DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN HET GENEESMIDDELENGEBRUIK IN EEN TERTIAIR CENTRUM MET FOCUS OP GENEESMIDDELENINTERACTIES

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN HET GENEESMIDDELENGEBRUIK IN EEN TERTIAIR CENTRUM MET FOCUS OP GENEESMIDDELENINTERACTIES"

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN HET GENEESMIDDELENGEBRUIK IN EEN TERTIAIR CENTRUM MET FOCUS OP GENEESMIDDELENINTERACTIES Steffi AVET Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. dr. apr. A. Somers Commissarissen Prof. dr. apr. K. Boussery Prof. dr. H. Van Vlierberghe

2

3 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN HET GENEESMIDDELENGEBRUIK IN EEN TERTIAIR CENTRUM MET FOCUS OP GENEESMIDDELENINTERACTIES Steffi AVET Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. dr. apr. A. Somers Commissarissen Prof. dr. apr. K. Boussery Prof. dr. H. Van Vlierberghe

4

5 SAMENVATTING Hepatitis C is een virale infectie waarbij vooral de lever aangetast wordt. Zo n 160 miljoen mensen wereldwijd zijn besmet met het virus. Lange tijd bestonden geen geneesmiddelen die specifiek tegen het hepatitis C virus gericht waren. Vóór 2011 werden patiënten behandeld met (peg)interferonen, al dan niet in combinatie met ribavirine. Sinds 2011 bestaan er geneesmiddelen die gericht zijn tegen specifieke enzymen van het hepatitis C virus en sinds 2015 is er een nieuwe generatie van direct-acting antivirals (DAA) op de markt. Gezien de ontwikkeling en distributie van deze DAA s heel recent is, is er nog maar weinig informatie gekend over het gebruik van deze medicatie in de dagelijkse praktijk. Het is mogelijk dat er nog een aantal bijwerkingen bestaan die tot nu toe niet gelinkt werden aan deze geneesmiddelen en dat het belang van bepaalde interacties nog te weinig kan ingeschat worden. Daarom werd in een retrospectieve studie het elektronisch patiëntendossier van 117 hepatitis C patiënten, behandeld in 2015 in het UZ Gent, geraadpleegd om deze twee aspecten in detail te bestuderen. Deze patiënten namen in totaal 468 geneesmiddelen met een gemiddelde van 4 geneesmiddelen per patiënt. Het is eveneens bekend dat patiënten vaak moeite hebben om alle informatie die hen meegegeven wordt bij het voorschrijven en de aflevering van geneesmiddelen correct te onthouden. Nochtans is dit essentieel voor het goed gebruik van de medicatie en een gunstige uitkomst van de therapie. Daarom werden bondige geneesmiddelenfiches opgesteld om mee te geven aan hepatitis C patiënten bij het opstarten van hun behandeling. Deze bevatten alle informatie die noodzakelijk is om het geneesmiddel correct in te nemen. Uit dit onderzoek bleek dat 21 van de 156 gerapporteerde bijwerkingen (13,5%) niet terug te vinden waren in de bijsluiter van het geneesmiddel in kwestie. Verder onderzoek is vereist om te achterhalen of de hepatitis C geneesmiddelen aan de oorzaak liggen van deze ongewenste effecten. Daarnaast werden ook 135 interacties gevonden tussen de thuismedicatie van de patiënten en de nieuw opgestarte hepatitis C geneesmiddelen. Een groot deel van deze interacties was niet klinisch relevant (65,9%), maar er waren ook een aantal belangrijke interacties (34,1%). Bij heel wat van deze relevante interacties werd het schema niet aangepast (58,7%). Toch hadden de artsen geen enkele interactie over het hoofd gezien. De klinische toestand van alle patiënten werd steeds grondig opgevolgd, zodat op tijd kon ingegrepen worden mochten er zich toch problemen voordoen.

6 DANKWOORD Een masterproef schrijven doe je niet zomaar op één dag. Er kruipt heel wat tijd en energie in om tot een goed eindresultaat te komen. Ik had dit dan ook nooit kunnen verwezenlijken zonder de steun van heel wat mensen. Ik wil hen graag bedanken voor alles wat ze voor me deden. Als eerste wil ik graag mijn promotor prof. dr. apr. Annemie Somers bedanken om me de kans te geven dit interessante onderwerp te bestuderen. Ook mijn begeleidsters, apr. Julie De Keulenaer en apr. Sofie Saey, ben ik dankbaar voor alle tijd die ze voor mij gemaakt hebben. Bedankt om mij steeds in de juiste richting te sturen, adviezen te geven, mijn masterproef kritisch na te lezen en zoveel meer! Graag bedank ik ook prof. dr. Hans Van Vlierberghe, dr. Anja Geerts en dr. Xavier Verhelst voor het aanreiken van de nodige informatie. Verder wil ik mijn papa bedanken voor alle kansen die hij mij geeft en voor de onvoorwaardelijke steun. Ook mijn zus, broer, Carl en Sabine wil ik bedanken om steeds in mij te blijven geloven. Mijn bijzondere dank gaat uit naar mij vriend Ivo. Bedankt om er altijd voor mij te zijn en te helpen waar nodig! Ik ben blij dat ik met al mijn zorgen bij jou terecht kan.

7 INHOUDSOPGAVE 1. INLEIDING HEPATITIS C INFECTIE Hepatitis C virus Levenscyclus van het hepatitis C virus Symptomen Screening en diagnose Transmissie Preventie en behandeling BEHANDELING VAN HEPATITIS C Algemeen Klassen geneesmiddelen Kostprijs Terugbetaling Interacties ROL VAN DE APOTHEKER OBJECTIEVEN PROBLEEMSTELLING DOELSTELLINGEN METHODEN LITERATUURONDERZOEK AANVRAAG AAN HET ETHISCH COMITÉ DATACOLLECTIE Kenmerken van de populatie Kwalitatief onderzoek GENEESMIDDELENFICHES RESULTATEN BESCHRIJVING VAN DE ONDERZOEKSPOPULATIE EN ANALYSE VAN HET GENEESMIDDELENGEBRUIK BIJ HEPATITIS C PATIËNTEN Algemeen Patiënten met specifieke co-infecties BIJWERKINGEN Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + simeprevir + ribavirine... 29

8 Sofosbuvir + daclatasvir Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine Sofosbuvir + ledipasvir (+ ribavirine) Sofosbuvir + ribavirine Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir + ribavirine Peginterferon + sofosbuvir + ribavirine INTERACTIES Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir Ribavirine Problemen bij leverlijden GENEESMIDDELENFICHES DISCUSSIE BEPERKINGEN VAN HET ONDERZOEK EIGENSCHAPPEN VAN DE ONDERZOCHTE POPULATIE Analyse van het geneesmiddelengebruik Verdeling van de HCV genotypes Patiënten met specifieke co-infecties BIJWERKINGEN Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + simeprevir + ribavirine Sofosbuvir + daclatasvir Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine Sofosbuvir + ledipasvir (+ ribavirine) Sofosbuvir + ribavirine Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir + ribavirine Peginterferon + sofosbuvir + ribavirine Niet-gerapporteerde bijwerkingen INTERACTIES Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir... 47

9 Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir Ribavirine Problemen bij leverlijden Samenvatting PATIËNTENFICHES CONCLUSIE LITERATUURLIJST... 54

10 LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN ADR: Adverse drug reaction ALT: Alanine transaminase AST: Aspartaat transaminase ATC: Anatomical therapeutic chemical BCRP: Breast cancer resistance protein CYP: Cytochroom P450 enzym DAA: Direct-acting antiviral EASL: European Association for the Study of the Liver EPD: Elektronisch patiëntendossier GGT: Gamma-glutamyltransferase GM: Geneesmiddel HCC: Hepatocellulair carcinoom HCV: Hepatitis C virus HIV: Human immunodeficiency virus INR: International Normalized Ratio NS3/4A protease: Non-structural protein 3/4A protease NS5A viraal replicatiecomplex: Non-structural protein 5A viraal replicatiecomplex NS5B polymerase: Non-structural protein 5B polymerase OATP: Organische aniontransporter proteïne P-gp: P-glycoproteïne RIZIV: Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering RNA: Ribonucleïnezuur SADR: Serious adverse drug reaction SVR: Sustained virological response TDM: Therapeutic drug monitoring UGT1A1: Uridine 5 -difosfo-glucuronosyltransferase 1A1 UZ: Universitair Ziekenhuis

11 1. INLEIDING 1.1. HEPATITIS C INFECTIE Hepatitis C virus Hepatitis C is een infectie die veroorzaakt wordt door het hepatitis C virus (HCV), een enkelstrengig RNA virus dat behoort tot de Flaviviridae. Ongeveer 160 miljoen mensen wereldwijd zijn ermee besmet. (3) Er komen zes verschillende genotypes van het virus voor, waarvan de prevalentie varieert naargelang de geografische situering (figuur 1.1); zo komt genotype 1 het meest voor in Noord-Amerika, Zuid-Amerika en Europa. Genotype 3 komt dan weer het meest voor in Azië, terwijl genotype 4 vooral in Centraal- en Noord-Afrika teruggevonden wordt. Het genotype van het virus zal ook in belangrijke mate bepalen welke behandeling zal ingesteld worden en wat de kans op slagen van die behandeling zal zijn. (1-4) Figuur 1.1.: Distributie van de HCV genotypes wereldwijd (4) Levenscyclus van het hepatitis C virus Het hepatitis C virus kan menselijke cellen binnendringen via verschillende entry factors (figuur 1.2). Dit zijn eiwitten op de cel die het virus kan herkennen en binden. Het virus zal bovendien complexen vormen met lipoproteïnen, waardoor het kan circuleren in het bloed. Het RNA virus kan zich vervolgens ook vermenigvuldigen in menselijke cellen. Na transcriptie en translatie wordt een polyproteïne gevormd dat verder gesplitst wordt in 10 verschillende polypeptiden met verschillende functies. Sommige ervan hebben een structurele functie, 1

12 anderen zijn dan weer nodig om de virale replicatie te initiëren. Na assemblage van de verschillende eiwitten en het HCV RNA en complexatie met lipoproteïnen kunnen nieuwe virale partikels gesecreteerd worden of overgedragen worden naar nabijgelegen cellen. (5) Figuur 1.2.: De levenscyclus van het hepatitis C virus (5) Symptomen Een acute hepatitis C infectie verloopt vaak asymptomatisch. Er kunnen echter ook influenza-achtige symptomen optreden, en soms zijn er typische symptomen zoals buikpijn, anorexia, donkere urine en/of geelzucht. Uiteindelijk zal 75-85% van de patiënten met een acute hepatitis C een chronische HCV infectie ontwikkelen. (2) Deze zal leiden tot aantasting van de lever, en bij verdere evolutie eventueel tot cirrose of zelfs kanker (hepatocellulair carcinoom). Alcoholmisbruik en metabool syndroom (aandoening gekenmerkt door de aanwezigheid van obesitas, hypertensie, hyperglycemie en/of dyslipidemie) kunnen de ontwikkeling van fibrose en hepatocellulair carcinoom (HCC) versnellen. Daarnaast kunnen ook verschillende niet-hepatische symptomen optreden. Zo is er een verhoogde incidentie van depressie, hypothyreoïdie/thyroïditis, diabetes mellitus, myalgie & arthralgie, verschillende dermatologische aandoeningen, nefrotisch syndroom, aplastische anemie en thrombocytopenie gemeld bij chronische hepatitis C patiënten. (2, 6) 2

13 Screening en diagnose Screening van hepatitis C gebeurt aan de hand van de detectie van anti-hcv antilichamen in het serum van de patiënt met behulp van een enzym immunoassay. Deze test wordt gebruikt voor personen bij wie er vermoeden is van een HCV infectie of bij wie er een verhoogd risico is op een HCV infectie, zoals intraveneuze druggebruikers, personen die een bloedtransfusie ondergingen voor 1992 en baby s van HCV-positieve moeders. Het is mogelijk dat de test een vals negatief resultaat geeft, bijvoorbeeld in een vroeg stadium van een acute hepatitis C of bij ernstig immuungecompromiteerde patiënten. (2, 3, 6) Indien deze test een positief resultaat geeft, zal men verder testen op de aanwezigheid van HCV RNA via een real-time polymerase chain reaction (real-time PCR). Enkel als beide testen positief zijn, kan bevestigd worden dat het om een chronische hepatitis C infectie gaat. Is de serologie positief, maar HCV RNA negatief, dan zijn er drie opties: ofwel is de patiënt volledig hersteld van een vroegere HCV infectie, ofwel was de initiële serologische test vals positief, ofwel is er een acute HCV infectie, maar werd er nog geen significante viremie (en dus HCV RNA) gegenereerd. Een acute hepatitis C infectie kan echter ook gediagnosticeerd worden door enkel HCV RNA te detecteren. (2, 3, 6) Vervolgens worden ook (de graad van) leverfibrose en cirrose opgespoord. Dit is belangrijk voor de prognose van de aandoening en de instelling van de behandeling. De meest geschikte en betrouwbare methode om dit te doen is nog steeds het nemen van een leverbiopsie. Toch is het nemen van een biopsie niet altijd even haalbaar en brengt het soms problemen met zich mee: het is duur in vergelijking met andere gangbare testen, het is een invasieve techniek en bij sommige patiënten ontstaan complicaties (pijn, bloeding, orgaanperforatie). (1, 2) Tegenwoordig bestaan er echter heel wat niet-invasieve alternatieven, zoals een verzameling van routine laboratoriumtesten (AST, ALT, GGT, cholesterol, bloedplaatjes en insulineresistentie), medische beeldvorming, maar de betrouwbaarheid hiervan ten opzichte van een leverbiopsie is nog niet heel duidelijk. (3) Daarnaast is ook transiënte elastografie een relatief nieuwe niet-invasieve techniek (FibroScan ). Hierbij wordt de stijfheid van de lever gemeten. Het resultaat van deze test en dus de graad van aantasting van de lever wordt uitgedrukt aan de hand van een Metavir-score. Personen met een 3

14 Metavir-score F-3 of F-4 hebben de slechtste prognose. Bij een Metavir-score F-0 tot F-2 is de aantasting minder ernstig. (1, 6) Transmissie Transmissie van HCV gebeurt vooral door contact met besmet bloed. Dit betekent dat plasma en bloed van donoren streng gecontroleerd moet worden voor het kan toegediend worden aan anderen. Ook patiënten met hemofilie hebben een verhoogd risico op besmetting met het virus: de therapie bestaat namelijk uit de toediening van bepaalde stollingsfactoren, waardoor het virus via het bloed van de donor kan doorgegeven worden. Daarnaast is ook transmissie mogelijk door hemodialyse of orgaantransplantatie. Intraveneuze druggebruikers kunnen het risico lopen op besmetting met een hepatitis C infectie door het gebruik van besmette naalden. Zo werd in 2012 in Wisconsin vastgesteld dat 10% van de hepatitis C patiënten intraveneuze druggebruikers waren. (6) Ook het gebruik van besmette naalden voor tattoos of niet-steriel materiaal voor het plaatsen van piercings vormen een risico. (2, 6-8) Transmissie is ook mogelijk via niet-parenterale routes, maar dit is eerder zeldzaam. Zo kunnen baby s geboren uit HCV positieve moeders hepatitis C krijgen tijdens de geboorte, maar dit risico is gering: slechts 5% van de HCV positieve kinderen werd besmet tijdens de geboorte. (9) Een HIV co-infectie vormt in dit geval een duidelijke risicofactor voor de transmissie van HCV. Ook door seksueel contact wordt HCV mogelijk doorgegeven. Het risico is groter als er genitale mucosale laesies zijn, als er seksueel contact is met meerdere personen (vb. prostitutie) of bij homoseksuele mannen. (6-8) Hepatitis C wordt niet verspreid door normaal contact, hoesten, niezen, knuffelen, delen van voedsel en water, gemeenschappelijk gebruik van bestek of glazen, Een HCV patiënt kan dus zijn alledaagse activiteiten normaal uitoefenen. Men moet er wel op bedacht zijn dat ook als de infectie asymptomatisch verloopt, de patiënt anderen kan besmetten. (6-8) Preventie en behandeling Aangezien hepatitis C heel gemakkelijk kan overgedragen worden van de ene persoon op de andere via bloed, is het van primordiaal belang besmette patiënten te wijzen op de mogelijke risico s. Preventie en educatie zijn dan ook zeer belangrijk om transmissie van het virus te vermijden. Patiënten dienen heel goed te beseffen dat blootstelling aan hun bloed 4

15 een risico inhoudt voor anderen. Ze mogen geen bloed, organen, weefsels of semen doneren. Ook dienen ze zorgverleners steeds te informeren over hun HCV status. Omdat tandenborstels, scheermesjes en nagelknippers sporen van bloed kunnen bevatten, mogen ze niet gedeeld worden. (7, 8) Intraveneuze druggebruikers lopen een hoog risico op een HCV infectie. Daarom is het nodig deze personen te wijzen op de gevaren van het delen of hergebruiken van naalden en dienen ze geadviseerd te worden om te stoppen met het injecteren van drugs. (8) Uitzonderlijk kan het hepatitis C virus ook overgedragen worden door normaal seksueel contact (in minder dan 1% van de gevallen). (10) Hoewel het risico eerder gering is, wordt dit best besproken met de partner. Bij verhoogd risico (zie 1.1.5) is het sterk aangeraden een condoom te gebruiken. (7, 8) Hoewel er een kleine kans bestaat op transmissie van HCV tijdens de geboorte, dienen zwangerschap en borstvoeding niet vermeden te worden. Voor alle zekerheid wordt de baby wel regelmatig gescreend op de aanwezigheid van anti-hcv antilichamen gedurende een periode van 1 à 2 jaar. (7, 8) Aangezien er zes verschillende genotypes bestaan van het virus, is de ontwikkeling van een preventief vaccin tegen hepatitis C niet evident. Het vaccin dient namelijk actief te zijn tegen alle genotypes. Voorlopig bestaat er nog geen vaccin tegen hepatitis C (in tegenstelling tot hepatitis A en hepatitis B), maar men is volop bezig met het onderzoek naar en de ontwikkeling van een geschikt vaccin. (11, 12) Voor de behandeling van hepatitis C zijn de laatste jaren heel wat geneesmiddelen ontwikkeld. Deze worden grondig besproken in de volgende paragraaf BEHANDELING VAN HEPATITIS C Algemeen Tot zo n 5 jaar geleden bestond de behandeling van hepatitis C nog uit de toediening van (peg)interferonen, al dan niet in combinatie met ribavirine. Geneesmiddelen die specifieke enzymen van het HCV targeten zijn nog niet lang beschikbaar. In 2011 kwamen de eerste direct-acting antivirals (DAA s) op de markt: boceprevir en telaprevir. Sindsdien zijn er al heel wat nieuwe DAA s ontwikkeld. Het is echter pas sinds januari 2015 dat heel wat van deze 5

16 producten vergoed worden door het Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering (RIZIV) en verdeeld worden via de Belgische ziekenhuisapotheken. Bij behandeling met deze nieuwe producten zal de patiënt bij afwezigheid van cirrose over het algemeen 12 weken medicatie nemen. Is er wel al sprake van cirrose, dan zal men meestal ribavirine aan de behandeling toevoegen ofwel de patiënt 24 weken lang behandelen. (2, 3, 13) De keuze van het type behandeling hangt af van heel wat factoren, zoals het genotype van het HCV, de ernst van de leveraantasting (fibrose, cirrose), de resultaten van voorgaande therapieën, het ziekte-inzicht van de patiënt, de aanwezigheid van single nucleotide polymorfisms (SNP s, het voorkomen van verschillende nucleotiden op één plaats in het gen) ter hoogte van IL28B (interleukine 28B), (1-3, 6, 11) Multidisciplinaire samenwerking is enorm belangrijk om het succes van de behandeling te garanderen. Zo kunnen bepaalde patiënten nood hebben aan psychologische begeleiding, of kan het zijn dat ze tegelijk in een afkickcentrum behandeld worden voor een drugsverslaving. Een goede samenwerking tussen de verschillende behandelende artsen, verplegers, apothekers, is dan cruciaal. De patiënt moet bij het overleg steeds centraal staan. (11) Na afloop van de behandeling zal men na 12 weken en/of na 24 weken het HCV RNA opnieuw meten. Indien deze niet meer detecteerbaar is, spreekt men van SVR ofwel sustained virological response. Op dit moment wordt de patiënt verondersteld genezen te zijn en is verdere behandeling niet meer nodig. Bij aanwezigheid van cirrose is de kans op SVR lager, en kan het nodig zijn een andere behandeling te starten of de patiënt langer te behandelen. Het is echter wel aangeraden de patiënt na het bekomen van SVR verder op te volgen, aangezien er nog steeds leverproblemen kunnen optreden na eliminatie van het virus. Zo kan er decompensatie van bestaande cirrose of een hepatocellulair carcinoom ontstaan. (1, 3, 5, 14, 15) Is de lever reeds te zwaar aangetast, dan kunnen anti-hepatitis C geneesmiddelen niet meer helpen. In dit geval zal levertransplantatie noodzakelijk zijn. Levertransplantatie kan nodig zijn bij gedecompenseerde cirrose of bij HCC. Patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie worden geselecteerd op basis van de Milan criteria. Deze criteria worden eveneens gehanteerd in het Universitair Ziekenhuis Gent. (2) 6

17 Klassen geneesmiddelen Het hepatitis C virus werd ontdekt in Sindsdien zijn heel wat middelen tegen deze infectie op de markt gekomen, waarvan de meerderheid pas in de laatste vijf jaar werd gecommercialiseerd (figuur 1.3). (16) Figuur 1.3.: Evolutie in de behandeling van hepatitis C (17) In het begin bestond de therapie uit de toediening van interferonen (interferon α-2a en interferon α-2b, in België op de markt als respectievelijk Roferon A en IntronA ). Deze werken niet in op specifieke targets van het virus. Het zijn immunomodulantia, die hun werking uitoefenen door het stimuleren van het immuunsysteem. Al gauw werd ontdekt dat er een hogere graad van SVR en een lager risico op herval bereikt werden door toevoeging van ribavirine. (18-20) Hierbij worden interferonen drie keer per week subcutaan geïnjecteerd en ribavirine dagelijks oraal ingenomen. Ribavirine is een synthetisch guanosine analoog, dat het virus-dependent RNA polymerase inhibeert. Het is in België beschikbaar onder de merknamen Copegus, Moderyba, Rebetol en Ribavirine Sandoz. (1-3, 6, 18-21) In een tweede fase, rond de jaren 2000, werd interferon vervangen door gepegyleerd interferon of peginterferon (peginterferon α-2a of peginterferon α-2b, in België op de markt als respectievelijk Pegasys en Pegintron ), al dan niet in combinatie met ribavirine. Peginterferon is een molecule die ontstaat door toevoeging van polyethyleenglycol aan interferon en leidt tot een langer halfleven en gunstigere farmacokinetiek dan nietgepegyleerde interferonen. Het gevolg is dat slechts een wekelijkse subcutane injectie noodzakelijk is. Bovendien is de graad van SVR significant toegenomen ten opzichte van 7

18 interferonen. (18, 20) De duur van de behandeling met interferon of peginterferon, al dan niet gecombineerd met ribavirine, bedraagt doorgaans 24 of 48 weken. (1, 2, 16, 18, 20, 21) Bij het gebruik van deze eerste geneesmiddelen traden heel wat problemen op. Zo was de graad van SVR nog steeds te laag en hadden sommige patiënten moeite om therapietrouw te zijn door de subcutane toediening en het optreden van verschillende bijwerkingen. Bij (peg)interferonen zijn de voornaamste ongewenste effecten influenzaachtige symptomen, zoals vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn en koorts, depressie, slaapstoornissen, dyspneu, neutropenie, huidreacties zoals pruritus en rash, nausea, diarree, (1, 3, 18-20, 22) Bij ribavirine treedt dan weer vooral anemie op, wat regelmatige controle van de hemoglobinewaarden noodzakelijk maakt. (13, 16, 18, 19) Dit alles heeft geleid tot de ontwikkeling van direct-acting antivirals (DAA s), die rechtstreeks inwerken op specifieke eiwitten van het hepatitis C virus. Ze zijn gericht tegen het NS3/4A protease, het NS5B polymerase (nucleotide en niet-nucleotide inhibitoren) en het NS5A viraal replicatiecomplex (figuur 1.4). Deze DAA s hebben het voordeel dat ze een SVR hebben van 99% (23) en dus veel effectiever zijn in het elimineren van het virus. Bovendien hebben ze minder bijwerkingen en zijn ze makkelijker toe te dienen (oraal). Een nadeel is dat ze een stuk duurder zijn dan de (peg)interferonen. (1, 2, 6, 16, 20) Figuur 1.4.: Direct-acting antivirals hebben verschillende targets: het NS3/4A protease, het NS5B polymerase (nucleotide en niet-nucleotide inhibitoren) en het NS5A viraal replicatiecomplex van het hepatitis C virus. (24) 8

19 De direct-acting antivirals In 2011 kwamen de eerste DAA s op de markt, namelijk boceprevir (Victrelis ) en telaprevir (Incivo ). Dit zijn allebei NS3/4A protease inhibitoren, die gebruikt worden in combinatie met peginterferon en ribavirine voor de behandeling van HCV genotype 1. Deze eerste generatie DAA s brachten echter nog altijd enkele problemen met zich mee. Omwille van hun korte halfwaardetijd dienen deze geneesmiddelen frequent (2 of 3 keer per dag) gedoseerd te worden en behandeling met deze combinatie gaat gepaard met belangrijke bijwerkingen, te wijten aan de toediening van peginterferon en ribavirine, maar ook aan de DAA s zelf. De bijwerkingen van peginterferon werden reeds hoger vermeld (onder 1.2.2). Bij boceprevir ziet men frequent anemie, hoofdpijn en gastro-instestinale stoornissen zoals nausea, braken en diarree. Ook griepachtige verschijnselen, hoest en huiduitslag komen voor. (25) Bij telaprevir wordt een verhoogde incidentie van anemie waargenomen en kunnen eveneens huidreacties optreden, zoals rash. (26) Ze worden allebei niet langer aangeraden voor de behandeling van hepatitis C. Eventueel worden ze nog gebruikt voor de behandeling van hepatitis C genotype 1 in omstandigheden waar men geen toegang heeft tot de nieuwe generatie DAA s, bijvoorbeeld in ontwikkelingslanden. (1-3, 5, 13, 16, 21, 27) Omwille van de bijwerkingen is het aangewezen (peg)interferon en ribavirine te verwijderen uit het behandelingsschema voor hepatitis C patiënten. Sinds 2015 zijn er heel wat nieuwe DAA s (tweede generatie DAA s) op de Belgische markt gekomen, die als monopreparaten of combinatiepreparaten (twee of meer DAA s, eventueel met ritonavir) gecommercialiseerd worden. De DAA s kunnen onderverdeeld worden basis van hun werkingsmechanisme (tabel 1.1, figuur 1.5). (3) Tabel 1.1.: Werkingsmechanismen van direct-acting antivirals NS3/4A protease inhibitoren NS5B polymerase inhibitoren NS5A inhibitoren Boceprevir Telaprevir Simeprevir Paritaprevir Sofosbuvir Dasabuvir Ledipasvir Ombitasvir Daclatasvir Simeprevir en paritaprevir zijn, net zoals boceprevir en telaprevir, NS3/4A protease inhibitoren. Daarnaast werden ook NS5B polymerase inhibitoren ontwikkeld (inhibitoren van het viraal RNA-polymerase), namelijk sofosbuvir (nucleotide inhibitor) en dasabuvir (nietnucleoside inhibitor). Een derde klasse DAA s betreft de NS5A (viraal replicatiecomplex) 9

20 inhibitoren, waartoe ledipasvir, ombitasvir en daclatasvir behoren. Soms wordt ook ritonavir toegevoegd aan bepaalde combinaties. Deze werkt als booster, maar heeft zelf geen antivirale eigenschappen. (2, 3, 27) Figuur 1.5.: De verschillende targets van DAA s (5) Deze tweede generatie DAA s bieden heel wat voordelen ten opzichte van boceprevir en telaprevir: ze bereiken een hogere graad van SVR (figuur 1.6) (23), de behandelingsduur is korter (12 of 24 weken), er zijn minder bijwerkingen en er moeten minder pillen per dag ingenomen worden. Ook hier treden interacties op met CYP450 enzymen. Deze worden verder besproken (1.2.5). (16) Figuur 1.6.: Graad van SVR bereikt met de verschillende behandelingen (23) 10

21 Sommige van deze geneesmiddelen kunnen zowel in monotherapie als in combinatietherapie voorkomen, andere worden dan weer altijd gecombineerd met andere DAA s. Verder worden enkel producten die door het RIZIV vergoed worden besproken. (21) Bijwerkingen Hoewel de nieuwe generatie DAA s veel beter verdragen worden door de patiënt, treden er nog steeds verschillende ongewenste effecten op. De voornaamste bijwerkingen worden in de volgende tabel samengevat (tabel 1.2). Enkel de bijwerkingen die volgens de bijsluiter bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen worden vermeld. Tabel 1.2.: Bijwerkingen van de DAA s (21, 28-33) Stofnaam Merknaam Bijwerkingen Simeprevir Olysio Nausea, jeuk, huiduitslag, kortademigheid Paritaprevir + ombitasvir + Viekirax Slapeloosheid, nausea, jeuk, asthenie (zwakte), vermoeidheid ritonavir Sofosbuvir Sovaldi Vermoeidheid, hoofdpijn, gastro-intestinale klachten, griepachtige symptomen, slaapproblemen, huiduitslag, jeuk, verlies van eetlust, spier- en gewrichtspijn, kortademigheid, hoesten, anemie Dasabuvir Exviera Vermoeidheid, nausea, jeuk, slaapproblemen, asthenie (zwakte) Ledipasvir + sofosbuvir Harvoni Hoofdpijn, vermoeidheid Daclatasvir Daklinza Hoofdpijn, vermoeidheid Ritonavir is geen DAA maar komt steeds voor in het combinatiepreparaat Viekirax samen met ombitasvir en paritaprevir. Het geeft typisch aanleiding tot gastro-intestinale klachten (nausea, braken, diarree), hoofdpijn, huiduitslag en smaakstoornissen. (3, 13, 34) Aanbevelingen De EASL (European Association for the Study of the Liver) bracht recent een overzicht uit van de verschillende behandelopties voor een chronische hepatitis C infectie. (3) De aanbevolen combinaties voor patiënten zonder cirrose (per genotype) worden hieronder weergegeven (figuur 1.7). Tabel 1.3 geeft een overzicht van de aanbevolen dosissen. Tabel 1.3.: De aanbevolen dosissen volgens de EASL richtlijnen (3) Geneesmiddel Aanbevolen dosis Geneesmiddel Aanbevolen dosis Peginterferon α-2a 180 µg per week Daclatasvir 30 of 60 mg per dag Peginterferon α-2b 1,5 µg/kg per week Ritonavir 100 mg per dag Ribavirine 1000 of 1200 mg per dag Paritaprevir 150 mg per dag Sofosbuvir 400 mg per dag Ombitasvir 25 mg per dag Ledipasvir 90 mg per dag Dasabuvir 500 mg per dag Simeprevir 150 mg per dag 11

22 Figuur 1.7.: De aanbevolen behandelingen voor HCV patiënten zonder cirrose volgens de EASL richtlijnen (3) Bij patiënten met cirrose wordt ribavirine dikwijls toegevoegd aan het behandelingsschema. De behandeling voor patiënten met cirrose die kan ingesteld worden is sterk afhankelijk van het genotype van het virus (figuur 1.8). (3) Figuur 1.8.: De aanbevolen behandelingen voor HCV patiënten met cirrose volgens de EASL richtlijnen (3) 12

23 Momenteel worden nog meer potentieel interessante moleculen in de behandeling van hepatitis C ontwikkeld. Twee voorbeelden daarvan zijn grazoprevir, een NS3/4A protease inhibitor en elbasvir, een NS5A inhibitor. Er zijn ook trials aan de gang met onder andere ABT-493 (een NS3/4A protease inhibitor), ABT-530 (een NS5A inhibitor) en velpatasvir, een NS5A inhibitor die gecombineerd wordt met sofosbuvir. (27, 35, 36) Een figuur met een overzicht van alle reeds bestaande DAA s en DAA s in ontwikkeling kan teruggevonden worden in bijlage Kostprijs De officiële kostprijs van de verschillende geneesmiddelen die courant gebruikt worden in België en ook vergoed worden door het RIZIV werd opgezocht in het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium van het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. (13) Een overzicht kan teruggevonden worden in bijlage 2. Een behandeling met hepatitis C geneesmiddelen is heel duur. Bij het goedkeuren van de terugbetaling van deze geneesmiddelen werd de kost voor de overheid onderschat. Er is namelijk een tekort in de begroting voor het RIZIV van meer dan 100 miljoen euro, dat grotendeels te wijten is aan de vergoeding van hepatitis C geneesmiddelen. (37, 38) Terugbetaling In België zorgt het RIZIV voor een vergoeding bij behandeling met hepatitis C geneesmiddelen. Uiteraard zijn hier wel voorwaarden aan verbonden, aangezien dit ook voor de overheid een grote kost inhoudt. Deze voorwaarden zijn terug te vinden op de site van het RIZIV onder webtoepassingen'. (21) Alle geneesmiddelen gebruikt in de behandeling van hepatitis C vallen onder de terugbetalingscategorie B. Dit houdt in dat ze grotendeels terugbetaald worden door het RIZIV, maar dat de patiënt zelf ook nog een klein deel moet betalen (remgeld). Voor preferentieel verzekerden (weduwen, invaliden, arbeidsongeschikten, gepensioneerden, wezen) bedraagt het maximumbedrag 7,80 per verpakking of 9,70 voor grote verpakkingen (meer dan 60 gebruikseenheden). Gewoon verzekerden betalen maximum 11,80 per verpakking of 14,70 voor grote verpakkingen. (13, 21) Op dit moment hebben ziekenhuisapothekers nog geen toegang tot het ehealth platform. Dit is de website van de federale overheid waar behandelende artsen online 13

24 terugbetaling voor een patiënt aanvragen en meteen goedkeuring hiervoor ontvangen. Daardoor is het moeilijk na te gaan bij de aflevering van hepatitis C geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek of een patiënt voldoet aan de voorwaarden. Binnen UZ Gent werden afspraken gemaakt tussen de voorschrijvende artsen en apothekers, zodat de apotheker die de geneesmiddelen aflevert zeker is van de terugbetaling Interacties Zowel (peg)interferonen als DAA s kunnen aanleiding geven tot heel wat geneesmiddeleninteracties. Aangezien er dikwijls belangrijke comorbiditeiten bestaan bij hepatitis C patiënten, moet men hier voldoende aandacht aan besteden. Er bestaan twee grote types interacties: farmacokinetische en farmacodynamische interacties. Wanneer een farmacodynamische interactie optreedt, verandert het effect van een geneesmiddel zonder dat de plasmaconcentratie ervan wijzigt. Bij farmacokinetische interacties daarentegen zal een bepaald geneesmiddel de concentratie van een ander geneesmiddel beïnvloeden. Als dit leidt tot een verlaagde concentratie (complexatie tijdens absorptie, inductie van metabolisatie), dan is er kans op een verlaagde werkzaamheid. Is de concentratie toegenomen (inhibitie van metabolisatie), dan bestaat het risico op toxiciteit. Farmacokinetische interacties kunnen plaatsvinden op het niveau van absorptie, distributie, metabolisatie en/of excretie. De belangrijkste eiwitten betrokken bij deze interacties zijn CYP450 enzymen en membraantransporters, zoals P-glycoproteïne. Deze laatste is een effluxpomp die verschillende geneesmiddelen uit de cel tracht te pompen. Een overzichtstabel met alle enzymen waar de geneesmiddelen in de behandeling van hepatitis C op inwerken kan teruggevonden worden in bijlage 3. (27, 39) Interferonen en peginterferonen Interferonen en gepegyleerde interferonen inhiberen allebei CYP1A2, het enzym in de lever en intestinale mucosa dat onder andere theofylline afbreekt. Dit zorgt ervoor dat er een verhoogde plasmaconcentratie is van het geneesmiddel waarvan de afbraak geremd wordt, waardoor er een risico op toxiciteit ontstaat. Daarom wordt aangeraden de concentraties van theofylline te controleren (therapeutic drug monitoring, TDM) en eventueel de dosis aan te passen. Men ziet voor zowel interferonen als peginterferonen geen effect op CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4. (20, 27, 40, 41) 14

25 Ribavirine Naast inhibitie van het virus-dependent RNA polymerase, is ribavirine ook verantwoordelijk voor de inhibitie van het inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit enzym staat onder andere in voor de afbraak van azathioprine, een immunosuppressivum. Te hoge concentraties van azathioprine kunnen leiden tot myelotoxiciteit. De gelijktijdige toediening van ribavirine en azathioprine wordt dan ook afgeraden. (18, 40-42) Eerste generatie NS3/4A protease inhibitoren De eerste generatie DAA s zijn substraat en inhibitor van CYP3A4. Boceprevir is niet alleen substraat en inhibitor van CYP3A4, maar ook een zwakke inhibitor van de organische anion-transporter proteïnen (OATP) 1B1 en 1B3 en een zwakke inhibitor van het breast cancer resistance protein (BCRP). Daarnaast is boceprevir ook een substraat van het P- glycoproteïne. Telaprevir is dan weer substraat en inhibitor van zowel CYP3A4 als P- glycoproteïne. (5, 13, 27, 39, 43, 44) Tweede generatie NS3/4A protease inhibitoren Simeprevir is substraat van CYP3A4 en is inhibitor van CYP1A2, CYP3A4 en OATP1B1. Daarnaast is het ook substraat en inhibitor van P-glycoproteïne. Paritaprevir is eveneens substraat van CYP3A4. Bovendien is het substraat en inhibitor van de organische aniontransporter proteïnen (OATP) 1B1 en 1B3 en van het P-glycoproteïne en inhibitor van het breast cancer resistance protein (BCRP). (3, 13, 27) NS5B polymerase inhibitoren Sofosbuvir wordt, in tegenstelling tot de meeste andere DAA s, niet gemetaboliseerd door CYP-enzymen. Het is wel een substraat van het P-glycoproteïne, waardoor op dit niveau interacties kunnen ontstaan. Dasabuvir wordt dan weer vooral gemetaboliseerd door CYP2C8, maar ook door CYP3A4. Het is bovendien een inhibitor van het P-glycoproteïne en het breast cancer resistance protein (BCRP). (3, 13, 27) NS5A inhibitoren Ook ledipasvir wordt niet gemetaboliseerd door CYP450 enzymes. Ter hoogte van het P- glycoproteïne en het breast cancer resistance protein (BCRP) kan het wel fungeren als inhibitor. Geneesmiddelen zoals antacida, protonpompinhibitoren en H 2 -antagonisten worden beter vermeden tijdens een behandeling met ledipasvir. Omdat deze geneesmiddelen namelijk de gastrische ph doen stijgen, verminderen ze de absorptie en dus 15

26 de concentratie van ledipasvir. Ombitasvir ondergaat onder andere oxidatief metabolisme door CYP3A4. Daclatasvir is dan weer substraat van zowel CYP3A4 als P-glycoproteïne. Bovendien is het een inhibitor van P-glycoproteïne, van het organische anion-transporter proteïne (OATP) 1B1 en van het breast cancer resistance protein (BCRP). (3, 27) Ritonavir Ritonavir wordt soms toegevoegd als booster aan bepaalde behandelingen. Het kan echter aanleiding geven tot heel wat interacties. Ritonavir is een sterke inhibitor van CYP3A4. Aangezien heel wat geneesmiddelen gemetaboliseerd worden door CYP3A4, kan de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen sterk stijgen, wat kan leiden tot toxische effecten. Daarnaast kan ritonavir ook zorgen voor inductie van het UDPglucuronosyltransferase, voor inhibitie van CYP2D6 en inductie van CYP2C9. Ten slotte is het een substraat en inhibitor van P-glycoproteïne. (3, 13, 27) 1.3. ROL VAN DE APOTHEKER Momenteel worden geneesmiddelen voor hepatitis C verstrekt via de ziekenhuisapotheek. De patiënt krijgt zijn medicatie bij het verlaten van het ziekenhuis en wordt verondersteld deze verder in te nemen zoals voorgeschreven. Voor sommige patiënten kan dit echter moeizaam verlopen. Ook bij intraveneuze druggebruikers wordt vaak een lage therapietrouw vastgesteld. (11) De patiënt krijgt uitleg over zijn nieuwe behandeling op consultatie bij zijn/haar behandelende hepatoloog. Bij uitgifte van de therapie in de ziekenhuisapotheek is er op dit moment geen specifieke extra informatie die meegegeven wordt aan de patiënt. Het kan daarom interessant zijn om in de toekomst fiches met de belangrijkste informatie over deze geneesmiddelen mee te geven bij aflevering. Geneesmiddelen gebruikt bij de behandeling van hepatitis C zijn zeer duur. In België worden deze geneesmiddelen, zij het onder bepaalde voorwaarden, terugbetaald. Om deze middelen zo efficiënt mogelijk in te zetten, is een goede therapietrouw cruciaal. Ook het nakijken van de actuele thuismedicatie op potentiële interacties met de nieuwe behandeling is van groot belang. De apotheker kan hier, naast de arts en de verpleegkundige, ook een centrale rol in spelen. (11) 16

27 Naar aanleiding van een oproep van minister Maggie De Block in juli 2015 om thema s in te dienen voor pilootprojecten in het kader van de hervormingen van de ziekenhuisfinanciering, werd in het UZ Gent een themafiche ingevuld, met als doel de therapietrouw bij hepatitis C patiënten die tegelijk IV druggebruikers zijn te verbeteren. (45) Hepatitis C patiënten zijn vaak geïnfecteerd door het gebruik van besmette naalden bij intraveneus druggebruik. (11) Een aantal patiënten wordt reeds behandeld voor hun drugsverslaving aan de hand van substitutietherapie met methadon/buprenorfine. Hiervoor moet dagelijks methadon of buprenorfine afgehaald/ingenomen worden bij de officinaapotheker en veel begeleidingscentra verwachten van de apotheker dat hij toeziet op de inname ervan (wat ook wettelijk vastgelegd is) zodat het geneesmiddel niet kan misbruikt worden. Daarom zou eventueel ook gelijktijdig de inname van hepatitis C geneesmiddelen onder toezicht kunnen gebeuren. Dit zou moeten leiden tot een betere therapietrouw en dus tot een hogere kans op slagen van de therapie. Uit onderzoek blijkt immers dat er een betere therapietrouw is als er een goede integratie is van de behandeling van de drugsverslaving en HCV behandeling. (11) Momenteel is het zo dat hepatitis C medicatie enkel verstrekt wordt via de ziekenhuisapotheek, en enkel indien het voorgeschreven is door een arts verbonden aan een universitaire instelling. Bijgevolg kunnen de geneesmiddelen niet afgeleverd worden in de officina-apotheek. Het voorstel is dan ook om de mogelijkheid te creëren voor de ziekenhuisapotheker en de officina-apotheker om een officieel document op te stellen samen met de patiënt en zo levering van geneesmiddelen vanuit de ziekenhuisapotheek naar de officina-apotheek mogelijk te maken voor bepaalde patiënten. Op die manier zou de officina-apotheker het product kunnen voorzien voor de patiënt en toezien op een goede therapietrouw. Het is ook bewezen dat er een betere uitkomst is van de therapie bij multidisciplinaire zorg. Bijgevolg is er een grotere kans op genezing bij hepatitis C patiënten die tegelijk intraveneuze druggebruikers zijn, en is er minder risico op transmissie van het virus. (11) Tot op heden is er nog geen informatie over het al dan niet mogen opstarten van het project. 17

28 2. OBJECTIEVEN 2.1. PROBLEEMSTELLING De ontwikkeling van geneesmiddelen die inwerken op specifieke enzymen van het hepatitis C virus, is redelijk recent. Sinds 2015 zijn er heel wat nieuwe geneesmiddelen op de markt gekomen voor de behandeling van een hepatitis C infectie, namelijk de DAA s. Dit heeft tot gevolg dat nog heel wat informatie over deze geneesmiddelen niet gekend is. Het doel van dit onderzoek is om het gebruik van deze producten in een tertiair centrum in detail te bestuderen, en in het bijzonder na te gaan tot welke klinisch relevante interacties ze aanleiding geven. Ook zal onderzocht worden welke bijwerkingen optreden tijdens de behandeling en of deze kunnen gelinkt worden aan het gebruik van hepatitis C geneesmiddelen. Daarnaast wordt vastgesteld dat het voor heel wat patiënten moeilijk is om alle informatie omtrent de inname van het geneesmiddel te onthouden. Nochtans is het belangrijk dat de patiënt heel goed weet waarvoor het geneesmiddel precies dient, wanneer en hoe hij/zij dit het best inneemt, of er bijzonderheden zijn voor gelijktijdige inname met voedsel, hoe de producten het best bewaard worden, welke bijwerkingen er eventueel kunnen optreden, Dit is veel informatie voor de patiënt om in één keer te verwerken. Daarom kan het opstellen van informatiefiches per product om mee te geven aan de patiënt handig zijn. In deze masterproef zullen dan ook dergelijke fiches opgesteld worden voor alle hepatitis C geneesmiddelen die gebruikt worden in het Universitair Ziekenhuis van Gent, met de bedoeling deze later ook te kunnen meegeven aan de patiënt DOELSTELLINGEN 1) Analyse van het geneesmiddelengebruik bij hepatitis C patiënten in ) Onderzoeken van de gerapporteerde bijwerkingen gerelateerd aan hepatitis C geneesmiddelen. 3) Nagaan van eventuele interacties tussen thuismedicatie en hepatitis C geneesmiddelen en hoe met deze interacties werd omgegaan. 4) Opstellen van bondige geneesmiddelenfiches per product om mee te geven aan de patiënt. 18

29 3. METHODEN 3.1. LITERATUURONDERZOEK Bij de aanvang van dit onderzoek werd een grondig literatuuronderzoek uitgevoerd om voldoende achtergrondinformatie over hepatitis C en de behandelopties te verkrijgen. Daartoe werd er op PubMed gezocht naar artikels omtrent de pathologie van hepatitis C en specifieke problemen en observaties met dit type behandelingen. De meest recente bronnen werden steeds als eerste geraadpleegd. Volgende zoektermen werden gebruikt: - Hepatitis C infection - Hepatitis C AND EASL recommendations - Hepatitis C virus - Hepatitis C AND treatment - Hepatitis C AND drug interactions - Hepatitis C AND peginterferon / boceprevir / telaprevir / sofosbuvir / simeprevir / ledipasvir / daclatasvir / dasabuvir / paritaprevir / ombitasvir 3.2. AANVRAAG AAN HET ETHISCH COMITÉ Om dit onderzoek te mogen uitvoeren, en meer bepaald om het elektronisch patiëntendossier te mogen gebruiken om informatie te verzamelen, werd een aanvraag ingediend bij het Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent (bijlage 4). Het Ethisch Comité keurde dit project goed en kende volgend nummer toe: EC/2016/0531 (bijlage 5) DATACOLLECTIE Eerst werd uit het apotheekinformatiesysteem een lijst opgevraagd met alle patiënten voor wie een behandeling met geneesmiddelen tegen hepatitis C werd afgeleverd binnen de vooropgestelde onderzoeksperiode (01/01/ /12/2015). Bijkomende informatie, zoals de voorschrijvende arts, de hoeveelheid voorgeschreven/afgeleverd per keer, de datum van het voorschrift, de duur van de behandeling,... kon hier ook in teruggevonden worden. Aangezien er met data uit het verleden gewerkt werd, betreft dit een retrospectief en bovendien zuiver observationeel onderzoek. Vervolgens werden voor deze patiënten volgende gegevens opgezocht in het patiëntendossier, door een derde onafhankelijke persoon: de geregistreerde thuismedicatie en de ingestelde behandeling tegen hepatitis C, de duur van de behandeling, het genotype 19

30 van het virus, de ernst van de leveraantasting (fibrose/cirrose), de leeftijd, het geslacht, eventuele comorbiditeiten (namelijk HIV en hepatitis B), de vermoedelijke reden van infectie, of het om relapse gaat en eventueel gerapporteerde bijwerkingen. Ook de labogegevens werden geraadpleegd voor eventueel ontbrekende informatie. Om deze gegevens te verzamelen werd een sleutel gebruikt die achteraf vernietigd werd. Op die manier konden alle data geanonimiseerd overgebracht worden in Excel (versie 2010) Kenmerken van de populatie De volgende eigenschappen van de populatie werden bestudeerd: - Het aandeel van elke behandeling voorgeschreven in Het percentage van voorkomen van de verschillende genotypes - Inventarisatie van de Metavir-scores - De verdeling van personen volgens geslacht en de gemiddelde leeftijd - Het percentage van voorkomen van relevante comorbiditeiten/-infecties - Het aandeel van elke gemelde vermoedelijke bron van infectie - Het al dan niet voorkomen van relapse - De duur van de behandeling - Het aantal geneesmiddelen Kwalitatief onderzoek De bijwerkingen werden eveneens uit het dossier verzameld en opgesomd. Per behandeling werd de frequentie van voorkomen van alle gemelde ongewenste effecten nagegaan. Daarnaast werd ook onderzocht of deze bijwerkingen reeds gekend waren (door vergelijking met de bijsluiters), of dat er nieuwe, nog niet gerapporteerde neveneffecten werden gemeld. Ten slotte werd bestudeerd wat de ernst en het type van de bijwerkingen was, en werden ze gesorteerd volgens orgaansysteemklasse. De relatie met het aantal ingenomen geneesmiddelen werd eveneens nagegaan door de correlatiecoëfficiënt te berekenen in Excel. De causaliteit kon wegens gebrek aan gegevens niet vastgelegd worden. Voor de DAA s werd voor elke patiënt nagegaan of er interacties bestonden tussen de thuismedicatie en de hepatitis C geneesmiddelen, en werd bovendien nagekeken of dit bij de opstart van de behandeling meegenomen werd in de keuze van het product en of bepaalde medicatie (tijdelijk) gestopt of aangepast werd in dosis. De interacties werden 20

31 eerst bekeken op een website opgesteld door The University of Liverpool. (41) Nadien werden ze ook opgezocht in Commentaren Medicatiebewaking van Health Base (editie ) (40), waarna een eventuele afhandeling werd voorgesteld. Ten slotte werd dit ook nog eens gecontroleerd op (46) Door een laatste vergelijking met de interacties vermeld in de EASL richtlijnen (3) en de bijsluiters, en met de belangrijkste inhibitoren/inductoren van alle enzymen uit het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium (13) werden de meest klinisch relevante interacties geselecteerd. Dit werd meer bepaald vastgelegd door na te gaan in hoeveel bronnen de interactie vermeld werd. Kwam de interactie voor in 3, 4 of 5 van de 5 bronnen, dan werd ze als relevant beschouwd. Was ze in slechts 1 of 2 van de bronnen terug te vinden, dan werd ze minder belangrijk geacht. De theoretische afhandeling van de interacties werd uiteindelijk vergeleken met de eventuele interventie(s) uitgevoerd door de behandelende arts. Als laatste werd ook de ernst van de relevante interacties bepaald aan de hand van de site van The University of Liverpool en Level 1/rood werd hierbij als meest ernstig beschouwd. Interacties met level 2 op en/of interacties die een duidelijke interventie vereisen volgens The University of Liverpool werden als matig ernstig gezien. De overige interacties waren het minst ernstig. De correlatie met het aantal geneesmiddelen werd eveneens vastgelegd door de correlatiecoëfficiënt te berekenen in Excel. Een causaliteitsbepaling was in dit geval niet relevant, aangezien het voorkomen van gekende interacties bestudeerd werd GENEESMIDDELENFICHES Bondige medicatiefiches om mee te geven aan patiënten die hepatitis C geneesmiddelen voorgeschreven kregen, werden opgesteld. Hiervoor werd een template gebruikt, recent ontwikkeld binnen UZ Gent, zodanig dat de fiches een uniforme lay-out kregen voor alle geneesmiddelen die verstrekt worden via de apotheek van het Universitair Ziekenhuis Gent. Voor de inhoud van de fiches werden de bijsluiters van de geneesmiddelen uitgebreid bestudeerd en vereenvoudigd naar informatie die begrijpbaar en duidelijk is voor de patiënt. De fiches werden ook nagelezen door een communicatie-expert. 21

32 Voor wat betreft de rubrieken die voorkomen op de fiches werden de GIP-z richtlijnen van Health Base (Nederland) geraadpleegd en in de mate van het mogelijke gevolgd. (47) Er werd ingeschat welke informatie noodzakelijk is voor de patiënt, maar ook welke gegevens minder relevant zijn en dus weggelaten kunnen worden uit de patiëntenfiche. Uiteraard kan de patiënt nog steeds de bijsluiter raadplegen als hij meer wenst te weten over het geneesmiddel. Voor het opstellen van de patiëntenfiches werden de bijsluiters geraadpleegd. Alleen de meest essentiële informatie, noodzakelijk voor het goed gebruik van de geneesmiddelen, werd overgenomen. Volgende rubrieken werden voor elk middel besproken: 1. Wat doet dit geneesmiddel?: Beschrijft de indicatie en werking. 2. Inname en duur van de behandeling: Geeft informatie over wanneer, hoe, hoeveel van en hoe lang het geneesmiddel moet ingenomen worden. 3. Pletten/breken: Maakt duidelijk of het geneesmiddel al dan niet mag geplet of gebroken worden. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen: Legt uit dat de patiënt steeds moet laten weten aan de behandelende arts welke medicatie hij/zij nog neemt omwille van het potentiële risico op interacties. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen: Geeft informatie over aandachtspunten in verband met de medicatie, zoals info over wat te doen bij zwangerschap/borstvoeding, gebruik van alcohol, Maatregelen bij braken/vergeten dosis: Leert de patiënt wat hij precies moet doen indien hij een dosis overgeslagen heeft of wanneer hij heeft moeten braken. 7. Voornaamste bijwerkingen: Beschrijft de belangrijkste ongewenste effecten van de medicatie. Het is van belang de patiënt hierbij geen schrik aan te jagen voor de behandeling. Alleen de meest frequent voorkomende bijwerkingen, die bovendien duidelijk waarneembaar zijn voor de patiënt, werden vermeld. 8. Bewaring: Geeft de specifieke condities waaronder het geneesmiddel moet bewaard worden. 9. Waar verkrijgbaar?: Zegt de patiënt waar hij/zij het geneesmiddel kan verkrijgen. Het resultaat van de gemaakte fiches kan teruggevonden worden in bijlage (bijlage 6-15). 22

33 4. RESULTATEN 4.1. BESCHRIJVING VAN DE ONDERZOEKSPOPULATIE EN ANALYSE VAN HET GENEESMIDDELENGEBRUIK BIJ HEPATITIS C PATIËNTEN Algemeen In totaal werden er in de periode van 1 januari 2015 tot en met 31 december patiënten behandeld met hepatitis C geneesmiddelen in het Universitair Ziekenhuis Gent. Twee personen kregen ribavirine (Copegus ) voorgeschreven, maar leden niet aan hepatitis C en konden dus niet geïncludeerd worden. Eén patiënt was lost to follow-up: hij kwam slechts één keer op consultatie en zo goed als alle gegevens ontbraken. Uiteindelijk konden dus 117 patiënten bestudeerd worden. Daarvan werden er drie patiënten behandeld met twee verschillende geneesmiddelencombinaties. Daarom tellen we voor dit onderzoek 120 behandelingen mee (figuur 4.1). 120 patiënten nemen hepatitis C geneesmiddelen 2 patiënten hebben geen hepatitis C 118 patiënten worden behandeld voor hepatitis C 1 lost to follow-up 117 patiënten worden geïncludeerd in het onderzoek Figuur 4.1.: Overzicht van de onderzochte populatie De verdeling van de verschillende geneesmiddelencombinaties staat in tabel 4.1. Hieruit blijkt dat sofosbuvir + simeprevir, sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine en sofosbuvir + ribavirine de 3 meest gebruikte combinaties waren in In figuur 4.2 wordt deze verdeling geïllustreerd volgens de merknamen. Figuur 4.3 geeft ten slotte het aantal voorschriften over de tijd gedurende de onderzoeksperiode voor de DAA s weer. 23

34 Aantal voorschriften Tabel 4.1.: Verdeling van de verschillende geneesmiddelencombinaties Geneesmiddelen Aantal patiënten Percentage Sofosbuvir + simeprevir 58 48,3% Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine 17 14,1% Sofosbuvir + ribavirine 16 13,3% Sofosbuvir + daclatasvir 10 8,3% Peginterferon + sofosbuvir + ribavirine 6 5,0% Sofosbuvir + simeprevir + ribavirine 5 4,2% Sofosbuvir + ledipasvir 4 3,3% Ombitasvir + paritaprevir + dasabuvir + ribavirine 2 1,7% Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine 1 0,8% Ombitasvir + paritaprevir + ribavirine 1 0,8% Totaal % Behandeling hepatitis C 01/01/ /12/2015 3% 1% 2% 1% Sovaldi + Olysio Sovaldi + Daklinza 14% 4% 5% 13% 49% Sovaldi + ribavirine Pegasys + Sovaldi + ribavirine Sovaldi + Olysio + ribavirine Sovaldi + Daklinza + ribavirine Harvoni Harvoni + ribavirine 8% Viekirax + Exviera + ribavirine Viekirax + ribavirine Figuur 4.2.: Verdeling van het aantal behandelingen in Jan Feb Mar Apr Mei Jun Jul Aug Sep Okt Nov Dec Maand Sovaldi Olysio Daklinza 30 mg Daklinza 60 mg Harvoni Viekirax Exviera Ribavirine Figuur 4.3.: Aantal voorschriften over de tijd in 2015 voor de DAA s 24

35 In de bestudeerde groepen waren 70 behandelde personen mannen (59,8%) en 47 patiënten vrouwen (40,2%). De gemiddelde leeftijd bedroeg 61 jaar voor de totale populatie, 57 jaar voor de mannen en 67 jaar voor de vrouwen. In totaal namen deze 117 patiënten, naast hun geneesmiddelen tegen hepatitis C, 468 geneesmiddelen met een gemiddelde van 4 geneesmiddelen per patiënt en een mediaan van 3. De verdeling volgens ATC-code wordt geïllustreerd in tabel 4.2. Een legende met de betekenis van deze ATC-codes kan teruggevonden worden in bijlage 16. Tabel 4.2.: De ATC-hoofdklasse van de thuismedicatie (13) ATC Aantal GM en Percentage ATC Aantal GM en Percentage A B C D G H J ,8% 6,6% 25,9% 0,4% 1,3% 8,3% 4,9% L M N P R S V ,5% 3,8% 25,4% 0,2% 2,4% 0,2% 0,2% De verdeling van de HCV genotypes werd eveneens onderzocht (figuur 4.4). Van de 117 patiënten waren er 71 met het meest voorkomende HCV genotype in België, namelijk genotype 1 (60,7%). Daarvan hadden 10 personen genotype 1a (8,5%), 48 personen genotype 1b (41,0%) en van 13 personen werd het subtype niet gerapporteerd in het medisch dossier (11,1%). Daarnaast waren er ook 4 patiënten met genotype 2 (3,4%), 25 met genotype 3 (21,4%), 10 met genotype 4 (8,5%) en 7 met genotype 5 (6,0%). Bij één persoon werd de aanwezigheid van een HCV mengtype, namelijk 1/4, vastgesteld (0,9%). 8% 21% 3% Verdeling HCV genotypes 6% 1% 61% Mengtype (1/4) Metavir-score 1% 38% 50% 11% F1 F3 F3-F4 F4 Figuur 4.4.: Verdeling van de HCV genotypes Figuur 4.5.: Verdeling Metavir-scores 25

36 Ook de ernst van de leveraantasting werd nagegaan op basis van de gerapporteerde Metavir-scores (figuur 4.5). Bij 1 patiënt werd een Metavir-score F1 (0,9%) vastgesteld. De persoon in kwestie had hepatitis C opgelopen bij een prikaccident op het werk, waardoor de verzekering instond voor de betaling van de behandeling. DAA s worden namelijk alleen terugbetaald door het RIZIV voor Metavir-scores F3 en F4. (21) Voor 45 patiënten werd een Metavir-score F3 gerapporteerd (38,5%) en bij 13 patiënten werd een Metavir-score F3-F4 gemeld (11,1%). Achtenvijftig personen hadden de ergste graad van leveraantasting: er werd bij hen een Metavir-score F4 gemeten (49,6%). De duur van de behandeling bedroeg voor de meeste patiënten 12 weken: 101 patiënten (86,3%) werden 12 weken lang behandeld. De overige 16 patiënten kregen een behandeling van 24 weken (13,7%). De vermoedelijke bron van infectie werd eveneens onderzocht. Voor het grootste deel van de patiënten was de oorzaak onbekend (74 patiënten, ofwel 63,2%). De gerapporteerde mogelijke oorzaken waren bloedtransfusie, een tattoo, intraveneus druggebruik, onveilig seksueel contact, niet-seksueel contact met een HCV patiënt (zoals gebruik van de tandenborstel van een HCV patiënt), plasmaferese, een chirurgische ingreep, een prikaccident of een combinatie van meerdere mogelijke bronnen. De frequentie van voorkomen van elk gegeven staat geïllustreerd in figuur 4.6. Vermoedelijke bron van infectie 1% 1% 14% 1% 8% 1% 2% 63% 2% 1% 3% 3% Bloedtransfusie (14%) Bloedtransfusie of tattoo (1%) Plasmaferese (1%) Chirurgische ingreep (1%) IV druggebruik (8%) IV druggebruik of bloedtransfusie (1%) IV druggebruik of tattoo (2%) Tattoo (2%) Prikaccident (1%) Onveilig seksueel contact (3%) Niet-seksueel contact met HCV patiënt (3%) Niet gekend (63%) Figuur 4.6.: Vermoedelijke bronnen van infectie bij hepatitis C patiënten in

37 De meeste patiënten werden na hun behandeling genezen verklaard (SVR). Bij sommigen was er echter eerder relapse opgetreden (figuur 4.7). Dit houdt in dat de geneesmiddelen wel degelijk effectief waren in het elimineren van het virus en dat de patiënt dus SVR bereikte, maar dat er na een bepaalde periode toch weer HCV RNA kon gedetecteerd worden. Bij 21 patiënten was er relapse na behandeling met (peg)interferon (17,9%), bij 4 patiënten na tritherapie met telaprevir/boceprevir, peginterferon en ribavirine (3,4%), bij 5 patiënten na behandeling met de nieuwe generatie DAA s (4,3%) en bij 2 patiënten na levertransplantatie (1,7%). Bij één persoon was er sprake van een break through onder therapie met interferon en ribavirine. Dit betekent dat de behandeling initieel aansloeg en het HCV RNA daalde, maar dat het virus uiteindelijk niet volledig kon geëlimineerd worden en zelfs opnieuw begon te repliceren. 72% 18% 3% Relapse 4% 2% 1% Figuur 4.7.: Relapse bij hepatitis C patiënten in 2015 Ja, na (peg)inteferon Ja, na telaprevir/boceprevir Ja, na DAA Ja, na levertransplantatie Ja, break through Nee Patiënten met specifieke co-infecties HIV-patiënten In deze studie hadden 5 personen een HIV-infectie (4,3%). Daarvan werden er twee patiënten behandeld met sofosbuvir en daclatasvir, één patiënt met sofosbuvir, daclatasvir en ribavirine en één patiënt met ombitasvir + paritaprevir + ritonavir en ribavirine. Eén patiënt kreeg twee verschillende behandelingen: eerst werd hij behandeld met sofosbuvir en simeprevir, waarna overgeschakeld werd op sofosbuvir, daclatasvir en ribavirine. De reden hiervoor is dat de therapie onvoldoende effectief was Patiënten met hepatitis B In 2015 waren er in het UZ Gent 5 hepatitis C patiënten met een doorgemaakte hepatitis B (4,3%). Twee personen daarvan werden behandeld met sofosbuvir en simeprevir, 2 met sofosbuvir en ribavirine en één met sofosbuvir, daclatasvir en ribavirine. 27

38 4.2. BIJWERKINGEN In totaal werden er 156 ongewenste effecten gerapporteerd. Dit betekent dat per patiënt gemiddeld 1,33 bijwerkingen voorkwamen. Voor zover geweten is, trad geen enkele SADR (= serious adverse drug reaction), die bijvoorbeeld leidt tot hospitalisatie, op. Ook werd geen enkele (pseudo-)allergische reactie vermeld. Alle bijwerkingen uit deze studie waren dus type A bijwerkingen. Het onderscheid tussen type A en type B reacties wordt duidelijk gemaakt in een tabel in bijlage 17. De correlatie met het aantal genomen geneesmiddelen was zwak (r=0,06). In tabel 4.3 wordt de verdeling van de ongewenste effecten volgens orgaansysteemklasse beschreven. Onder varia worden algemene klachten zoals vermoeidheid, concentratiestoornissen, duizeligheid,... gerekend. Tabel 4.3.: Gerapporteerde ongewenste effecten volgens orgaansysteemklasse (13) Orgaansysteem Aantal ADR s Percentage Cardiovasculair stelsel Bloed en stolling Gastro-intestinaal stelsel Ademhalingsstelsel Pijn en koorts Osteo-artriculair Dermatologisch Oftalmologisch Varia ,6% 1,9% 24,4% 5,8% 13,5% 5,8% 17,9% 0,6% 29,5% Per behandelingsgroep werd vervolgens nagegaan hoe frequent bepaalde bijwerkingen gerapporteerd werden. Aangezien de meeste groepen echter uit een gering aantal patiënten bestonden, was het niet mogelijk een goede inschatting van de incidentie te maken. Voor elke geneesmiddelencombinatie werd een tabel opgesteld met alle gerapporteerde bijwerkingen en het aantal patiënten bij wie deze voorkwamen. Ook werd voor elke bijwerking berekend hoeveel procent van de behandelde patiënten er last van had. Hierbij moet men er rekening mee houden dat sommige patiënten last hadden van meerdere ongewenste effecten en dat de som van de percentages dus niet 100% is. Verder in deze masterproef (zie 5.3) wordt besproken of deze bijwerkingen al dan niet gekend zijn voor deze geneesmiddelen. Dit gebeurt door middel van vergelijking met de bijsluiters. 28

39 Sofosbuvir + simeprevir In totaal werden 58 patiënten behandeld met sofosbuvir en simeprevir, waarvan 37 personen last hadden van één of meerdere bijwerkingen. De gerapporteerde ongewenste effecten staan beschreven in tabel 4.4. Tabel 4.4.: Gerapporteerde bijwerkingen bij sofosbuvir + simeprevir Fotosensitiviteit 12 20,7% Angstgevoelens 2 3,4% Gastro-intestinale klachten 10 17,2% Dyspnoe, hoest 2 3,4% Vermoeidheid 8 13,8% Rood bloedverlies per anum 2 3,4% Huidproblemen (jeuk, ontsteking) 6 10,3% Droge mond 1 1,7% Griepachtige symptomen 5 8,6% Anemie 1 1,7% Spier-, gewrichts- of rugpijn 5 8,6% Ooglast 1 1,7% Gewichtsverlies 4 6,9% Pijn ter hoogte van linkerflank 1 1,7% Hoofdpijn 3 5,2% Slapeloosheid 1 1,7% Duizeligheid 2 3,4% Verminderde eetlust 1 1,7% Haarverlies 2 3,4% Geen bijwerkingen 21 36,2% Sofosbuvir + simeprevir + ribavirine Deze combinatie van geneesmiddelen werd voorgeschreven bij 5 patiënten. Voor elk van hen werden één of meerdere bijwerkingen gerapporteerd (tabel 4.5). Tabel 4.5.: Gerapporteerde bijwerkingen bij sofosbuvir + simeprevir + ribavirine Vermoeidheid 3 60,0% Nervositas 1 20,0% Huidproblemen 2 40,0% Rugpijn 1 20,0% Maagklachten 2 40,0% Slapeloosheid 1 20,0% Fotosensitiviteit 1 20,0% Verminderde eetlust 1 20,0% Gedaald hemoglobine 1 20,0% Geen bijwerkingen 0 0,0% Sofosbuvir + daclatasvir Van de 10 patiënten behandeld met deze combinatie, meldde de helft geen bijwerkingen (5 personen). De andere 5 personen hadden last van volgende bijwerkingen (tabel 4.6): Tabel 4.6.: Gerapporteerde bijwerkingen bij sofosbuvir + ledipasvir Vermoeidheid 4 40,0% Gewrichtspijn 1 10,0% Verminderde eetlust 3 30,0% Jeuk 1 10,0% Gastro-intestinale klachten 1 10,0% Geen bijwerkingen 5 50,0% Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine In 2015 werden 18 patiënten in het UZ Gent behandeld met de combinatie sofosbuvir, daclatasvir en ribavirine. Ook hier traden verschillende bijwerkingen op (tabel 4.7). 29

40 Tabel 4.7.: Gerapporteerde bijwerkingen bij sofosbuvir + daclastasvir + ribavirine Vermoeidheid 6 33,3% Fotosensitiviteit 1 5,6% Dyspnoe 3 16,7% Griepachtige symptomen 1 5,6% Gastro-intestinale klachten 2 11,1% Gewichtstoename 1 5,6% Hoofdpijn 2 11,1% Tandpijn 1 5,6% Huidproblemen 2 11,1% Warm gevoel thoracaal 1 5,6% Concentratiestoornissen 1 5,6% Geen bijwerkingen 7 38,9% Sofosbuvir + ledipasvir (+ ribavirine) Voor de behandeling met sofosbuvir en ledipasvir, al dan niet gecombineerd met ribavirine, werden ook enkele ongewenste effecten gerapporteerd: 2 van de 5 patiënten hadden last van één of meerdere bijwerkingen. Voor de combinatie met ribavirine werden bij één patiënt hoofdpijn, gastro-intestinale bijwerkingen en geel-groene sputa gemeld. Een andere patiënt, behandeld met Harvoni zonder ribavirine, had last van duizeligheid en gastro-intestinale klachten Sofosbuvir + ribavirine Ook voor de behandeling met sofosbuvir in combinatie met ribavirine werden heel wat ongewenste effecten gemeld. Zestien patiënten werden met deze geneesmiddelencombinatie behandeld, waarvan 9 personen last hadden van volgende bijwerkingen (tabel 4.8): Tabel 4.8.: Gerapporteerde bijwerkingen bij sofosbuvir + ribavirine Vermoeidheid 7 77,8% Dyspnoe, hoest 1 11,1% Gastro-intestinale klachten 3 33,3% Huidproblemen 1 11,1% Hoofdpijn 2 22,2% Palpitaties 1 11,1% Anemie 1 11,1% Rugpijn 1 11,1% Dorstgevoel 1 11,1% Verminderde eetlust 1 11,1% Duizeligheid 1 11,1% Geen bijwerkingen 7 77,8% Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir + ribavirine Slechts 3 patiënten werden in 2015 behandeld met één van deze combinaties. Eén van hen had last van vermoeidheid, nausea en hoofdpijn tijdens de behandeling met Viekirax, Exviera en Copegus. Voor de andere patiënten werden geen bijwerkingen gerapporteerd Peginterferon + sofosbuvir + ribavirine Van de 6 patiënten behandeld met peginterferon, sofosbuvir en ribavirine, kregen 5 patiënten te maken met één of meerdere ongewenste effecten (tabel 4.9). 30

41 Tabel 4.9.: Gerapporteerde bijwerkingen bij peginterferon + sofosbuvir + ribavirine Griepachtige symptomen 3 50,0% Gastro-intestinale klachten 2 33,3% Vermoeidheid 3 50,0% Jeuk 2 33,3% Duizeligheid 2 33,3% Spier- en gewrichtspijn 1 16,7% Dyspnoe 2 33,3% Geen bijwerkingen 1 16,7% 4.3. INTERACTIES In totaal werden 135 theoretisch mogelijke interacties teruggevonden voor de onderzochte populatie (gemiddelde: 1,15 interacties per patiënt). Voor 34 interacties (25,2%) werd een aanpassing van het medicatieschema gezien, voor de overige 101 interacties (74,8%) werd de thuismedicatie niet gewijzigd. De geneesmiddelen waarmee een interactie optrad worden in tabel 4.10 gesorteerd volgens de anatomische hoofdgroep in de ATC-classificatie. De legende van deze ATC-codes staat in bijlage 16. In tabel 4.11 wordt aangegeven welke de onderliggende interactiemechanismen waren. Hierbij dient opgemerkt te worden dat bij sommige interacties meerdere mechanismen aan de basis lagen. Enkel de interacties met ribavirine waren farmacodynamische interacties (10 interacties, 7,4%). De overige waren farmacokinetische interacties (92,6%). De correlatie met het aantal gebruikte geneesmiddelen was matig (r=0,60). De relevantie/ernst van de interacties wordt besproken in de discussie (5.4) aan de hand van een vergelijking met verschillende bronnen. Tabel 4.10: Interacties volgens de anatomische hoofdgroep in de ATC-classificatie (13) ATC Aantal Percentage ATC Aantal Percentage A B C D G H ,0% 3,0% 33,3% 0,7% 0,7% 2,2% J L N P R ,1% 2,2% 28,9% 0,7% 3,0% Tabel 4.11: Interacties volgens werkingsmechanisme Mechanisme Aantal Percentage Mechanisme Aantal Percentage Inhibitie CYP3A4 Inhibitie P-gp Inhibitie OATP1B1 Farmacodynamisch Inhibitie CYP1A ,7% 49,3% 7,4% 7,4% 6,7% Inhibitie CYP2D6 Inhibitie BCRP Inductie CYP3A4 Inductie P-gp Inductie UGT1A ,0% 3,0% 2,2% 1,5% 0,7% 31

42 Sofosbuvir Er werden voor sofosbuvir 2 interacties teruggevonden met inductoren van P-glycoproteïne: één met carbamazepine en één met fenobarbital (metaboliet van primidon). Carbamazepine werd in dit geval vervangen door valproaat en primidon werd gestopt. Daarnaast werd ook één interactie gevonden met een inhibitor van P-gp, namelijk carvedilol (bij 7 patiënten). Voor 2 patiënten werd de dosis van carvedilol gereduceerd. Bij de andere 5 patiënten werd geen interventie gemeld in het patiëntendossier Simeprevir In tabel 4.12 staan alle interacties met simeprevir die gevonden werden in het EPD samengevat, ongeacht de klinische relevantie. Tabel 4.12.: Gerapporteerde geneesmiddeleninteracties met simeprevir Interactiemechanisme Geneesmiddelenklasse Interactie met Aantal beschreven Aangepast? CYP1A2 inhibitie Antiaggregantia Clopidogrel 2 Nee Anticoagulantia Acenocoumarol 1 Ja, INR-monitoring Antidepressiva Mirtazapine 1 Nee Amitriptyline 1 Nee GM bij alcoholisme Disulfiram 1 Nee Hypnotica/sedativa Zolpidem 3 1 gestopt, 2 niet CYP3A4 inhibitie Alfablokkers Tamsulosine 1 Nee Antiaggregantia Clopidogrel 2 Nee Antidepressiva Amitriptyline 1 Nee Citalopram 2 Nee Escitalopram 2 Nee Mirtazapine 1 Nee Sertraline 1 Nee Trazodon 3 1 gestopt, 2 niet Antidiarreïca Loperamide 2 Nee Antiparasitaire GM'en Chloroquine 1 Ja, gestopt Antipsychotica Quetiapine 1 Nee Antitumorale middelen Letrozol 1 Nee Antivirale middelen Rilpivirine 1 Nee Beta-2-mimetica Salmeterol 2 Nee Betablokkers Bisoprolol 13 2 gestopt, 11 niet Calciumantagonisten Amlodipine 1 Nee Barnidipine 2 Nee Diltiazem 1 Nee Felodipine 1 Ja, gestopt Lercanidipine 1 Nee Corticosteroïden Betamethason 1 Nee Diuretica Indapamide 1 Nee 32

43 GM bij alcoholisme Disulfiram 1 Nee GM bij overactieve blaas Oxybutynine 1 Nee H 1 -antihistaminica Hydroxyzine 2 1 gestopt, 1 niet Hypnotica/sedativa Alprazolam 4 Nee Clonazepam 2 Nee Clorazepaat 1 Nee Diazepam 1 Ja, dosisreductie Zolpidem 3 1 gestopt, 2 niet Immunosuppressiva Sirolimus 2 Monitoring/reductie Narcotische analgetica Methadon 2 Nee Tramadol 2 Nee Protonpompinhibitoren Omeprazole 6 1 gestopt, 5 niet Pantoprazole 11 2 gestopt, 9 niet Statines Atorvastatine 1 Nee Simvastatine 2 1 gestopt, 1 niet CYP3A4 inductie Anti-epileptica Primidon 1 Ja, gestopt P-gp inhibitie Antiaggregantia Ticagrelor 1 Ja, gestopt Antidepressiva Amitriptyline 1 Nee Antidiarreïca Loperamide 2 Nee Betablokkers Carvedilol 4 1 dosisreductie, 3 niet Calciumantagonisten Amlodipine 1 Nee Diltiazem 1 Nee Felodipine 1 1 gestopt, 1 niet Digitalisglycosiden Digoxine 1 Nee H 1 -antihistaminica Desloratadine 2 Nee Immunosuppressiva Sirolimus 2 Monitoring/reductie Narcotische analgetica Methadon 2 Nee Protonpompinhibitoren Omeprazole 6 1 gestopt, 5 niet Pantoprazole 11 2 gestopt, 9 niet OATP1B1 inhibitie Statines Atorvastatine 1 Nee Pravastatine 1 In wacht gezet Simvastatine 2 1 gestopt, 1 niet Voor de meeste interacties (75,5%) (tabel 4.12) werd geen aanpassing van het medicatieschema gemeld in het patiëntendossier. Sommige patiënten stopten wel met hun behandeling. Deze gegevens kunnen teruggevonden worden in tabel Voor de patiënt onder acenocoumarol werd besloten om de INR te monitoren tijdens de behandeling. Bij één patiënt die sirolimus nam werden de plasmaconcentraties gemonitord (TDM) en voor de andere patiënt werd de dosis gereduceerd. Voor carvedilol werd bij één patiënt eveneens een dosisreductie gerapporteerd. Pravastatine werd dan weer in wacht gezet. De dosis van diazepam werd afgebouwd. 33

44 Daclatasvir Tabel 4.13.: Gerapporteerde geneesmiddeleninteracties met daclatasvir Interactiemechanisme Geneesmiddelenklasse Interactie met Aantal beschreven Aangepast? CYP3A4 inhibitie Calciumantagonisten Amlodipine 1 Ja, gestopt Verapamil 1 Nee Antivirale middelen Ritonavir 1 Nee CYP3A4 inductie Anti-epileptica Carbamazepine 1 Ja, gestopt Antivirale middelen Efavirenz 1 Daclatasvir 90 mg P-gp inhibitie Corticosteroïden Budesonide 1 In afbouw Methylprednisolon 1 In afbouw Protonpompinhibitoren Pantoprazole 3 Nee Antipsychotica Risperidon 1 Nee Antivirale middelen Ritonavir 1 Nee Calciumantagonisten Verapamil 1 Nee OATP1B1 inhibitie Orale antidiabetica Repaglinide 1 Ja, gestopt Inhibitie OATP1B1 en Statines Atorvastatine 1 Ja, gestopt BCRP Pravastatine 1 Nee Simvastatine 2 Nee Ook bij de behandeling met daclatasvir werden heel wat interacties gezien met de thuismedicatie van de patiënten (tabel 4.13). Voor de meerderheid van de interacties (56,3%) kon geen afhandeling teruggevonden worden in het patiëntendossier. Enkele geneesmiddelen werden wel (tijdelijk) gestopt: amlodipine, atorvastatine en repaglinide. Carbamazepine werd vervangen door valproaat, een anti-epilepticum dat geen CYP3A4 inductie veroorzaakt. Voor de gelijktijdige behandeling met efavirenz werd de dosis van daclatasvir verhoogd naar 90 mg per dag. Budesonide en methylprednisolon waren allebei in afbouwschema, waardoor geen problemen verwacht werden Ledipasvir In het patiëntendossier werden enkele interacties gezien met ledipasvir (dat enkel beschikbaar is in combinatie met sofosbuvir) waarvan het onderliggend mechanisme P-gp inhibitie was: 1 met azithromycine (antibioticum), 1 met carvedilol (betablokker) en 1 met simvastatine (statine). Voor carvedilol en azithromycine werd niets aangepast. De behandeling met simvastatine werd tijdelijk stopgezet Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir Bij behandeling met deze geneesmiddelencombinatie kunnen heel wat interacties optreden met verschillende onderliggende mechanismen (tabel 4.14). Ritonavir veroorzaakt 34

45 inhibitie van CYP3A4 en CYP2D6, terwijl paritaprevir het transporteiwit OATP1B1 remt. P-glycoproteïne wordt dan weer geremd door dasabuvir, paritaprevir en ritonavir. Het metaboliserend eiwit UGT1A1 wordt geïnduceerd bij behandeling met ritonavir. (41, 46) Tabel 4.14.: Geneesmiddeleninteracties met ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir/ritonavir Interactiemechanisme Geneesmiddelenklasse Interactie met Aantal beschreven Aangepast? Inhibitie CYP3A4 en CYP2D6 Antipsychotica Aripiprazol 1 Dosisreductie (ritonavir) Risperidon 1 Ja, gestopt Antidepressiva Nortriptyline 1 Nee CYP3A4 inhibitie (ritonavir) Statines Simvastatine 1 Ja, gestopt CYP2D6 inhibitie (ritonavir) Antidepressiva Paroxetine 1 Nee OATP1B1 inhibitie (paritaprevir) Statines Simvastatine 1 Ja, gestopt P-gp inhibitie (dasabuvir, ritonavir, paritaprevir) Antipsychotica Risperidon 1 Ja, gestopt UGT1A1 inhibitie (ritonavir) Antivirale middelen Raltegravir 1 Nee Drie medicatieschema s werden aangepast (50,0%). Voor aripiprazol werd de helft van de gebruikelijke dosis voorgeschreven. De behandeling met simvastatine en risperidon werd tijdelijk stopgezet Ribavirine Tijdens de behandeling met ribavirine werden weinig interacties gezien met de thuismedicatie. Toch werd soms een waarschuwing gegeven voor toxiciteiten geassocieerd met bepaalde behandelingen. Deze kwamen vooral voor bij gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen voor HIV. In het patiëntendossier werden interacties gevonden met efavirenz (1 patiënt), emtricitabine (2 patiënten), lamivudine (1 patiënt), tenofovir (3 patiënten) en zidovudine (1 patiënt). Daarnaast werd ook een verwittiging gegeven voor de gelijktijdige behandeling met levothyroxine bij 2 patiënten. Eén patiënt stopte met levothyroxine. Voor de andere patiënten werd geen verandering gerapporteerd in het patiëntendossier Problemen bij leverlijden Er zijn heel wat geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is in geval van leverziekte. Sommige zijn zelfs gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie. Alle voorbeelden die teruggevonden werden in het elektronisch patiëntendossier worden hieronder opgesomd, samen met het aantal patiënten die het geneesmiddel innam (tabel 4.15). 35

46 Tabel 4.15.: Geneesmiddelen waarmee problemen kunnen optreden bij leverlijden (41, 46) Allopurinol 3 Metformine 23 Bisoprolol 15 Metoprolol 2 Candesartan 1 Nebivolol 3 Carvedilol 6 Olmesartan 2 Ezetimibe 1 Sertraline 2 Fluoxetine 1 Valsartan 1 Lisinopril 4 Warfarine 2 Loperamide 2 In totaal werden dus 68 geneesmiddelen gebruikt in de onderzochte populatie die problemen konden opleveren bij leverlijden (14,5% van de gerapporteerde thuismedicatie). Enkel ezetimibe en metformine zijn volledig gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie (35,3%). Voor de andere geneesmiddelen uit tabel 4.15 kan eventueel aanpassing van de dosis vereist zijn (64,7%). (46) Een meer gedetailleerde beschrijving van de maatregelen die moeten genomen worden bij gebruik van deze geneesmiddelen in geval van leverlijden, kan teruggevonden worden in de discussie (zie 5.4.7). Bij enkele patiënten werd het geneesmiddel dat potentieel problemen kon opleveren (tijdelijk) gestopt: 3 patiënten stopten met lisinopril, sertraline werd onderbroken bij 1 patiënt, voor 2 patiënten werd bisoprolol tijdelijk stopgezet en ook metformine werd bij 3 patiënten gestaakt. Voor carvedilol werd de dosis gereduceerd bij 2 patiënten. Aangezien loperamide bij allebei de patiënten slechts sporadisch gebruikt werd, werden geen relevante problemen verwacht. Voor de andere personen was niet duidelijk of hun medicatieschema gewijzigd werd GENEESMIDDELENFICHES Om de patiënten beter te kunnen begeleiden om hun geneesmiddelen goed te gebruiken, werden 10 geneesmiddelenfiches opgemaakt voor alle hepatitis C geneesmiddelen gebruikt in het UZ Gent. De bijsluiters van deze geneesmiddelen werden als bron gebruikt, en hierin werden alle nodige gegevens gevonden. Enkel voor de informatie over maatregelen bij braken werden de fabrikanten gecontacteerd. Hieruit bleek dat dit sterk afhankelijk is van de farmacokinetiek en dat de patiënt in dit geval best de arts raadpleegt. De fiches werden nagelezen door 2 apothekers, een arts en een communicatieexpert. Momenteel zijn de fiches nog niet getest bij patiënten, maar het is de bedoeling om dit project binnenkort op te starten in samenwerking met de behandelende hepatologen. 36

47 5. DISCUSSIE 5.1. BEPERKINGEN VAN HET ONDERZOEK In de periode 01/01/ /12/2015 werden er in het UZ Gent 117 patiënten behandeld voor hepatitis C. Er werden 10 verschillende behandelingen voorgeschreven. Het gevolg is dat het aantal gegevens bruikbaar voor deze studie eerder beperkt was. Dit weerspiegelde zich ook in de analyse van de interacties: heel wat geneesmiddelen waarvoor een gekende interactie bestaat met DAA s kwamen niet voor in deze studie. Het herhalen van deze studie in de toekomst en data verzamelen over een langere periode lijkt daarom aangewezen. Sommige patiëntengegevens ontbraken in de geraadpleegde dossiers. Zo werd dikwijls het lichaamsgewicht van de patiënt niet genoteerd, of dateerde de meting ervan al van enkele jaren geleden. Ook de eventuele bijwerkingen van de hepatitis C medicatie werden niet altijd gerapporteerd, zodat het niet duidelijk was of er effectief geen bijwerkingen optraden, of dat deze gewoon niet nagevraagd of genoteerd waren. Daarnaast ontbrak vaak de oorzaak van de hepatitis C infectie. Deze is niet altijd eenvoudig af te leiden en is ook niet steeds gekend. Het uitvoeren van een gelijkaardige, maar prospectieve studie, zou dit probleem kunnen verhelpen. Hoewel er enkele tekortkomingen waren, konden de meeste gegevens wel teruggevonden worden in het EPD. De hepatologen in het UZ Gent besteden er dan ook veel tijd aan om alle informatie zo volledig mogelijk te rapporteren. Dankzij hun inspanningen kon een behoorlijk uitgebreid onderzoek gevoerd worden EIGENSCHAPPEN VAN DE ONDERZOCHTE POPULATIE Analyse van het geneesmiddelengebruik Om te kunnen begrijpen waarom bepaalde behandelingen meer worden voorgeschreven dan andere, werd eerst een grafiek gemaakt met een overzicht van het aantal voorschriften voor elk geneesmiddel in de loop van het jaar 2015 (figuur 4.3). Daaruit blijkt dat in het eerste deel van het jaar vooral sofosbuvir, simeprevir en ribavirine werden voorgeschreven, en dat pas vanaf de tweede helft van het jaar ook andere DAA s werden gebruikt. Enkel simeprevir en sofosbuvir worden sinds januari 2015 terugbetaald. Dit verklaart wellicht waarom deze twee geneesmiddelen zoveel werden voorgeschreven in het begin. De 37

48 combinatie simeprevir en sofosbuvir is enkel bruikbaar voor genotype 1 en genotype 4, terwijl sofosbuvir en ribavirine gebruikt worden voor de behandeling van genotype 2 en genotype 3. Toch kregen 5 patiënten met genotype 5 simeprevir en ribavirine voorgeschreven. De reden hiervoor is dat daclatasvir in België niet terugbetaald wordt voor genotype 5 door het RIZIV. (21) Een ander probleem is dat met simeprevir veel interacties optreden. Het is dan ook niet verwonderlijk dat het gebruik van daclatasvir, sinds de goedkeuring voor terugbetaling op 1 juli 2015, snel is toegenomen in de tweede helft van het jaar en dat simeprevir sindsdien veel minder wordt voorgeschreven. De combinatie ombitasvir + paritaprevir + ritonavir en dasabuvir worden pas sinds 1 oktober 2015 vergoed door het RIZIV en de terugbetaling van ledipasvir + sofosbuvir was pas toegestaan vanaf 1 december Daarom werden deze laatste geneesmiddelen slechts bij enkele patiënten voorgeschreven in (3, 21) Zoals reeds vermeld bij de beschrijving van de onderzochte populatie (4.1), kregen 3 patiënten 2 verschillende behandelingen voorgeschreven. Twee van hen startten met sofosbuvir en simeprevir, maar moesten overschakelen op een andere combinatie (één op sofosbuvir + ledipasvir en ribavirine, één op sofosbuvir, daclatasvir en ribavirine) omdat hun HCV RNA onvoldoende of niet daalde. Een derde patiënt startte met sofosbuvir, simeprevir en ribavirine en schakelde na 12 weken over op sofosbuvir en ribavirine. De reden hiervoor werd niet teruggevonden Verdeling van de HCV genotypes In de literatuur kan teruggevonden worden wat de distributie van de verschillende HCV genotypes in West-Europa is. (4) Deze waarden worden in tabel 5.1 vergeleken met de waarden gevonden in deze studie. Tabel 5.1.: distributie van de HCV genotypes in West-Europa volgens de literatuur (4) Genotype Prevalentie volgens 59,0% 10,8% 24,8% 4,9% 0,5% 0,0% literatuur Prevalentie volgens deze studie 60,7% 3,4% 21,4% 7,7% 6,0% 0,0% Vooral de afwijkende waarden voor genotype 2 en genotype 5 vallen op. Genotype 2 komt normaal het meest voor in West-Afrika en genotype 5 is dan weer dominant in Zuid- 38

49 Afrika. (4) Het is mogelijk dat genotype 5 zich in onze streken verspreidt door immigratie van personen van Afrikaanse afkomst, maar het kan evengoed zijn dat deze resultaten op toeval berusten aangezien een beperkte populatie bestudeerd werd. Bovendien geven deze waarden niet de exacte prevalentie in België/Vlaanderen weer Patiënten met specifieke co-infecties HIV-patiënten Er wordt vastgesteld dat er heel wat personen zijn met zowel hepatitis C als HIV: 25% van de personen geïnfecteerd met HIV zijn ook besmet met HCV. (11, 48) Er bestaan heel wat interacties tussen hepatitis C geneesmiddelen en medicatie voor HIV-patiënten. Er moet hier bijzondere aandacht aan besteed worden, gezien het belang van beide behandelingen. Sofosbuvir geeft het minste interacties met antiretrovirale geneesmiddelen en wordt dus verkozen in de behandeling van HCV bij HIV-patiënten. Afhankelijk van welke antiretrovirale middelen de patiënt gebruikt, wordt sofosbuvir gecombineerd met een andere DAA die zo weinig mogelijk interacties met deze medicatie geeft. (2, 3, 27) In deze studie werden 5 hepatitis C patiënten gezien met een HIV co-infectie (4,3%). Op één patiënt na werden alle personen met een HIV-infectie behandeld met een combinatie van sofosbuvir en een andere DAA. De vijfde persoon werd behandeld met ombitasvir + paritaprevir + ritonavir. Zoals gezien werd bij de interactie-analyses (zie 4.3), traden een aantal interacties op met HIV-middelen in deze studie. Drie interacties daarvan waren relevant. Bij één patiënt werd een interactie gezien tussen daclatasvir en ritonavir. In dit geval wordt aangeraden de dosis van daclatasvir te reduceren tot 30 mg, maar dit werd om een bepaalde reden niet gedaan. Ribavirine interageert ook met zidovudine. Dosisreductie of eventueel stopzetting van de behandeling met ribavirine wordt aanbevolen. Voor deze patiënt werd evenwel niets aangepast. Bij de interactie tussen daclatasvir en efavirenz moet de dosis van daclatasvir verhoogd worden tot 90 mg. De behandelende arts volgde deze aanbeveling. (41, 46) In het UZ Gent gebeurt de behandeling van hepatitis C bij HIV-patiënten steeds in samenspraak met een infectioloog. Deze ziet erop toe dat er geen problemen optreden door gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen. Daarom werden geen belangrijke gevolgen voor de patiënten verwacht. 39

50 Patiënten met hepatitis B Er bestaat een risico dat het hepatitis B virus opnieuw geactiveerd wordt bij de eliminatie van het hepatitis C virus. (3) Daarom wordt aangeraden om in dit geval ook nucleoside- /nucleotide-analogen gericht tegen het hepatitis B virus toe te dienen. Bovendien bestaat er een interactie tussen simeprevir en tenofovir (geneesmiddel bij hepatitis B). Simeprevir verhoogt immers de plasmaconcentraties van tenofovir, waardoor monitoring en dosisaanpassing aanbevolen worden. (3) De meeste bronnen vermelden deze interactie echter niet, waardoor geen problemen verwacht worden. Andere geneesmiddelen gebruikt in de behandeling van hepatitis B, namelijk lamivudine en entecavir, geven geen interacties met DAA s. (13, 41) Niemand van deze patiënten kreeg deze geneesmiddelen echter voorgeschreven tijdens zijn hepatitis C behandeling BIJWERKINGEN Om na te gaan of er onverwachte/ernstige bijwerkingen optraden bij het gebruik van hepatitis C geneesmiddelen, werden de gerapporteerde bijwerkingen vergeleken met de ongewenste effecten vermeld in de bijsluiters. Er werd onderscheid gemaakt tussen bijwerkingen die zeer vaak voorkomen, namelijk in meer dan 10% van de gevallen, en bijwerkingen die vaak voorkomen, namelijk in 1 tot 10% van de gevallen. Een vergelijking maken met de bestaande literatuur was niet mogelijk, aangezien er nog geen vergelijkbare studies werden gepubliceerd Sofosbuvir + simeprevir Het grootste deel van de gerapporteerde bijwerkingen was terug te vinden in de bijsluiters van sofosbuvir en/of simeprevir. De frequenties waren ook niet hoger dan deze gemeld in de bijsluiter, behalve voor fotosensitiviteit (vaak). Toch konden enkele ongewenste effecten niet teruggevonden worden: droge mond, duizeligheid, gewichtsverlies, ooglast, pijn ter hoogte van de linkerflank, rood bloedverlies per anum (RBPA) en verminderde eetlust. Het grootste deel van deze bijwerkingen, namelijk droge mond, duizeligheid, gewichtsverlies, wazig zien (ooglast) en verminderde eetlust, wordt echter wel vermeld voor de combinatie van sofosbuvir met peginterferon en ribavirine. Verder onderzoek is vereist om te achterhalen of sofosbuvir/simeprevir hier de oorzaak van kan zijn. Pijn ter hoogte van de linkerflank kan eventueel het gevolg zijn van spierpijn, wat wel een frequent voorkomende klacht is voor deze geneesmiddelencombinatie. (28, 30) 40

51 Sofosbuvir + simeprevir + ribavirine Alle gemelde bijwerkingen waren terug te vinden in de bijsluiters van sofosbuvir, simeprevir en/of ribavirine. De frequenties van voorkomen waren wel een stuk hoger dan deze gerapporteerd in de bijsluiter. Aangezien er echter slechts 5 patiënten in deze studie behandeld werden met deze combinatie, zijn de berekende frequenties niet representatief. (28, 30, 49) Sofosbuvir + daclatasvir Op één na werden alle gerapporteerde bijwerkingen teruggevonden in de bijsluiters van sofosbuvir en/of daclatasvir. Ook de frequenties waren volgens de verwachtingen. De enige bijwerking die niet in één van de bijsluiters stond, was verminderde eetlust. Toch hadden 3 van de 10 patiënten hier last van. Deze bijwerking wordt evenwel gerapporteerd voor de combinatie met ribavirine. Verder onderzoek naar de onderliggende oorzaak is vereist. (30, 33) Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine In deze behandelingsgroep werden er 4 bijwerkingen gemeld die niet gekend zijn voor deze geneesmiddelen. Zo had de arts voor één patiënt genoteerd dat er sprake was van fotosensitiviteit, terwijl dit een typische bijwerking is van simeprevir. Ook gewichtstoename werd gerapporteerd, hoewel bij deze behandeling eerder gewichtsafname te verwachten is. Daarnaast waren ook tandpijn en een warm gevoel thoracaal ongewenste effecten die niet konden teruggevonden worden in de bijsluiter. Vermoedelijk is er een andere onderliggende oorzaak, maar verder onderzoek is aangewezen om het verband met de hepatitis C geneesmiddelen te kunnen uitsluiten. Voor de rest waren er geen opvallende verschillen met de gekende bijwerkingen. (30, 33, 49) Sofosbuvir + ledipasvir (+ ribavirine) De bijwerking hoofdpijn kon teruggevonden worden in de bijsluiters van Harvoni en Copegus. Braken en diarree konden dan weer toegeschreven worden aan het gebruik van ribavirine. Duizeligheid trad op bij een patiënt die behandeld werd met sofosbuvir en ledipasvir zonder ribavirine, terwijl deze bijwerking enkel voor ribavirine gerapporteerd wordt in de bijsluiter. Het voorkomen van geel-groene sputa stond in geen enkele van de bijsluiters vermeld. Mogelijk had de patiënt tijdens zijn behandeling last van een luchtweginfectie. (32, 49) 41

52 Sofosbuvir + ribavirine De ongewenste effecten gerapporteerd voor de behandeling met sofosbuvir en ribavirine komen volgens de bijsluiters van deze geneesmiddelen allemaal vaak tot zeer vaak voor. De frequenties van voorkomen weken bovendien niet af van deze beschrijving. (30, 49) Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir + ribavirine Zowel vermoeidheid, hoofdpijn als nausea konden teruggevonden worden in de bijsluiters van één of meer van deze geneesmiddelen. Deze bijwerkingen komen allemaal zeer vaak voor volgens de bijsluiters. (29, 31, 49) Peginterferon + sofosbuvir + ribavirine Alle bijwerkingen gerapporteerd voor deze geneesmiddelencombinatie stonden beschreven in de bijsluiters van de drie geneesmiddelen. Ze komen allemaal zeer vaak voor in de algemene populatie. (30, 49, 50) Niet-gerapporteerde bijwerkingen Niet alle bijwerkingen die de patiënten aan de arts meldden, waren gerapporteerd in de bijsluiters van de geneesmiddelen (21 van de 156, 13,5%). Het is mogelijk dat er een causaal verband bestaat tussen deze geneesmiddelen en het optreden van nog niet gekende ongewenste effecten, maar dit moet eerst grondig onderzocht worden. Indien een arts/apotheker/patiënt/... vermoedt dat er een relatie bestaat tussen de inname van bepaalde medicatie en een bepaalde bijwerking, kan hij dit melden via de zogenaamde gele fiches of via de website van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). Daarin moet informatie gegeven worden over de tijdsrelatie tussen de inname van het geneesmiddel en het optreden van de bijwerking, wat er gebeurt bij stoppen/hervatten van de behandeling ( dechallenge en rechallenge ), of er andere medicatie ingenomen wordt die het ongewenste effect kan uitlokken,... Pas na een grondige studie kan besloten worden of het al dan niet om een oorzakelijk verband gaat. (51) De hepatologen van het UZ Gent hechten hier zelf ook belang aan en melden bijwerkingen waarvan ze vermoeden dat ze veroorzaakt worden door de hepatitis C geneesmiddelen. Dit wordt doorgegeven aan ofwel het FAGG, ofwel aan de verantwoordelijke firma. Sommige bijwerkingen, zoals duizeligheid en verminderde eetlust, vinden ze echter te aspecifiek en worden minder snel gerappporteerd. 42

53 5.4. INTERACTIES De relevantie van de interacties werd bepaald door na te gaan in hoeveel bronnen de interactie beschreven stond (cut-off voor relevantie: 3 bronnen). Van de klinisch relevante interacties werd ook de ernst nagegaan. Het resultaat van deze beoordeling kan teruggevonden worden in de samenvatting (zie 5.4.8). Aangezien de bronnen hier soms sterk in verschilden, was dit niet altijd eenvoudig te bepalen. Bovendien bestaan er op dit moment bestaan nog geen vergelijkbare gepubliceerde studies over geneesmiddeleninteracties bij hepatitis C patiënten Sofosbuvir P-glycoproteïne Sofosbuvir is een substraat van P-glycoproteïne. Dit betekent dat inductoren van P-gp de concentratie van sofosbuvir zullen doen afnemen en dus de werkzaamheid verlagen. Inhibitoren geven dan weer aanleiding tot verhoogde concentraties, waardoor de kans op bijwerkingen toeneemt. (3) Er werden 2 interacties teruggevonden met inductoren: één met carbamazepine en één met fenobarbital (metaboliet van primidon). Beide interacties zijn klinisch significant. (3, 41) Gelijktijdige toediening met sofosbuvir moet voor beide geneesmiddelen vermeden worden volgens de richtlijnen. (3, 30, 41, 46) Carvedilol is een inhibitor van P-gp. In theorie zou dus de concentratie van sofosbuvir kunnen toenemen, maar dit werd niet waargenomen in studies. Dosisaanpassing is niet nodig, maar monitoring van de klinische toestand kan wel nuttig zijn. De interactie staat niet vermeld in de bijsluiter van sofosbuvir en is minder relevant. (30, 40, 41, 46) Simeprevir CYP1A2 Aangezien simeprevir een inhibitor is van CYP1A2, zullen er interacties optreden met CYP1A2 substraten. Bijgevolg zullen de plasmaconcentraties van deze substraten toenemen en kunnen er dus meer bijwerkingen voorkomen. (3) Zolpidem, mirtazapine, disulfiram, clopidogrel en amitriptyline worden ook gemetaboliseerd door CYP3A4, zodat de interactie niet alleen bepaald wordt door CYP1A2 inhibitie. Amitriptyline is bovendien ook substraat van P-gp. Voor alle zekerheid kunnen bij 43

54 deze geneesmiddelen de bijwerkingen gemonitord worden. Voor zolpidem en mirtazapine wordt eventueel ook een dosisreductie voorgesteld. Enkel de interacties met zolpidem en clopidogrel worden klinisch significant geacht. De andere interacties zijn minder relevant. (3, 41, 46) Acenocoumarol wordt vooral gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door CYP1A2 en CYP2C19. Het is aangeraden de INR (International Normalized Ratio) te monitoren. De interactie staat niet in de bijsluiter vermeld en is minder belangrijk. (28, 40, 41, 46) CYP3A4 Heel wat geneesmiddelen zijn substraat van CYP3A4. De meeste interacties gemeld met simeprevir waren dan ook te wijten aan CYP3A4 inhibitie. (3) Niet elk geneesmiddel wordt in dezelfde mate gemetaboliseerd door CYP3A4. Heel wat van deze interacties waren dan ook niet klinisch significant. Als afhandeling werd dan meestal monitoring en eventueel dosisreductie (zoals bij bisoprolol, hydroxyzine, mirtazapine en tramadol) voorgesteld. (41, 46) Ook voor pantoprazole bestaat er een waarschuwing voor gelijktijdig gebruik met simeprevir. (46) Toch wordt deze interactie niet echt als relevant beschouwd. (3, 41) Er traden daarnaast nog een aantal belangrijkere interacties op. Zo zijn atorvastatine en simvastatine gekende substraten van CYP3A4 en kan gelijktijdige toediening van simeprevir aanleiding geven tot bijwerkingen zoals spierproblemen. Het wordt daarom aangeraden de laagst mogelijke dosis van het statine toe te dienen en eventueel pravastatine te gebruiken als alternatief. Pravastatine is namelijk geen substraat van CYP3A4. (3, 28, 40, 41, 46) Sirolimus en amlodipine zijn eveneens belangrijke CYP3A4 substraten. Voor beide geneesmiddelen is monitoring aanbevolen. Voor sirolimus kan men therapeutic drug monitoring uitvoeren. Amlodipine wordt best in een lagere dosis gestart. (3, 28, 40, 41, 46) Barnidipine, felodipine, lercanidipine en diltiazem (calciumantagonisten) geven ook een klinisch significante interactie met simeprevir. Voor deze geneesmiddelen wordt monitoring en dosisaanpassing aanbevolen. Indien men dit niet doet, bestaat het risico op ernstige hypotensie. Eventueel kunnen ze vervangen worden door een lage dosis amlodipine, hoewel dit ook een CYP3A4 substraat is. (3, 13, 28, 41, 46) 44

55 Aangezien de interacties met alprazolam, clonazepam, clopidogrel, diazepam, quetiapine, trazodon en zolpidem in heel wat bronnen vermeld staan, worden ze ook als relevant beschouwd. Monitoring van de klinische toestand van de patiënt is in elk van deze gevallen aangeraden. Alprazolam kan eventueel vervangen worden door oxazepam (geen CYP3A4 substraat) en voor diazepam, quetiapine, trazodon en zolpidem kan het nodig zijn de dosis te verlagen. (3, 40, 41, 46) Simeprevir is naast inhibitor van CYP3A4 ook substraat van dit enzym. Bijgevolg kunnen ook belangrijke interacties optreden met CYP3A4 inhibitoren en inductoren. In deze studie werd daar één voorbeeld van teruggevonden, namelijk primidon. Omdat primidon en fenobarbital (zijn belangrijkste metaboliet) sterke inductoren zijn van CYP3A4, kan simeprevir bij gelijktijdige toediening zijn werking verliezen. Om die reden wordt de combinatie afgeraden. In deze studie werd primidon gestopt. (3, 28, 40, 41, 46) P-glycoproteïne Omdat simeprevir zowel substraat als inhibitor is van P-gp, kunnen ook op dit niveau interacties optreden. Alle interacties ter hoogte van dit eiwit die uit het patiëntendossier konden gehaald worden, waren te wijten aan de inhibitie van P-gp. Dit kan resulteren in een stijging van de concentratie van de comedicatie. Zoals eerder gezien (tabel 4.12), worden heel wat van deze geneesmiddelen ook gemetaboliseerd door CYP3A4, waardoor de interactie op dit niveau eveneens een belangrijke rol speelt in de afhandeling. (3) Opnieuw zijn heel wat van deze interacties niet klinisch significant. Er wordt geen concrete afhandeling voorgesteld, maar indien men zich zorgen maakt is monitoring van de bijwerkingen wel mogelijk. Dit is het geval voor amitriptyline, carvedilol, desloratadine, loperamide, methadon, omeprazole, pantoprazole en ticagrelor. (28, 41, 46) Er werden ook een aantal klinisch significante interacties teruggevonden. Zo is het zowel voor amlodipine als voor digoxine aangeraden te starten met een lage dosis van het geneesmiddel en de bijwerkingen te monitoren. Voor digoxine is ook therapeutic drug monitoring mogelijk. (3, 28, 40, 41, 46) OATP1B1 Simeprevir is een zwakke inhibitor van OATP1B1. De meeste bronnen vermelden deze interactie dan ook niet. Enkel voor pravastatine, simvastatine en atorvastatine (3 substraten 45

56 van OATP1B1) werd een potentiële interactie met simeprevir vermeld. De interacties met simvastatine en atorvastatine werden eerder besproken in het kader van CYP3A4 inhibitie ( ). Voor pravastatine wordt aangeraden te starten met de laagst mogelijke dosis en deze voorzichtig op te drijven op basis van het effect. De interactie wordt als klinisch significant beschouwd. (3, 28, 40, 41, 46) Daclatasvir CYP3A4 Inductoren van CYP3A4 verlagen de concentratie van daclatasvir (substraat van CYP3A4), terwijl inhibitoren van CYP3A4 de concentratie ervan verhogen. In deze studie werden een aantal interacties teruggevonden. Zo kunnen amlodipine, ritonavir en verapamil CYP3A4 inhiberen. Alle drie worden ze vermeld in de bijsluiter van Daklinza. Deze interacties worden klinisch relevant geacht, hoewel ze CYP3A4 in verschillende mate remmen. (33, 41) Amlodipine is een matige inhibitor van CYP3A4. (13) Er wordt aangeraden voorzichtig te zijn, maar dosisaanpassing is niet nodig. Ook voor verapamil, een matige inhibitor van CYP3A4 (13), is voorzichtigheid geboden. Ritonavir is dan weer een sterke inhibitor van CYP3A4 (13), waardoor de metabolisatie van daclatasvir geremd wordt. Er wordt aangeraden de dosis van daclatasvir te reduceren tot 30 mg per dag. (3, 33, 41, 46) Carbamazepine en efavirenz zijn allebei sterke inductoren van CYP3A4. De combinatie van carbamazepine en daclatasvir is daarom gecontra-indiceerd. Voor gelijktijdige toediening met efavirenz wordt dosisverhoging aanbevolen voor daclatasvir. (3, 33, 40, 41, 46) P-glycoproteïne Daclatasvir is zowel substraat als inhibitor van P-glycoproteïne. In het patiëntendossier werden een aantal interacties waargenomen waarvan het mechanisme inhibitie van P-gp door daclatasvir was (tabel 4.13). (3) Ritonavir en verapamil zijn, naast substraat van P-gp, inhibitoren van CYP3A4. (13) Deze interactie is belangrijker dan P-gp inhibitie. Ook de interacties met budesonide en methylprednisolon (corticosteroïden) zijn niet echt relevant. Monitoring wordt aanbevolen, maar een verdere aanpassing is niet nodig. (46) 46

57 Pantoprazole en risperidon zijn eveneens substraat van P-gp en dus onderhevig aan deze interactie. Ze zijn echter niet klinisch significant: beide interacties worden niet vermeld op de website van The University of Liverpool of in de bijsluiter van Daklinza. Er is geen dosisreductie nodig. Eventueel kan men wel de klinische toestand van de patiënt monitoren. (46) OATP1B1 en BCRP Aangezien daclatasvir zowel OATP1B1 als BCRP inhibeert, zijn er ook een aantal interacties met dit onderliggend mechanisme (tabel 4.13). (13) Vooral statines zijn hieraan onderhevig: er werden belangrijke interacties gezien met atorvastatine, pravastatine en simvastatine. Monitoring wordt dan ook aangeraden, en dosisreductie van het statine indien nodig. (3, 33, 41, 46) Repaglinide is substraat van OATP1B1. Daardoor kan bij gelijktijdige toediening van daclatasvir de concentratie van repaglinide toenemen. Monitoring voor bijwerkingen wordt aanbevolen. Deze interactie wordt niet vermeld op de website van The University of Liverpool en is niet klinisch relevant. (41, 46) Ledipasvir P-glycoproteïne Omwille van P-gp inhibitie kan ledipasvir de concentratie van enkele geneesmiddelen doen toenemen bij gelijktijdige inname. (3) Dit werd in het patiëntendossier teruggevonden voor azithromycine, carvedilol en simvastatine. Voor carvedilol en azithyromycine is de interactie waarschijnlijk niet klinisch significant. (41, 46) Met simvastatine kunnen wel bijwerkingen (spierproblemen) optreden. Het is immers ook substraat van BCRP, wat eveneens geïnhibeerd wordt door ledipasvir. Het kan nodig zijn de dosis van simvastatine te verlagen tijdens een behandeling met Harvoni. (3, 40, 41, 46) Ombitasvir + paritaprevir (+ dasabuvir) + ritonavir CYP3A4 en CYP2D6 Ritonavir is een sterke inhibitor van CYP3A4 en CYP2D6. (13) Dit maakt dat het de concentratie van heel wat geneesmiddelen kan doen toenemen, waardoor de kans op ernstige bijwerkingen stijgt. Aripiprazol, risperidon en nortriptyline zijn voorbeelden van geneesmiddelen die door beide enzymen gemetaboliseerd worden. Voor aripiprazol wordt 47

58 geadviseerd de patiënt te monitoren en de dosis te reduceren. Ook voor risperidon en nortriptyline wordt monitoring aanbevolen en kan dosisreductie nodig zijn. Enkel de interacties met aripiprazol en risperidon worden als klinisch significant beschouwd. De interactie met nortriptyline is minder belangrijk. (3, 40, 41, 46) Paroxetine is eveneens substraat van CYP2D6. (13) Aangezien de concentratie ervan sterk kan stijgen bij gelijktijdige toediening van ritonavir, kan dosisreductie vereist zijn. (40, 46) De interactie is niet relevant. Simvastatine is ten slotte substraat van CYP3A4, waardoor ook hiermee een interactie kan optreden. (13) Deze interactie is zeker klinisch significant: gelijktijdige inname is gecontra-indiceerd. (3, 29, 31, 40, 41, 46) P-glycoproteïne, OATP1B1 en UGT1A1 Ter hoogte van deze eiwitten kunnen ook heel wat interacties optreden. Voor elk type interactie werd één voorbeeld teruggevonden in het patiëntendossier. Zo is simvastatine substraat van OATP1B1 en inhibeert paritaprevir dit transporteiwit. Risperidon is dan weer substraat van P-gp, dat geïnhibeerd wordt door dasabuvir, paritaprevir en ritonavir. Het geneesmiddel is, zoals eerder besproken, ook substraat van CYP3A4 en CYP2D6. De afhandeling van deze interacties werd hierboven reeds toegelicht ( ). (41, 46) Ritonavir is bovendien inductor van UGT1A1. Dit zorgt ervoor dat onder andere raltegravir sneller gemetaboliseerd wordt. Men kan de patiënt monitoren om dit op te volgen. De interactie wordt niet als klinisch significant gezien. (46) Ribavirine Er zijn slechts weinig klinisch significante interacties gekend voor ribavirine. Toch is het belangrijk om aandachtig te zijn voor toxiciteiten geassocieerd met bepaalde behandelingen. Deze worden vooral vastgesteld bij gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen voor HIV (zie 4.3.6). Monitoring voor toxiciteiten zoals hepatische decompensatie en anemie wordt aanbevolen. De klinische significantie is echter niet duidelijk. Zidovudine vormt daar een uitzondering op: ribavirine verergert de hematologische toxiciteiten van zidovudine. Daarom kan dosisreductie noodzakelijk zijn. (40, 41, 46, 49) Ook met levothyroxine kunnen mogelijks problemen optreden. Waarschijnlijk is de interactie niet klinisch significant, maar er moet wel rekening mee gehouden worden dat 48

59 ribavirine hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie kan veroorzaken. Het is aangeraden de schildklierfunctie regelmatig te testen bij gelijktijdige inname van dit geneesmiddel. (41) Problemen bij leverlijden Voor een aantal geneesmiddelen is de klaring gedaald bij leverziekten, en dan in het bijzonder in het geval van cirrose. Tot deze geneesmiddelen behoren onder andere lisinopril, sertraline, carvedilol, olmesartan, candesartan, metoprolol, nebivolol en bisoprolol. Meestal wordt dan aangeraden om de dosis te reduceren bij matig leverlijden (Child-Pugh B) en is het gebruik gecontra-indiceerd bij ernstig leverlijden (Child-Pugh C). (41, 46) Ezetimibe is gecontra-indiceerd bij matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverziekte. (41, 46) Voor valsartan, allopurinol en fluoxetine is dan weer een dosisreductie vereist bij leverinsufficiëntie. (41, 46) Ook metformine wordt beter vermeden bij leverziekte omwille van het toegenomen risico op melkzuuracidose. Dit antidiabeticum is gecontraindiceerd bij leverinsufficiëntie, acute alcoholintoxicatie en alcoholisme. (41, 46) Bij een behandeling met warfarine is voorzichtigheid geboden in geval van leverziekte. In deze situatie kan het effect van warfarine namelijk gepotentialiseerd worden door verminderde synthese van stollingsfactoren of kan het metabolisme van warfarine gewijzigd zijn. Het is aangeraden om de INR (International Normalized Ratio) te monitoren. (41) Voorzichtigheid is eveneens aangeraden bij een behandeling met loperamide in het geval van leverlijden. Loperamide is in belangrijke mate onderhevig aan een first-pass metabolisme en bij leverlijden is dit gedaald. Daardoor kan men blootgesteld worden aan verhoogde concentraties. (40, 41, 46) Aangezien de Child-Pugh score, die de mate van leverlijden aanduidt, niet voor iedereen vermeld werd in het medisch dossier, kon niet nagegaan worden of het voor deze patiënten effectief nodig was om de dosis te reduceren en eventueel zelfs het geneesmiddel te stoppen. Deze score kan berekend worden aan de hand van de concentraties van bilirubine en albumine, de INR-waarde en het al dan niet aanwezig zijn van encefalopathie en ascites. (52) Dit is echter gespecialiseerde materie en valt buiten de doelstellingen van deze masterproef. 49

60 Samenvatting In het patiëntendossier konden heel wat geneesmiddeleninteracties teruggevonden worden, maar natuurlijk bestaan er nog veel meer interacties dan deze die vastgesteld werden in deze observationele studie. In bijlage 18 staan een aantal tabellen met de belangrijkste interacties volgens de EASL. Daarnaast staan in bijlage 19 de meest relevante substraten, inductoren en inhibitoren van de verschillende CYP-enzymen en P-glycoproteïne. Deze werden vergeleken met de beschreven interacties in de geanalyseerde dossiers. De interacties die het meest significant geacht worden, zijn weergegeven in onderstaande tabel (tabel 5.2). In deze tabel wordt ook gerapporteerd of er al dan niet een aanpassing van het medicatieschema in het patiëntendossier vermeld werd, en waaruit de theoretische afhandeling bestaat. De relevantie van de interacties werd bepaald door na te gaan in hoeveel bronnen de interactie vermeld werd. Interacties die namelijk in 3 of meer van de 5 bronnen beschreven stonden, werden als relevant beschouwd. De meest ernstige interacties zijn in het rood aangeduid. (3, 41) Deze 5 geneesmiddelen werden aangepast of gestopt. De overige interacties werden ook beoordeeld volgens ernst op basis van de website van The University of Liverpool en clinicalpharmacology.com. Oranje staat voor de matig ernstige interacties, geel voor de minst ernstige. In totaal werden er voor 19 van de 46 interacties (41,3%) zaken veranderd in het medicatieschema. Voor 27 patiënten (58,7%) werden geen aanpassingen gerapporteerd in het patiëntendossier. Voor de interacties waarbij geen aanpassing van de medicatie gebeurde, werd aan de behandelende artsen gevraagd of hier een specifieke reden voor was. Hieruit bleek dat ze wel degelijk alle interacties opgemerkt hadden, maar dat ze geen grote risico s zagen in de gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen. Wel werd de toestand van de patiënt steeds zorgvuldig opgevolgd (monitoring), zodat meteen kon ingegrepen worden bij potentiële problemen. Voor andere geneesmiddelen, zoals verapamil en alprazolam, was aanpassing niet mogelijk omdat er geen volwaardig alternatief beschikbaar was. Statines werden dan weer niet aangepast bij sommige patiënten gezien hun cardiovasculair risicoprofiel. Het is ook belangrijk om te weten dat andere artsen steeds betrokken worden bij het opstarten van hepatitis C geneesmiddelen. Zo wordt met infectiologen besproken of het 50

61 gelijktijdig toedienen van anti(retro)virale geneesmiddelen problemen met zich zal meebrengen voor elke individuele patiënt, en bepalen cardiologen wat het risico is op cardiovasculaire events bij het aanpassen/stoppen van specifieke geneesmiddelen. Ook diabetologen worden geconsulteerd, omdat sommige patiënten omwille van hun leveraantasting geen metformine mogen innemen en moeten overschakelen op insuline. Tabel 5.2.: De belangrijkste geneesmiddeleninteracties met DAA s DAA Geneesmiddel Aangepast Niet aangepast Theoretische afhandeling Daclatasvir Atorvastatine 1 0 Monitoring/dosisreductie Daclatasvir Pravastatine 0 1 Monitoring/dosisreductie Daclatasvir Simvastatine 0 2 Monitoring/dosisreductie Daclatasvir Amlodipine 1 0 Monitoring/dosisreductie Daclatasvir Verapamil 0 1 Monitoring Daclatasvir Carbamazepine 1 0 Contra-indicatie Daclatasvir Efavirenz 1 0 Dosisverhoging daclatasvir Daclatasvir Ritonavir 0 1 Dosisreductie daclatasvir Ombitasvir + paritaprevir + dasabuvir + ritonavir Aripiprazol 1 0 Monitoring/dosisreductie Ombitasvir + paritaprevir + dasabuvir + ritonavir Risperidon 1 0 Monitoring/dosisreductie Ombitasvir + paritaprevir + dasabuvir + ritonavir Simvastatine 1 0 Contra-indicatie Ribavirine Zidovudine 0 1 Dosisreductie Simeprevir Atorvastatine 0 1 Dosisreductie/pravastatine Simeprevir Pravastatine 1 0 Dosisreductie Simeprevir Simvastatine 1 1 Dosisreductie/pravastatine Simeprevir Amlodipine 0 1 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Barnidipine 0 2 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Diltiazem 0 1 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Felodipine 1 0 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Lercanidipine 0 1 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Alprazolam 0 4 Monitoring/oxazepam Simeprevir Clonazepam 0 2 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Diazepam 1 0 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Zolpidem 1 2 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Clopidogrel 0 2 Monitoring Simeprevir Digoxine 0 1 Dosisreductie/TDM Simeprevir Primidon 1 0 Contra-indicatie Simeprevir Quetiapine 0 1 Monitoring/dosisreductie Simeprevir Sirolimus 2 0 TDM Simeprevir Trazodon 1 2 Monitoring/dosisreductie Sofosbuvir + ledipasvir Simvastatine 1 0 Monitoring/dosisreductie Sofosbuvir Carbamazepine 1 0 Contra-indicatie Sofosbuvir Primidon 1 0 Contra-indicatie 51

62 Uiteraard brengt het stoppen van bepaalde geneesmiddelen een zeker risico met zich mee. Om die reden geven artsen er vaak de voorkeur aan de medicatie verder te blijven voorschrijven. Voor cardiovasculaire geneesmiddelen (statines, ACE-inhibitoren, β-blokkers, calciumantagonisten,...) is er bijvoorbeeld een verhoogd risico op cardiovasculaire events (myocardinfarct, trombo-embolische aandoeningen). Bij patiënten die reeds een hoog risico lopen zal deze medicatie dus niet zomaar gestaakt worden. Ook het onderbreken van een behandeling met anti-epileptica (carbamazepine, primidon) kan gevaarlijk zijn. In dit geval zal de patiënt waarschijnlijk meer en/of ernstigere epilepsie-aanvallen krijgen. Daarom dient steeds gezocht te worden naar een volwaardig alternatief (zoals valproaat in deze studie) of moet een neuroloog geconsulteerd worden. Bij het stopzetten van antidiabetica kan de patiënt last krijgen van hyperglycemie. Indien levothyroxine gestaakt wordt, zal opnieuw hypothyreoïdie optreden. Voor sommige andere geneesmiddelen zijn de gevolgen van het stopzetten van de behandeling dan weer minder drastisch, zoals voor protonpompinhibitoren (rebound reflux). (13) Het al dan niet aanpassen van de medicatie moet voor elke individuele patiënt nauwkeurig afgewogen worden. De theorie achter de interacties houdt namelijk geen rekening met het risicoprofiel van de patiënt. Daarom is multidisciplinair overleg essentieel bij de opstart van dergelijke behandelingen. Het zou een goed idee zijn om hier ook de ziekenhuisapotheker bij te betrekken. Mogelijk kan deze een rol spelen in het interpreteren en de aanpak van een aantal relevante interacties PATIËNTENFICHES Aangezien de patiëntenfiches recent hun definitieve lay-out kregen, heeft de mogelijkheid zich nog niet voorgedaan om ze te testen in deze specifieke populatie. Het is dan ook nog niet geweten of patiënten alle info goed zullen begrijpen en in staat zullen zijn om alle richtlijnen correct te volgen. Verder onderzoek zal dit moeten uitwijzen. Binnenkort zal dit project dan ook opgestart worden in de ziekenhuisapotheek van het UZ Gent in samenwerking met de behandelende hepatologen, waarna men zal evalueren of eventuele aanpassingen van de fiches noodzakelijk zijn. De fiches zullen meegegeven worden via de ziekenhuisapotheek bij de start van de therapie, waarbij de apotheker de nodige uitleg zal verschaffen. De arts kan dan bij een volgende consultatie beoordelen of de patiënt therapietrouw is en of hij/zij de inhoud van de fiches goed begrepen heeft. 52

63 6. CONCLUSIE Als eerste werd het geneesmiddelengebruik geanalyseerd voor alle patiënten die behandeld werden voor hepatitis C in het UZ Gent in Hieruit bleek dat deze personen voor de start van de behandeling in totaal 468 geneesmiddelen innamen (gemiddeld 4 per patiënt). Vooral cardiovasculaire geneesmiddelen (25,9%) en geneesmiddelen die inwerken op het zenuwstelsel (25,4%) werden gebruikt. Voor de behandeling van hepatitis C kreeg bijna de helft van de patiënten sofosbuvir + simeprevir (48,3%) voorgeschreven. De meeste bijwerkingen gerapporteerd in het elektronisch patiëntendossier waren reeds gekend en konden dan ook teruggevonden worden in de bijsluiters van de hepatitis C geneesmiddelen (135 van de 156 bijwerkingen, 86,5%). Toch werden ook nog andere ongewenste effecten gemeld aan de arts (21 van de 156 bijwerkingen, 13,5%). Het is belangrijk dat de causaliteit van deze ongewenste effecten nagegaan wordt, maar hiervoor waren te weinig gegevens beschikbaar. De gerapporteerde bijwerkingen waren allemaal type A bijwerkingen, en er trad geen enkele SADR op. De meeste beschreven neveneffecten deden zich voor ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel (24,4%) of betroffen algemene klachten (29,5%) zoals vermoeidheid, duizeligheid,... Daarnaast konden 135 interacties teruggevonden worden tussen hepatitis C geneesmiddelen en de thuismedicatie in de geselecteerde populatie. Een groot deel van deze interacties was echter niet klinisch significant (65,9%). De eventuele afhandeling ervan bestond louter uit monitoring van de plasmaconcentraties en/of bijwerkingen. De meest relevante interacties werden geselecteerd door na te gaan in hoeveel bronnen de interactie beschreven werd. Hieruit bleek dat er 46 klinisch relevante interacties optraden (34,1%). Voor 19 van deze interacties (41,3%) werd een wijziging van de medicatie teruggevonden in het patiëntendossier. Dit betekent dat voor 27 interacties (58,7%) om één of andere reden het medicatieschema niet aangepast werd. De artsen besloten in dit geval dat een wijziging niet mogelijk en/of noodzakelijk was. Voor al deze patiënten was er wel steeds monitoring van hun klinische toestand. Ten slotte werden bondige geneesmiddelenfiches opgesteld om mee te geven aan hepatitis C patiënten bij de start van hun behandeling. Op dit moment is er nog geen info over het effect van deze fiches, aangezien ze nog niet konden uitgetest worden. 53

64 7. LITERATUURLIJST 1. Rosen HR. Clinical practice. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011;364(25): Lee J, Conniff J, Kraus C, Schrager S. A Brief Clinical Update on Hepatitis C - The Essentials. WMJ. 2015;114(6):263-9; quiz EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C Journal of Hepatology. 2015;63(1): Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 2015;61(1): Ghany MG, Liang TJ. Current and future therapies for hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2013;369(7): Attar BM, Van Thiel DH. Hepatitis C virus: A time for decisions. Who should be treated and when? World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2016;7(1): Zarski JP, Leroy V. Counselling patients with hepatitis C. J Hepatol. 1999;31 Suppl 1: Moyer LA, Mast EE, Alter MJ. Hepatitis C: Part II. Prevention counseling and medical evaluation. Am Fam Physician. 1999;59(2):349-54, Tovo PA, Calitri C, Scolfaro C, Gabiano C, Garazzino S. Vertically acquired hepatitis C virus infection: Correlates of transmission and disease progression. World J Gastroenterol. 2016;22(4): Gorgos L. Sexual transmission of viral hepatitis. Infect Dis Clin North Am. 2013;27(4): Mravcik V, Strada L, Stolfa J, Bencko V, Groshkova T, Reimer J, et al. Factors associated with uptake, adherence, and efficacy of hepatitis C treatment in people who inject drugs: a literature review. Patient Prefer Adherence. 2013;7: Abdelwahab KS, Ahmed Said ZN. Status of hepatitis C virus vaccination: Recent update. World J Gastroenterol. 2016;22(2): Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium p. 14. Bourlière M, Bronowicki J-P, de Ledinghen V, Hézode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). The Lancet. 2015;15: Biéva C. Behandeling van hepatitis C: ook een genezen patiënt moet nog worden gevolgd MédiQuality (geraadpleegd op 25/02/2016) 16. Pol S, Corouge M. Treatment of hepatitis C: perspectives. Med Mal Infect. 2014;44(10): Cortez KJ, Kottilil S. Beyond interferon: rationale and prospects for newer treatment paradigms for chronic hepatitis C. Ther Adv Chronic Dis. 2015;6(1):

65 18. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;358(9286): McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon alfa- 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1998;339(21): Brennan BJ, Xu ZX, Grippo JF. Effect of peginterferon alfa-2a (40KD) on cytochrome P450 isoenzyme activity. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(2): RIZIV (geraadpleegd op 28/04/2016) 22. Khakoo S, Glue P, Grellier L, Wells B, Bell A, Dash C, et al. Ribavirin and interferon alfa-2b in chronic hepatitis C: assessment of possible pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions. Br J Clin Pharmacol. 1998;46(6): Adinolfi LE, Guerrera B. All-oral interferon-free treatments: The end of hepatitis C virus story, the dream and the reality. World J Hepatol. 2015;7(22): McQuaid T, Savini C, Seyedkazemi S. Sofosbuvir, a Significant Paradigm Change in HCV Treatment. J Clin Transl Hepatol. 2015;3(1): Merck Sharp & Dohme. Bijsluiter Victrelis. Versie Janssen-Cilag. Bijsluiter Incivo. Versie El-Sherif O, Back D. Drug interactions of hepatitis C direct-acting antivirals in the HIVinfected person. Curr HIV/AIDS Rep. 2015;12(3): Janssen-Cilag. Bijsluiter Olysio. Versie AbbVie. Bijsluiter Viekirax. Versie Gilead Sciences. Bijsluiter Sovaldi. Versie AbbVie. Bijsluiter Exviera. Versie Gilead Sciences. Bijsluiter Harvoni. Versie Bristol-Myers Squibb. Bijsluiter Daklinza. Versie AbbVie. Bijsluiter Norvir. Versie Lawitz EJ, O'Riordan WD, Asatryan A, Freilich BL, Box TD, Overcash JS, et al. Potent Antiviral Activities of the Direct-Acting Antivirals ABT-493 and ABT-530 with Three-Day Monotherapy for Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2015;60(3): Asselah T, Boyer N, Saadoun D, Martinot-Peignoux M, Marcellin P. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. Liver Int. 2016;36 Suppl 1:

66 37. Gat van 100 miljoen in begroting van RIZIV. Het Laatstse Nieuws miljoen-in-begroting-van-riziv.dhtml/. (geraadpleegd op 28/03/2016) 38. De Block moet gat van 100 miljoen in begroting Riziv wegwerken. Knack (geraadpleegd op 28/03/2016) 39. Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, Everson GT. Review and management of drug interactions with boceprevir and telaprevir. Hepatology. 2012;55(5): Health Base. Commentaren Medicatiebewaking The University of Liverpool (geraadpleegd op 26/04/2016) 42. Peyrin-Biroulet L, Cadranel JF, Nousbaum JB, Oussalah A, Seddik M, Canva V, et al. Interaction of ribavirin with azathioprine metabolism potentially induces myelosuppression. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(8): Kiang TK, Wilby KJ, Ensom MH. Telaprevir: clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2013;52(7): Khalilieh S, Feng HP, Hulskotte EG, Wenning LA, Butterton JR. Clinical pharmacology profile of boceprevir, a hepatitis C virus NS3 protease inhibitor: focus on drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2015;54(6): Zorgnet-Icuro. Maggie De Block vraagt de sector om thema s voor pilootprojecten (geraadpleegd op 15/02/2016) 46. Elsevier / Gold Standard. (geraadpleegd op 28/04/2016) 47. Health Base. GIP-z voor zorginstellingen (geraadpleegd op 14/03/2016) 48. The Lancet. Hepatitis C: only a step away from elimination? The Lancet. 2015;385: Roche. Bijsluiter Copegus. Versie Roche. Bijsluiter Pegasys. Versie FAGG. (geraadpleegd op 24/04/2016) 52. MDCalc (geraadpleegd op 26/04/2016) 53. de Vrind JAW, Lagas JS, Jessurun N, Tsoi K, Tempels-Pavlica Z, van der Meer JWM, Schouwenberg BJJW en Borgsteede SD. Overgevoeligheidsreacties bij geneesmiddelgebruik: eenduidig vastleggen en overdragen naar andere zorgverleners. Pharmaceutisch Weekblad. 2015;9:A

67 BIJLAGE 1 Figuur 8.1: Overzicht van de reeds bestaande DAA s en DAA s in ontwikkeling (36)

68 BIJLAGE 2 Tabel 8.1.: Officiële kostprijs van de specialiteiten in België (13) Geneesmiddel Prijs/verpakking Aantal/verpakking Prijs/eenheid Sovaldi (sofosbuvir 400mg) , ,39 Copegus (ribavirine 200mg) 301, ,79 Rebetol (ribavirine 200mg) 297, ,77 Moderyba (ribavirine 200mg) 286, ,71 Ribavirine Sandoz (ribavirine 200mg) 297, ,77 Olysio (simeprevir 150mg) 8 833, ,46 Harvoni (ledipasvir 90mg , ,04 sofosbuvir 400mg) Viekirax (ombitasvir 12,5mg, , ,39 paritaprevir 75mg, ritonavir 50mg) Daklinza (daclatasvir 30/60 mg) 9 760, ,57 Exviera (dasabuvir 250mg) 1 102, ,68 Pegasys (peginterferon alfa-2a 135 µg/0,5 ml of 180 µg/0,5 ml) 714,62-830, ,66-207,75 Tabel 8.2.: Officiële kostprijs van de behandelingen in België (13) Behandeling 12 weken 24 weken Sovaldi + Olysio , ,00 Sovaldi + Daklinza , ,00 Sovaldi + ribavirine , ,56 Pegasys + Sovaldi + ribavirine , , , ,24 Sovaldi + Olysio + ribavirine , ,40 Sovaldi + Daklinza + ribavirine , ,40 Harvoni , ,00 Harvoni + ribavirine , ,40 Viekirax + Exviera + ribavirine , ,36 Viekirax + ribavirine , ,36

69 BIJLAGE 3 Tabel 8.3.: Overzicht van de verschillende farmacokinetische interacties bij DAA s Geneesmiddel OATP BCRP P-gp CYP1A2 CYP2C8/9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 (Peg)interferonen / / / INH / / / / Ribavirine / / / / / / / / Boceprevir INH INH S / / / / S + INH Telaprevir / / S + INH / / / / S + INH Simeprevir INH / S + INH INH / / / S + INH Paritaprevir S + INH S +INH INH / / / / S Sofosbuvir / / S / / / / / Dasabuvir / INH INH / S / / S Ledipasvir / INH INH / / / / Ombitasvir / / / / / / / S Daclatasvir INH INH S + INH / / / / S Ritonavir / / S + INH / IND / INH INH INH = inhibitie IND = inductie S = substraat

70 BIJLAGE 4 ETHISCH COMITE Universitair Ziekenhuis De Pintelaan Gent ethisch.comite@ugent.be tel fax Document D (scripties of Z-lijn) VERZOEK TOT ADVIES VAN HET ETHISCH COMITE BETREFFENDE EEN prospectief observationeel ONDERZOEKSPROJECT en/of retrospectief onderzoeksproject OP GEZONDHEIDSGEGEVENS voor het maken van een scripties of Z-lijn (enkel verzameling van patiëntengegevens, vragenlijsten en interviews) 1. TITEL VAN DE SCRIPTIE : MEDICATIEGEBRUIK BIJ HEPATITIS C PATIËNTEN: FOCUS OP BIJWERKINGEN EN INTERACTIES RETROSPECTIEF PROSPECTIEF 2. ONDERZOEK IN FUNCTIE VAN: BACHELOR SCRIPTIE NAAM STUDENT: OPLEIDING: NAAM HOGESCHOOL: STUDENT: TEL. STUDENT: MASTERSCRIPTIES OF Z-LIJN NAAM STUDENT: STEFFI AVET OPLEIDING: FARMACEUTISCHE ZORG NAAM FACULTEIT: FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN STUDENT: STEFFI.AVET@UGENT.BE TEL. STUDENT: 0497/ INDIEN WERKSTUDENT: VOOROPLEIDING: HOOGST BEHAALD DIPLOMA: WERKERVARING:

71 3. GEGEVENS VAN DE HOOFDONDERZOEKER (PROMOTOR)[de eerste onderzoeker moet een persoon zijn die vast verbonden is aan de dienst UZ (geen ASO) of universiteit] NAAM:ANNEMIE SOMERS FUNCTIE: ADJUNCT-HOOFDAPOTHEKER UZ DIENST : APOTHEEK OF FACULTEIT/VAKGROEP: TELEFOONNUMMER:09/ FAX:09/ ANNEMIE.SOMERS@UZGENT.BE NAAM UZ DIENSTHOOFD: SABRINA COMMEYNE OF NAAM VAKGROEPVOORZITTER: 4. GEGEVENS VAN DE MEDEWERKER(S) AAN HET ONDERZOEK NAAM: JULIE DE KEULENAER FUNCTIE: ZIEKENHUISAPOTHEKER UZ DIENST : APOTHEEK OF FACULTEIT/VAKGROEP: TELEFOONNUMMER: 09/ FAX: 09/ JULIE.DEKEULENAER@UZGENT.BE NAAM UZ DIENSTHOOFD:SABRINA COMMEYNE OF NAAM VAKGROEPVOORZITTER NAAM: SOFIE SAEY FUNCTIE: ZIEKENHUISAPOTHEKER UZ DIENST : APOTHEEK OF FACULTEIT/VAKGROEP: TELEFOONNUMMER: 09/ FAX: 09/ SOFIE.SAEY@UZGENT.BE NAAM UZ DIENSTHOOFD:SABRINA COMMEYNE OF NAAM VAKGROEPVOORZITTER NAAM: BARBARA CLAUS FUNCTIE: ZIEKENHUISAPOTHEKER UZ DIENST : APOTHEEK OF FACULTEIT/VAKGROEP: TELEFOONNUMMER: 09/ FAX: 09/ BARBARA.CLAUS@UZGENT.BE NAAM UZ DIENSTHOOFD:SABRINA COMMEYNE OF NAAM VAKGROEPVOORZITTER NAAM: HANS VAN VLIERBERGHE FUNCTIE: MEDISCH DIENSTHOOFD UZ DIENST : HEPATOLOGIE GASTRO-ENTEROLOGIE OF FACULTEIT/VAKGROEP: TELEFOONNUMMER: 09/ FAX: HANS.VANVLIERBERGHE@UZGENT.BE NAAM UZ DIENSTHOOFD:HANS VAN VLIERBERGHE OF NAAM VAKGROEPVOORZITTER

72 5. GEGEVENS VAN DE PROMOTOR + AFFILIATIE: ZIE BOVEN 6. SOORT ONDERZOEK VERZAMELEN VAN PATIENTENGEGEVENS DIE KLINISCH STANDAARD GEGEVENS ZIJN AANVULLEND ONDERZOEK, BLOED- OF ANDERE STAALAFNAME) (= GEEN ENKEL GEGEVENSVERZAMELING VAN PATIËNTEN DOOR HOOFDONDERZOEKER PERSOONLIJK BEHANDELD GEGEVENSVERZAMELING VAN EEN GROEP PATIËNTEN OP DE DIENST VAN DE HOOFDONDERZOEKER MET EEN BEPAALDE PATHOLOGIE VRAGENLIJSTEN (GELIEVE DEZE EVENEENS VOOR TE LEGGEN AAN HET EC) INTERVIEW (GELIEVE DE VRAGEN EVENEENS VOOR TE LEGGEN AAN HET EC ZUIVER RETROSPECTIEF ONDERZOEK (NIET VERGETEN OM PER STUDENT EEN ONDERTEKEND INFORMATIE- EN WAARSCHUWINGSNOTA MEE IN TE DIENEN) 7. GEEF EEN KORTE SAMENVATTING VAN HET ONDERZOEKSPROJECT (MINIMUM 30 ZINNEN/EEN HALVE PAGINA) VERSTAANBAAR VOOR MENSEN NIET GESPECIALISEERD IN DE MATERIE, VERWIJS NIET ALLEEN NAAR EEN BIJGEVOEGD PROTOCOL. De ontwikkeling van geneesmiddelen die specifieke enzymen van het hepatitis C virus inhiberen, is redelijk recent. Sinds 01 januari 2015 zijn er heel wat nieuwe geneesmiddelen op de markt gekomen voor de behandeling van een hepatitis C infectie, die verplicht moeten afgeleverd worden via de ziekenhuisapotheek. Gezien er nog weinig gekend is over het gebruik van deze geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk, willen we nagaan hoeveel en welke concomitante medicatie deze patiënten nemen, en of er klinisch relevante interacties aanwezig zijn. Verder zullen we nagaan hoe lang deze patiënten behandeld werden, wat de kostprijs is van de therapie, welke bijwerkingen frequent gemeld werden. Ook zal onderzocht worden of interacties en bijwerkingen optreden bij bepaalde patiëntkarakteristieken. Om dit te kunnen verwezenlijken, zullen gegevens retrospectief verzameld worden. Uit het elektronische patiëntendossier zullen algemene patiëntkarakteristieken gehaald worden van patiënten die behandeld werden voor hepatitis C, zoals leeftijd, geslacht, genotype van het hepatitis C virus, eventuele coinfecties/morbiditeit en hun geneesmiddelengebruik (zowel thuismedicatie als hepatitis C geneesmiddelen) door een derde persoon. Bijwerkingen die de patiënten gemeld hebben zullen eveneens geanalyseerd worden. De gegevens zullen geanonimiseerd overgebracht worden in een database. De causaliteit van de bijwerkingen, alsook de relevantie van de geneesmiddelinteracties zullen in overleg met specialisten beoordeeld worden. Data zullen verzameld worden, door een derde persoon, uit de periode van 1 januari 2015 tot en met 31 december 2015 en op basis van een eigen opgestelde sleutel geanonimiseerd worden. Na verzameling van de data zal de sleutel vernietigd worden, zodat op geen enkele manier de verzamelde data gelinkt kunnen worden aan een individuele patiënt.

73 8. GEGEVENS OVER VOLWASSENEN IN STAAT TOESTEMMING TE GEVEN VOLWASSENEN NIET IN STAAT TOT TOESTEMMING MINDERJARIGEN STUDIE IN URGENTIESITUATIE GEGEVENSVERZAMELING VAN PATIËNTEN DIE NIET LANGER IN FOLLOW UP NAAR DE ARTS OF HET ZIEKENHUIS KOMEN EN/OF ONDERTUSSEN OVERLEDEN ZIJN. (MEERDERE KEUZES ZIJN MOGELIJK) 9. GEGEVENS OVER GEZONDEN ZIEKEN LIJDEND AAN: HEPATITIS C PERSONEEL, STUDENTEN NADER OMSCHRIJVEN: GESLACHT MAN VROUW 10. HOE WORDEN DEZE DEELNEMERS GERECRUTEERD? PATIËNTEN WORDEN GERECRUTEERD UIT HET ELEKTRONISCH PATIËNTENDOSSIER EN WORDEN GESELECTEERD OP BASIS VAN GEBRUIK VAN ANTI HEPATITIS C GENEESMIDDELEN. 11. TOTAAL AANTAL DEELNEMERS IN DE STUDIE IN BELGIE? IN HET UZ GENT: 250 ANDERE LOKATIE: OPGELET: HET EXPERIMENT IS ENKEL VERZEKERD VOOR HET HIER OPGEGEVEN AANTAL. INDIEN MEN EXTRA DEELNEMERS WIL INCLUDEREN, ZAL MEN DIT VIA EEN AMENDEMENT MOETEN AANVRAGEN

74 12. PERIODE VAN HET ONDERZOEK (BEGIN- EN EINDDATUM MAAND/JAAR) 01/01/2015 TOT EN MET 31/12/2015 LET WEL OP: ELK EXPERIMENT OP MENSEN NA DE EINDDATUM IS NIET MEER GEDEKT DOOR DE VERZEKERING ZODAT OP DAT OGENBLIK U IN OVERTREDING BENT VAN DE WETTELIJKE BESCHIKKINGEN. U KAN EEN VERLENGING VAN HET EXPERIMENT BIJ DE COMMISSIE VOOR MEDISCHE ETHIEK AANVRAGEN 13. WORDT DIT ONDERZOEKSPROJECT FINANCIEEL ONDERSTEUND DOOR DE INDUSTRIE? NEEN JA: NAAM: FARMACEUTISCHE INDUSTRIE ANDERE: 14. WIE IS DE OPDRACHTGEVER? 15. VERZEKERING: UZ GENT UGENT ANDERE DOOR WELKE VERZEKERINGSPOLIS BENT U GEDEKT? (WANNEER HET GEEN VERZEKERING IS AFGESLOTEN DOOR HET UZ/UGENT GELIEVE DAN DE VERZEKERINGSPOLIS BIJ TE VOEGEN) UZGENT/UGENT/ANDERE (SCHRAPPEN WAT NIET PAST) ZUIVER DOSSIER ONDERZOEK ZONDER ENIG CONTACT MET DE PATIËNT OVER GEGEVENS VOOR INDIENING VAN DE AANVRAAG VERZAMELD (= RETROSPECTIEF NON-INTERVENTIONEEL ONDERZOEK) GEEN VERZEKERING NODIG 16. HET ONDERZOEK IS MONOCENTRISCH: JA NEEN WELKE CENTRA NEMEN NOG HIERAAN DEEL? NAAM, ADRES, TEL., FAX EN VAN ANDERE ETHISCHE COMITÉ DIE MEEWERKEN AAN HET ONDERZOEK + NAAM VAN DE LOKALE ONDERZOEKER: 17. WORDT VOOR DIT ONDERZOEK EEN INFORMED CONSENT GEVRAAGD AAN DE PATIËNT VOOR INZAGE VAN DOSSIER, AFNEMEN VRAGENLIJSTEN/INTERVIEW (STEEDS HET IC TER GOEDKEURING AAN HET EC VOORLEGGEN) JA NEEN (ARGUMENTEREN WAAROM NIET) ER WORDT EEN RETROSPECTIEF ONDERZOEK UITGEVOERD, WAT BETEKENT DAT GEGEVENS UIT HET VERLEDEN AAN DE HAND VAN HET ELEKTRONISCH PATIËNTENDOSSIER WORDEN BESTUDEERD. SOMMIGE PATIËNTEN WORDEN NIET MEER OPGEVOLGD, ANDEREN KOMEN SLECHTS SPORADISCH OP CONTROLE EN NOG ANDEREN WORDEN NOG STEEDS BEHANDELD. HET IS DUS ONMOGELIJK OM TIJDENS DE PERIODE VAN HET ONDERZOEK BIJ ALLE PATIËNTEN TOESTEMMING TE VRAGEN OM HUN GEGEVENS TE MOGEN GEBRUIKEN VOOR WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK. INDIEN NEEN, ZAL DIT DOOR HET ETHISCH COMITÉ BESPROKEN WORDEN EN ZO DIT AANVAARBAAR GEACHT WORDT, ZAL AAN DE ONDERZOEKERS GEVRAAGD WORDEN DE INFORMATIE- EN WAARSCHUWINGSNOTA OVER DE VERWERKING VAN INFORMATIE VOOR WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK TE ONDERTEKENEN.

75 IK VERKLAAR DE GEHELE VERANTWOORDELIJKHEID VAN HET HIERBOVEN VERMELD PROJECT OP MIJ TE NEMEN EN BEVESTIG DAT VOOR ZOVER DE HUIDIGE KENNIS HET TOELAAT, DE GEGEVEN INLICHTINGEN MET DE WERKELIJKHEID OVEREENSTEMMEN. DE HOOFDONDERZOEKER HET U.Z. DIENSTHOOFD OF DE VAKGROEPVOORZITTER (VOOR AKKOORD) DATUM : DATUM : NAAM : ANNEMIE SOMERS NAAM : SABRINA COMMEYNE HANDTEKENING : HANDTEKENING : MEDEWERKERS AAN HET ONDERZOEK: NAAM: JULIE DE KEULENAER DATUM: HANDTEKENING: NAAM: HANS VAN VLIERBERGHE DATUM: HANDTEKENING: NAAM: SOFIE SAEY DATUM: HANDTEKENING: NAAM: BARBARA CLAUS DATUM: HANDTEKENING: NAAM STUDENT DATUM : NAAM: STEFFI AVET HANDTEKENING:

76 BIJLAGE 5

77 BIJLAGE 6 RIBAVIRINE 200 mg (Copegus ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Copegus wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem het voorgeschreven aantal tabletten Copegus dagelijks in verspreid over twee inname-momenten. Neem ze tijdens de maaltijd in met een glas water: bij voorkeur bij het ontbijt en bij het avondmaal. Uw arts bepaalt de duur van de behandeling. 3. Pletten/breken Slik de tablet altijd in zijn geheel door. Kauw niet op de tablet en plet of breek de tablet niet. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Copegus start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen of voedingssupplementen kunnen de werking van Copegus verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot enkele maanden na de behandeling. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Contacteer uw arts als u moet braken tijdens de behandeling. - Neem de vergeten dosis zo snel mogelijk in. De volgende dosis kan u dan gewoon weer op het normale tijdstip innemen. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn - Diarree, misselijkheid, buikpijn - Jeuk, droge huid, huiduitslag - Wees alert voor eventuele veranderingen in uw gedrag. 8. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0001-copegus Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Copegus versie 2015

78 BIJLAGE 7 DASABUVIR 250 mg (Exviera ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Exviera wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem dagelijks één tablet Exviera tijdens het ontbijt en één tablet tijdens het avondmaal, telkens met een glas water. De behandeling duurt 12 à 24 weken, afhankelijk van het voorschrift van uw arts. 3. Pletten/breken Slik de tablet altijd in zijn geheel door. Kauw niet op de tablet en plet of breek de tablet niet. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Exviera start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen en voedingssupplementen kunnen de werking van Exviera verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen - U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot 6 maanden na de behandeling. - Als u een anticonceptiemiddel gebruikt met ethinylestradiol, bespreek dat dan met uw arts. Hij zal u een alternatief anticonceptiemiddel voorschrijven. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Contacteer uw arts als u moet braken tijdens de behandeling. - Als u een dosis Viekirax vergeten bent, en u dit binnen de 12 uur na het innametijdstip ontdekt, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Als u dit pas na 12 uur of langer ontdekt, wacht u het best tot de volgende dosis. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Vermoeidheid, slaapproblemen, gebrek aan energie - Misselijkheid 8. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0002-exviera Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Exviera versie 2015

79 BIJLAGE 8 RIBAVIRINE 200 mg (Moderyba ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Moderyba wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem het voorgeschreven aantal tabletten Moderyba dagelijks in verspreid over twee inname-momenten. Neem ze tijdens de maaltijd in met een glas water: bij voorkeur bij het ontbijt en bij het avondmaal. Uw arts bepaalt de duur van de behandeling. 3. Pletten/breken Slik de tablet altijd in zijn geheel door. Kauw niet op de tablet en plet of breek de tablet niet. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Moderyba start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen of voedingssupplementen kunnen de werking van Moderyba verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot enkele maanden na de behandeling. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Contacteer uw arts als u moet braken tijdens de behandeling. - Neem de vergeten dosis zo snel mogelijk in. De volgende dosis kan u dan gewoon weer op het normale tijdstip innemen. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn - Diarree, misselijkheid, buikpijn - Jeuk, droge huid, huiduitslag - Wees alert voor eventuele veranderingen in uw gedrag. 8. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0003-moderyba Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Moderyba versie 2015

80 BIJLAGE 9 PEGINTERFERON ALFA-2A (Pegasys ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Pegasys wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis B/C-infectie. Het helpt het afweersysteem bij het bestrijden van infecties. 2. Inname en duur van de behandeling Injecteer eenmaal per week de dosis die uw arts voorgeschreven heeft. Uw arts zal ook bepalen hoe lang de behandeling zal duren. 3. Bijzondere voorzorgsmaatregelen U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot enige tijd na de behandeling. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Pegasys start, is het belangrijk uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen en voedingssupplementen kunnen de werking van Pegasys verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Maatregelen bij vergeten dosis - Als u 1 of 2 dagen te laat bent, injecteer dan zo snel mogelijk de voorgeschreven dosis. De volgende injectie gebeurt dan terug zoals voorzien in het schema. - Als u 3 tot 5 dagen te laat bent, injecteer dan zo snel mogelijk de voorgeschreven dosis. De volgende injecties moeten dan met een interval van 5 dagen gebeuren, tot u opnieuw op het voorziene schema uitkomt. - Als u 6 dagen te laat bent, wacht dan tot de volgende dag voor een injectie. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 6. Voornaamste bijwerkingen - Hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid, depressie, koorts - Diarree, misselijkheid, buikpijn 7. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaren in de koelkast (2-8 C), niet in de diepvries. - Bescherm tegen licht en bewaar de flacon in zijn oorspronkelijke verpakking. 8. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0004-pegasys Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Pegasys versie 2015

81 BIJLAGE 10 SOFOSBUVIR 400 mg (Sovaldi ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Sovaldi wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem elke ochtend één tablet Sovaldi met een glas water tijdens het ontbijt. De behandeling duurt 12 à 24 weken, afhankelijk van het voorschrift van de arts. 3. Pletten/breken Slik de tablet altijd in zijn geheel door. Kauw niet op de tablet en plet of breek de tablet niet. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Sovaldi start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen en voedingssupplementen kunnen de werking van Sovaldi verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Neem een nieuwe tablet als u binnen de 2 uur na inname moet braken. - Als u een dosis Sovaldi vergeten bent, en u dit binnen de 18 uur na het innametijdstip ontdekt, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Als u dit pas na 18 uur of langer ontdekt, wacht u het best tot de volgende dosis. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Griepachtige symptomen, koorts, hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid - Diarree, misselijkheid, braken - Huiduitslag, jeukende huid 8. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0005-sovaldi Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Sovaldi versie 2015

82 BIJLAGE 11 DACLATASVIR 30/60 mg (Daklinza ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Daklinza wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem elke ochtend één tablet Daklinza in met een glas water, voor of tijdens het ontbijt. De behandeling duurt 12 à 24 weken, afhankelijk van het voorschrift van uw arts. 3. Pletten/breken Slik de tablet altijd in zijn geheel door. Kauw niet op de tablet en plet of breek de tablet niet. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Daklinza start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen en voedingsupplementen kunnen de werking van Daklinza verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot 5 weken na de behandeling. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Contacteer uw arts als u moet braken tijdens de behandeling. - Als u een dosis Daklinza vergeten bent, en u dit binnen de 20 uur na het innametijdstip ontdekt, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Als u dit pas na 20 uur of langer ontdekt, wacht u het best tot de volgende dosis. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Hoofdpijn, vermoeidheid - Misselijkheid 8. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0006-daklinza Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Daklinza versie 2015

83 BIJLAGE 12 LEDIPASVIR 90 mg+sofosbuvir 400 mg (Harvoni ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Harvoni wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. 2. Inname en duur van de behandeling Neem elke morgen één tablet Harvoni met een glas water, voor of tijdens het ontbijt. De behandeling duurt 8, 12 of 24 weken, afhankelijk van het voorschrift van uw arts. 3. Pletten/breken Slik de tablet altijd in zijn geheel door. Kauw niet op de tablet en plet of breek de tablet niet. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Harvoni start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen en voedingssupplementen kunnen de werking van Harvoni verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt ook nog enige tijd na de behandeling. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Neem een nieuwe tablet als u binnen de 5 uur na inname moet braken. - Als u een dosis Harvoni vergeten bent, en u dit binnen de 18 uur na het innametijdstip ontdekt, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Als u dit pas na 18 uur of langer ontdekt, wacht u het best tot de volgende dosis. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Vermoeidheid - Hoofdpijn 8. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0007-harvoni Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Harvoni versie 2015

84 BIJLAGE 13 SIMEPREVIR 150 mg (Olysio ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Olysio wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem elke ochtend één capsule Olysio met een glas water tijdens het ontbijt. De behandeling duurt 12 à 24 weken, afhankelijk van het voorschrift van uw arts. 3. Pletten/breken Slik de capsule altijd in zijn geheel door. Het is niet aanbevolen om de capsule te openen of op te lossen. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Olysio start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen en voedingssupplementen kunnen de werking van Olysio verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen - Bescherm u goed tegen de zon. U kunt immers gevoeliger worden voor zonlicht. - U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot enkele maanden na de behandeling. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Contacteer uw arts als u moet braken tijdens de behandeling. - Als u een dosis Olysio vergeten bent, en het langer dan 12 uur duurt voor u de volgende dosis moet nemen, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Als het minder dan 12 uur duurt, wacht u het best tot de volgende dosis. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Misselijkheid, kortademigheid - Huiduitslag, jeukende huid 8. Bewaring - Bewaar Olysio buiten het zicht en bereik van kinderen. Bescherm het geneesmiddel tegen licht. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0008-olysio Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Olysio versie 2015

85 BIJLAGE 14 RIBAVIRINE 200 mg (Rebetol ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Rebetol wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem het voorgeschreven aantal capsules Rebetol dagelijks in verspreid over twee inname-momenten. Neem ze tijdens de maaltijd in met een glas water: bij voorkeur bij het ontbijt en bij het avondmaal. Uw arts bepaalt de duur van de behandeling. 3. Pletten/breken Slik de capsule altijd in zijn geheel door. Het is niet aanbevolen om de capsule te openen of op te lossen. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Rebetol start, is het belangrijk uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen of voedingssupplementen kunnen de werking van Rebetol verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot enkele maanden na de behandeling. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Contacteer uw arts als u moet braken tijdens de behandeling. - Neem de vergeten dosis zo snel mogelijk in. De volgende dosis kan u dan gewoon weer op het normale tijdstip innemen. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen - Vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn, koorts - Diarree, misselijkheid, buikpijn - Jeuk, droge huid, huiduitslag - Wees alert voor eventuele veranderingen in uw gedrag. 8. Bewaring Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. Bewaar onder 30 C. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0009-rebetol Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Rebetol versie 2015

86 BIJLAGE 15 OMBITASVIR 12,5 mg + PARITAPREVIR 75 mg + RITONAVIR 50 mg (Viekirax ) 1. Wat doet dit geneesmiddel? Viekirax wordt gebruikt bij de behandeling van een hepatitis C-infectie. Het wordt steeds gecombineerd met andere geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus. 2. Inname en duur van de behandeling Neem elke ochtend twee tabletten Viekirax met een glas water tijdens het ontbijt. De behandeling duurt 12 à 24 weken, afhankelijk van het voorschrift van uw arts. 3. Pletten/breken Slik de tablet altijd in zijn geheel door. Kauw niet op de tablet en plet of breek de tablet niet. 4. Combinatie met andere geneesmiddelen Voor u een behandeling met Viekirax start, is het belangrijk om uw arts te melden welke andere medicijnen u gebruikt. Bepaalde geneesmiddelen en voedingssupplementen kunnen de werking van Viekirax verminderen of verhogen de kans op bijwerkingen. 5. Bijzondere voorzorgsmaatregelen - U mag niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling. Deze voorzorgsmaatregel geldt tot 6 maanden na de behandeling. - Als u een anticonceptiemiddel gebruikt met ethinylestradiol, bespreek dat dan met uw arts. Hij zal u een alternatief anticonceptiemiddel voorschrijven. 6. Maatregelen bij braken/vergeten dosis - Contacteer uw arts als u moet braken tijdens de behandeling. - Als u een dosis Viekirax vergeten bent, en u dit binnen de 12 uur na het innametijdstip ontdekt, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Als u dit pas na 12 uur of langer ontdekt, wacht u het best tot de volgende dosis. - Opgelet! Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 7. Voornaamste bijwerkingen Vermoeidheid, slaapproblemen, gebrek aan energie, misselijkheid 8. Bewaring - Bewaar dit geneesmiddel buiten het zicht en bereik van kinderen. - Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur. 9. Waar verkrijgbaar? Dit geneesmiddel is enkel verkrijgbaar op voorschrift in de ziekenhuisapotheek. HEPA-0010-viekirax Ziekenhuisapotheek UZ Gent Versie april 2016 Tel secretariaat.apotheek@uzgent.be Bron: bijsluiter Viekirax versie 2015

87 BIJLAGE 16 Tabel 8.4.: Legende van de ATC-klassen (21) A B C D G H J L M N P R S V Maagdarmkanaal en stofwisseling (bv. maagproblemen, diabetes) Bloed en bloedvormende organen (bv. antistollingsmiddelen) Hartvaatstelsel (bv. hoge bloeddruk, cholesterol) Dermatologische preparaten (vb. schimmeldodende middelen, acné) Urogenitaal stelsel en geslachtshormonen (contraceptiva) Systemische hormoonpreparaten, geslachtshormonen uitgezonderd Antimicrobiële middelen voor systemisch gebruik (bv. antibiotica, aids, vaccins) Cytostatica en immunomodulerende middelen (bv. kanker, antibraakmiddelen) Skeletspierstelsel (bv. ontstekingsremmers) Zenuwstelsel (bv. antidepressiva) Antiparasitaire middelen Ademhalingsstelsel (bv. astma, chronische obstructieve bronchopneumopathie) Zintuiglijke organen (bv. geneesmiddelen voor de ogen) Diverse middelen (bv. zuurstof)

88 BIJLAGE 17 Tabel 8.5.: Onderscheid tussen type A en type B reacties (53) Type A Geen overgevoeligheid Meerderheid van de reacties (80%) Gerelateerd aan farmacologische werking Meestal dosisafhankelijk Voorspelbaar Relatief lage mortaliteit Type B Overgevoeligheid Minderheid van de reacties Niet gerelateerd aan farmacologische werking Zelden dosisafhankelijk Onvoorspelbaar Relatief hoge mortaliteit

89 BIJLAGE 18 Tabel 8.6.: Interacties tussen HCV DAA s en HIV antiretrovirale middelen (3) Tabel 8.7.: Interacties tussen HCV DAA s en recreationele drugs (3)

90 Tabel 8.8.: Interacties tussen DAA s en lipiden verlagende geneesmiddelen (3) Tabel 8.9.: Interacties tussen DAA s en geneesmiddelen inwerkend op het centraal zenuwstelsel (3)

91 Tabel 8.10.: Interacties tussen DAA s en cardiovasculaire geneesmiddelen (3) Tabel 8.11.: Interacties tussen DAA s en immunosuppressiva (3)

92 Tabel 8.12.: Tabel met de belangrijkste geneesmiddelinteracties voor DAA s (3) DAA Interacties Sofosbuvir - Inducers van P-gp: rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, Sint-Janskruid, rifabutine, rifapentine, modafinil Sofosbuvir en ledipasvir - Inducers van P-gp: rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, Sint-Janskruid, rifabutine, rifapentine, modafinil - Substraten van P-gp: digoxine, dabigatran - Amiodaron: kans op ernstige bradycardie - Substraten van OATP: rosuvastatine en andere statines - GM en die de gastrische ph doen stijgen: antacida, PPI s, H 2 -antagonisten Simeprevir Sterke inductoren/inhibitoren van CYP3A4: - Contra-indicatie: anticonvulsiva (carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne), antibiotica (erythromycine, clarithromycine, telithromycine), antimycotica (rifampicine, rifabutine, rifapentine), systemisch toegediende antifungale middelen (itraconazole, ketoconazole, posaconazole, fluconazole, voriconazole), systemisch toegediend dexamethason, cisapride, kruiden (mariadistel, Sint-Janskruid), antiretrovirale middelen (cobicistat, efavirenz, etravirine, nevirapine, ritonavir, elke HIV protease inhibitor) - Dosisaanpassing nodig: anti-aritmica, warfarine, calciumkanaalblokkers, statines en sedativa/anxiolytica Ciclosporine: inhibitie van de hepatische opname van simeprevir Daclatasvir Inductoren van CYP3A4 en P-gp: - Contra-indicatie: anticonvulsiva (carbamazepine, fenytoïne, oxcarbazepine, fenobarbital), antimycotica (rifampicine, rifabutine, rifapentine), systemisch toegediend dexamethason en Sint-Janskruid - Dosisreductie nodig: antiretrovirale behandelingen met atazanavir/ritonavir en cobicistat, antibiotica (clarithromycine, telithromycine, erythromycine), antifungale middelen (ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole - Dosisverhoging nodig: efavirenz - Monitoring nodig: dabigatran, digoxine Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir en dasabuvir - Substraten van CYP3A4: alfuzosine, amiodarone, astemizole, terfenadine, cisapride, ergotderivaten, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, quetiapine, quinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor pulmonale arteriële hypertensie) - Inducers van CYP3A4: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, Sint-Janskruid, enzalutamide - Inhibitoren van CYP3A4: azole antimycotica, sommige macrolide antibiotica - Middelen tegen HIV: atazanavir en darunavir (zonder ritonavir nemen), efavirenz, etravirine, nevirapine, elvitegravir/cobicistat (gecontra-indiceerd), rilpivirine (ECG monitoring nodig)

93 BIJLAGE 19 Tabel 8.13.: Belangrijkste substraten, inhibitoren en inductoren van CYP-enzymen (13)

94

Hepatitis C, een update. Vincent Rijckborst, Maag-Darm-Leverarts Milan J. Sonneveld, AIOS Maag-Darm-Leverziekten

Hepatitis C, een update. Vincent Rijckborst, Maag-Darm-Leverarts Milan J. Sonneveld, AIOS Maag-Darm-Leverziekten Hepatitis C, een update Vincent Rijckborst, Maag-Darm-Leverarts Milan J. Sonneveld, AIOS Maag-Darm-Leverziekten Disclosures spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante

Nadere informatie

VALDOXAN. (agomelatine) Informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Aanbevelingen met betrekking tot:

VALDOXAN. (agomelatine) Informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Aanbevelingen met betrekking tot: De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel Valdoxan 25 mg. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze

Nadere informatie

VICTRELIS Boceprevir

VICTRELIS Boceprevir De gezondheidsautoriteiten van de EU hebben een aantal voorwaarden gekoppeld aan het in de handel brengen van het geneesmiddel VICTRELIS. Het verplichte plan voor risicobeperking in België, waarvan deze

Nadere informatie

Inhoudsopgave Inleiding Voor wie is deze brochure? 1. Hepatitis 2. Behandeling medicijnen Alternatieve aanvullende behandelingen

Inhoudsopgave Inleiding Voor wie is deze brochure? 1. Hepatitis 2. Behandeling medicijnen Alternatieve aanvullende behandelingen Inhoudsopgave Inleiding 1 Voor wie is deze brochure? 1 1. Hepatitis B 1 1.1 Wanneer behandelen 1 1.2 Wanneer niet behandelen 2 1.3 Zwangerschap en behandeling 3 2. Behandeling en medicijnen 4 2.1 PEG-interferon

Nadere informatie

Nieuwe tekst voor de productinformatie Uittreksels uit de PRAC-aanbevelingen met betrekking tot signalen

Nieuwe tekst voor de productinformatie Uittreksels uit de PRAC-aanbevelingen met betrekking tot signalen 15 September 2016 EMA/PRAC/603538/2016 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) Nieuwe tekst voor de productinformatie Uittreksels uit de PRAC-aanbevelingen met betrekking tot Vastgesteld tijdens

Nadere informatie

HEPATITIS B. de feiten. U.Z. Gasthuisberg Leuven Dienst Hepatologie. Mevr. Els De Wit (verpleegkundig specialist) Prof. Dr. F. Nevens (Hepatoloog)

HEPATITIS B. de feiten. U.Z. Gasthuisberg Leuven Dienst Hepatologie. Mevr. Els De Wit (verpleegkundig specialist) Prof. Dr. F. Nevens (Hepatoloog) 03-05-UCB Hepsera A5 Hep B N5.4 14/07/05 16:34 Page 2 U.Z. Gasthuisberg Leuven Dienst Hepatologie HEPATITIS B de feiten Mevr. Els De Wit (verpleegkundig specialist) Prof. Dr. F. Nevens (Hepatoloog) 03-05-UCB

Nadere informatie

Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten (emtricitabine/tenofovirdisoproxil)

Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten (emtricitabine/tenofovirdisoproxil) Om een maximaal voordeel te halen voor uw gezondheid uit de effecten van het geneesmiddel Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten, om voor een goed gebruik ervan te zorgen

Nadere informatie

PRAC-aanbevelingen met betrekking tot signalen voor bijwerking van de productinformatie

PRAC-aanbevelingen met betrekking tot signalen voor bijwerking van de productinformatie 23 April 2015 EMA/PRAC/273914/2015 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC-aanbevelingen met betrekking tot signalen voor bijwerking van de productinformatie Vastgesteld tijdens de PRAC-bijeenkomst

Nadere informatie

KEYTRUDA (pembrolizumab)

KEYTRUDA (pembrolizumab) Risicominimalisatiemateriaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor patiënten KEYTRUDA (pembrolizumab) Patiënteninformatiefolder Risicominimalisatiemateriaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor

Nadere informatie

VALDOXAN (agomelatine) Informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Aanbevelingen met betrekking tot:

VALDOXAN (agomelatine) Informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Aanbevelingen met betrekking tot: De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel Valdoxan 25 mg. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze

Nadere informatie

! BELANGRIJKE INFORMATIE

! BELANGRIJKE INFORMATIE ! BELANGRIJKE INFORMATIE Belangrijke informatie over emtricitabine/tenofovirdisoproxil 200 mg/245mg filmomhulde tabletten als PrEP om het risico op het krijgen van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus

Nadere informatie

Checklist 1 e aflevering Xarelto

Checklist 1 e aflevering Xarelto Checklist 1 e aflevering Xarelto 1. Juiste product 5. Bevorderen therapietrouw 2. Indicaties en dosering 6. Controleer interacties 3. Werkingsmechanisme 4. Leg belang therapietrouw uit 7. Geef patiëntenmateriaal

Nadere informatie

Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen

Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel Emtricitabine/ Tenofovirdisoproxil Mylan 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten.

Nadere informatie

Hepatitis C Klinische les

Hepatitis C Klinische les Hepatitis C Klinische les Naam Saskia Glorie Klas Lg13-3MPH Opleiding Hbo verpleegkunde School Hogeschool van Amsterdam Tafelbergweg 51 Studiejaar 3 Stage instelling Brijder stichting verslavingszorg Polderweg

Nadere informatie

KEYTRUDA (pembrolizumab)

KEYTRUDA (pembrolizumab) Risico minimalisatie materiaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor patiënten KEYTRUDA (pembrolizumab) Patiënteninformatiefolder Risico minimalisatie materiaal betreffende Keytruda (pembrolizumab)

Nadere informatie

Infobrochure. Bloedtransfusie

Infobrochure. Bloedtransfusie Infobrochure Bloedtransfusie Geachte heer/mevrouw, Tijdens uw opname in het ziekenhuis kan uw arts het noodzakelijk vinden dat u een bloedtransfusie ondergaat. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn bij een

Nadere informatie

Zepatier. Elbasvir + Grazoprevir Product Informatie Fiche. T +32(0) F +32(0) Campus Sint-Jan Schiepse bos 6

Zepatier. Elbasvir + Grazoprevir Product Informatie Fiche. T +32(0) F +32(0) Campus Sint-Jan Schiepse bos 6 Zepatier Elbasvir + Grazoprevir Product Informatie Fiche T +32(0)89 32 50 50 F +32(0)89 32 79 00 info@zol.be Campus Sint-Jan Schiepse bos 6 B 3600 Genk Campus Sint-Barbara Bessemerstraat 478 B 3620 Lanaken

Nadere informatie

Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen

Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen De Belgische gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel Emtricitabin/ Tenofovir Disoproxil Sandoz. Het verplicht plan voor risicobeperking

Nadere informatie

Behandeling van Hepatitis C

Behandeling van Hepatitis C Behandeling van Hepatitis C MDL-centrum IJsselland Ziekenhuis www.mdlcentrum.nl Inleiding Uw behandelend arts heeft bij u Hepatitis C geconstateerd. De MDL-verpleegkundige gaat u begeleiden bij het behandelen

Nadere informatie

Het hepatitis B -virus is heel besmettelijk en wordt overgedragen door seksueel contact, door bloed-op-bloed contact of bij de geboorte.

Het hepatitis B -virus is heel besmettelijk en wordt overgedragen door seksueel contact, door bloed-op-bloed contact of bij de geboorte. Hepatitis B CWZ is één van de door de NVMDL erkende hepatitis behandelcentra in Nederland. Op de polikliniek Maag-, darm- en leverziekte (MDL) werken meerdere MDL-artsen en een verpleegkundige specialist

Nadere informatie

Viekirax. Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir Product Informatie Fiche. T +32(0) F +32(0)

Viekirax. Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir Product Informatie Fiche. T +32(0) F +32(0) Viekirax Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir Product Informatie Fiche T +32(0)89 32 50 50 F +32(0)89 32 79 00 info@zol.be Campus Sint-Jan Schiepse bos 6 B 3600 Genk Campus Sint-Barbara Bessemerstraat

Nadere informatie

Golimumab (Simponi ) Informatiefolder. Bij colitis ulcerosa. NICC Folder Golimumab Uitgave september 2016

Golimumab (Simponi ) Informatiefolder. Bij colitis ulcerosa. NICC Folder Golimumab Uitgave september 2016 Golimumab (Simponi ) Bij colitis ulcerosa Informatiefolder NICC Folder Golimumab Uitgave september 2016 Deze folder is tot stand gekomen door samenwerkende IBD verpleegkundigen en MDL artsen binnen respectievelijk

Nadere informatie

Toolbox-meeting Het gevaar van naalden (van junks) in de liftput

Toolbox-meeting Het gevaar van naalden (van junks) in de liftput Toolbox-meeting Het gevaar van naalden (van junks) in de liftput Inleiding Monteurs van vooral de service en reparatie&renovatie lopen een kans geïnfecteerd te raken met een virus, tengevolge van het (per

Nadere informatie

Adalimumab (Humira ) Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa

Adalimumab (Humira ) Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa Adalimumab (Humira ) Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa Ziekenhuis Gelderse Vallei Uw behandelend arts en/of verpleegkundige heeft met u gesproken over het gebruik van Adalimumab (Humira ). In

Nadere informatie

Adalimumab (Humira) Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa

Adalimumab (Humira) Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa Adalimumab (Humira) Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa Uw behandelend arts en/of verpleegkundige heeft met u gesproken over het gebruik van Adalimumab (Humira ). In deze folder krijgt u informatie

Nadere informatie

Ustekinumab. (Stelara) Dermatologie

Ustekinumab. (Stelara) Dermatologie Ustekinumab (Stelara) Dermatologie Inhoudsopgave Inleiding 4 1. Hoe werkt Ustekinumab (Stelara) 4 2. Wat moet u weten voordat u Ustekinumab (Stelara) gebruikt 5 Gebruik Ustekinumab (Stelara) niet 5 Wees

Nadere informatie

BIJSLUITER. Inhoud van deze bijsluiter:

BIJSLUITER. Inhoud van deze bijsluiter: BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door, omdat er voor u belangrijke informatie in staat. Raadpleeg uw arts of apotheker als u aanvullende vragen heeft. Bewaar deze bijsluiter, misschien heeft

Nadere informatie

Adalimumab (Hyrimoz ) bij IBD

Adalimumab (Hyrimoz ) bij IBD Adalimumab (Hyrimoz ) bij IBD Uw behandelende arts en/of IBD verpleegkundige heeft met u gesproken over het gebruik van Adalimumab (Hyrimoz ). In deze folder krijgt u informatie over de werking en het

Nadere informatie

BIJLAGE IV WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES

BIJLAGE IV WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES BIJLAGE IV WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES Wetenschappelijke conclusies Co-infectie met hepatitis В-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) komt niet zelden voor als gevolg van overlappende overdrachtswijzen.

Nadere informatie

UW BEHANDELING MET MABTHERA FLUDARABINE CYCLOFOSFAMIDE

UW BEHANDELING MET MABTHERA FLUDARABINE CYCLOFOSFAMIDE UW BEHANDELING MET MABTHERA FLUDARABINE CYCLOFOSFAMIDE KANKERCENTRUM UZ GENT Onco_hemato_009 INHOUDSTAFEL 01 Welke chemotherapie (= behandeling met cytostatica) krijgt u? 3 02 Hoe verloopt uw behandeling?

Nadere informatie

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Patiëntenfolder

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Patiëntenfolder De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel YERVOY. Het verplichte plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie

Nadere informatie

PRAKTISCHE PATIËNTENINFORMATIE

PRAKTISCHE PATIËNTENINFORMATIE PRAKTISCHE PATIËNTENINFORMATIE STARTEN MET ISENTRESS Samen met uw arts heeft u besloten ISENTRESS (raltegravir, MSD) als één van de HIVgeneesmiddelen te gaan gebruiken voor de behandeling van HIV. In

Nadere informatie

Lonsurf trifluridine/tipiracil

Lonsurf trifluridine/tipiracil Lonsurf trifluridine/tipiracil Product Informatie Fiche T +32(0)89 32 50 50 F +32(0)89 32 79 00 info@zol.be Campus Sint-Jan Schiepse bos 6 B 3600 Genk Campus Sint-Barbara Bessemerstraat 478 B 3620 Lanaken

Nadere informatie

Inhoudsopgave Inleiding Wat doet de lever Wat is een virus? Wat is hepatitis? Hepatitis C Hoe wordt hepatitis C overgebracht?

Inhoudsopgave Inleiding Wat doet de lever Wat is een virus? Wat is hepatitis? Hepatitis C Hoe wordt hepatitis C overgebracht? Inhoudsopgave Inleiding 1 Wat doet de lever 1 Wat is een virus? 2 Wat is hepatitis? 2 Hepatitis C 3 Hoe wordt hepatitis C overgebracht? 3 Hoe uit zich een hepatitis C infectie? 5 Hoe verloopt een hepatitis

Nadere informatie

dagziekenhuis inwendige geneeskunde Zoledroninezuur

dagziekenhuis inwendige geneeskunde Zoledroninezuur dagziekenhuis inwendige geneeskunde Zoledroninezuur Inhoud Zoledroninezuur 3 Voorbereiding 3 Rijvaardigheid en gebruik van machines 3 Gebruik bij ouderen 4 Uitzonderingen bij gebruik 4 Combinatie met andere

Nadere informatie

MDL. Adalimumab (Humira ) bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa

MDL. Adalimumab (Humira ) bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa MDL Adalimumab (Humira ) bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa Inhoudsopgave Algemeen 4 Werking 4 Voorzorgsmaatregelen 5 Gebruik 6 Interacties met andere geneesmiddelen 6 Bijwerkingen 7 Zwangerschap

Nadere informatie

Golimumab (Simponi ) Bij colitis ulcerosa. Informatiefolder. NNIC folder Golimumab uitgave november 2014

Golimumab (Simponi ) Bij colitis ulcerosa. Informatiefolder. NNIC folder Golimumab uitgave november 2014 Golimumab (Simponi ) Bij colitis ulcerosa Informatiefolder NNIC folder Golimumab uitgave november 2014 Deze folder is tot stand gekomen door samenwerkende IBD verpleegkundigen en MDL artsen binnen respectievelijk

Nadere informatie

Checklist 1 e aflevering Eliquis

Checklist 1 e aflevering Eliquis Checklist 1 e aflevering Eliquis 1. Juiste product 5. Bevorderen therapietrouw 2. Indicaties en dosering 6. Controleer interacties 3. Werkingsmechanisme 4. Leg belang therapietrouw uit 7. Geef patiëntenmateriaal

Nadere informatie

Testen op hiv tijdens de zwangerschap

Testen op hiv tijdens de zwangerschap Testen op hiv tijdens de zwangerschap Ziekenhuis Gelderse Vallei In deze brochure wordt informatie gegeven over HIV, de ziekte AIDS en mogelijke behandelingen. Er wordt besproken wat een HIV-test is en

Nadere informatie

PARONAL I.E. PARONAL I.E.

PARONAL I.E. PARONAL I.E. P2-1/5 BIJSLUITERTEKST Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. Bewaar deze bijsluiter, misschien heeft u hem nog een keer nodig. Raadpleeg uw arts of apotheker,

Nadere informatie

NRLP-12 Gerelateerde Terugkerende Koorts

NRLP-12 Gerelateerde Terugkerende Koorts www.printo.it/pediatric-rheumatology/be_fm/intro NRLP-12 Gerelateerde Terugkerende Koorts Versie 2016 1. WAT IS NRLP-12 GERELATEERDE TERUGKERENDE KOORTS 1.1 Wat is het? NRLP-12 gerelateerde terugkerende

Nadere informatie

Bijlage III. Aanpassingen aan relevante rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiters

Bijlage III. Aanpassingen aan relevante rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiters Bijlage III Aanpassingen aan relevante rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiters Opmerking: Het kan zijn dat de aanpassingen aan de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiters

Nadere informatie

PROSCAR 5 mg, filmomhulde tabletten (finasteride)

PROSCAR 5 mg, filmomhulde tabletten (finasteride) Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. Bewaar deze bijsluiter, misschien heeft u hem nog een keer nodig. Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen

Nadere informatie

UW BEHANDEL- GIDS VOOR ADCETRIS

UW BEHANDEL- GIDS VOOR ADCETRIS AANBEVELINGEN VOOR PATIËNTEN UW BEHANDEL- GIDS VOOR ADCETRIS (Brentuximab vedotin) NY/ADC/19/0010 INHOUD 1 Inleiding....3 2 Wat is Adcetris?....4 3 Hoe werkt Adcetris?...5 4 Hoe wordt Adcetris toegediend?....6

Nadere informatie

Post-exposure-profylaxe voor hiv

Post-exposure-profylaxe voor hiv Post-exposure-profylaxe voor hiv informatie voor patiënten INLEIDING 3 WAAROM PEP? 4 WELKE MEDICATIE MOET IK INNEMEN EN OP WELKE TIJDSTIPPEN? 4 AANDACHTSPUNTEN 6 VOORZORGSMAATREGELEN 8 OPVOLGING 8 MEDICATIEKOSTEN

Nadere informatie

LORATADINE HOOIKOORTSTABLETTEN APOTEX 10 mg Module RVG Version 2017_12 Page 1 of 5 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER

LORATADINE HOOIKOORTSTABLETTEN APOTEX 10 mg Module RVG Version 2017_12 Page 1 of 5 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Version 2017_12 Page 1 of 5 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Loratadine Apotex hooikoortstabletten 10 mg, tabletten Loratadine Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken

Nadere informatie

Azathioprine (Imuran) bij de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en auto-immuun hepatitis

Azathioprine (Imuran) bij de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en auto-immuun hepatitis Azathioprine (Imuran) bij de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en auto-immuun hepatitis Uw behandelend arts heeft met u gesproken over het gebruik van Azathioprine (Imuran). In deze folder krijgt u informatie

Nadere informatie

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Sandoz B.V. Page 1/6 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Entecavir Sandoz 0,5 mg, filmomhulde tabletten Entecavir Sandoz 1 mg, filmomhulde tabletten entecavir Lees goed de hele bijsluiter voordat

Nadere informatie

HEPATITIS B. J.W. den Ouden-Muller internist Rotterdam

HEPATITIS B. J.W. den Ouden-Muller internist Rotterdam HEPATITIS B J.W. den Ouden-Muller internist Rotterdam Wat is Hepatitis B? Hepatitis B is een ontsteking van de lever veroorzaakt door het hepatitis B virus (HBV) en is een van de meest voorkomende infectieziekten

Nadere informatie

MOSAIC studie Informatiebrief voor cases

MOSAIC studie Informatiebrief voor cases 1 MOSAIC studie Informatiebrief voor cases Informatiebrief betreffende het onderzoek (MOSAIC studie): de gevolgen van acute hepatitis C virus infectie bij HIV positieve en HIV negatieve mannen die seks

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING 146 Klinische en immunologische aspecten van pretransplantatie bloedtransfusies Inleiding Bloedtransfusies worden in de meeste gevallen gegeven aan patiënten die een tekort hebben

Nadere informatie

BETAMINE 474,5 mg dragees

BETAMINE 474,5 mg dragees BETAMINE 474,5 mg dragees BETAMINE NAAM VAN HET GENEESMIDDEL BETAMINE 474,5 mg omhulde tabletten (KELA PHARMA) ATC5 Rangschikking Klasse Omschrijving KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde

Nadere informatie

Risicominimalisatiemateriaal betreffende pembrolizumab voor patiënten PEMBROLIZUMAB. Patiënteninformatiefolder

Risicominimalisatiemateriaal betreffende pembrolizumab voor patiënten PEMBROLIZUMAB. Patiënteninformatiefolder Risicominimalisatiemateriaal betreffende pembrolizumab voor patiënten PEMBROLIZUMAB Patiënteninformatiefolder Risicominimalisatiemateriaal betreffende pembrolizumab voor patiënten PEMBROLIZUMAB Patiënteninformatiefolder

Nadere informatie

Sulfasalazine (Salazopyrine EC, salazosulfapyridine) bij reumatische aandoeningen

Sulfasalazine (Salazopyrine EC, salazosulfapyridine) bij reumatische aandoeningen Sulfasalazine (Salazopyrine EC, salazosulfapyridine) bij reumatische aandoeningen Uw behandelend arts heeft aangegeven u met het geneesmiddel sulfasalazine te willen gaan behandelen. Deze folder geeft

Nadere informatie

METHOTREXAAT BIJ REUMATISCHE AANDOENINGEN FRANCISCUS GASTHUIS

METHOTREXAAT BIJ REUMATISCHE AANDOENINGEN FRANCISCUS GASTHUIS METHOTREXAAT BIJ REUMATISCHE AANDOENINGEN FRANCISCUS GASTHUIS Inleiding Deze folder is bestemd voor patiënten (en hun naasten) die door de behandelend arts methotrexaat voorgeschreven hebben gekregen.

Nadere informatie

LORATADINE HOOIKOORTSTABLETTEN APOTEX 10 mg Module RVG Version Page 1 of 5 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER

LORATADINE HOOIKOORTSTABLETTEN APOTEX 10 mg Module RVG Version Page 1 of 5 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Version 2016-04 Page 1 of 5 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER loratadine Apotex hooikoortstabletten 10 mg, tabletten Loratadine Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken

Nadere informatie

JINARC (tolvaptan) Voorlichtingsbrochure voor patiënten. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

JINARC (tolvaptan) Voorlichtingsbrochure voor patiënten. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Om maximaal voordeel te halen uit de effecten van JINARC op uw gezondheid, het juiste gebruik ervan te verzekeren en de ongewenste effecten ervan te beperken, zijn er bepaalde maatregelen/voorzorgsmaatregelen

Nadere informatie

Risicominimalisatiemateriaal betreffende Valdoxan (agomelatine) voor zorgverleners:

Risicominimalisatiemateriaal betreffende Valdoxan (agomelatine) voor zorgverleners: Risicominimalisatiemateriaal betreffende Valdoxan (agomelatine) voor zorgverleners: hernieuwde aandacht t.b.v. aanbevelingen voor monitoring van de leverfunctie Valdoxan en het risico op levertoxiciteit

Nadere informatie

Adalimumab (Humira ) MDL-centrum. Bij de ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa

Adalimumab (Humira ) MDL-centrum. Bij de ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa Adalimumab (Humira ) Bij de ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa Uw behandelend arts en/of IBD verpleegkundige heeft met u gesproken over het gebruik van Adalimumab (Humira ). In deze folder krijgt u informatie

Nadere informatie

Nieuwe behandelingsopties HCV. Wie willen we bereiken? Sophie Willemse Maag-Darm-Leverarts Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Nieuwe behandelingsopties HCV. Wie willen we bereiken? Sophie Willemse Maag-Darm-Leverarts Academisch Medisch Centrum Amsterdam Nieuwe behandelingsopties HCV Wie willen we bereiken? Sophie Willemse Maag-Darm-Leverarts Academisch Medisch Centrum Amsterdam Disclosure Sophie Willemse (Potentiële) belangenverstrengeling Geen Wat gaat

Nadere informatie

dat lage maximum concentraties (piekspiegels) van pyrazinamide, rifampicine en isoniazide leidden tot resistentie-ontwikkeling van de bacterie.

dat lage maximum concentraties (piekspiegels) van pyrazinamide, rifampicine en isoniazide leidden tot resistentie-ontwikkeling van de bacterie. S AMENVATTING 128 Samenvatting Tuberculose (TB of TBC) is een ernstige infectieziekte veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Wereldwijd ontwikkelen jaarlijks 9 miljoen mensen TB en overlijden

Nadere informatie

Bloedtransfusie WELKOM BIJ HET H. HARTZIEKENHUIS MOL

Bloedtransfusie WELKOM BIJ HET H. HARTZIEKENHUIS MOL Bloedtransfusie WELKOM BIJ HET H. HARTZIEKENHUIS MOL doet het met zorg, veilig en kwaliteitsvol! Kwaliteitslabel 2017-2022 Het H. Hartziekenhuis Mol is een kwaliteitsvol en veilig georganiseerd ziekenhuis.

Nadere informatie

Uw behandeling met YERVOY (ipilimumab)

Uw behandeling met YERVOY (ipilimumab) Uw behandeling met YERVOY (ipilimumab) Patiëntenfolder YERVOY is onderworpen aan aanvullende monitoring. U wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Dit educatieve materiaal is een verplichte

Nadere informatie

Infobrochure. Bloedtransfusie. mensen zorgen voor mensen

Infobrochure. Bloedtransfusie. mensen zorgen voor mensen Infobrochure Bloedtransfusie mensen zorgen voor mensen 2 Waaruit bestaat bloed? Bloed bestaat voor ongeveer 55% uit een gele vloeistof: plasma. De andere 45% zijn verschillende soorten bloedcellen: Rode

Nadere informatie

Deficiëntie van de IL-1-Receptorantagonist (DIRA)

Deficiëntie van de IL-1-Receptorantagonist (DIRA) www.printo.it/pediatric-rheumatology/be_fm/intro Deficiëntie van de IL-1-Receptorantagonist (DIRA) Versie 2016 1. WAT IS DIRA 1.1 Wat is het? Deficiëntie van de IL-1-receptorantagonist (DIRA) is een zeldzame

Nadere informatie

Richtlijn Multidisciplinaire richtlijn Borstvoeding

Richtlijn Multidisciplinaire richtlijn Borstvoeding Richtlijn Multidisciplinaire richtlijn Borstvoeding Onderbouwing Conclusies Vaak is het door keuze van het juiste geneesmiddel mogelijk om borstvoeding veilig te handhaven 11. Niveau 4 Toelichting Indien

Nadere informatie

Servicepunt van de Hiv Vereniging Nederland Tel. 020-689 2577 Bereikbaar van maandag t/m vrijdag, tussen 14.00 en 22.00 uur

Servicepunt van de Hiv Vereniging Nederland Tel. 020-689 2577 Bereikbaar van maandag t/m vrijdag, tussen 14.00 en 22.00 uur Nuttige adressen: Servicepunt van de Hiv Vereniging Nederland Tel. 020-689 2577 Bereikbaar van maandag t/m vrijdag, tussen 14.00 en 22.00 uur Aids SOA infolijn Tel. 0900-204 2040 (10 eurocent per minuut)

Nadere informatie

Behandeling van Hepatitis C

Behandeling van Hepatitis C Behandeling van Hepatitis C Maatschap Maag-, Darm- en Leverziekten IJsselland Ziekenhuis www.mdlcentrum.nl Inleiding Uw behandelend arts heeft bij u Hepatitis C geconstateerd. De MDL-verpleegkundige gaat

Nadere informatie

Infliximab. (Inflectra /Remicade /Remsima ) Informatiefolder. bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. N-ICC folder IFX uitgave november 2014

Infliximab. (Inflectra /Remicade /Remsima ) Informatiefolder. bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. N-ICC folder IFX uitgave november 2014 Infliximab (Inflectra /Remicade /Remsima ) bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa Informatiefolder N-ICC folder IFX uitgave november 2014 Deze folder is tot stand gekomen door samenwerkende IBD verpleegkundigen

Nadere informatie

Prod. oktober 2014, NL/TRIM/0001/14, Exp. oktober 2016. Triumeq. Starten met. Patiënteninformatie

Prod. oktober 2014, NL/TRIM/0001/14, Exp. oktober 2016. Triumeq. Starten met. Patiënteninformatie Prod. oktober 2014, NL/TRIM/0001/14, Exp. oktober 2016 Starten met Triumeq Patiënteninformatie Vooraf U krijgt deze folder omdat u Triumeq gaat gebruiken om hiv te remmen. In deze folder vindt u de belangrijkste

Nadere informatie

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER. Paracetamol Mylan 500 mg tabletten Paracetamol

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER. Paracetamol Mylan 500 mg tabletten Paracetamol BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Paracetamol Mylan 500 mg tabletten Paracetamol Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor

Nadere informatie

Samenvatting Samenvatting Bij patiënten die met antikanker geneesmiddelen worden behandeld wordt een grote interindividuele variabiliteit gezien in de antitumor werking en de bijwerkingen. Naast klinische

Nadere informatie

BIJSLUITER 1. WAT IS DAFALGAN VOLWASSENEN 600 MG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?

BIJSLUITER 1. WAT IS DAFALGAN VOLWASSENEN 600 MG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT? BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door, omdat er voor u belangrijke informatie in staat. Raadpleeg uw arts of apotheker als u aanvullende vragen heeft. Bewaar deze bijsluiter, misschien heeft

Nadere informatie

Immuunreactie tegen virussen

Immuunreactie tegen virussen Samenvatting Gedurende de laatste eeuwen hebben wereldwijde uitbraken van virussen zoals pokken, influenza en HIV vele levens gekost. Echter, vooral in de westerse wereld zijn de hoge sterftecijfers en

Nadere informatie

UW BEHANDELING MET RITUXIMAB CYCLOFOSFAMIDE DEXAMETHASONE

UW BEHANDELING MET RITUXIMAB CYCLOFOSFAMIDE DEXAMETHASONE UW BEHANDELING MET RITUXIMAB CYCLOFOSFAMIDE DEXAMETHASONE KANKERCENTRUM UZ GENT Onco_hemato_056 INHOUDSTAFEL 01 Welke chemotherapie (=behandeling met cytostatica) krijgt u? 3 02 Hoe verloopt uw behandeling?

Nadere informatie

Hepatitis B vaccinatie

Hepatitis B vaccinatie Hepatitis B vaccinatie De lever speelt een centrale rol bij de stofwisseling van eiwitten, vetten en suikers en de zuivering van het bloed. Soms raakt de lever ontstoken. In zo n geval is er sprake van

Nadere informatie

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Patiënteninformatiebrochure

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Patiënteninformatiebrochure De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel KEYTRUDA. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie

Nadere informatie

Het voorkomen van geneesmiddel gerelateerde problemen bij oudere patiënten met polyfarmacie ontslagen uit het ziekenhuis

Het voorkomen van geneesmiddel gerelateerde problemen bij oudere patiënten met polyfarmacie ontslagen uit het ziekenhuis Samenvatting Het voorkomen van geneesmiddel gerelateerde problemen bij oudere patiënten met polyfarmacie ontslagen uit het ziekenhuis Hoofdstuk 1 bevat de algemene inleiding van dit proefschrift. Dit hoofdstuk

Nadere informatie

Sofosbuvir en simeprevir: vernieuwing in hcv-therapie

Sofosbuvir en simeprevir: vernieuwing in hcv-therapie Hoge prijs maakt bezinning nodig op plaats in behandeling Sofosbuvir en simeprevir: vernieuwing in hcv-therapie Sofosbuvir en simeprevir zijn direct acting antivirals die naar verwachting zullen zorgen

Nadere informatie

Checklist 1 e aflevering Pradaxa

Checklist 1 e aflevering Pradaxa Checklist 1 e aflevering Pradaxa 1. Juiste product 5. Bevorderen therapietrouw 2. Indicaties en dosering 6. Controleer interacties 3. Werkingsmechanisme 4. Leg belang therapietrouw uit 7. Geef patiëntenmateriaal

Nadere informatie

De studie had betrekking op een groep van. Therapietrouw bevorderen van bij het begin. Studie. Tabel 1

De studie had betrekking op een groep van. Therapietrouw bevorderen van bij het begin. Studie. Tabel 1 Therapietrouw bevorderen van bij het begin Hypertensie is een sluipmoordenaar. Een levenslange behandeling is dan ook een noodzaak. Maar hoe reageren patiënten die pas hun diagnose gekregen hebben op die

Nadere informatie

www.printo.it/pediatric-rheumatology/be_fm/intro Majeed Versie 2016 1. WAT IS MAJEED 1.1 Wat is het? Het Majeed syndroom is een zeldzame genetische aandoening. Kinderen met dit syndroom lijden aan chronische

Nadere informatie

De werkzame stoffen zijn acetylsalicylzuur, paracetamol en codeïnefosfaat.

De werkzame stoffen zijn acetylsalicylzuur, paracetamol en codeïnefosfaat. Publieksbijsluiter PERDOLAN COMPOSITUM - PEDIATRIE Lees de hele bijsluiter aandachtig door, omdat er voor u belangrijke informatie in staat. Dit geneesmiddel is vrij verkrijgbaar. Desalniettemin dient

Nadere informatie

Version 7.3.1, 03/2010 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Version 7.3.1, 03/2010 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Version 7.3.1, 03/2010 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norit 200, capsules 200 mg, hard 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING De capsule bevat 200

Nadere informatie

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL trianal vitis caps harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 300 mg Vitis vinifera L., folium

Nadere informatie

Afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, locatie AZU. Langwerkende antireumatische middelen: anakinra (Kineret )

Afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, locatie AZU. Langwerkende antireumatische middelen: anakinra (Kineret ) Afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, locatie AZU Langwerkende antireumatische middelen: anakinra (Kineret ) In overleg met uw behandelend arts heeft u besloten het geneesmiddel anakinra te gaan

Nadere informatie

Familiaire Mediterrane Koorts

Familiaire Mediterrane Koorts https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/be_fm/intro Familiaire Mediterrane Koorts Versie 2016 2. DIAGNOSE EN BEHANDELING 2.1 Hoe wordt het gediagnosticeerd? Over het algemeen wordt de volgende aanpak

Nadere informatie

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR GEBRUIKERS. IBEXONE 4,5 mg, tabletten. Co-dergocrine mesilaat

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR GEBRUIKERS. IBEXONE 4,5 mg, tabletten. Co-dergocrine mesilaat BIJSLUITER BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR GEBRUIKERS IBEXONE 4,5 mg, tabletten Co-dergocrine mesilaat Lees goed de hele bijsluiter, want deze bevat belangrijke informatie Dit geneesmiddel kunt u zonder voorschrift

Nadere informatie

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lactulose 680 mg/ml drank 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml drank bevat 0,68 g lactulose. Voor de volledige lijst

Nadere informatie

UW BEHANDELING MET GAZYVARO - LEUKERAN

UW BEHANDELING MET GAZYVARO - LEUKERAN UW BEHANDELING MET GAZYVARO - LEUKERAN KANKERCENTRUM UZ GENT Onco_hemato_052 INHOUDSTAFEL 01 Welke chemotherapie (= behandeling met cytostatica) krijgt u? 3 02 Hoe verloopt uw behandeling? 3 03 Overzicht

Nadere informatie

Inhoud van deze bijsluiter

Inhoud van deze bijsluiter 1/5 Lees de hele bijsluiter aandachtig door. Deze bevat belangrijke informatie over uw behandeling/ziekte. Wanneer u verdere vragen heeft of twijfelt, wendt u zich dan tot uw arts of apotheker voor meer

Nadere informatie

YERVOY. (ipilimumab) Concentraat voor oplossing voor infusie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

YERVOY. (ipilimumab) Concentraat voor oplossing voor infusie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel YERVOY. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie

Nadere informatie

Azathioprine (Imuran ) bij reumatische aandoeningen

Azathioprine (Imuran ) bij reumatische aandoeningen Azathioprine (Imuran ) bij reumatische aandoeningen Uw behandelend arts heeft aangegeven u met het geneesmiddel azathioprine te willen gaan behandelen. Deze folder geeft informatie over dit geneesmiddel.

Nadere informatie

(Ibuprofenum) Ibuprofen 200 mg (als L-argininezout), L-arginine, natriumbicarbonaat, natriumsaccharine, aspartaam, saccharose, munt-aroma.

(Ibuprofenum) Ibuprofen 200 mg (als L-argininezout), L-arginine, natriumbicarbonaat, natriumsaccharine, aspartaam, saccharose, munt-aroma. BIJSLUITER VOOR HET PUBLIEK: SPIDIFEN 200, zakjes (Ibuprofenum) BENAMING SPIDIFEN 200, zakjes (Ibuprofenum) SAMENSTELLING Ibuprofen 200 mg (als L-argininezout), L-arginine, natriumbicarbonaat, natriumsaccharine,

Nadere informatie

Rechtstreekse melding aan de gezondheidszorgbeoefenaars

Rechtstreekse melding aan de gezondheidszorgbeoefenaars Een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) is een schrijven dat naar de gezondheidszorgbeoefenaars wordt gezonden door de farmaceutische firma s, om hen te informeren over mogelijke risico

Nadere informatie

UW BEHANDELING MET GAZYVARO - BENDAMUSTINE

UW BEHANDELING MET GAZYVARO - BENDAMUSTINE UW BEHANDELING MET GAZYVARO - BENDAMUSTINE KANKERCENTRUM UZ GENT Onco_hemato_053 INHOUDSTAFEL 01 Welke chemotherapie (= behandeling met cytostatica) krijgt u? 3 02 Hoe verloopt uw behandeling? 3 03 Overzicht

Nadere informatie

Darzalex (daratumumab) PATIËNTENBROCHURE

Darzalex (daratumumab) PATIËNTENBROCHURE PATIËNTENBROCHURE Darzalex (daratumumab) TOON DEZE FOLDER AAN UW HUISARTS, HUISAPOTHEKER EN THUISVERPLEEGKUNDIGE www.ziekenhuisgeel.be 2 Behandelschema Darzalex (daratumumab) is een doelgerichte therapie.

Nadere informatie

Hepatitis B vaccinatie

Hepatitis B vaccinatie Hepatitis B vaccinatie De lever speelt een centrale rol bij de stofwisseling van eiwitten, vetten en suikers en de zuivering van het bloed. Soms raakt de lever ontstoken. In zo n geval is er sprake van

Nadere informatie

Azathioprine. Bij de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa

Azathioprine. Bij de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa Azathioprine Bij de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa 2 Uw maag-, darm- en leverarts (MDL-arts) heeft u azathioprine (merknaam Imuran ) voorgeschreven voor de behandeling van de ziekte van Crohn of

Nadere informatie