New Onset Diabetes After Transplantation

Transcriptie

1 New Onset Diabetes After Transplantation Eelco de Koning Paul van der Boog 22 januari 2009

2 Onderwerpen 1. Inleiding de novo diabetes na transplantatie 2. Inleiding immuunsuppressie 3. Casuistiek 4. Steroidvrij transplanteren/ afbouw steroiden na Tx 5. Calcineurineremmers en NODAT 6. Medicamenteuze behandeling NODAT Opties: 7. Diagnostiek 8. Infecties (CMV / hepatitis C)

3 Diabetes en transplantatie Toename incidentie orgaanfalen door DM Diagnose type 2 diabetes op jongere leeftijd Intensieve preventie en behandeling van CVD Prevalentie van diabetes na transplantatie hoger Leefstijlveranderingen (overgewicht en verminderde beweging) Diagnose type 2 diabetes op jongere leeftijd Pre-transplantatie reeds milde type 2 diabetes NODAT

4 Definitie en incidentie NODAT Criteria Idem als voor type 2 diabetes (nuchtere glucose > 6.9, 2 uur na OGTT > 11.0) Incidentie 2-54%!! Definitie probleem Type transplantatie Gebruikte immunosuppressiva en doseringen Karakteristieken baseline populatie Duur van studie na transplantatie

5 Diabetes mellitus after kidney transplantation USA BL kasiske et al Am j of Transplantation 2003: 3:

6 Incidentie NODAT Incidentie Recente prospectieve studies met gangbare immunosuppressiva bij caucasiers: 13% na 10 weken ELITE-Symphony 5-11% na 1 jaar afhankelijk van keuze immunosuppressiva

7 Implicaties NODAT Cardiovasculaire aandoeningen Transplantaatoverleving

8 Implicaties NODAT: CVD Transplantatiepatienten hebben verhoogd cardiovasculair risico (Noors niertx 8-jaar cohort onderzoek: DM vs nondm 3x verhoogd risico op CV aandoening) Patienten met diabetes mellitus die transplantatie moeten ondergaan sterk verhoogd risico op CVD NODAT? minder lange blootstelling aan hyperglycemie en aan hyperglycemie geassocieerde aandoeningen (inflammatie) hoger risico op CVD en infecties (sepsis) wisselende studieuitkomsten Noorse niertx cohort: pretx DM > 20% CV aandoening NODAT > 21% CV aandoening

9 Implicaties NODAT: transplantaatoverleving

10 Implicaties NODAT: transplantaatoverleving UAE median 11.9 mg/l Kidney-islet Kidneypancreas Kidney alone Fiorina P et al., Diabetes Care 28: , 2005

11 BL kasiske et al Am j of Transplantation 2003: 3:

12 Implicaties NODAT: transplantaatoverleving URDS database (n = ) NODAT 63% verhoogd risico op niertransplantaatfalen Ook bij levertransplantatie

13 Risicofactoren voor NODAT Pre-transplantatie Post-transplantatie Niet-modificeerbaar Leeftijd > 40 jaar Positieve familie anamnese Aziatisch en afro-caribisch ras Zwangerschapsdiabetes in verleden Modificeerbaar Obesitas Hepatitis C infectie (?) Gestoorde glucose tolerantie Modificeerbaar Gewichtsstijging/obesitas CMV infectie (?) Immunosuppressiva 74% van NODAT verklaard door immunosuppressiva (Montori et al, 2005)

14 Immuunsuppressie Voorkomen afstoting Bijwerkingen: - Infecties - Maligniteiten - Middelspecifieke (oa Diabetes) Tijdspad

15 Onderhoudsimmuunsuppressie tijd Corticosteroiden Azathioprine Cyclosporine Mycofenolaat Tacrolimus Sirolimus Everolimus anti-metaboliet calcineurine-remmer anti-metaboliet calcineurine-remmer mtor-remmer mtor-remmer

16 Aangrijpingsmechanisme

17 Aangrijpingsmechanisme Rustende Vroege Late T-cel T-cel T- lymfocyt T-cel activatie Proliferatie activatie Niet-specifieke Cyclosporine Sirolimus Azathioprine mono- & polyclonale antilichamen Tacrolimus Daclizumab Basiliximab Everolimus Mycofenolaat mofetil Mycofenolaat natrium

18 Deathcensored graft-survival (Leiden) Post-mortaal Living P + CNI + MMF+ inductie P + CNI + MMF P + CNI P + AZA

19 Patient-survival (Leiden) Post-mortaal Living P + CNI + MMF+ inductie P + CNI + MMF P + CNI P + AZA

20 Immuunsuppressieve schema - Optimale schema onbekend - Combinatie van middelen - In begin hoger gedoseerd Triple-therapie meest gebruikt (met inductie): - Prednison - Calcineurineremmer (ciclosporine / tacrolimus) - Antimetaboliet (mycofenolaat / azathioprine) Graft survival (1 jaar) > 90% Rejectie-incidentie < 20 % Steeds meer studies met mtor-remmers

21 Keuze immuunsuppressiva Kans op rejectie <-> bijwerkingen <-> contra-indicaties Sensibilisatie Re-transplantatie Acute rejecties Mismatch Leeftijd Etniciteit Gewicht Hyperlipidemie Calcineurinetoxiciteit Delayed Graft-function Gestoorde wondgenezing Lymfocéles Beperkte nierfunctie Proteinurie Etcetera Etcetera

22 Glucose regulation is a balancing act between insulin sensitivity and beta-cell function Insulin secretion (beta-cell function) Insulin sensitivity

23 Aangrijpingspunten van immunosuppressiva

24 Casus 1 56 jarige caucasische man, BMI 30 kg/m2 -Mismatch Eerste transplantatie - Niet geimmuniseerd (PRA < 4%) - Heart-beating-procedure Immuunsuppressief protocol? Standaard of - Steroidvrij? - Low dose calcineurineremmer - Geen tacrolimus? - Anders?

25 Casus 2 46 jarige caucasische man (BMI 24) -2 e transplantatie -Mismatch PRA 24% - Heartbeating procedure Inductie: Onderhoud Basiliximab Prednison Tacrolimus Mycofenolaat Na 2 weken NODAT Beleid?

26 Casus 3 45 jarige vrouw, BMI 27 -Mismatch Niet geïmmuniseerd - Eerste transplantatie - 1 jaar na transplantatie Huidige medicatie: - Prednisolon - Cyclosporine - Cellcept Over naar 2 middelen: Welk middel eraf?

27 Steroidvrij N=300: 150 met prednison, 150 na 2 dagen staken prednison Inductie: Basiliximab Onderhoud: Cyclosporine Mycofenolaat of sirolimus Patient survival Subclinical Acute Rejections Graft survival Cumulative Chronic allograft Nephropathy Kumar MS et al. Transplantation Mar 27;81(6):832-9.

28 Steroid vrij N=300: 150 met prednison, 150 na 2 dagen staken prednison Inductie: Basiliximab Onderhoud: Cyclosporine Mycofenolaat of sirolimus Kumar MS et al. Transplantation Mar 27;81(6):832-9.

29 Steroid vrij N=349: 254 Living, 95 kadaver: Prednison afgebouwd binnen 1 week Inductie: Thymoglobuline (polyclonaal antilichaam) Onderhoud: Calcineurineremmer Mycofenolaat of Sirolimus lving lving Khwaja K et al. Am, j Transplant 2004; 4:980

30 Steroid vrij N=349: 254 Living, 95 kadaver: Prednison afgebouwd binnen 1 week Inductie: Thymoglobuline (polyclonaal antilichaam) Onderhoud: Calcineurineremmer Mycofenolaat of Sirolimus Incidentie NODAT: 4 (1.8%): allemaal in tacrolimus-sirolimus groep (2.6%) geen in cyclosporine mycofenolaat groep (suggestie: in afwezigheid van steroiden, risico op NODAT bij calcineurineremmer is laag) Khwaja K et al. Am, j Transplant 2004; 4:980

31 Conclusie Steroidvrij Mogelijk in de toekomst de gunstigste benefit-risico-ratio Echter - Veelal low-risk patiënten (echter niet in alle studies) - Agressieve inductiebehandeling - Moeilijker om andere middelen af te bouwen -Verdere studies met lange termijnsresultaten nodig

32 Vroege steroid-onttrekking (<6 mnd) Steroid Withdrawal in Renal Transplant Patients on Triple Therapy with a Calcineurin Inhibitor and Mycophenolate Mofetil: A Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials (6) Pascual j et al, Transplanation 2004; 78: 1548

33 Vroege steroid-onttrekking (<6 mnd) Vroege Steroid-onttrekking: - Grote kans op rejectie - Geen lange termijn follow-up - Indien vroege onttrekking, dan waarschijnlijk met ATG of OKT3 Pascual j et al, Transplanation 2004; 78: 1548

34 Late onttrekking (> 1 jaar) A Meta-Analysis of Immunosuppression Withdrawal Trials in Renal Transplantation (20) Kans van 14% op rejectie RR graft-failure 1.38 BL. Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1910

35 Laag onderhoud corticosteroiden (0.1 mg/kg of 5 mg indien laag risicoprofiel) Relatie prednison-dosering en glucoseintolerantie: 0.01 mg/kg prednisolon => 5% risico ontwikkeling NODAT tapering controle - Reductie van elke 1 mg prednisolon glucose na 2 uur van 0.12 mmol/l - Reductie 16 mg/dag => 9 mg/dag: Insuline gevoeligheidsindex (24%) Percentage toename insulinegevoeligheid Complete onttrekking van prednison van 5 mg: Geen significante insulinegevoeligheidstoename K. Midtveldt et al. J Am Soc Nephrol Dec;15(12):

36 Calcineurineremmers N= (United Renal Data System), NTx Diabetesvrij: met / zonder tacrolimus BL kasiske et al Am j of Transplantation 2003: 3:

37 Reversibele calcineurine toxiciteit 26 Pancreastransplantaties: - Correlatie eilandjes schade en serumlevels cyclosporine en tacrolimus - Schade bij tacrolimus (10/13) vaker dan bij cyclosporine (5/13) - reversibiliteit schade/hyperglycaemie na staken tacrolimus Figure 5. A, FK toxicity: islet showing marked swelling and vacuolization of β cells with markedly decreased or absent secretory granules. Some peripheral (non-β) cells have abundant secretory granules and minimal vacuolization (asterisk). Insert, Light microscopic morphology of islets showing marked swelling and vacuolization. B, Follow-up biopsy from same patient in A after normalization of glycemia. There is minimal cytoplasmic vacuolization of islet cells and relatively abundant secretory granules. Insert, Light microscopic morphology showing minimal vacuolization of islet cells. Drachenberg CB, Transplantation 1999;68(3):

38 Dosisafh calcineurine toxiciteit Niet alle studies laten zien dat diabetogeniciteit tacrolimus > cyclosporine - Verschil in definitie NODAT - Dosering spiegels calcineurineremmers Hoge tacrolimus dalspiegel (> 15 ng/ml) in eerste maand na Tx belangrijke risicofactor NODAT binnen 1 jaar na Tx* Levertransplantatie: cyclosporine tacro hoog tacro laag NODAT: 11% 40% 23% *Maes BD et al, Transplantation 2001

39 ELITE-Symphony Study Reduced exposure to Calcineuring Inhibitors in renal transplantation (N= 1645) Daclizumab Prednison mycofenolaat cyclosporine tacrolimus sirolimus x x standaard x x x low-dose x x x low-dose x x x low-dose middel dosis dalspiegel cyclosporine standaard (<3mnd), (>3mnd) cyclosporine low-dose tacrolimus low-dose 3-7 sirolimus low-dose 4-8 H Ekberg et al. N Engl J med 2007; 357:

40 ELITE-Symphony Study Reduced exposure to Calcineuring Inhibitors in renal transplantation (N= 1645) Biopsie-bewezen rejectie Transplantaatoverleving H Ekberg et al. N Engl J med 2007; 357:

41 ELITE-Symphony Study Reduced exposure to Calcineuring Inhibitors in renal transplantation (N= 1645) Combinatie van Daclizumab, Mycofenolaat met low-dose tacrolimus Voorkeur mbt Nierfunctie Allograft-survival Acute rejectie H Ekberg et al. N Engl J med 2007; 357:

42 Calcineurineremmers onttrekking A Meta-Analysis of Immunosuppression Withdrawal Trials in Renal Transplantation (20) BL. Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1910

43 Behandeling: medicamenteus Streefwaarden: Overwegingen: Wat zijn je parameters? HbA1c (niet betrouwbaar in eerste 3 maanden) Nuchtere glucose metingen (DVK?) Wanneer is er een steady-state? Verandering in aard/dosering immunosuppressiva

44 Major Targeted Sites of Oral Drug Classes Liver Pancreas Impaired insulin secretion Sulfonylureas Meglitinides DPP-4 inhibitors Muscle and fat Hepatic glucose overproduction Biguanides TZDs DPP-4 inhibitors Glucose level Gut Glucose absorption α-glucosidase inhibitors Insulin resistance TZDs Biguanides DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; TZDs=thiazolidinediones. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003: ; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131: ; Inzucchi SE. JAMA 2002;287: ; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:

45 Behandeling: medicamenteus Mogelijkheden: Lifestyle Medicamenteus Metformine SU derivaten Meglitiniden (repaglinide, nateglinide) TZD s Nieuwe klassen: DPP-4 remmers, GLP1-analogen Interacties: P450 CYP3A4 interactie (repaglinide > nateglinide) (ciclosporine remt CYP3A4)

46 Behandeling: medicamenteus Overwegingen: Metformine Verminderde creatinine klaring (veranderend in eerste fase na transplantatie rejectie, verandering medicatie) TZD bijwerkingen: Gewichtstoename Anemie Perifeer oedeem Hartfalen Osteoporose (cave combinatie met prednison)

47 Behandeling: medicamenteus Overwegingen: Nieuwe klasse middelen: DPP4 remmers Glucose-onafhankelijke insuline secretie Vergelijkbare HbA1c daling Momenteel niet aanbevolen bij cc < 50 ml/min

48 Diagnostiek

49 CMV en NODAT Asymptomatisch (1 e 3 maanden na Tx): RR 4.0 op NODAT Symptomatisch: Significant lagere insuline release Hjelmeaeth et al. Diabetologia 2004;47(9):

50 Hepatitis C en NODAT Hepatitis C Insulineresistentie Verminderde hepatische glucoseopname en glycogenese Direct cytopathisch effect op beta-cellen 50 LeverTx (zonder diabetes)* 17 HCV+, 33 HCV- HCV+: 62% toename insulineresistentie Ad Niertransplantatie** 16 pretx: HCV+: interferon met goed effect: => Geen NODAT (mean follow-up 22.5 maanden) *Baid S et al. Transplantation 2001;72: **Kamar n et al. JASN 2003;14:2092-8

51 Beta-cel effecten van immunosuppressiva Robertson RP, N Engl J Med 350: , 2004

52 Stable insulin resistance but loss of beta-cell function in Type 2 Diabetes 80 Beta-Cell Function 60 Insulin Sensitivity 60 HOMA (%) HOMA (%) Years from diagnosis Years from diagnosis Adapted from Levy J et al. Diabet Med. 1998;15:

53 Pathofysiologie - Glucose production liver Insuline + Glucose uptake muscle Release free fatty acids - + Glucose uptake fat