Datum 3 februari 2015 Onderwerp GMP en Bereidend Collegiaal Leverende Apotheek (BCLA) circulaire inspectie

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus GR Utrecht Apotheek de Ad-Hoc Bereider T.a.v. Antonie van Leeuwenhoekstraat LT OUD-BEIJERLAND Datum 3 februari 2015 Onderwerp GMP en Bereidend Collegiaal Leverende Apotheek (BCLA) circulaire inspectie Geachte, In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport vroeg ik u uiterlijk 22 december 2014 om een schriftelijke reactie als u in paragraaf 1 t/m 14 van het rapport feitelijke onjuistheden aantrof. Daarnaast vroeg ik u om een plan van aanpak welke ik tevens heb ontvangen. Feitelijke onjuistheden De Inspectie heeft voor de afgesproken datum een reactie van u ontvangen. Naar aanleiding hiervan bericht ik u. Geneesmiddelen En Medische Technologie Stadsplateau AZ Utrecht Postbus GR Utrecht T F Inlichtingen bij Ons kenmerk V /pr8/ Uw 19 december 2014 Uw feitelijke onjuistheid: punt 1 in uw brief van 19 december 2014 is eigenlijk geen feitelijke onjuistheid, maar heeft betrekking op openbaarmaking. Reactie Inspectie: bij openbaarmaking van het rapport zal een verwijzing naar de door u genoemde bedrijven niet zichtbaar zijn. Conclusie: met de door u voorgestelde actie zal bij openbaarmaking rekening worden gehouden. Uw feitelijke onjuistheid: punt 2 in uw brief van 19 december Reactie Inspectie: de zin die u voorstelt is akkoord ( DAB huurt voor de productie van tabletten personeel van (in-sourcing), maar blijft zelf verantwoordelijk voor de productie van deze tablet ). Conclusie: De door u voorgestelde correctie is overgenomen. Uw feitelijke onjuistheid: punt 3 in uw brief van 19 december Reactie Inspectie: uw voorstel tot aanpassing van de tekst in het rapport onder introductie is overgenomen. De zin dat het change control formulier alleen is gericht op registratiedossiers is vervangen door de zin: Het change control formulier is onvoldoende toegespitst op de DAB documenten. Conclusie: De door u voorgestelde correctie is overgenomen, dit is eveneens bij tekortkoming doorgevoerd. Uw feitelijke onjuistheden: punt 4 in uw brief van 19 december 2014 Reactie Inspectie: uw voorstel tot tekst aanpassing is gedeeltelijk overgenomen. De volgende zin is nu vermeld in het rapport: Bij wegingen vindt geen onafhankelijke controle plaats door een tweede persoon, terwijl het gebruikte systeem onvoldoende gevalideerd is waardoor deze controle onvoldoende borging biedt. Conclusie: De overige door u voorgestelde correcties zijn overgenomen. Pagina 1 van 2

2 Uw feitelijke onjuistheden: punt 5 in uw brief van 19 december 2014 (over GMP audit in week 6). Reactie Inspectie: uw voorstel tot tekst aanpassing is overgenomen: De bevindingen van de GMP zelfinspectie in week 6 waren niet terug te vinden op de lijst van CAPA s. Conclusie: De door u voorgestelde correctie is overgenomen. Daarnaast zijn alle andere woorden audit in dit onderdeel van het rapport ook vervangen door zelfinspectie. Ons kenmerk V /pr8/ Datum 3 februari 2015 Uw feitelijke onjuistheden: punt 6 in uw brief van 19 december 2014 (over SMF). Reactie Inspectie: uw voorstel tot tekst aanpassing is overgenomen: Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. Uw feitelijke onjuistheden: punt 7 in uw brief van 19 december 2014 (over bijsluiters). Reactie Inspectie: Hoewel uw opmerking betrekking heeft op paragraaf 15 van het rapport en u alleen in de gelegenheid gesteld bent om feitelijke onjuistheden te melden over paragraag 1 t/m 14, hebben wij uw voorstel tot tekst aanpassing gedeeltelijk overgenomen: Bij de rondgang bleek een tekortkoming betreffende de geautomatiseerde werkwijze rond bijsluiters: de bijsluiter van een product was voorzien van de naam van een ander product. Onduidelijk is hoe dit heeft kunnen gebeuren. Het geautomatiseerde systeem is niet gevalideerd. Conclusie: De overige door u voorgestelde correctie is gedeeltelijk overgenomen. Met de aangebrachte correcties in het conceptrapport stel ik dit rapport nu definitief vast. Verder vroeg ik u in voornoemde aanbiedingsbrief om een plan van aanpak. Plan van Aanpak Onze reactie vindt u in hoofdstuk 16 van het bijgevoegde eindrapport. Op grond van uw plan van aanpak is geconcludeerd dat het GMP niveau, voor wat betreft de geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen, in uw bedrijf voldoende is en dat geheel aan de circulaire eisen wordt voldaan. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 2 en 3 oktober 2014 af. In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport is vermeld dat de Inspectie naast het eindrapport ook de afsluitingsbrief van dit inspectiebezoek op haar site zal zetten. Op die manier zal alle informatie over deze inspectielocatie in het kader van dit inspectietraject via internet beschikbaar zijn. Hoogachtend,, Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Pagina 2 van 2

3 Eind rapport van het GMP en BCLA inspectiebezoek aan De Ad Hoc Bereider te Oud-Beijerland, op 2 en 3 oktober 2014 Utrecht, 2015

4 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Apotheek De Ad Hoc Bereider Antonie van Leeuwenhoekstraat 12 OUD-BEIJERLAND 2. Activiteiten: Bereiden en doorleveren van ongeregistreerde geneesmiddelen 3. Datum van inspectie: 02 en onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer F Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer Bereidende en collegiale leverende apotheek 6. Datum vorige inspectie: n.v.t. Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: n.v.t. 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Apotheek de Ad-Hoc Bereider (hierna te noemen: DAB) maakt ± 89 voorraadbereidingen en ±102 gestandaardiseerde individuele bereidingen (GIB s). Daarnaast vinden er in DAB ook niet gestandaardiseerde individuele bereidingen plaats. DAB maakt vooral kleine charges van geneesmiddelen; indien de charges groter worden, wordt de bereiding overgedragen aan Apotheek. DAB bereidt capsules, zetpillen, dranken en suspensies, blaasspoelingen, oogdruppels, zalven en crèmes, smeersels, mondspoelingen, en cassettes. Er wordt ook 1 tablet gemaakt (DAB huurt voor de productie van tabletten personeel van (in-sourcing) maar blijft zelf verantwoordelijk voor de productie van deze tablet). DAB maakt apotheekbereidingen die collegiaal worden geleverd aan ± apotheken. Met deze apotheekhoudenden heeft DAB een contract afgesloten. Om dit te verifiëren is een tweetal contracten (van de lijst van afnemers) opgevraagd, deze bleken aanwezig. QC en QA zijn uitbesteed aan ; in een zogenaamde technical agreement zijn de onderlinge verantwoordelijkheden geregeld. Het opstellen van productdossiers is eveneens uitbesteed aan. Veranderingen sinds de vorige inspectie: n.v.t. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Bladzijde 2 van 11

5 Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Circulaire collegiaal doorleveren door apothekers IGZ Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: De onderdelen van de circulaire (farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutische rationale, productdossiers en GMP) zijn tijdens het bezoek van 2 en 3 oktober 2014 beoordeeld. Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, gevestigd apotheker, hoofd productie, pharmacist QA, directeur (bij opening en afsluiting bezoek aanwezig)., directeur kwaliteitszaken., teamleider productie. 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Niet van toepassing, dit is de eerste inspectie van DAB Farmaceutisch Kwaliteitssysteem DAB valt onder één overkoepelende kwaliteitsorganisatie die ressorteert onder. Deze overkoepelende kwaliteitsorganisatie draagt zorg voor de kwaliteitssystemen. Voor de inhoudelijke behandeling van kwaliteitsregistraties is DAB zelf verantwoordelijk. De gevestigd apotheker van DAB autoriseert de DABprocedures. Het archiveren van alle GxP-documentatie wordt uitgevoerd door de overkoepelende kwaliteitsorganisatie. De termijnbewaking en trending van kwaliteitsregistraties wordt uitgevoerd door de overkoepelende kwaliteitsorganisatie, die de diverse bedrijven daarbij aanspoort tot en zo nodig helpt bij afronding. Management Review is beschreven in een overkoepelende SOP (SOP A1005.0). De review wordt besproken in een GMP-Commissie waar naast directie alle hoofden van afdelingen aan deelnemen, inclusief de QP s. Hoewel de gevestigd apotheker niet expliciet in de opsomming voorkomt, neemt deze wel deel aan de reviewbijeenkomsten. Van deze bijeenkomsten zijn notulen beschikbaar. Ook de uitgebreide agenda ligt vast in de procedure. De trendrapportage van augustus 2014 is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Bladzijde 3 van 11

6 De afwijkingenprocedure (SOP DABA7008.0, ed. 2) is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Een overzicht van afwijkingen is ingezien. Hieruit komt naar voren dat afwijkingen van groot tot klein geregistreerd worden. Diverse meldingen van overschrijding van het aantal kiemen op handschoenen en coverall vallen hierbij op. Naar aanleiding hiervan zijn diverse acties ondernomen, waaronder andere steriele handschoenen. Resultaten laten tot op heden zien, dat dit effect heeft gehad. Van oudsher worden twee paar steriele handschoenen gedragen, waarbij het buitenste paar elk half uur wordt gewisseld, naast het desinfecteren dat tenminste elk kwartier wordt uitgevoerd. Het wisselen van handschoenen in de B- ruimte vormt echter een risico op contaminatie. Dit dient zoveel mogelijk vermeden te worden. Naast deze meldingen zijn drie andere meldingen ingezien. Afwijkingen worden op een juiste wijze behandeld, echter ontbreekt het in meerdere registraties aan vastlegging van afronding CAPA s. Gebleken is dat indien tijdens controlestappen tijdens het productieproces afwijkingen geconstateerd worden tussen de gegevens zoals vermeld op het recept en op het protocol, deze niet als afwijking gerapporteerd worden. Ook deze afwijkingen dienen geregistreerd te worden. De change controle procedure (SOP DABA4002.0, ed. 1) is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Een overzicht van changes van juli 2013 tot heden is ingezien. Voor de aanschaf van een nieuwe koelkast is geen change opgesteld. Drie changes zijn ingezien. In het change control formulier ontbreekt of de change gevolgen kan hebben voor het productdossier. Het change control formulier is onvoldoende toegespitst op de DAB documenten. De procedure CAPA-management systeem is ingezien (SOP DABA7024.0, sep 2014). Deze procedure is vrij algemeen, maar voldoet. Twee CAPA s zijn ingezien, hierover zijn geen opmerkingen. Er is een achterstand met het afronden van CAPA s. Validatie: DAB heeft een schoonmaakvalidatie Risico-inventarisatie gemaakt. Deze is uitgebreid besproken tijdens de inspectie. Op de afdeling risicovol worden alleen disposables en dedicated materialen gebruikt. Bij de bereiding van steriele producten worden sowieso vooral disposable materialen gebruikt. De risicoinventarisatie van DAB maakt gebruik van de schoonmaakvalidatieresultaten die bij verkregen zijn. De schoonmaakmethodes en materiaaloppervlakken bij DAB zijn vergelijkbaar met die bij. Beoordeeld is dat de producten die bij DAB gemaakt worden, rekening houdend met de chargegroottes binnen de worst case situaties van het onderzoek van blijven. Additionele schoonmaakvalidatie door DAB is derhalve niet nodig. De inspectie kan zich vinden in de gekozen benadering en uitkomst. Hierbij wordt wel opgemerkt dat naast industriële schoonmaakmiddelen (samenstelling bekend) ook gebruik gemaakt wordt van huishoudschoonmaakmiddelen (samenstelling onbekend). Huishoudschoonmaakmiddelen dienen niet gebruikt te worden in een GMP-omgeving. In de procedure aanvraag nieuw product is geborgd, dat bij de introductie van een nieuw product gecontroleerd wordt op dit invloed heeft op de schoonmaakvalidatie. Wegingen worden uitgevoerd met. Medio 2009 is een validatie uitgevoerd aan de hand van protocollen van de leverancier. Deze validatie voldoet niet aan de normen voor validatie van gecomputeriseerde systemen. Tot deze conclusie is DAB zelf ook gekomen, getuige een statement dat hiervoor opgesteld is. Momenteel wordt met hoge prioriteit naar een ander weegsysteem gekeken. Op het moment worden echter de wegingen alleen gecontroleerd aan de hand van een controle van een weegstrook uit het systeem. Aangezien dit systeem niet juist gevalideerd is, biedt deze controle onvoldoende borging. Voor procesvalidatie is vastgelegd dat een productcategorie gevalideerd is als 3x door 3 verschillende operators op verschillende dagen de validatie succesvol verlopen is. Daarnaast moet iedere operator per vastgestelde categorie 3x een succesvolle validatie uitgevoerd hebben om zich te kunnen kwalificeren. Het position paper waarin vastgelegd is waarom welke categorieën als worst case gezien worden, is ingezien. De planning is om deze totale procesvalidatie eind dit jaar afgerond te hebben. Hierover zijn geen opmerkingen Personeel DAB huurt alle personeel, maar traint deze mensen wel zelf. Daar waar mogelijk wordt gebruikt gemaakt van de onderwijsmogelijkheden van Gebouwen en apparatuur DAB is gelegen in het pand van, hier heeft DAB eigen productieruimtes. Toegang is geregeld via elektronische sleutels waarbij alleen personeel toegewezen aan DAB toegang heeft tot de DAB-ruimtes. Alle DAB-ruimtes zijn bezocht, waarbij de ruimtes met klasse A, B en C uitsluitend vanaf de buitenzijde gezien zijn. Hiermee kon voldoende indruk verkregen worden van de ruimtes en de werkwijze in deze ruimtes. Voor de productie van risicovolle stoffen is een apart productiedeel ingericht waarbij met klasse A/B en C wordt gewerkt. Voor bewaking en alarmering van druk- en temperatuurparameters wordt gebruikt gemaakt van het - systeem. Het aantal alarmmeldingen vanuit dit systeem is enorm groot. De huidige instelling van het systeem maakt het niet mogelijk belangrijke overschrijdingen van minder belangrijke overschrijdingen te Bladzijde 4 van 11

7 onderscheiden en schiet daarmee zijn doel volledig voorbij. Bij afwijkingen die door de medewerkers belangrijk geacht worden, wordt de gevestigd apotheker wel direct gebeld. Afhandeling van dergelijke afwijkingen wordt echter niet gedocumenteerd. Kalibraties worden uitgevoerd door. DAB heeft geen eigen controlemechanisme om te borgen dat kalibraties tijdig uitgevoerd worden Documentatie Batchdocumentatie: batches van een vijftal producten zijn ingezien. Bij wegingen vindt geen onafhankelijke controle plaats door een tweede persoon, terwijl het gebruikte systeem onvoldoende gevalideerd is waardoor deze controle onvoldoende borging biedt. Verder zijn hierover geen opmerkingen. Bij enkele schoonmaaklogboeken en ruimtelogboeken is geconstateerd dat niet alle parafen voor de uitgevoerde handelingen zijn geplaatst. Een systeem om deze omissies tijdig te signaleren, bv. door de review van logboeken, ontbreekt Productie Tijdens de rondgang konden productiehandelingen van verschillende productieprocessen bekeken worden (niet-steriele en steriele toedieningsvormen (vials (risicovol) en infuuszakken (niet-risicovol). Opslag van gereed product vindt plaats in en op kasten in de gang bij de bereidingsafdeling niet-steriele product. Nog vrij te geven producten staan in kratten in diezelfde gang. De statusaanduiding van deze producten in de gang en in/op de kasten is niet afdoende. Utensilieën zoals stampers, mortieren en capsuleerapparaatjes, worden opgeslagen in een kast op de afdeling waar de niet-steriele bereidingen plaatsvinden. Enkele mortieren en stampers zijn verkleurd door de werkzame stoffen. Hierdoor is niet makkelijk te zien of ze schoon zijn. De utensilieën hebben geen clean hold time, evenmin is een systeem eerst schoongemaakt, eerst gebruikt in gebruik. Voor de monitoring van steriele productie is een werkgroep opgezet om een de monitoringssystematiek nieuw vorm te geven. Recent is een nieuw Microbiologisch Monitoringsprogramma opgezet. Eind dit jaar moet het project volledig afgerond zijn, inclusief procedures en training van personeel. Intussen is al wel ingevoerd dat settle plates 1x/dagdeel in de klasse-a kasten opengezet worden bij de worst-case bereiding, die door de assistenten in principe aan het einde van de dagdeelsessie ingepland moeten worden. Hieraan ligt een risico-beoordeling aan ten grondslag. Deeltjesmonitoring (airsampler) vindt wel continu plaats. In de productiedocumentatie wordt echter niet genoteerd wanneer de settle plates gebruikt zijn. Hiermee ontbreekt voor de gevestigd apotheker de mogelijkheid om bij vrijgifte te toetsen of de settle plates inderdaad gebruikt zijn bij de worst case run, aan het eind van de dagdeelsessie. En daarmee of de EMgegevens representatief zijn. Evenmin worden de gegevens van de air samplers beoordeeld bij vrijgifte van de batches Kwaliteitsbewaking Alle chemische en microbiologische testen zijn uitbesteed aan. Grondstoffen worden betrokken van (vrijgegeven door ). DAB boekt de ontvangen grondstoffen in in en legt daarbij o.a. vast de naam van het product, vervaldatum, batchnummer en datum ontvangst. De verpakkingen worden voorzien van een DAB-etiket met barcode. De apotheker van DAB geeft de grondstoffen vervolgens vrij. Tiofarma maakt gebruik van een systeem. De specificaties van de producten van DAB worden door Tiofarma in ingevoerd, de gevestigd apotheker van DAB moet dit (op papier) accorderen. Voor het uitvoeren van mediafills is een beleid opgesteld, waarbij zowel procesvalidatie als kwalificatie van medewerkers zijn geïncorporeerd. Dit beleid is uitgebreid toegelicht. De chargegroottes bij DAB zijn zeer klein (maximaal 100 eenheden). Mediafills worden uitgevoerd met 100 eenheden met als eis geen enkele groei. Daarbij worden mediafills uitgevoerd op de twee types productieproces (vials en infuuszakken). Tijdens de mediafills worden de worst case situaties zoals overlopen vial/infuuszak, omvallen vial, nieuwe medewerker, handschoenenwissel meegenomen. De rapportage wordt getekend door de gevestigd apotheker. Huisflora is in kaart gebracht, maar is ongoing als gevolg van validatie van het desinfectieschema. OOS-resultaten zoals gevonden door m.b.t. producten van DAB zijn opgevraagd. Tot op heden 4, waarvan bij 3 een laboratoriumfout geïdentificeerd kon worden. De vierde OOS is een bevestigde OOS en is door DAB opgenomen in hun eigen afwijkingensysteem. Het product is afgekeurd. Gebleken is dat het productieproces van dit product niet voldoende robuust is. Gebleken is echter dat als geconcludeerd wordt, dat het productieproces niet voldoende robuust is, het product niet gekenmerkt wordt als onvoldoende robuust. Dit kan tot gevolg hebben, dat bij een volgende receptaanvraag het product zonder voorzorgen Bladzijde 5 van 11

8 gewoon weer gemaakt wordt Uitbestede activiteiten Ingezien is het QA-contract tussen DAB en, gedateerd april Hierin zijn de verantwoordelijkheden tussen beide partijen vastgelegd. Het contract kan op enkele punten verduidelijkt worden. Zo is het beter de verantwoordelijkheid met betrekking tot vrijgifte van grondstoffen iets duidelijker te omschrijven en is aanbevolen in Annex B de verantwoordelijkheid voor schoonmaken duidelijker te verwoorden. In het contract ontbreekt volledig dat DAB personeel gebruikt van. Verder ontbreken in Annex C, dat gaat over het uitbesteden van alle laboratoriumactiviteiten aan, de verantwoordelijkheden m.b.t. OOS-resultaten. Het QA-contract tussen DAB en, gedateerd januari 2014, is ingezien en geeft geen aanleiding tot opmerkingen. Een QA-contract met ontbreekt. DAB voert audits uit bij. De auditlijst is ingezien, hierover zijn geen opmerkingen. DAB wordt door op de hoogte gesteld van OOSen, als de OOS bevestigd is. DAB ontvangt in dat geval het OOS-rapport en stelt voor die OOS een afwijkingrapportage op Klachtenbehandeling en terugroepen van producten De klachtenprocedure (SOP DABA3001.0, ed. 4) is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Ingezien is een overzicht van klachten vanaf november 2013 tot heden. Drie klachten zijn ingezien. Bij klacht KL- Eind ontbreekt een verwijzing naar de CAPA Zelfinspectie DAB heeft een SOP voor zelfinspecties en hier wordt ook mee gewerkt. DAB heeft in 2014 een begin gemaakt met zelfinspecties. Ook zijn externe experts ingehuurd om het proces van zelfinspecties door DAB op gang te brengen. Het zelfinspectieplan voor dit jaar is ingezien. Twee apothekers van DAB zijn intern gekwalificeerd als auditor. Van elke zelfinspectie wordt een rapport gemaakt, waarbij de afronding van CAPA s wordt gemonitored. De auditor sluit de zelfinspectie af maar dat is niet vastgelegd in de SOP. Zelfinspecties worden uitgevoerd op processsen, maar er is geen overzicht van de processen vastgelegd. De bevindingen van de GMP zelfinspectie in week 6 waren niet terug te vinden op de lijst van CAPA s Distributie en verzending De voorbereidende handelingen voor distributie vinden plaats in de expeditieruimte van, door personeel van contractpartner. Transport naar de klanten (apotheken) wordt uitgevoerd door de contractpartners en. Aangezien de afdeling distributie van bij een eerdere inspectie van beoordeeld is, maakt dit onderdeel geen deel uit van de inspectie van DAB Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 2, gedateerd september Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale en productdossiers Resultaten farmacotherapeutisch alternatief De procedure voor onderzoek naar respectievelijk farmacotherapeutische alternatieven en farmacotherapeutische rationale is een procedure van (SOP A2012.0, beoordeling vervangbaarheid en rationaliteit). Het onderzoek naar FA wordt aantoonbaar uitgevoerd. Een en ander is beoordeeld aan de hand van een aselecte steekproef. Hierover zijn geen opmerkingen Resultaten Farmacotherapeutische rationale De procedure voor onderzoek naar respectievelijk farmacotherapeutische alternatieven en farmacotherapeutische rationale is een procedure van (SOP A2012.0, beoordeling vervangbaarheid en rationaliteit). Het onderzoek naar FT wordt aantoonbaar uitgevoerd. Een en ander is beoordeeld aan de hand van een aselecte steekproef. Hierover zijn geen opmerkingen. Bladzijde 6 van 11

9 Resultaten productdossiers Er is een procedure (SOP DABA2003.0) waarin de opzet en het beheer van productdossiers is vastgelegd. In deze SOP wordt op deelaspecten verwezen naar andere SOP s (bijv. naar SOP DABA2020.0, onderbouwing formulering en bereidingswijze; SOP DABA8006.0, productspecificaties samengestelde artikelen; SOP DABA2006.0, opzet en beheer CBP). De productdossiers hebben een uniform format Beoordeling kwaliteit productdossiers en productdossiers voorraad bereidingen - Het onderzoek door DAB is aantoonbaar en wordt periodiek uitgevoerd. Een en ander is beoordeeld aan de hand van een aselecte steekproef van een aantal voorraadbereidingen. - Voor alle voorraadbereidingen (89) is er een productdossier aanwezig. Aan de hand van een aselecte steekproef (uit assortimentslijst) is dit geverifieerd. De bewaking van evt. aanpassingen wordt adequaat bewaakt door middel van een overzicht dat tijdens de inspectie is ingezien. - De productdossiers voor de gestandaardiseerde individuele bereidingen zijn nog incompleet op veel onderdelen, zo bleek uit het overzicht dat tijdens de inspectie werd overlegd. - De apotheker autoriseert alle onderdelen van het productdossier, maar niet het gehele product dossier. Zo kan het voorkomen dat een product wordt doorgeleverd zonder dat het gehele productdossiers is geautoriseerd door de apotheker. - De farmacotherapeutische rationaliteit van landelijk doorgeleverde producten voldoet aan de D4 eis Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Het geautomatiseerd systeem is onvoldoende gevalideerd. In de batchdocumentatie van de bereidingen worden wegingen alleen gecontroleerd aan de hand van een controle van een weegstrook uit het systeem. Aangezien dit Bladzijde 7 van 11

10 systeem niet juist gevalideerd is, biedt deze controle onvoldoende borging. (EU GMP hfd 1.8, , 5.33 en Annex 15) 15.3 Overige betreffende de training van de medewerkers: - de traceerbaarheid van de stappen in het proces naar zelfstandig werken zijn niet expliciet benoemd. - De paraaf van de medewerkers ontbreekt Betreffende zelfinspecties: - in de procedure is niet vermeld wie de zelfinspectie afsluit en wie de follow-up doet. - De processen waarop geaudit wordt zijn niet inzichtelijk. - de relatie tussen het rapport en de CAPA s is evenmin inzichtelijk. (EU GMP hfd 9) Het weegverslag van een batch capsules was niet getekend door de bereider, terwijl het product op was vrijgegeven door de gevestigd apotheker. (EU GMP, hfd 4.20) Het wisselen van het buitenste paar handschoenen in de B-ruimte is met de ingebruikname van nieuwe handschoenen waarschijnlijk overbodig en vormt een risico op contaminatie. Dit dient zoveel mogelijk vermeden te worden. (EU GMP Annex 1 64) Kwaliteitsregistraties zijn op de volgende onderdelen onvoldoende: - In meerdere afwijkingenregistraties ontbreekt de vastlegging van de afronding van CAPA s. - Bij een klacht is geconstateerd dat de verwijzing naar de CAPA ontbreekt. - Afwijkingen geconstateerd tussen de gegevens zoals vermeld op het recept en op het protocol, worden niet als afwijking gerapporteerd. - Er is een achterstand met het afronden van CAPA s. - In het change control formulier ontbreekt de beoordeling of de wijziging gevolgen kan hebben voor het productdossier. Het change control formulier is onvoldoende toegespitst op de DAB documenten. - De aanschaf van een nieuwe koelkast is niet in een change vastgelegd. (EU GMP hfd 1.4, 1.8, 8.3 en 8.5) Het aantal alarmmeldingen vanuit het gebouwbeheersysteem is enorm groot. De huidige instelling van het systeem maakt het niet mogelijk belangrijke overschrijdingen van minder belangrijke te onderscheiden en schiet daarmee zijn doel voorbij. De afhandeling van afwijkingen wordt niet gedocumenteerd. (EU GMP hfd 3.12 en Annex 1 55) Enkele mortieren en stampers zijn verkleurd door de werkzame stoffen. Hierdoor is niet makkelijk te zien of ze schoon zijn. De utensilieën hebben geen clean hold time, evenmin is een systeem eerst schoongemaakt, eerst gebruikt in gebruik. (EU GMP hfd 3.36 en 5.19) De statusaanduiding van de producten in de gang en in/op de kasten bij de bereidingsafdeling niet-steriel is niet afdoende. (EU GMP hfd ) Kalibraties worden uitgevoerd door. DAB heeft geen eigen controlemechanisme om te borgen dat kalibraties tijdig uitgevoerd worden. (EU GMP hfd 3.41) Bij enkele schoonmaaklogboeken en ruimtelogboeken is geconstateerd dat niet alle parafen voor de uitgevoerde handelingen zijn geplaatst. Een systeem om deze omissies tijdig te signaleren, bv. door de review van logboeken, ontbreekt. (EU GMP hfd 4.31) Bladzijde 8 van 11

11 In de productiedocumentatie wordt niet genoteerd wanneer de settle plates gebruikt zijn. Hiermee ontbreekt voor de gevestigd apotheker de mogelijkheid om bij vrijgifte te toetsen of de settle plates geplaatst zijn tijdens de worst-case run en daarmee of de EM-gegevens representatief zijn. Evenmin worden de gegevens van de air samplers beoordeeld bij vrijgifte van de batches. (EU GMP Annex 1 18) In het QA-contract tussen DAB en ontbreekt dat DAB personeel gebruikt van en ontbreken in Annex C de verantwoordelijkheden m.b.t. OOS-resultaten. Een QA-contract met ontbreekt. (EU GMP hfd ) 15.4 Farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale en productdossiers De procedure voor onderzoek naar respectievelijk farmacotherapeutische alternatieven en farmacotherapeutische rationale is een procedure van Tiofarma (SOP A2012.0, beoordeling vervangbaarheid en rationaliteit) De productdossiers voor de GIB s zijn nog incompleet op veel onderdelen, zo bleek uit het overzicht dat tijdens de inspectie werd overlegd De apotheker autoriseert niet het gehele productdossier. Zo kan het voorkomen dat een product wordt doorgeleverd zonder dat het gehele productdossier is geautoriseerd door de apotheker Productdossier : de onderdelen specificaties en analysevoorschrift zijn nog niet voor akkoord getekend door de gevestigd apotheker. Bij de rondgang bleek een tekortkoming betreffende de geautomatiseerde werkwijze rond bijsluiters: de bijsluiter van een product was voorzien van de naam van een ander product. Onduidelijk is hoe dit heeft kunnen gebeuren. Het geautomatiseerde systeem is niet gevalideerd. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak wordt door de inspectie als voldoende beschouwd. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Op een aantal onderdelen ontbreekt in uw plan van aanpak een realisatietermijn. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Apotheek De Ad Hoc Bereider, locatie Antonie van Leeuwenhoekstraat 12 te Oud-Beijerland, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten onder de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ.: Bladzijde 9 van 11

12 voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ. voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Bladzijde 10 van 11

13 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). Bladzijde 11 van 11