Behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine volgens een 5-daags schema: resultaten van onderzoek bij 21 patiënten en aanbevelingen

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine volgens een 5-daags schema: resultaten van onderzoek bij 21 patiënten en aanbevelingen L.G.Visser, P.Berger, J.den Hartigh en J.W.van t Wout Zie ook het artikel op bl Doel. Beschrijving van de uitkomst bij 21 opeenvolgende patiënten met malaria tropica die werden behandeld met artemether-lumefantrine in 6 orale giften van mg over 96 h (5-daags schema). Opzet. Retrospectief cohortonderzoek. Methode. Van alle opeenvolgende patiënten met malaria tropica die met artemether-lumefantrine werden behandeld in het Leids Universitair Medisch Centrum (n = 15) en het Ziekenhuis Bronovo, Den Haag (n = 6) in de periode augustus 2003-februari 2006 werden de gegevens beoordeeld. Resultaten. 10 patiënten met ongecompliceerde malaria tropica werden uitsluitend met artemetherlumefantrine behandeld; 5 van de 6 onderzochte patiënten hadden een negatief dikkedruppelpreparaat binnen 48 h na de start van de therapie. De gemiddelde opnameduur was 1,3 dagen (95%-BI: 0,7-1,9). 6 patiënten met niet-ernstige malaria werden wegens braken initieel behandeld met kinine i.v.; artemether-lumefantrine werd na gemiddeld 0,9 dagen gestart. Geen enkele patiënt was parasietenvrij binnen 48 h na aanvang van de therapie. De gemiddelde opnameduur bedroeg 3,8 (95%-BI: 2,7-4,9) dagen. 5 patiënten hadden ernstige malaria tropica. Zij kregen artemether-lumefantrine 4-24 h na het starten van kinine. Het infectiepercentage was B 0,1% na gemiddeld 1,5 dagen (95%-BI: 0,3-2,7). De gemiddelde opnameduur bedroeg 4,2 dagen (95%-BI: 2,2-5,2). De serumconcentratie van lumefantrine was C 500 μg/l (streefwaarde) bij 9 van de 10 onderzochte patiënten. Conclusie. De behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine met een 5-daags schema leidde tot een snel klinisch herstel en een korte opnameduur. Er werden geen recrudescenties gerapporteerd. Ned Tijdschr Geskd. 2007;151: Leids Universitair Medisch Centrum, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden. Afd. Infectieziekten (C5P-41): hr.dr.l.g.visser, internist-infectioloog. P.Berger, student Geskunde. Afd. Klinische Farmacologie en Toxicologie: hr.dr.j.den Hartigh, apotheker. Ziekenhuis Bronovo, afd. Infectieziekten, Den Haag. Hr.dr.J.W.van t Wout, internist-infectioloog (tevens: Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Infectieziekten, Leiden). Correspondentieadres: hr.dr.l.g.visser (l.g.visser@lumc.nl). Infectie met Plasmodium falciparum, de verwekker van malaria tropica, kan indien niet tijdig gediagnosticeerd en op de juiste manier behandeld in enkele dagen fataal verlopen. Deze parasiet is immers in staat om alle erytrocyten te invaderen en te vernietigen. Bovendien brengt de parasiet, na h ontwikkeling, adhesie-eiwitten tot expressie aan de oppervlakte van de geïnfecteerde rode bloedcel. Met deze knopvormige uitstulpingen, erytrocytmembraanproteïne 1 genoemd, blijven de geïnfecteerde rode bloedcellen met delende parasieten als het ware kleven aan het bloedvatendotheel en ontsnappen deze broedkamertjes aan de vernietiging door de milt. Dit proces, sekwestratie genoemd, leidt tot verstopping van de microcirculatie met orgaanfunctieverlies als gevolg. 1 Deze vaatobstructie wordt verder in de hand gewerkt door de verminderde vervormbaarheid van geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde rode bloedcellen. 2 3 De vervormbaarheid van de niet-geïnfecteerde cellen is mogelijk het gevolg van de oxidatieve schade aan de rodebloedcelmembraan door het vrijgekomen malariapigment. 4 Bloedschizonticide werking van malariamiddelen. Bij de behandeling van een acute malaria-aanval staat de snelle vernietiging van delende malariaparasieten in het bloed als doel voorop, de zogenaamde bloedschizonticide werking. Als maat voor de werkzaamheid van een bloedschizonticide middel wordt de parasietenreductieratio (PRR) gehanteerd. 5 De PRR is de factor waarmee de parasitemie in 48 h, dat is de duur van één ongeslachtelijke delingscyclus van P. falciparum, afmt gedurende de behandeling. In het algemeen zijn bloedschizonticide middelen slechts gedurende een beperkt deel van de ongeslachtelijke ontwikkeling van P. falciparum in de rode bloedcel maximaal werkzaam. Zo is de bloedschizonticide werking van kinine maximaal h van de ontwikkeling. 6 Kinine heeft geen invloed op de 2208 Ned Tijdschr Geskd oktober;151(40)

2 sekwestratie. Kinine voorkomt evenmin dat de rode bloedcellen met reeds gevormde rijpe delingsvormen van de parasiet uiteenvallen. Het percentage geïnfecteerde rode bloedcellen kan daardoor gedurende de eerste 6-12 h na het starten van behandeling met kinine nog verder stijgen. De bloedschizonticide werking van artemisininepreparaten is breder dan die van alle andere antimalariamiddelen: van het jonge ringstadium tot de vroege schizont. 5 Deze krachtige werking is verantwoordelijk voor de zeer snelle daling van de parasitemie; de PRR bedraagt circa Bovendien zijn er aanwijzingen in vitro dat artemether en de actieve metaboliet dihydroartemisinine sekwestratie tegengaan. 7 Uit een cochrane-meta-analyse blijkt dat patiënten met ernstige malaria tropica die worden behandeld met een artemisininepreparaat een grotere overlevingskans hebben dan patiënten die met kinine worden behandeld. 8 In Nederland is het artemisinine-combinatiepreparaat artemether-lumefantrine geregistreerd voor de orale behandeling van niet-ernstige malaria. 9 Sinds 2003 wordt in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Ziekenhuis Bronovo, Den Haag, artemether-lumefantrine toegepast voor de orale therapie van malaria tropica. Wij verrichtten een retrospectief onderzoek naar de uitkomst van de behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine. patiënten en methoden Patiënten. Alle opeenvolgende patiënten met malaria tropica in het LUMC (n = 15) en het Bronovo Ziekenhuis (n = 6) in de periode augustus 2003-februari 2006 worden hier beschreven. Patiënten geboren in een voor malaria holoof hyperendemisch gebied werden als partieel immuun beschouwd; de overige patiënten als niet-immuun. 10 De patiënten werden verdeeld in een groep met ernstige en een groep met niet-ernstige malaria. Ernstige malaria tropica bij niet-immune volwassenen werd gedefinieerd als een erytrocytair infectiepercentage C 2 of de aanwezigheid van schizonten in het bloeduitstrijkje of het optreden van een van de volgende complicaties: bewustzijnsdaling, convulsies, shock, problemen met de ademhaling, hemoglobineconcentratie < 3 mmol/l, serumcreatinine > 265 μmol/l, glucose < 2,2 mmol/l, ph < 7,25 of bicarbonaat < 15 mmol/l, spontane bloedingsneiging, macroscopische hemoglobinurie, icterus of bilirubineconcentratie > 50 μmol/l. 11 Niet-ernstige malaria tropica werd gedefinieerd als een infectiepercentage < 2, de afwezigheid van schizonten en het ontbreken van orgaancomplicaties. Behandeling. Alle patiënten met malaria tropica werden behandeld volgens het schema van figuur 1. Niet-immune patiënten met malaria tropica werden opgenomen om de klinische toestand en het effect van behandeling gedurende de eerste dagen te kunnen evalueren. Artemether-lumefantrine met een respectieve dosis van 4 tabletten à 20 mg en 120 mg werd ingenomen met chocolade op 0, 8, 24, 48, 72 en 96 h. 7 Uitkomstmaten. Als uitkomstmaten werden in de status opgezocht: tijd tot parasietenvrij, opnameduur, serumconcentratie van lumefantrine op dag 7 en optreden van recrudescentie. Het dikkedruppelonderzoek werd verricht op dag 0, 1, 4 en 7, maar bij enkele patiënten ontbraken sommige van deze metingen. Patiënten werden op dag 7 poliklinisch herbeoordeeld. Bij recidiefkoorts diende patiënt zich opnieuw te melden. Recrudescentie werd gedefinieerd als recidiefkoorts met opnieuw P. falciparum in het dikkedruppelpreparaat na het beëindigen van de behandeling met artemether-lumefantrine. Patiënten of hun huisarts werden in 2006 telefonisch benaderd om na te gaan of een recrudescentie zich alsnog had voorgedaan. De serumconcentratie van lumefantrine werd bepaald, na een dubbele vloeistof-vloeistofextractie met ethylacetaat-ijsazijn (100:1) van lumefantrine uit 1 ml serum, met behulp van reversed phase -vloeistofchromatografie op een silica C18-kolom met UV-detectie bij 335 nm. Statistiek. Bij de descriptieve analyse en de berekening van de 95%-betrouwbaarheidsintervallen werd uitgegaan van een t-verdeling. 12 resultaten Gedurende de studieperiode van 31 maanden werden 21 opeenvolgende patiënten met niet-ernstige (n = 16) of ernstige malaria tropica (n = 5) met artemether-lumefantrine behandeld (figuur 2). Van de patiënten hadden 17 de infectie (81%) opgelopen in West-Afrika; 2 waren in Zuid- Afrika geïnfecteerd en 2 in Indonesië; 18 patiënten (86%) hadden geen malariachemoprofylaxe toegepast. Een van deze patiënten werd een maand eerder behandeld voor malaria met artesunaat, sulfadoxine-pyrimethamine en doxycycline. Niet-ernstige malaria tropica. Van de 16 patiënten met nieternstige malaria tropica werden er 10 uitsluitend met artemether-lumefantrine behandeld; 7 waren niet-immuun en 2 partieel immuun (tabel; de immuunstatus van 1 Nederlandse patiënt, die 20 ar in een holo-endemisch malariagebied woonde, werd als onbekend beschouwd). Van de 6 onderzochte patiënten hadden 5 een negatief dikkedruppelonderzoek binnen 48 h na start van de therapie. De gemiddelde opnameduur was minder dan 2 dagen, namelijk 1,3 dagen (95%-BI: 0,7-1,9) met uitsluiting van 1 patiënt met een leptospirose-co-infectie, die 4 dagen was opgenomen. Bij 3 patiënten werd de behandeling poliklinisch gegeven. Bij 6 patiënten met niet-ernstige malaria tropica werd wegens braken initieel behandeld met kinine via intraveneuze weg (zie de tabel). De klachten van braken duurden gemiddeld 1,7 dagen. Artemether-lumefantrine werd ge- Ned Tijdschr Geskd oktober;151(40) 2209

3 malaria Plasmodium falciparum?* braken? ernstig? parasitemie C 2%? pigmenthoudende trofozoïeten? schizonten? kinine(dihydrochloride) i.v. oplaaddosis 20 mg zout/kg (max 1200 mg) in 10 ml NaCl 0,9%/kg in 4 h onderhoudsdosis: 30 mg zout/kg (max 1800 mg) per 24 h via continu infuus chloroquineresistentie? of onbekend chloroquine p.o. 10 mg base/kg gevolgd door 5 mg base/kg na 6, 24 en 48 h artemether-lumefantrine (20 mg/120 mg) p.o. 4 tabletten gevolgd door 4 tabletten na 8, 24, 48, 72 en 96 h Plasmodium vivax of Plasmodium ovale? chloroquine p.o. 10 mg base/kg gevolgd door 5 mg base/kg na 6, 24 en 48 h gevolgd door primaquine p.o. 0,25 mg base/kg 1 dd gedurende 14 dagen Plasmodium malariae? chloroquine p.o. 10 mg base/kg gevolgd door 5 mg base/kg na 6, 24 en 48 h figuur 1. Schema voor de behandeling van malaria. Onder strikte voorwaarden kan een patiënt met niet-ernstige malaria tropica poliklinisch worden behandeld. Toepassing van het aangegeven 5-daagse schema voor artemether-lumefantrine is in afwijking van de bijsluiter. Alternatief voor behandeling van niet-ernstige malaria is atovaquon-proguanil (250 mg 1 dd 4 tabletten-100 mg, gedurende 3 dagen), in te nemen met vet voedsel. Voor de vele gebieden van de wereld voldoet primaquine in een dosering van 15 mg/d gedurende 14 dagen. Bij een lichaamsgewicht < 60 kg of > 70 kg moet de dosering (0,25 mg/kg/dag) worden aangepast. In Zuidoost-Azië en de Zuidelijke Pacific komen verminderd gevoelige Plasmodium vivax-stammen voor waarvoor een hogere dosis is vereist: 30 mg/dag (0,43 mg/kg/dag) gedurende 14 dagen of totdat de cumulatieve dosis van 6 mg/kg is bereikt; (*) altijd opname; ( ) indien het erytrocytair infectiepercentage C 10%: overleg over de indicatie voor erytrocytaferese; ( ) geen oplaaddosis indien mefloquine of kinine in voorafgaande 12 h zijn toegediend cave hypoglykemie, hypotensie of QTc-verlenging > 25% uitgangswaarde (controle-ecg verrichten bij de start van de behandeling en na 4 h); ( ) innemen met voedsel of chocolade; dikkedruppelonderzoek na 24 en 48 h; spijtserum afnemen op dag 7 cave vooraf bestaande of optredende QTc-verlenging (interacties) (ecg afnemen bij de start van de behandeling), niet gebruiken bij zwangerschap; ( ) niet bij zwangeren of bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie Ned Tijdschr Geskd oktober;151(40)

4 ernstig (n = 4) niet-immuun (n = 15) geen braken (n = 7) malaria tropica behandeld met artemether-lumefantrine (n = 21) niet-ernstig (n = 11) braken (n = 4) ernstig (n = 1) partieel immuun (n = 5) geen braken (n = 2) niet-ernstig (n = 4) braken (n = 2) onbekend (n = 1) figuur 2. Verdeling van de patiënten in dit onderzoek volgens immuunstatus en ernst van de ziekte. Patiënten die braakten zonder ernstige malaria tropica kregen initieel kinine via intraveneuze weg toegediend. De immuunstatus van 1 Nederlandse patiënt, die 20 ar in een holo-endemisch malariagebied woonde, met nieternstige malaria werd als onbekend beschouwd. middeld 0,9 dagen na de start van de kinine ingenomen. Geen enkele patiënt was parasietenvrij binnen 48 h na aanvang van de therapie met kinine. De gemiddelde opnameduur bedroeg 3,8 dagen (95%-BI: 2,7-4,9). Ernstige malaria tropica. Bij 5 patiënten was de malaria tropica ernstig; bij 2 van hen werd een machinale rodebloedcelwisseling (erytrocytaferese) toegepast, waarbij in enkele uren het infectiepercentage van 25 naar 6,5 en van 32 naar 3 werd teruggebracht. De behandeling met artemetherlumefantrine werd aangevangen 4-24 h na het starten van kinine. Bij 3 patiënten werd de behandeling met kinine gestaakt na 24 h; bij 1 na 48 h en bij 1 na 72 h. Het infectiepercentage was B 0,1% na gemiddeld 1,5 dagen (95%-BI: 0,3-2,7). Nadien werd de parasitemie niet meer systematisch gemeten, zodat het tijdstip tot parasietenvrij niet nauwkeurig kon worden bepaald. De gemiddelde opnameduur bedroeg 4,2 dagen (95%-BI: 2,2-5,2) met uitsluiting van 1 patiënt met cerebrale malaria die 11 dagen was opgenomen. Bij 10 patiënten werd de serumconcentratie van lumefantrine bepaald. De mediane serumconcentratie bedroeg 1310 μg/l (uitersten: ). Bij 1 partieel immune patiënte was de serumspiegel < 500 μg/l, namelijk 400 μg/l op dag 8 na het begin van de therapie. Zij had op de dag van opname gebraakt. Door vertrek naar het buitenland was de followup van 1 patiënt korter dan 28 dagen. Bij 19 patiënten, inclusief de patiënte met de serumconcentratie lumefantrine < 500 μg/l, werd geen recrudescentie na > 42 dagen gerapporteerd bij telefonische controle; 1 patiënt was niet bereikbaar. Kenmerken en uitkomsten bij patiënten met niet-ernstige malaria tropica, die werden behandeld met artemether-lumefantrine* kenmerk niet-immuun partieel immuun (n = 7) eerst behandeling (n = 2) eerst behandeling met kinine met kinine i.v. (n = 4) i.v. (n = 2) leeftijdsuitersten mediaan aantal met koorts vóór de behandeling (uitersten) 2 (1-4) 2 (1-5) (3-4) (4-7) mediaan infectiepercentage (uitersten) 0,13 (< 0,1-1) 0,5 (0,5-0,9) (0,05-0,7) (0,2-1) parasietenvrij binnen 48 h 4/4 0/2 1/2 0/2 opnameduur in dagen (95%-BI) 1,1 ** (0,1-2,1) 4,2 (2,7-5,8) 1,7 2,9 recrudescentie 0/5 0/4 0/2 0/2 *Patiënten die braakten, kregen initieel kinine via intraveneuze weg toegediend. De immuunstatus van 1 Nederlandse patiënt werd als onbekend beschouwd. Deze patiënt werd niet opgenomen in de tabel. Minus 1 patiënt die werd voorbehandeld met sulfadoxine-pyrimethamine. 1 patiënt werd pas getest op dag 7 en was parasietenvrij; 1 patiënt verdween uit de follow-up. 2 patiënten waren parasietenvrij na respectievelijk 3,7 en 5,8 dagen; 2 patiënten werden niet meer getest. 1 patiënt was parasietenvrij na 2,7 dagen. Beide patiënten waren parasietenvrij na respectievelijk 3,5 en 4,5 dagen. **Minus 1 patiënt met een co-infectie met leptospirose en 1 niet-immune patiënt die poliklinisch werd behandeld. 2 patiënten verdwenen uit de follow-up, 1 vanwege vertrek naar het buitenland. Ned Tijdschr Geskd oktober;151(40) 2211

5 beschouwing De behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine leidde in de beschreven groep patiënten tot een snel klinisch herstel en korte opnameduur. Met het 5-daagse doseringsschema waren de serumconcentraties van lumefantrine bij de op dag 7 geteste patiënten C 500 mg/l. Er deden zich geen recrudescenties voor. De effectiviteit van artemether-lumefantrine bij ongecompliceerde malaria tropica werd eerder in meerdere studies met in totaal 1201 patiënten onderzocht in een hypo-endemisch gebied met multire sistente P. falciparum: 91% van de patiënten was parasietenvrij en 95% koortsvrij binnen 48 h. 13 Over de behandeling van importmalaria met artemether-lumenfantrine is weinig gepubliceerd. Wij beschrijven in dit artikel 10 patiënten met niet-ernstige malaria die uitsluitend met artemether-lumefantrine werden behandeld; 5 van de 6 geteste patiënten waren binnen 48 h parasietenvrij. Het snelle klinische herstel beperkte de opnameduur tot B 2 dagen. Atovaquon-proguanil is een alternatief en effectief middel dat kan worden toegepast voor de behandeling van niet-ernstige malaria. 9 Er zijn geen vergelijkende studies verricht tussen artemether-lumefantrine en atovaquon-proguanil, maar patiënten zijn sneller parasietenvrij met een artemisininepreparaat dan met atovaquon-proguanil. In een vergelijkend onderzoek met artesunaat-mefloquine en atovaquon-proguanil hadden respectievelijk 0,4 en 6,8% van de patiënten nog malariaparasieten op de 3e dag van behandeling. 14 Van onze patiënten werden er 11 initieel behandeld met kinine via intraveneuze weg, 5 met ernstige en 6 met nieternstige malaria. Tijdens deze therapie werd behandeling met artemether-lumefantrine gestart. Bij 7 patiënten werd de kinine na 24 h gestaakt en geen enkele patiënt kreeg langer dan 3 dagen kinine toegediend. De behandeling werd voortgezet met artemether-lumefantrine. Kinine kan leiden tot verlenging van de QT-tijd en hartritmestoornissen. In eerdere studies werd geen toename van de cardiotoxiciteit vastgesteld van artemether-lumefantrine na voorafgaande behandeling met kinine en vice versa. In onze patiëntengroep werd, in afwijking van de bijsluiter, gekozen voor behandeling met het 5-daagse doseringsschema van 80 mg-480 mg op 0, 8, 24, 48, 72 en 96 h in plaats van het 3-daagse schema van 80 mg-480 mg op 0, 8, 24, 36, 48 en 60 h. Artemether en diens metaboliet dihydroartemisinine zijn verantwoordelijk voor de snelle daling van de parasitemie in de eerste dagen van behandeling. Door de langere blootstelling aan artemether en dihydroartemisinine kan met het 5-daagse schema een voudige reductie van de parasitemie worden bereikt in vergelijking met het 3-daagse schema. 17 Lumefantrine is vooral verantwoordelijk voor de eliminatie van de resterende parasieten op het einde van de behandeling. Het is hierbij van belang dat de serumconcentratie van lumefantrine voldoende lang boven de minimaal remmende concentratie van 280 μg/l blijft. 18 Zo was de kans op therapiefalen < 10% indien op dag 7 na start van behandeling de plasmaconcentratie lumefantrine > 500 μg/l bedroeg. 18 Lumefantrine is echter vrijwel onoplosbaar in water. De biologische beschikbaarheid mt met een factor 16 toe wanr het wordt ingenomen met een vette maaltijd. De absorptie van lumefantrine wordt in de eerste dagen van de behandeling ongunstig beïnvloed door de beperkte voedselinname bij een zieke patiënt. De mediane lumefantrinespiegels op dag 7 zijn significant hoger bij het 5-daagse dan bij het 3-daagse schema, maar het percentage recrudescenties is niet significant verschillend, namelijk 0 versus In onze studie waren de serumconcentraties lumefantrine bij alle op dag 7 geteste patiënten C 500 μg/l en deden zich geen recrudescenties voor. Samenvattend: het 5-daagse schema kan bij de nietimmune patiënt een extra veiligheidsmarge bieden om voldoende lang aan artemether, dihydroartemisinine en lumefantrine te worden blootgesteld Toepassing van artemether-lumefantrine volgens het 5-daagse schema is in afwijking van de bijsluiter en leidt tot een nadrukkelijke verplichting tot het geven van informatie en het verkrijgen van toestemming ( informed consent ) van de patiënt en het vermelden van de motivering voor dit afwijkende doseringsschema in de status van de patiënt. Enkele beperkingen van dit onderzoek dienen hier te worden vermeld. Omdat de uitkomst van behandeling wordt beïnvloed door het infectiepercentage, de aanwezigheid van braken en gastheerafweerfactoren, werden patiënten bij de beschrijving van de uitkomsten ingedeeld volgens de ernst van de ziekte, de toepassing van kininetherapie en de aanwezigheid van partiële immuniteit. Hierdoor ontstonden kleine patiëntengroepen waarbij vaak geen statistische uitspraak mogelijk was. Slechts de helft van de patiënten werd uitsluitend met artemether-lumefantrine behandeld. Alhoewel de behandeling van malaria tropica werd uitgevoerd volgens een vast protocol, bleek dat het vervolgonderzoek niet bij alle patiënten op hetzelfde tijdstip werd uitgevoerd. Recrudescentie werd actief uitgesloten door een telefonische controle bij 19 patiënten. Bij 2 patiënten was de follow-upduur korter dan 28 dagen. aanbevelingen Voor de praktijk willen wij het volgende aanbevelen voor de toepassing van artemether-lumefantrine: Bij ernstige malaria tropica en bij patiënten die braken, wordt gestart met de oplaaddosis kinine. Bij een normaal ecg kan onmiddellijk daarna met artemether-lumefantrine worden gestart. Indien patiënt de medicatie niet uitbraakt, kan de verdere toediening van kinine na 24 h worden ge Ned Tijdschr Geskd oktober;151(40)

6 staakt. Zodra artesunaat voor intraveneuze toediening in Nederland beschikbaar is, dient ernstige malaria tropica met dit middel in plaats van met kinine te worden behandeld. 19 Bij ongecompliceerde malaria zonder braken wordt meteen met artemether-lumefantrine gestart. Patiënt dient gedurende tenminste 60 min te worden geobserveerd of de medicatie niet wordt uitgebraakt. Wij nemen niet-immune patiënten op gedurende de eerste 24 h van de behandeling omdat malaria tropica een ernstige ziekte is waarvan de klinische toestand verraderlijk snel kan veranderen. Patiënten behoren parasietenvrij te zijn op dag 4 na het begin van de behandeling. Tussentijdse controle met dikkedruppelonderzoek is niet nodig. Het uitblijven van recrudescentie dient te worden geconfirmeerd door een telefonische controle C 42 dagen na behandeling. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 26 februari Petrie A, Sabin C. Medical statistics at a glance. Oxford: Blackwell Science; p Price RN, Uhlemann AC, Vugt M van, Brockman A, Hutagalung R, Nair S, et al. Molecular and pharmacological determinants of the therapeutic response to artemether-lumefantrine in multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. Clin Infect Dis. 2006;42: Vugt M van, Leonardi E, Phaipun L, Slight T, Thway KL, McGready R, et al. Treatment of uncomplicated multidrug-resistant falciparum malaria with artesunate-atovaquone-proguanil. Clin Infect Dis. 2002; 35: Levèfre G, Looareesuwan S, Treeprasertsuk S, Krudsood S, Silachamroon U, Gathmann I, et al. A clinical and pharmacokinetic trial of six doses of arthemether-lumefantrine for multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg. 2001; 64: Lefèvre G, Carpenter P, Souppart C, Schmidli H, Martin JM, Lane A, et al. Interaction trial between artemether-lumefantrine (Riamet) and quinine in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2002;42: Ezzet F, Vugt M van, Nosten F, Looareesuwan S, White NJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lumefantrine (benflumetol) in acute falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44: White NJ, Vugt M van, Ezzet F. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics and pharmacodynamics of artemether-lumefantrine. Clin Pharmacokinet. 1999;37: Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial. South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group. Lancet. 2005;366: Literatuur 1 Miller LH, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK. The pathogenic basis of malaria. Nature. 2002;415: Dondorp AM, Kager PA, Vreeken J, White NJ. Abnormal blood flow and red blood cell deformability in severe malaria. Parasitol Today. 2000;16: Shelby JP, White J, Ganesan K, Rathod PK, Chiu DT. A microfluidic model for single-cell capillary obstruction by Plasmodium falciparuminfected erythrocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: Omedeo-Salè F, Motti A, Dondorp A, White NJ, Taramelli D. Destabilisation and subsequent lysis of human erytrocytes induced by Plasmodium falciparum haem products. Eur J Haematol. 2005;74: White NJ. The assessment of antimalarial drug efficacy. Trends Parasitol. 2002;18: Kuile F ter, White NJ, Holloway P, Pasvol G, Krishna S. Plasmodium falciparum: in vitro studies of the pharmacodynamic properties of drugs used for the treatment of severe malaria. Exp Parasitol. 1993; 76: White NJ. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of artemisinin and derivatives. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1994;88 Suppl 1: S McIntosh HM, Olliaro P. Artemisinin derivatives for treating severe malaria [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2): CD Kager PA. Drie nieuwe middelen in Nederland voor behandeling en chemoprofylaxe van malaria: atovaquon-proguanil, artemether-lumefantrine en artemotil. Ned Tijdschr Geskd. 2003;147: Hay SI, Guerra CA, Tatem AJ, Noor AM, Snow RW. The global distribution and population at risk of malaria: past, present, and future. Lancet Infect Dis. 2004;4: Overbosch D, Stuiver PC, Kaay HJ van der, Geus A de. De behandeling van malaria. Ned Tijdschr Geskd. 1984;128: Abstract Treatment of falciparum malaria with artemether-lumefantrine according to a 5-day schedule: results of a study in 21 patients and recommendations Objective. To describe the outcome of 21 successive patients with falciparum malaria treated with artemether-lumefantrine in 6 oral doses of mg in 96 hrs (5-day schedule). Design. Retrospective cohort study. Method. The data on all successive patients with falciparum malaria that were treated with artemether-lumefantrine in the Leiden University Medical Centre (n = 15) and the Bronovo Hospital (n = 6), the Netherlands, during the period from August 2003 to February 2006 were evaluated. Results. Ten patients with uncomplicated falciparum malaria were treated exclusively with artemether-lumefantrine; time to parasitological clearance was less than 48 hrs in 5 out of 6 tested patients. The mean admission time was 1.3 days (95% CI: ). 6 patients with nonsevere falciparum malaria were initially treated with intravenous quinine because of vomiting; artemether-lumefantrine was started after an average of 0.9 days. Parasite clearance required more than 48 hrs in all patients. The mean admission time was 3.8 days (95% CI: ). 5 patients had severe falciparum malaria. They received artemether-lumefantrine 4-24 hrs after starting quinine therapy. The parasite count was B 0.1% after an average of 1.5 days (95% CI: ). The mean admission time was 4.2 days (95% CI: ). The serum level of lumefantrine was C 500 μg/l (target value) in 9 out of 10 tested patients. Conclusion. Treatment of falciparum malaria with artemether-lumefantrine according to a 5-day schedule resulted in a swift recovery and short admissions. No relapses were reported. Ned Tijdschr Geskd. 2007;151: Ned Tijdschr Geskd oktober;151(40) 2213