuunmodulerende middelen, zoals lenalidomide, bleek dan ook gecorreleerd te zijn met de afname van de genoemde cytokines en groeifactoren. Diagnostiek PV, ET en PMF Voor een uitgebreid overzicht van de diagnostiek van PV, ET en PMF verwijzen wij u naar het overzichtsartikel van Te Boekhorst et al. 17 Uitgangsbasis van het diagnostische proces is screening van de JAK2V617Fmutatiestatus. Een patiënt wordt volgens MODHEM ( Molecular Diagnostics for Hematological Malignancies ) JAK2-positief bevonden als bij diagnose het percentage JAK2-gemuteerde cellen 1% is. De biologische betekenis van een percentage tussen 0,1 en 1% is onduidelijk en het is raadzaam dit te vervolgen. Een percentage <0,1% bij diagnose is negatief, omdat ook bij gezonde donoren soms een laag percentage JAK2-positieve cellen wordt gemeten. Om PV, ET en PMF te kunnen diagnosticeren, moet echter vaak nog worden voldaan aan aanvullende criteria. Diagnose polycythaemia vera Detectie van de JAK2-mutatie is 97% sensitief en bijna 100% specifiek om PV van secundaire oorzaken van polyglobulie te onderscheiden. Als bij JAK2V617Fnegatieve polyglobulie de erytropoëtinespiegel subnormaal is, dan is additionele screening op JAK2- exon-12-mutaties geïndiceerd. Diagnose essentiële trombocytose Trombocytose (trombocytenaantal >450 x 10 9 /l) en detectie van JAK2V617F bevestigen de diagnose MPN. Aangezien andere JAK2V617F-positieve MPN zich ook met een trombocytose kunnen presenteren, is een beenmergbiopsie vaak geïndiceerd om de diagnose ET te kunnen stellen. Een JAK2V617-negatieve status sluit ET echter niet uit, aangezien bijna de helft van de ET-patiënten negatief is voor de mutatie. ET moet worden onderscheiden van secundaire oorzaken van trombocytose, zoals bij infecties, ijzergebrek, maligniteiten en bij status na splenectomie. Diagnose primaire myelofibrose Beenmergfibrose in combinatie met een JAK2V617- positieve status, trisomie 9 of 13q- bevestigt de diagnose PMF. Diagnostiek kan in een aantal gevallen worden bemoeilijkt, zoals in de prefibrotische fase van PMF, wanneer er weinig fibrose van het beenmerg is, en bij secundaire fibrosering na radiotherapie. Risicostratificatie Patiënten met PV en ET worden ingedeeld in risicogroepen (laag, intermediair of hoog) met betrekking tot het risico op trombo-embolische complicaties. Risicofactoren daarbij zijn een leeftijd boven 60 jaar, de klassieke cardiovasculaire risicofactoren en de 344
4 Tabel 1. Dynamic international prognostic scoring system plus (DIPSS plus) voor primaire myelofibrose. 18 Risicogroep Aantal risicofactoren Mediane overleving (maanden) laag intermediair intermediair hoog risicofactoren bij diagnose: { 1. Leeftijd >65 jaar 2. Hemoglobine <6,25 mmol/l (D)IPSS 3. Leukocyten >25 x 10 9 /l 4. Percentage blasten in perifeer bloed 1% 5. Constitutionele symptomen* { 6. Transfusieafhankelijkheid # Plus 7. Trombocyten <100 x 10 9 /l 8. Ongunstige cytogenetica * 10% gewichtsverlies, nachtzweten of koorts. Symptomatische anemie of voorgeschiedenis van transfusiebehoefte door myelofibrosegeassocieerde anemie. # Een transfusieafhankelijke patiënt heeft automatisch 2 risicofactoren door de transfusieafhankelijkheid (1 punt) en hemoglobinewaarde <6,25 mmol/l (1 punt). Complex karyotype of maximaal 2 afwijkingen zoals +8, 7/7q-, i(17q), 5/5q-, 12p-, inv(3) of 11q23 rearrangement. aanwezigheid van trombo-embolische complicaties in de voorgeschiedenis. Bij PMF wordt doorgaans het international prognostic scoring system (IPSS) gehanteerd om de risico s voor PMF-patiënten in te schatten. Risicofactoren voor PMF zijn leeftijd boven 65 jaar, hemoglobine van <6,25 mmol/l, leukocyten van >25 x 10 9 /l, percentage blasten in perifeer bloed 1% en constitutionele symptomen. Recentelijk is het IPSS aangepast naar het dynamic international prognostic scoring system plus (DIPSSplus), waarbij aan de eerder genoemde factoren onafhankelijke factoren zoals transfusieafhankelijkheid, trombocytopenie (<100 x 10 9 /l) en ongunstige cytogenetica werden toegevoegd. Een voordeel van deze score is dat deze ook in de follow-up kan worden gebruikt. De 4 DIPSS-plus-risicogroepen zijn laag, intermediair-1, intermediair-2 en hoog, met respectievelijk een mediane overleving van 185, 78, 35 en 16 maanden (zie Tabel 1). 18 Naast de prognostische betekenis wordt de risicostratificatie ook gebruikt om te bepalen of er een behandelindicatie bestaat. Over het algemeen wordt bij lage risicoscores een conservatief beleid gevolgd, maar bij hogere scores is een intensievere therapie geïndiceerd. Conventionele behandeling De behandeling van de myeloproliferatieve ziekten is gericht op symptoombestrijding, preventie van complicaties en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Dit omdat er geen curatieve of levensverlengende behandeling bestaat, met uitzondering van een allogene stamceltransplantatie, waarvoor slechts een geselecteerde groep patiënten in aanmerking komt gezien de relatief hoge therapiegerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Doel van de huidige behandeling van PV en ET is het voorkomen van trombo-embolische en hemorragische complicaties en bij PMF (of post-pv/et-mf) het behandelen van anemie, symptomatische splenomegalie 345
5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 Tabel 2. Overzicht van behandeling bij polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytose (ET) en primaire myelofibrose (PMF). Behandeling Aangrijpingspunt Voordelen Nadelen PV lage dosis aspirine trombocyten vermindering trombocytose en geen curatie, risico op bloedingen kans op trombo-embolieën flebotomie erytrocyten verlaging hematocrietwaarden geen curatie, regelmatig bezoeken ziekenhuis hydroxycarbamide, busulfan hematopoëtische cytoreductie en verlaging geen curatie, trombocytopenie, neutropenie, of interferon-alpha stamcellen kans tromboserisico haaruitval, anorexia, diarree en infecties ET lage dosis aspirine trombocyten vermindering trombocytose en geen curatie, risico op bloedingen kans op trombo-embolieën hydroxycarbamide, busulfan hematopoëtische cytoreductie en verlaging kans geen curatie, trombocytopenie, neutropenie, of interferon-alpha stamcellen tromboserisico haaruitval, anorexia, diarree en infecties (P)MF observatie NVT geen therapie geen curatie, ziekte zal zich vroeg of laat manifesteren conventionele middelen hematopoëtische vermindering van anemie, geen curatie, trombocytopenie, neutropenie, - anemie: danazol, stamcel, cytokines splenomegalie en constitutio- haaruitval, anorexia, diarree en infecties thalidomide en lenalidomide en groeifactoren nele symptomen - splenomegalie: hydroxycarbamide, thalidomide, lenalidomide, prednison, RT en splenectomie allogene stamceltrans- hematopoëtische curatief hoge morbiditeit en mortaliteit, infecties en plantatie (MA of NMA) stamcellen GVHD NVT=niet van toepassing, RT=radiotherapie, MA=myeloablatief, NMA=niet-myeloablatief, GVHD= graft versus host disease. of constitutionele symptomen. Voor een overzicht van de huidige behandeling wordt verwezen naar Tabel 2. Met name bij PMF is de behandeling onbevredigend, aangezien de reductie van splenomegalie en transfusiebehoefte vaak moeilijk te bewerkstelligen is en de morbiditeit hoog blijft. Slechts weinig nieuwe behandelmogelijkheden zijn de laatste jaren toegevoegd aan het arsenaal van de arts, alhoewel immuunmodulerende middelen, zoals thalidomide en lenalidomide, al dan niet in combinatie met prednison, steeds frequenter worden toegepast. Het werkingsmechanisme is nog niet geheel duidelijk. Men veronderstelt dat deze middelen de cytotoxiciteit van T-cellen versterken, apoptose van neoplastische cellen induceren, cytokines zoals IL-1β, IL-6 en VEGF remmen en beschikken over anti-angiogenetische eigenschappen. Immuunmodulerende middelen geven bij een bescheiden percentage van de patiënten symptoomcontrole. Responspercentages op de miltgrootte verschillen per middel, variërend tussen 19 en 67%. 19 Zo laat hydroxycarbamide een respons zien van 40-50%, thalidomide van 20-40% en lenalidomide van 25-40%. Thalidomide en lenalidomide hebben eenzelfde respons van ongeveer 20% op het verbeteren van anemie en trombocytopenie. Bij patiënten met anemie wordt over het algemeen voor lenalidomide gekozen, met of zonder prednison. Het responspercentage neemt met prednison niet toe, maar de duur van de respons houdt wel langer aan. Vooralsnog lijken immuunmodulerende middelen de prognose met betrekking tot de overleving en het risico op transformatie van de ziekte niet te veranderen. JAK2-remmers De belangrijke rol die JAK-STAT-signalering speelt in de pathogenese van MPN heeft geleid tot de ontwikkeling 346
6 Tabel 3. JAK2-remmers en hun eigenschappen. Ruxolitinib 21,31 SAR Lestaurtinib 26,27 XL CYT AZD1480* 20 SB Onderzoeksfase fase II afgerond, fase II fase II fase I/II fase I/II fase I/II fase I/II fase III lopend (beëindigd) Selectiviteit JAK1 en 2, matig JAK2, FLT3 en JAK2, FLT3, JAK2 JAK1 en JAK1, JAK2 JAK2 en TYK2 RET RET en TRKA JAK2 en TRKA FLT3 Aantal patiënten fase I/II: 153 en fase I: 59 fase I/II: 19 en fase I/II: 30 fase I/II: 36 onbekend fase I: 43 en fase II: 73 fase II: 22 fase II: 20 MTD 25 mg 2 dd 680 mg 1 dd 100 mg 2 dd mg 300 mg 20 mg 500 mg 1 dd 1 dd 1 dd 1 dd DLT graad 4 trombocy- graad 3 of 4 graad 3 of 4 neurologische graad 3 onbekend graad 3 topenie (reversibel) verhoging van trombocytopenie toxiciteit hoofdpijn, of diarree en amylase en en anemie verhoging van misselijklipase (reversibel) amylase en heid lipase Bijwerkingen - trombocytopenie - trombocyto- - trombocyto neurologische - trombocyto onbekend diarree (26%) penie (24%) penie (23%) toxiciteit (70%) penie (22%) (29%) - anemie (33%) - anemie (35%) - anemie (14%) - eerstedosis- - diarree (10%) - diarree (73%) effect: hypotensie (36%) Mediane duur 15 maanden 155 dagen 16,5 maanden onbekend 15 weken onbekend onbekend behandeling Mediane afname 13% 60% geen onbekend onbekend onbekend onbekend JAK2V617F-kloon Aangrijping daling IL-6, IL-1RA, geen daling geen daling onbekend onbekend onbekend onbekend cytokines MIP-1b en TNF-α Effect op ziekte- - reductie milt- - reductie milt- - reductie - reductie - reductie - reductie - reductie verschijnselen grootte (44%) grootte (47%) miltgrootte miltgrootte miltgrootte miltgrootte miltgrootte - verbetering - afname consti- (22%) (42%) (37%) (24%) constitutionele tutionele - verbetering - afname con- - verbetering symptomen symptomen anemie stitutionele constitutionele - 14% transfusie- - 57% van - vermindering symptomen symptomen onafhankelijk patiënten jeuk - klinische - verlaging trombo- normalisatie vooruitgang cytenaantal van leuko- anemie - vermindering jeuk cytenaantal (41%) - toename gewicht - vermindering - vermindering (6,6-9,4 kg) jeuk jeuk * Preliminaire resultaten, Maximale dosis volgens protocol, niet de MTD, JAK=januskinase, TYK=tyrosinekinase, FLT=FMS-like tyrosinekinase, RET= rearranged during transfection, TRK=tropomyosine receptorkinase, dd= daily dose, MTD= maximaaltolereerbare dosis, DLT=dosislimiterende toxiciteit, IL=interleukine, MIP= macrophage inflammatory protein, TNF=tumornecrosefactor. van ATP-competitieve moleculen die kinasen van de JAK-familie remmen. Inmiddels zijn verschillende remmers in een gevorderd stadium van klinisch onderzoek. 20 Meestal betreft het studies bij patiënten met PMF of post-pv/et-myelofibrose en in mindere mate is de rol van deze nieuwe middelen onderzocht bij 347
7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 PV en ET. Dit omdat deze laatste 2 ziekten over het algemeen een betere prognose hebben en de gangbare therapieën voldoende effectief zijn. Hierdoor zal de toekomstige rol van de JAK2-remmers bij deze aandoeningen waarschijnlijk beperkter zijn. Zie Tabel 3 voor een overzicht van de JAK2-remmers en hun eigenschappen. Ruxolitinib Ruxolitinib (Incyte /Novartis), ook bekend als INCB018424, is tot dusver de meest onderzochte JAK2-remmer waarmee momenteel 2 fase III-studies lopen. Het is een JAK1- en JAK2-remmer met minder activiteit tegen TYK2. De veiligheid en werkzaamheid van ruxolitinib werd onderzocht in een fase I/II-studie waaraan 153 patiënten met PMF, post-pv of -ET-MF meededen. 21 De dosislimiterende toxiciteit (DLT) was graad 4 trombocytopenie volgens de common toxicity criteria en de maximaaltolereerbare dosis (MTD) was oraal 25 mg tweemaal daags. De mediane duur van de behandeling was 15 maanden. Eenenzestig (44%) van de 140 patiënten met splenomegalie liet een klinische respons zien bestaande uit 50% afname van de palpabele milt binnen 3 maanden. De meerderheid van de patiënten had een verbetering van de symptomen, waaronder vermoeidheid, jeuk, buikklachten, snelle verzadiging, nachtzweten en verminderde inspanningstolerantie. De mediane gewichtstoename lag in een range van 6,6 tot 9,4 kg, duidend op een afname van de cachexie. Vier (14%) van de 28 transfusieafhankelijke patiënten werden transfusieonafhankelijk. Het gemiddelde leukocytenaantal verminderde van 29,8 x 10 9 /l naar 16 x 10 9 /l. Bij 10 (59%) van de 17 patiënten met trombocytose normaliseerden de trombocytenwaarden na 3 maanden. Omdat trombocytopenie 1 van de belangrijkste bijwerkingen van ruxolitinib bleek, werden patiënten met trombocytenwaarden <100 x 10 9 /l niet tot de studie toegelaten. Over het effect van dit middel bij patiënten met lagere trombocytenwaarden kan dan ook geen uitspraak worden gedaan. Alle bijwerkingen waren reversibel en dosisafhankelijk. Belangrijkste bijwerkingen waren trombocytopenie en anemie. Niet-hematologische bijwerkingen (diarree, vermoeidheid of hoofdpijn) kwamen weinig voor en waren gering tot matig in ernst. Ernstige bijwerkingen kwamen bij 12 patiënten voor, waarvan er 3 acute myeloïde leukemie (AML) ontwikkelden. Dat is bijna 4 keer minder dan het verwachte aantal AML-transformaties op basis van (beperkte) onderzoeksgegevens. Zeventien patiënten overleden tijdens de follow-up en de algehele overleving na 2 jaar was 84%. Een behandelcyclus van 28 dagen met oraal ruxolitinib zorgde voor een daling van verschillende cytokines en groeifactoren, zoals IL-6 en TNF-α, waarbij tegelijkertijd een verbetering van de constitutionele symptomen werd waargenomen. Het effect van ruxolitinib op de symptomatologie van de patiënten en cytokineprofielen in het bloed bleek onafhankelijk van de JAK2-mutatiestatus. Patiënten zonder de JAK2V617F-mutatie lieten namelijk ook een duidelijke klinische verbetering zien. Dit zou kunnen betekenen dat ruxolitinib niet alleen op het gemuteerde, maar ook op het wildtype JAK2 aangrijpt en/ of dat additionele remming van andere kinasen, zoals JAK1, een grote rol speelt. Ruxolitinib is verder onderzocht in een fase II-onderzoek bij patiënten met hydroxycarbamiderefractaire PV of ET. 22 De afname van de miltgrootte en constitutionele symptomen werd ook bij deze patiënten waargenomen. Ruxolitinib bleek na 6 maanden effectief in het reduceren van de hematocriet-, wittebloedcel- en trombocytenwaarden bij patiënten met PV. Bij ET-patiënten werd een verbetering van de constitutionele symptomen waargenomen, waaronder een vermindering van jeuk, botpijn en nachtzweten. Minder effectief was ruxolitinib met betrekking tot de correctie van trombocytose. De meest frequente bijwerkingen waren anemie en leukopenie. Twee multicentrum, dubbelblind, placebogecontroleerde fase III-studies lopen momenteel. De eerste studie, COMFORT-I, test activiteit van oraal ruxolitinib (15 of 20 mg tweemaal daags) versus placebo bij 240 patiënten met PMF, post-pv- of -ET-MF. De tweede studie, COMFORT-II, vergelijkt de activiteit van ruxolitinib bij 200 patiënten met PMF, post-pvof -ET-MF met de beste huidige behandeling. Beide studies hebben hun eerste eindpunt (significante verkleining van de miltgrootte) inmiddels behaald. Op basis van eerdergenoemde resultaten is ruxolitinib beschikbaar gesteld in een compassionate use -programma voor MF-patiënten die niet in aanmerking zijn gekomen voor de klinische studies. Dit programma zal waarschijnlijk eind 2011 overgaan in een expanded acces -programma. SAR SAR (sanofi-aventis), ook bekend onder de 348
8 naam TG101348, remt naast JAK2, FMS-like tyrosinekinase (FLT)-3 en rearranged during transfection (RET). Vanwege goede resultaten in preklinische onderzoeken is een multicentrum fase I-studie gestart. 23 In deze studie werden 59 patiënten met primaire PMF of post-pv/et-mf geïncludeerd. SAR werd goed verdragen en de MTD was oraal 680 mg eenmaal daags. De DLT was graad 3 of 4 verhoging van het amylase en lipase. Deze ernstige bijwerkingen bleken reversibel. Verder waren de meest frequent voorkomende bijwerkingen misselijkheid, braken, diarree, trombocytopenie (24%) en anemie (35%). Alle patiënten hadden binnen 20 weken een reductie van de miltgrootte. Na 12 maanden had bijna de helft van de patiënten een afname van de milt van 50% of meer en was er normalisatie van het leuko- en trombocytenaantal opgetreden. In tegenstelling tot ruxolitinib werd bij SAR geen afname van pro-inflammatoire cytokines waargenomen. Er zullen binnenkort 2 studies starten waarbij de effectiviteit van SAR wordt onderzocht. De eerste studie, een gerandomiseerde, open-label fase II-studie, zal de effectiviteit en veiligheid van oraal SAR (100, 200 of 400 mg) onderzoeken bij patiënten met hydroxycarbamiderefractaire PV of ET. De tweede studie, een multicentrum, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie, zal de effectiviteit van oraal SAR (400 of 500 mg) vergelijken met placebo bij 225 patiënten met primaire PMF, post- PV of -ET-MF. Lestaurtinib Lestaurtinib (Teva), ook bekend als CEP-701, is een orale multikinaseremmer. Het remt niet alleen wildtype en gemuteerd JAK2V617F, maar ook FLT3, RET en transforming tyrosine kinase (TRK)1. Uit dosisescalatiestudies bij patiënten met AML of vergevorderde carcinomen werd duidelijk dat 80 mg tweemaal daags de optimale dosis is. 24,25 Deze dosis is in een fase II-studie met een groep van 22 JAK- 2V617F-positieve PMF, post-pv- of -ET-MF-patiënten getest. 26 Slechts 6 patiënten (27%) lieten een klinische verbetering zien na een mediane duur van 3 maanden, die ook aanhield na een mediane follow-up van 14 maanden. De meest voorkomende niet-hematologische bijwerking was diarree (73%). Graad 3-4- trombocytopenie en -anemie werd bij respectievelijk 23 en 14% van de patiënten vastgesteld. In een andere multicentrum fase I/II-studie met 19 patiënten bleek slechts bij 22% van de patiënten een significante afname van miltgrootte op te treden. 27 Beide studies lieten zien dat lestaurtinib beperkt effectief is bij PMF, maar wel gepaard gaat met aanzienlijke gastro-intestinale bijwerkingen. XL019 XL019 (Exelixis Inc.) is een zeer specifieke JAK2- remmer met hoge selectiviteit tegen JAK2. In een fase I/II-studie kregen 17 PMF-patiënten en 13 post-pvof -ET-MF-patiënten XL019 toegediend. 28 Daarvan had 80% de JAK2V617F- of MPLW515L-mutatie. In de dosisescalatiefase van deze studie bleken doses hoger dan 100 mg te leiden tot neurotoxische bijwerkingen. Daarom werd de dosis teruggebracht naar mg dagelijks of 25 mg driemaal per week. Opvallend was dat alle 12 patiënten met een palpabele milt en een JAK2V617F- of MPLW515L-mutatie een reductie van de miltgrootte lieten zien in tegenstelling tot geen enkele van de 3 patiënten met een wildtype JAK2. Drie van de 4 patiënten met 10-19% blasten in het perifere bloed bereikten een duidelijke reductie van het aantal blasten tijdens de behandeling met XL019. Een zeer groot aantal patiënten (70%) moest echter stoppen met de studie vanwege neurotoxische bijwerkingen, zoals zenuwgeleidingsstoornissen en/of psychomentale problemen. Om die reden is de ontwikkeling van XL019 bij de behandeling van MPN stopgezet. CYT387 CYT387 (Cytopia Ltd.) remt vooral JAK1 en JAK2. In vitro zorgde CYT387 voor onderdrukking en apoptose van JAK2-afhankelijke hematopoëtische cellijnen, maar het had geen invloed op niet-hematopoëtische cellijnen. In een MPN-muizenmodel normaliseerde CYT387 de witte bloedcelwaarden, het hematocriet, de miltgrootte en zorgde het middel voor een duidelijke daling van pro-inflammatoire cytokines. Ondanks deze hematologische respons en de vermindering van de hoeveelheid gemuteerd DNA, bleven de JAK- 2V617F-cellen bestaan en keerde de MPN terug bij beëindiging van de behandeling. 29 CYT387 is vervolgens getest in een fase I/II-studie bestaande uit 36 patiënten met PMF of post-pv/et-mf. 30 DLT was graad 3 hoofdpijn en een verhoging van het lipase. De MTD was 300 mg per dag. Bij 22% van de 349
9 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 Figuur 2. Theoretisch behandelalgoritme van de meest bestudeerde JAK2-remmers. Theoretisch, nietgevalideerd behandelalgoritme op basis van de op dit moment bekende eigenschappen van de meest bestudeerde JAK2-remmers en hun beschreven effecten bij myeloproliferatieve neoplasieën (Tefferi, ASH 2010). De effecten van de verschillende JAK2-remmers zijn hierbij uitgelicht, namelijk de klinische vooruitgang van anemie bij CYT387, anti-myeloproliferatief effect en daarmee een potentieel effect op polycythaemia vera met SAR en reductie van de constitutionele symptomen bij ruxolitinib. patiënten werd graad 3-4-trombocytopenie vastgesteld. Bij 22 patiënten kon de anemierespons worden beoordeeld. Bij 41% van de 22 patiënten was er na een mediane duur van 15 weken een klinische verbetering van de anemie. In totaal lieten 29 van de 30 patiënten met splenomegalie een afname van de miltgrootte zien. Elf patiënten bereikten 50% afname van de palpabele milt. Verbetering van de constitutionele symptomen werd frequent waargenomen. Andere middelen Op dit moment worden ook andere middelen onderzocht, zoals de JAK2-remmers AZD1480, SB1518 en Ly AZD1480 wordt getest in een fase I-onderzoek en remt JAK1 en JAK2. Het middel lijkt een gunstig bijwerkingenprofiel te hebben en het lijkt effect te hebben op de miltgrootte. Het effect van SB1518 is nog niet geheel duidelijk. Er lijkt weinig myelosuppressie te zijn en de belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinaal gerelateerd. Verder blijkt het middel een duidelijke reductie van de hoeveelheid gemuteerd DNA te geven. Van Ly is tot dusver weinig bekend. Het middel is in fase I-onderzoek en wordt getest bij patiënten met PV, ET en MF. Plaatsbepaling van de JAK2-remmers De grotere studies (fase II en III) met ruxolitinib laten tot op heden een belangrijke reductie van de constitutionele symptomen en een gunstig effect op de miltgrootte zien met een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven voor de patiënt. In tegenstelling tot de hooggespannen verwachtingen, werd er bij dit middel geen reductie in de hoeveelheid gemuteerd JAK2 gevonden en was er weinig of geen effect op de mate van fibrose in het beenmerg en de aanwezige cytopenieën. Het feit dat ruxolitinib werkt bij JAK2-ongemuteerde patiënten laat zien dat de klinische activiteit van dit middel onafhankelijk is van de JAK2V617F-mutatie en waarschijnlijk ingrijpt op de JAK2-STAT- pathway. Verder is ruxolitinib een aspecifieke JAK2-remmer: zo remt het middel ook JAK1 en in mindere mate TYK2. JAK1-remming lijkt vooral effect te hebben op inflammatie en geeft een 350
10 zeer belangrijke afname van de cytokines en chemokines die geassocieerd zijn met de pathogenese van de ziekte en de constitutionele symptomen bij patiënten met PMF. Daarentegen is het nu juist de JAK2-remming die leidt tot vermindering van myeloproliferatie. Twee andere belangrijke JAK2-remmers, die hun weg richting kliniek waarschijnlijk snel zullen vinden, zijn SAR en CYT387. Beide middelen hebben effect op de miltgrootte, constitutionele symptomen en cytopenieën en wat betreft SAR ook op de hoeveelheid gemuteerd JAK2. In hoeverre deze middelen echt een prominente plaats zullen krijgen in de behandeling van PMF is nog onzeker. De ervaring met deze middelen is nog te gering en het aantal behandelde patiënten is klein. Met betrekking tot de duur van de respons is nog weinig bekend en deze lijkt voor een aantal middelen slechts tijdelijk. Zo blijkt uit zeer recent onderzoek dat 92% van de patiënten na 3 jaar is gestopt met ruxolitinib in verband met progressie van de ziekte of ontbreken van respons (40%), of door bijwerkingen van het middel met of zonder progressie van de ziekte of ontbreken van respons (34%). 31 Er is nog weinig bekend over het ontwikkelen van nieuwe mutaties gedurende behandeling met JAK2-remmers in het JAK2-gen (of verderop in de signaalcascade) en het ten gevolge hiervan ontwikkelen van resistentie. Geen van deze middelen laat vooralsnog een voordeel in overleving zien, zodat de inzet van deze middelen enkel nog is gericht op verbetering van kwaliteit van leven. Omdat de JAK2- remmers in feite multikinaseremmers zijn, veroorzaken ze ook bijwerkingen die het langdurig toepassen van deze middelen kunnen beperken. Lestaurtinib en SAR zijn naast JAK2-remmers ook FLT3- remmers en remming van dit gen lijkt de oorzaak te zijn van het relatief grote aantal gastro-intestinale bijwerkingen die deze middelen veroorzaken. Het werkingsmechanisme en bijwerkingenpatroon zullen uiteindelijk moeten gaan bepalen welke remmer bij welke myeloproliferatieve aandoening het meest geschikt zal zijn. Figuur 2, pagina 350, geeft aan hoe deze middelen in de toekomst zouden kunnen worden ingezet tegen de verschillende myeloproliferatieve ziekten met bijbehorende symptomatologie. Het spreekt voor zich dat meer onderzoek noodzakelijk is om betere evidence-based behandelschema s te maken. Naast de JAK2-remmers worden in klinische studies ook andere middelen, zoals pomalidomide (thalidomideanaloog), hypomethylerende en histondeacetylaseremmers (ITF2357, MK-0683 en panibostat) onderzocht bij patiënten met PV, ET en MF. Gezien hun werkingsmechanisme in de celkern op de histon- H3-fosforylering en het in vitro gevonden synergistisch effect van JAK2-remmers en histondeacetylaseremmers lijkt het logisch deze middelen in de toekomst in klinische studies te gaan combineren. De klinische resultaten met ruxolitinib zullen er zeker toe leiden dat deze JAK2-remmer op niet al te lange termijn in de Verenigde Staten en Europa beschikbaar zal zijn voor patiënten met PMF. Nieuwe studies zullen ons moeten leren of deze middelen naast kwaliteit van leven ook de uiteindelijke overleving van de patiënten zal verbeteren. Momenteel lopen er ook studies bij patiënten met polycythaemia vera en essentiële trombocytose. De resultaten van deze studies afwachtende, is er in de kliniek nog geen plaats voor de inzet van JAK2-remmers bij de behandeling van ET- en PV-patiënten zonder beenmergfibrose. Conclusie De ontdekking van de JAK2V617F-mutatie bij PV, ET en PMF heeft in grote mate bijgedragen aan de kennis betreffende de pathogenese van deze ziektebeelden. Tegelijkertijd heeft dit geleid tot het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen gericht tegen de effecten veroorzaakt door deze mutaties. Inmiddels zijn bij deze ziektebeelden nieuwe (additionele) mutaties gevonden die vooraf lijken te gaan aan de JAK2V617F-mutatie, zoals TET2. Daarnaast zijn er mutaties gevonden die betrokken zijn bij progressie naar AML (IKZF1 en ASXL1). Ook deze mutaties zijn zeker aanleiding om verder te zoeken naar geneesmiddelen die ingrijpen op de verstoorde signaalpaden bij deze groep patiënten. Met de introductie van de eerste JAK2-remmers wilde men zowel de hoeveelheid aanwezige ziekte als symptomen fors reduceren, met uiteindelijk een verbetering op de overleving van de patiënt. De grotere studies laten vooralsnog een duidelijke reductie van de constitutionele symptomen en een gunstig effect op de miltgrootte zien. Geen van de onderzochte middelen laat tot op heden een voordeel in overleving zien, zodat de inzet van deze middelen enkel nog gericht is op verbetering van kwaliteit van leven. 351
11 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De JAK2-remmers laten op dit moment nog geen voordeel in overleving zien. De inzet van deze middelen lijkt vooralsnog gericht op verbetering van de kwaliteit van leven. 2. Ruxolitinib geeft een significante vermindering van constitutionele symptomen en splenomegalie en heeft daarmee een gunstig effect op de kwaliteit van leven. Ruxolitinib heeft echter vrijwel geen effect op de hoeveelheid gemuteerd JAK2, de mate van myelofibrose en cytopenieën. 3. SAR en CYT387 zijn veelbelovende JAK2-remmers gezien hun effect op de miltgrootte, constitutionele symptomen, maar ook cytopenieën. 4. Er is nog geen plaats voor de inzet van JAK2-remmers bij de behandeling van patiënten met essentiële trombocytose en polycythaemia vera zonder beenmergfibrose. Referenties 1. Anía BJ, Suman VJ, Sobell JL, Codd MB, Silverstein MN, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of polycythemia vera among Olmsted County, Minnesota residents, Am J Hematol 1994;47: Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, Wollan PC, Tefferi A. Populationbased incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, Am J Hematol 1999;61: Berlin NI. Diagnosis and classification of the polycythemias. Semin Hematol 1975;12: Gugliotta L. Epidemiological, diagnostic, therapeutic, and prognostic aspects of essential thrombocythemia in a retrospective study of the GIMMC group in two thousand patients. Blood 1997;90:348a. 5. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986;23: Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Ann Intern Med 1995;123: Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113: James C, Ugo V, Le Couédic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434, Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, East C, Fourouclas N, Swanton S, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005;365: Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7: Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol 2011;29: James C. The JAK2V617F mutation in polycythemia vera and other myeloproliferative disorders: one mutation for three diseases? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008: Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007;356: Pardanani A, Lasho TL, Finke C, Hanson CA, Tefferi A. Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera. Leukemia 2007;21: Pietra D, Li S, Brisci A, Passamonti F, Rumi E, Theocharides A, et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders. Blood 2008;111: Tefferi A, Vaidya R, Caramazza D, Finke C, Lasho T, Pardanani A. Circulating interleukin (IL)-8, IL-2R, IL-12, and IL-15 levels are independently prognostic in primary myelofibrosis: a comprehensive cytokine profiling study. J Clin Oncol 2011;29: Te Boekhorst PA, Levin MD, Raymakers RA, Schutgens RE, Van Wijk R, Jie KS, et al. Richtlijn diagnostiek en behandeling van essentiële trombocytose, polycythaemia vera en primaire myelofibrose. Ned Tijdschr Hematol 2011;8: Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29: Mesa RA. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood 2009;113: Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Cortes J, Verstovsek S. Janus kinase inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasias and beyond. Nat Rev Drug Discov 2011;10:
12 21. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, Pardanani AD, Cortes-Franco J, Thomas DA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med 2010;363: Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A, Barosi G, Rosen P, Levy R, et al. A phase 2 study of INCB018424, an oral, selective JAK1/JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera (PV) and essential thrombocythemia (ET) refractory to hydroxyurea. Blood 2009;114:abstract Pardanani A, Gotlib JR, Jamieson C, Cortes JE, Talpaz M, Stone RM, et al. Safety and efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. J Clin Oncol 2011;29: Smith BD, Levis M, Beran M, Giles F, Kantarjian H, Berg K, et al. Single agent CEP-701, a novel FLT3-inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2004; 103: Marshall JL, Kindler H, Deeken J, Bhargava P, Vogelzang NJ, Rizvi N, et al. Phase I trial of orally administered CEP-701, a novel neurotrophin receptorlinked tyrosine kinase inhibitor. Invest New Drugs 2005;23: Santos FP, Kantarjian HM, Jain N, Manshouri T, Thomas DA, Garcia- Manero G, et al. Phase 2 study of CEP-701, an orally available JAK2 inhibitor, in patients with primary or post-polycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibrosis. Blood 2010;115: Hexner E, Goldberg JD, Prchal JT, Demakos EP, Swierczek S, Weinberg RS, et al. A multicenter, open label phase I/II study of CEP-701 (lestaurtinib) in adults with myelofibrosis; a report on phase I: a study of the myeloproliferative disorders research consortium. Blood 2009;114:abstract Paquette R, Sokol L, Shah NP, Silver RT, List AF, Clary DO, et al. A phase I study of XL019, a selective JAK2 inhibitor, in patients with polycythemia vera. Blood 2008;112:abstract Tyner JW, Bumm TG, Deininger J, Wood L, Aichberger KJ, Loriaux MM, et al. CYT387, a novel JAK2 inhibitor, induces hematologic responses and normalizes inflammatory cytokines in murine myeloproliferative neoplasms. Blood 2010;115: Pardanani A, George G, Lasho TL, Hogan WJ, Litzow MR, Begna K, et al. A Phase I/II study of CYT387, an oral JAK-1/2 Inhibitor, in myelofibrosis: significant response rates in anemia, splenomegaly, and constitutional symptoms. Blood 2010;116:abstract Tefferi A, Litzow MR, Pardanani A. Long-term outcome of treatment with ruxolitinib in myelofibrosis. N Engl J Med 2011;365: Verstovsek S, Odenike O, Scott B, Estrov Z, Cortes J, Thomas AD, et al. Phase I dose-escalation trial of SB1518, a novel JAK2/FLT3 inhibitor, in acute and chronic myeloid diseases, including primary or postessential thrombocythemia/polycythemia vera myelofibrosis. Blood 2009;114:abstract Ontvangen 17 juli 2011, geaccepteerd 2 november
Moderator. Speaker Drs. A.M.P. Demandt Internist-hematoloog MUMC
MYELOFIBROSE: DILEMMA VAN TRANSPLANTEREN Moderator Dr. B.J. Biemond Speaker Drs. A.M.P. Demandt Internist-hematoloog MUMC Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg
Nadere informatieMyeloproliferatieve aandoeningen (MPD)
Myeloproliferatieve aandoeningen (MPD) van nieuwe inzichten naar nieuwe behandelingen Reinier Raymakers, internist-hematoloog UMC Utrecht Myeloproliferatieve aandoeningen Toename in bloedcelaanmaak Rode
Nadere informatieMyelofibrose, PV en ET. Harry C Schouten Department of Hematology Maastricht University Medical Center Maastricht, Netherlands
Myelofibrose, PV en ET Harry C Schouten Department of Hematology Maastricht University Medical Center Maastricht, Netherlands plt ery MSC PSC mono neutro eo baso Blympho LSC T lympho MyeloProliferatieve
Nadere informatiePathways in klinisch perspectief Deel 1: De JAK2-signaaltransductieroute: road to survival of doodlopende weg?
athways in klinisch perspectief Deel 1: De JAK2-signaaltransductieroute: road to survival of doodlopende weg? S. Slot arts-onderzoeker Hematologie, VU medisch centrum, Amsterdam.A.W. te Boekhorst internist-hematoloog
Nadere informatieMPN MPN. Nieuwe evoluties en mogelijkheden in de behandeling van myeloproliferatieve aandoeningen. Professor Dr Timothy Devos
Nieuwe evoluties en mogelijkheden in de behandeling van myeloproliferatieve aandoeningen MPN MPN Professor Dr Timothy Devos 28 oktober 2017 MPN contactdag te Leiden MPN Stichting MPN M MYELO P N beenmerg
Nadere informatieMutaties in MPN en de impact op de nieuwe WHO criteria
Mutaties in MPN en de impact op de nieuwe WHO criteria Bert van der Reijden, PhD Laboratory of Hematology Dept of Laboratory Medicine Radboud UMC, Nijmegen The Netherlands Week van de pathologie, 28 maart
Nadere informatieKwaliteitscontrole binnen de moleculaire diagnostiek van hematologische maligniteiten
Radboud University Medical Centre Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences Kwaliteitscontrole binnen de moleculaire diagnostiek van hematologische maligniteiten Bert van der Reijden, PhD Laboratorium
Nadere informatieMyeloproliferatieve neoplasieën (MPN)
Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) Moderator Tineke Duyts, Linda Luppens 1st author / speaker Dr. Peter A.W. te Boekhorst Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de
Nadere informatiewww.vanzuidencommunications.nl Behandeling van klachten bij myelofibrose
Special www.vanzuidencommunications.nl december 212 1 Nederlandse vragenlijst meet kwaliteit van leven bij myelofibrose Dr. P.A.W. te Boekhorst 4 PHAROS-register brengt variatie in klinische praktijk in
Nadere informatieIs er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen
Is er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen Opbouw Casus Bespreking literatuur Hypothesen met betrekking tot casus Voorgeschiedenis: 1957
Nadere informatieTrombocytose. Dr. Dimitri Breems, internist-hematoloog ZNA Stuivenberg ZNA Medisch Centrum Regatta 3 juni 2014
Trombocytose Dr. Dimitri Breems, internist-hematoloog ZNA Stuivenberg ZNA Medisch Centrum Regatta 3 juni 2014 Casus 1 Vrouw, 25 jaar Laboratoriumonderzoek hemoglobine 11,2 g/dl 11,0-14,4 hematocriet 0,341
Nadere informatieAllogene stamceltransplantatie bij myelofibrose
6 Allogene stamceltransplantatie bij myelofibrose Allogeneic stem cell transplantation and myelofibrosis P.A. von dem Borne Samenvatting Primaire myelofibrose en myelofibrose optredend secundair aan andere
Nadere informatieDe rol van de JAK2V617F-mutatie in de diagnostiek van essentiële trombocytose
De rol van de JAK2V617F-mutatie in de diagnostiek van essentiële trombocytose Auteurs Trefwoorden C. Schilthuizen, P.A.W. te Boekhorst, S. Zweegman en M-D. Levin allelic burden, essentiële trombocytose,
Nadere informatieCHAPTER 10. Nederlandse samenvatting
CHAPTER 10 Nederlandse samenvatting Om uit te groeien tot een kwaadaardige tumor met uitzaaiïngen moeten kankercellen een aantal karakteristieken verwerven. Eén daarvan is het vermogen om angiogenese,
Nadere informatieRichtlijn voor diagnostiek en behandeling van primaire thrombocythaemie (PT)
Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van primaire thrombocythaemie (PT) naar Inleiding 254 1. Anamnese 254 2. Onderzoek 254 2.1 Lichamelijk onderzoek 254 2.2 Laboratorium 254 2.3 Histologie en cytomorfologie
Nadere informatieUw brief van Uw kenmerk Datum 12 november 2012 Farma-3140541 13 juni 2013
Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ Den Haag Uw brief van Uw kenmerk Datum 12 november 2012 Farma-3140541 13 juni 2013 Ons kenmerk Behandeld door Doorkiesnummer
Nadere informatieNieuwe middelen in acute lymfatische leukemie. Anita W Rijneveld Erasmus MC, Rotterdam
Nieuwe middelen in acute lymfatische leukemie Anita W Rijneveld Erasmus MC, Rotterdam EFS bij volwassenen 100% 80% 1989-1994 1995-2000 2001-2006 2007-2012 RSR 60% 40% 2007-2012 20% 0% 1989-1994 0 1 2 3
Nadere informatieMyelo-Dysplastisch Syndroom
Myelo-Dysplastisch Syndroom 1938 Refractory anemia, Rhoades 1949 Chronic erythremic myelosis, Dameshek 1963 Smoldering acute leukemia, Rheingold 1973 Pre-leukemic syndrome, Saarni 1982 Myelodysplastic
Nadere informatieMyelodysplastisch syndroom
Myelodysplastisch syndroom Dr. A.H.E. Herbers Hematoloog-Oncoloog 7 februari 2018 Myelodysplastisch syndroom Masterclass 7/2/18 Myelodysplastisch syndroom= MDS Opbouw presentatie: Meeste informatie is
Nadere informatieAcute myeloïde leukemie. Dimitri A. Breems, MD, PhD Internist-Hematoloog Ziekenhuis Netwerk Antwerpen
Acute myeloïde leukemie Dimitri A. Breems, MD, PhD Internist-Hematoloog Ziekenhuis Netwerk Antwerpen Normale bloedcelvorming Acute myeloïde leukemie (AML) Klonale proliferatie van immature hematopoëtische
Nadere informatieEen patiente met acute leukemie Bloed en beenmerg Acute leukemie Chronische leukemie
Thema: Leukemie Een patiente met acute leukemie Bloed en beenmerg Acute leukemie Chronische leukemie Prof.dr. Hanneke C. Kluin-Nelemans Afdeling Hematologie Samenstelling van onstolbaar gemaakt bloed Bloedcellen
Nadere informatieMaligne hematologie. Asia Ropela, internist-oncoloog St.Jansdal ziekenhuis 22 maart 2014
Maligne hematologie Asia Ropela, internist-oncoloog St.Jansdal ziekenhuis 22 maart 2014 Indeling Leukemie acuut AML (acute myeloïde leukemie) ALL (acute lymfoïde leukemie) chronisch CML (chronische myeloïde
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting In dit proefschrift worden diagnostische en therapeutische aspecten van acute leukemie bij kinderen beschreven, o.a. cyto-immunologische en farmacologische aspecten en allogene
Nadere informatieDe achilleshiel van CLL
De achilleshiel van CLL Dr. S.H. Tonino 22 november 2012 Afdeling Hematologie AMC, Amsterdam Chronische lymfatische leukemie 1. wat is chronische lymfatische leukemie (CLL?) 2. behandeling anno 2012 3.
Nadere informatieEssentiële Trombocytose
Essentiële Trombocytose Uw hoofdbehandelaar is: hematoloog dr. Uw specialist is op werkdagen tussen 08.30 17.00 uur bereikbaar via de polikliniek Interne geneeskunde, tel. (078) 654 64 64. Inleiding U
Nadere informatieVermoeidheid en MPN. Disclaimer. Ed Buijsman
Vermoeidheid en MPN Ed Buijsman Disclaimer De inhoud van deze publicatie is met de grootst mogelijke zorg samengesteld. Alleen de auteur is verantwoordelijk voor de inhoud; deze aanvaardt echter geen enkele
Nadere informatieDarmkanker. darmkanker nederland. lotgenotencontact voorlichting belangenbehartiging
Darmkanker en uw DNA darmkanker nederland lotgenotencontact voorlichting belangenbehartiging Darmkanker Nederland Darmkanker Nederland wordt gesteund door een Raad van Advies. Deze bestaat uit specialisten
Nadere informatieHypereosinofiel syndroom
Hypereosinofiel syndroom R. Fijnheer Meander Medisch Centrum/UMCUtrecht HES Incidentie: 2-4 per 1.000.000 per jaar Man> vrouw Leeftijd: 30-70 erg in belangstelling: glivec, mepolizumab etc. Lastig voor
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nieuwe vooruitzichten in de karakterisering en behandeling van acute myeloïde leukemie Nederlandse samenvatting 134 Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker, een kwaadaardige aandoening
Nadere informatieBehandeling op maat. Mammacarcinoom en targeted therapy 4 e mammacongres Harderwijk. Carolien P. Schröder, MD, PhD Internist oncoloog UMCG
Behandeling op maat Carolien P. Schröder, MD, PhD Internist oncoloog UMCG Mammacarcinoom en targeted therapy 4 e mammacongres Harderwijk C.P. Schröder internist oncoloog Mammacarcinoom en targeted therapy
Nadere informatiePrimaire Myelofibrose (PMF) 2018
Primaire Myelofibrose (PMF) 208 Initiatiefnemer: HOVON-werkgroep CML/MPN Autorisatiedatum: 9--209D Werkgroepleden: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist dr. S. Kersting, internist-hematoloog
Nadere informatieOnderzoeksprotocol Digital Imaging (DI) van erytrocyten en trombocyten bij MPN
Onderzoeksprotocol Digital Imaging (DI) van erytrocyten en trombocyten bij MPN Is DI van erytrocyten en trombocyten van meerwaarde in de screening op MPN? Protocol ID Titel EudraCT number jr001 Digital
Nadere informatieChronische lymfatische leukemie Arnon Kater
Chronische lymfatische leukemie Arnon Kater http://www.lymmcare.nl/ CLL Epidemiologie Prognostische factoren Biologie en targeted therapy Huidige behandeling en studies CLL: epidemiologie CLL is de meest
Nadere informatieThalidomide bij myelofibrose
27035791 Thalidomide bij myelofibrose Vraagstelling Een zorgverzekeraar vraagt het CVZ om een vrijwillig advies over de vraag of de apotheekbereiding thalidomide ter behandeling van myelofibrose als rationele
Nadere informatieNieuwe behandeltargets en behandelconcepten in stolling
Nieuwe behandeltargets en behandelconcepten in stolling Moderator Prof. dr R.E.G. Schutgens Spreker Prof. dr H.C.J. Eikenboom Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de
Nadere informatieDiagnostiek bij polycytemie en trombocytose. Floor Moenen Internist-hematoloog
Diagnostiek bij polycytemie en trombocytose Floor Moenen Internist-hematoloog 28-11-2017 Bayer - ISTH Disclosures Wat zouden jullie doen?! 50 jarige vrouw VG/ gastric bypass Verwezen ivm Hb 9,9 mmol/l
Nadere informatieNK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen
Nederlandse samenvatting NK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen ziekteverwekkende indringers zoals virussen maar ook tegen kankercellen. In patiënten met kanker functioneren
Nadere informatiePROJECT PREMIER PRECISE MUTATION ANALYSIS IN EMERGING TKI RESISTANCE
PROJECT PREMIER PRECISE MUTATION ANALYSIS IN EMERGING TKI RESISTANCE Next Generation Sequencing (NGS) BCR-ABL1 puntmutatietest voor optimale monitoring van CML en Ph+ ALL patiënten Voordelen NGS BCR-ABL1
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Krens, Lisanne Title: Refining EGFR-monoclonal antibody treatment in colorectal
Nadere informatieRichtlijnbeleid NVvH. Datum concept: 22 mei 2014. Uw commentaar op deze richtlijn kunt u tot 22 juni 2014 sturen aan: a.w.rippen@amc.uva.
NVvH conceptrichtlijn Primaire myelofibrose (PMF) Herziening 2014 Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve
Nadere informatieHow to improve diagnostics in idiopathic cytopenia by using a targeted NGS gene panel. Yannick Wouters Promotor: Dr. Helena Devos
How to improve diagnostics in idiopathic cytopenia by using a targeted NGS gene panel Yannick Wouters Promotor: Dr. Helena Devos Myelodysplastisch syndroom (MDS) Prevalentie en definitie 75 nieuwe diagnoses
Nadere informatieInnovatie in de Hematologie. het belang van onderzoek en toetsing. Prof. Dr. P. Sonneveld Afdeling Hematologie Erasmus MC Rotterdam
Innovatie in de Hematologie het belang van onderzoek en toetsing Prof. Dr. P. Sonneveld Afdeling Hematologie Erasmus MC Rotterdam Hematologie Ziekten van bloed, beenmerg en lymfeklieren Acute en chronische
Nadere informatiePersisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML. wat nu?
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML wat nu? J.H.F Falkenburg Afdeling Hematologie Leids Universitair Medisch Centrum Geen conflicts of interest
Nadere informatieOLIJFdag 3 oktober 2015
OLIJFdag 3 oktober 2015 Nieuwe behandelingen bij eierstokkanker Els Witteveen Internist-oncoloog Huidige en nieuwe inzichten Intraperitoneale toediening Toevoeging van bevacizumab Dose dense toediening
Nadere informatiehematoloog dr. Uw specialist is op werkdagen tussen 08.30 17.00 uur bereikbaar via de polikliniek Interne geneeskunde, tel. (078) 654 64 64.
Polycythemia Vera Uw hoofdbehandelaar is: hematoloog dr. Uw specialist is op werkdagen tussen 08.30 17.00 uur bereikbaar via de polikliniek Interne geneeskunde, tel. (078) 654 64 64. Inleiding U heeft
Nadere informatieReeks 13 Vergeten Organen Avond 5: Het bloed Prof.dr. Schouten
Reeks 13 Vergeten Organen Avond 5: Het bloed Prof.dr. Schouten Hematologie voor de Dummies Gezondheidsuniversiteit PSC MSC plt ery mono neutro eo baso LSC Blympho T lympho PSC SCF MSC IL3 LSC GM-CSF MPL
Nadere informatieErythrocytose en thrombocytose. Of Das Guten zuviel. Brugge, 9 Februari 2019 Jan Van Droogenbroeck
Erythrocytose en thrombocytose. Of Das Guten zuviel. Brugge, 9 Februari 2019 Jan Van Droogenbroeck Inleiding. Definitie. Etiologie. (d)diagnose. Behandeling. Casuïstiek. Vragen? Erythrocytose: Definities.
Nadere informatieNederlandse samenvatting
169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde
Nadere informatieSplenomegaliebij een Eritrese vluchteling. Isaie Reuling 17 Januari 2017
Splenomegaliebij een Eritrese vluchteling Isaie Reuling 17 Januari 2017 Introductie Toename vluchtelingen in NL Toename acute tropische infectieziekten 1 Ook toename chronische tropische infectieziekten!
Nadere informatieKlinische Dag NVvH 2 oktober 2014 Disclosure belangen S. Boerman. Geen (potentiële) belangenverstrengeling
Klinische Dag NVvH 2 oktober 2014 Disclosure belangen S. Boerman Geen (potentiële) belangenverstrengeling Hemofagocytair syndroom klinische presentatie, behandeling en complicaties S. Boerman, AIOS St
Nadere informatieCAR-T THERAPIE VOOR ACUTE LEUKEMIE: SUCCESSEN, UITDAGINGEN, OPEN VRAGEN
DIENST HEMATOLOGIE UZ GENT CAR-T THERAPIE VOOR ACUTE LEUKEMIE: SUCCESSEN, UITDAGINGEN, OPEN VRAGEN PENTALFA 15 NOVEMBER 2018 Prof. Dr. Tessa Kerre UZG ACUTE LEUKEMIE: ALL VS AML VS MPAL 2 ALL VS AML Hematopoëse
Nadere informatiePlussen en minnen in de MPN hoe krijg je de Ph- MPN positief en de Ph+ MPN negatief?
Plussen en minnen in de MPN hoe krijg je de Ph- MPN positief en de Ph+ MPN negatief? Dr. Peter E. Westerweel, hematoloog Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht Klinische Dag NVvH 15 oktober 2015 Disclosure
Nadere informatiePAROXYSMALE NACHTELIJKE HEMOGLOBINURIE
PAROXYSMALE NACHTELIJKE HEMOGLOBINURIE Henk Wind Afdeling Immunologie Erasmus MC Woerden 30-10-2008 INTRODUCTIE PNH is het gevolg van een klonale expansie van een gemuteerde hematopoëtische stamcel. Klinisch
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Het multipel myeloom of de ziekte van Kahler is een kwaadaardige celwoekering van plasmacellen in het beenmerg die een monoklonale zware of lichte keten immunoglobuline produceren.
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING 146 Klinische en immunologische aspecten van pretransplantatie bloedtransfusies Inleiding Bloedtransfusies worden in de meeste gevallen gegeven aan patiënten die een tekort hebben
Nadere informatieMYELODYSPLASTISCH SYNDROOM. Wat is Myelodysplastisch Syndroom (MDS)?
MYELODYSPLASTISCH SYNDROOM Wat is Myelodysplastisch Syndroom (MDS)? De benaming Myelodysplastisch Syndroom (MDS), ook wel myelodysplasie genoemd, staat voor een groep van beenmergstoornissen waarbij de
Nadere informatieKlinische Dag. 3 oktober 2013 Disclosure belangen spreker. (potentiële) belangenverstrengeling
Klinische Dag 3 oktober 2013 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen Papiloedeem als eerste presentatie van het POEMS syndroom Dieneke Breukink, ANIOS Interne Geneeskunde R.
Nadere informatieSamenvatting en Discussie
101 102 Pregnancy-related thrombosis and fetal loss in women with thrombophilia Samenvatting Zwangerschap en puerperium zijn onafhankelijke risicofactoren voor veneuze trombose. Veneuze trombose is een
Nadere informatieFamiliaire Mediterrane Koorts
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/be_fm/intro Familiaire Mediterrane Koorts Versie 2016 2. DIAGNOSE EN BEHANDELING 2.1 Hoe wordt het gediagnosticeerd? Over het algemeen wordt de volgende aanpak
Nadere informatieRadium 223 therapie bij botmetastasen
Radium 223 therapie bij botmetastasen PKS nov 2017 Dr. J. Lavalaye Nucleaire Geneeskunde Disclosure belangen spreker: lavalaye Bijeenkomst titel en datum: PKS (potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Faaij, Claudia Margaretha Johanna Maria Title: Cellular trafficking in haematological
Nadere informatiePancreascarcinoom en kansen voor de toekomst
18 mei 2006 Jaarbeurs Utrecht Pancreascarcinoom en kansen voor de toekomst Jan Ouwerkerk Research Coördinator Oncologie Leids Universitair Medisch Centrum Pancreas Carcinoom Incidencie: 33.730 nieuwe patiënten
Nadere informatieHoofdstuk 2 Hoofdstuk 3
Samenvatting 11 Samenvatting Bloedarmoede, vaak aangeduid als anemie, is een veelbesproken onderwerp in de medische literatuur. Clinici en onderzoekers buigen zich al vele jaren over de oorzaken en gevolgen
Nadere informatiePegfilgrastim. Het afbeeldingonderdeel met relatie-id rid12
Pegfilgrastim Jacqueline Wallage AIOS Anesthesiologie 21 augustus 2017 Het afbeeldingonderdeel met relatie-id rid2 is niet aangetroffen in het bestand. Casus Man met lymfoom en darmperforatie Na CHOP-kuur
Nadere informatieTromboseprofylaxe bij niet-chirurgische gehospitaliseerde patiënten. Dr. Marieke J.H.A. Kruip Internist-hematoloog Erasmus MC
Tromboseprofylaxe bij niet-chirurgische gehospitaliseerde patiënten Dr. Marieke J.H.A. Kruip Internist-hematoloog Erasmus MC achtergrond veneuze trombose komt frequent voor Medisch jaarverslag FNT 2014
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting Chapter 8 112 Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Insulin induceert complexe responsen in perifere weefsel zoals de skeletspier, vet, hart, lever en het brein om
Nadere informatienederlandse samenvatting
Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Inleiding Hartfalen is een syndroom, waarbij de pompfunctie van het hart achteruitgaat en dat onder andere gepaard kan gaan met klachten van kortademigheid
Nadere informatieWelke behandeling voor obese type 2 patiënten? Gewoon insuline?
Welke behandeling voor obese type 2 patiënten? Gewoon insuline? Joost Hoekstra, internist, AMC Potentiële belangenverstrengeling Klinische Diabetologie AMC ontvangt sponsoring van cq doet projecten met
Nadere informatieInterpretatie labo-resultaten
Interpretatie labo-resultaten hematologie Sylvia Snauwaert, MD PhD Overzicht A. Trombocytopenie B. Leucocytose Bespreking casussen A. Trombocytopenie Man, 63 jaar, routinebloedafname, asymptomatisch Help
Nadere informatieHodgkin lymfoom. Elly Lugtenburg 11 de nascholing hematologie verpleegkundigen 16 Maart 2018
Hodgkin lymfoom Elly Lugtenburg 11 de nascholing hematologie verpleegkundigen 16 Maart 2018 11 de nascholing Hematologie verpleegkundigen 16 Maart 2018 Disclosure belangen: PJ Lugtenburg Voor bijeenkomst
Nadere informatieM studie (Longkanker) / luchtpijp & longkanker
M14-361-studie (Longkanker) / luchtpijp & longkanker Onderzoek naar een nieuwe behandeling voor patiënten met vergevorderde kleincellige longkanker die behandeld worden met carboplatine en etoposide (standaardbehandeling).
Nadere informatiePneumocystis jirovecii pneumonie Behandeling met corticosteroïden. Teske Schoffelen, arts-assistent IC
Pneumocystis jirovecii pneumonie Behandeling met corticosteroïden Teske Schoffelen, arts-assistent IC 28-02-2019 Casus Vrouw, 67 jaar Presentatie Koorts, niet-productieve hoest, dyspnoe Acuut hypoxisch
Nadere informatieGeneesmiddelentherapie
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/be_fm/intro Geneesmiddelentherapie Versie 2016 13. Biologische geneesmiddelen Er zijn de laatste jaren nieuwe perspectieven geïntroduceerd met stoffen biologische
Nadere informatieVan sepsis tot orgaanfalen
Van sepsis tot orgaanfalen Hoe een infectie uit de hand kan lopen in neutropene patiënten 21 januari 2015 J.C. Regelink, internist hematoloog 4 th Nursing Symposoim Inhoud Historie Begrippen Sepis en orgaanfalen
Nadere informatieAplastische Anemie (AA)
Aplastische Anemie (AA) Stijn Halkes en Jennifer Tjon Afdeling Hematologie Geen belangenverstrengeling Aplastische Anemie (AA) introductie December 2005: 23 jarige jongen met spoed naar Eerste hulp UMC,
Nadere informatieOntwikkelingen en behandelmogelijkheden bij de patiënt met oesofagus- of maagcarcinoom. 17-9-2015 dr. Marije Slingerland, internist-oncoloog
Ontwikkelingen en behandelmogelijkheden bij de patiënt met oesofagus- of maagcarcinoom 17-9-2015 dr. Marije Slingerland, internist-oncoloog Doelgerichte therapie bij het lokaal gevorderd en gemetastaseerd
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Cardiovasculaire Beoordeling na Hypertensieve Afwijkingen van de Zwangerschap Hypertensieve zwangerschapscomplicaties rondom de uitgerekende datum zijn veelvoorkomende complicaties.
Nadere informatieRadiotherapie bij het gemetastaseerd niercelcarcinoom. Dr Nathalie Meireson Universitaire Radiotherapie Antwerpen 28/02/2013
Radiotherapie bij het gemetastaseerd niercelcarcinoom Dr Nathalie Meireson Universitaire Radiotherapie Antwerpen 28/02/2013 inleiding casus heden toekomst radiotherapie en new drugs Inleiding Wat doet
Nadere informatieSTANDPUNTEN ANAKINRA (VOORLOPIGE BEHANDELRICHTLIJN) Oktober 2002
NVR map Anakinra 12-03-2003 09:36 Pagina 1 STANDPUNTEN ANAKINRA (VOORLOPIGE BEHANDELRICHTLIJN) Oktober 2002 NVR map Anakinra 12-03-2003 09:36 Pagina 2 De door de gepubliceerde richtlijnen en standpunten
Nadere informatiehoofdstuk 11 9/21/00 1:12 PM Pagina 203 Samenvatting in het Nederlands
hoofdstuk 11 9/21/00 1:12 PM Pagina 203 Samenvatting in het Nederlands hoofdstuk 11 9/21/00 1:12 PM Pagina 204 204 SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS Inleiding Het humaan immuundeficiëntie virus (HIV) is de
Nadere informatieHet syndroom van Klinefelter: Screening en opvolging van metabole afwijkingen. David Unuane Endocrinologie Klinefelter Kliniek
Het syndroom van Klinefelter: Screening en opvolging van metabole afwijkingen David Unuane Endocrinologie Klinefelter Kliniek Achtergrond Het Klinefelter syndroom(ks): Genetisch kenmerk extra X-chromosoom:
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting Nederlandse samenvatting Hematopoiesis Een volwassen mens heeft ongeveer vijf liter bloed waarin zich miljarden cellen bevinden. Deze cellen zijn onder te verdelen op basis van
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting 105 Nederlandse Samenvatting Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift is het bestuderen van de relatie tussen de expressie van potentieel prognostische tumormarkers
Nadere informatieSamenvatting en conclusies
en conclusies Samenvatting De behandeling van het myocard infarct (MI) is tegenwoordig gericht op verkorting van ischemie-tijd door herstel van de coronair flow ( open arterie theorie ). Hoewel vroegtijdige
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/23854 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/23854 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Marel, Sander van der Title: Gene and cell therapy based treatment strategies
Nadere informatieToegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie
Toegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie 4 oktober 2018 Jurjen Versluis j.versluis.1@erasmusmc.nl Klinische Dag NVvH 04 oktober 2018 Disclosure belangen Jurjen Versluis
Nadere informatieHodgkin lymfoom 2014. Dr. A. Van Hoof, hematologie Brugge
Hodgkin lymfoom 2014 Dr. A. Van Hoof, hematologie Brugge Wat is Hodgkin lymfoom? Waarom bij mij? Diagnose en stadiumbepaling Behandeling Laattijdige verwikkelingen Lymfomen Ziekte van Hodgkin of Hodgkin
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
2 NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET-INGEWIJDEN In gezonde personen is er een goede balans tussen cellen die delen en cellen die doodgaan. In sommige gevallen wordt deze balans verstoord en delen cellen
Nadere informatieHematologie: werken in teamverband!
Hematologie: werken in teamverband! Hematologie Zeer intense samenwerking tussen clinicus, klinisch bioloog, anatomopatholoog en cytogeneticus is cruciaal Aan hand van twee casussen willen we het zorgpad
Nadere informatieNederlandse samenvatting
198 Het eerste deel van dit proefschrift beschrijft de effectiviteit van clopidogrel en tirofiban in patiënten met een acuut hart infarct verwezen voor een spoed dotter behandeling. In hoofdstuk 1 werd
Nadere informatieWHO classificatie AML RBM 15-januari 2009
WHO classificatie AML 2008 RBM 15-januari 2009 AML > 20% blasten in beenmerg of bloed uitzondering AML met t(8;21), inv(16),t(16;16) of t(15;17) Promonocyten worden bij de blasten gerekend AML with recurrent
Nadere informatieMultipel myeloom: van molecuul tot medicijn. Marie José Kersten Afdeling Hematologie, AMC
Multipel myeloom: van molecuul tot medicijn Marie José Kersten Afdeling Hematologie, AMC Multipel myeloom: ziekte van Kahler Otto Kahler Sarah Newbury, 1844 Rajkumar & Kyle, Blood 2008 Multipel myeloom
Nadere informatieBloedplaatjes (over) belicht
Bloedplaatjes (over) belicht Jean-Louis Kerkhoffs Er is een leven na HOVON 82 Sanquin Bloodbank, Dept. of Research & Development, The Netherlands 1 Pathogeen reductie van bloedplaatjes Algemene introductie
Nadere informatieREVLIMID (lenalidomide)
Mantelcellymfoom en de behandeling met REVLIMID (lenalidomide) INFORMATIE VOOR PATIËNTEN VOORWOORD For patients treated with R U heeft Revlimid (lenalidomide) voorgeschreven gekregen voor de behandeling
Nadere informatieSamenvat ting en Conclusies
Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het
Nadere informatieMyelodysplastisch syndroom
Inwendige geneeskunde Myelodysplastisch syndroom www.catharinaziekenhuis.nl Patiëntenvoorlichting: patienten.voorlichting@catharinaziekenhuis.nl INW022 / Myelodysplastisch syndroom / 20-07-2013 2 Myelodysplastisch
Nadere informatieREADER. Cursus Sepsis : herkennen en behandelen in de pre-hospitale setting
READER Cursus Sepsis : herkennen en behandelen in de pre-hospitale setting ACHTERGRONDINFORMATIE: PATHOFYSIOLOGIE Pro- inflammatoire en anti-inflammatoire respons Sepsis is de systemische respons van de
Nadere informatieEen patiënt met atypische chronische myeloïde leukemie en een oncogenetische mutatie in het CSF3R-gen
CASUÏSTIEK 39 Een patiënt met atypische chronische myeloïde leukemie en een oncogenetische mutatie in het CSF3R-gen A patient with atypical chronic myeloid leukemia and an oncogenetic mutation in the CSF3R-gene
Nadere informatiePrognostische toepassing van flowcytometrie bij het myelodysplastisch syndroom
Workshop Flowcytometrie in MDS 5 september 2012 Prognostische toepassing van flowcytometrie bij het myelodysplastisch syndroom Canan Alhan VU Medisch Centrum Cancer Center Amsterdam Klinische prognostische
Nadere informatie