Childhood initiated statin therapy in familial hypercholesterolemia Avis, H.J.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Childhood initiated statin therapy in familial hypercholesterolemia Avis, H.J. Link to publication Citation for published version (APA): Avis, H. J. (2013). Childhood initiated statin therapy in familial hypercholesterolemia General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 22 Jan 2017

2 Chapter 11 STATINS: ALSO INDICATED IN CHILDHOOD Review and treatment guideline proposal for Dutch paediatricians Hans J. Avis, Bert Wiegman, Frits A. Wijburg. Praktische Pediatrie 2008; 1: (article in Dutch)

3 Samenvatting HMG-CoA-reductaseremmers (statinen) verlagen bij volwassenen zeer significant het risico op hart- en vaatziekten. Atherosclerose is het onderliggende ziekteproces bij hart- en vaatziekten, een progressieve aandoening waarvan is aangetoond dat deze op de kinderleeftijd begint. Daarom behoort preventie en eventueel behandeling van atherosclerose al op de kinderleeftijd plaats te vinden. Dit geldt zeker voor kinderen met familiaire hypercholesterolemie (FH). FH is het enige ziektebeeld waarover consensus bestaat met betrekking tot het gebruik van statinen als behandeling op de kinderleeftijd. Waarschijnlijk zal het indicatiegebied voor statinen op de kinderleeftijd in de toekomst worden uitgebreid naar andere aandoeningen die eveneens leiden tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten op latere leeftijd. 170

4 Statinen: ook geïndiceerd op de kinderleeftijd Inleiding Remmers van het enzym hydroxymethylglutarylco-enzym-a- (HMG-CoA) reductase (statinen) behoren in Nederland tot de meest voorgeschreven groepen geneesmiddelen bij volwassenen. Statinen worden vrijwel uitsluitend voorgeschreven om het risico op hart- en vaatziekten, vooral hart- en herseninfarcten, te verminderen. Wereldwijd vormen hart- en vaatziekten nog steeds de meest voorkomende doodsoorzaak op volwassen leeftijd. Het effect van statinen berust voornamelijk op een verlaging van het atherogene low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Zowel bij volwassenen als bij kinderen is een duidelijke relatie tussen een verhoogd LDL-C en het ontstaan van hart- en vaatziekten vastgesteld. Hoewel klinische verschijnselen van hart- en vaatziekten als gevolg van atherosclerose vrijwel nooit op de kinderleeftijd voorkomen, blijkt het proces van atherosclerose al wel op de vroege kinderleeftijd te beginnen. Al in de jaren vijftig van de vorige eeuw werd in verschillende autopsieonderzoeken van jonge traumaslachtoffers aangetoond dat al bij ongeveer 50% van hen atherosclerotische plaques aanwezig waren in de coronairarteriën en de aorta. Later werd in onder andere de Bogalusa Heart Study de mate van atherosclerose bij kinderen gerelateerd aan risicofactoren als serumcholesterol, bloeddruk en body-mass index (BMI). Uit deze observaties is de hypothese voortgekomen dat optimale preventie van hart- en vaatziekten al op de kinderleeftijd zou moeten beginnen. Dit geldt in het bijzonder voor een aantal specifieke groepen patiënten met een sterk verhoogd risico. In dit artikel zullen we, na een bespreking van de algemene principes van het ontstaan van atherosclerose en de behandeling hiervan met statinen, ingaan op de plaats van statinen binnen de kindergeneeskunde. Daarnaast zullen we, hoewel met enige voorzichtigheid, kort de mogelijke toekomstige indicaties voor het gebruik van statinen bij kinderen bespreken. 11 Atherosclerose Atherosclerose is het proces dat optreedt in de vaatwand van arteriën als gevolg van de ophoping van lipiden, ontstekingscellen, necrotisch materiaal en kalkdeposities. Dit proces wordt geïnitieerd zodra leukocyten via adhesiemoleculen aan endotheelcellen hechten en met behulp van vrijkomende chemokinen de vaatwand penetreren. Deze weefselmacrofagen zorgen voor ontsteking, een essentiële component van de atherosclerotische cascade. Aangetrokken monocyten rijpen uit tot macrofagen die via scavenger-receptoren atherogene lipoproteïnen, waaronder geoxideerd LDL-C, opnemen en zich zo tot schuimcellen ontwikkelen. Deze schuimcellen kunnen uiteindelijk na apoptose hun inhoud in de plaque uitstorten. Infiltratie van T-cellen zorgt voor verdere activatie van deze macrofagen en van endotheel- en gladde spiercellen in de vaatwand. Daardoor wordt een opeenvolging van processen in gang gezet, die uiteindelijk leidt 171

5 tot de vorming van fibrose, extracellulaire matrix en atheroom: de atherosclerotische plaque. Door verhoogde zuurstofbehoefte in de plaque ontstaat neovascularisatie die vervolgens aanleiding kan geven tot bloedingen in de plaque. De meest uitgesproken klinische presentatie van atherosclerotisch vaatlijden doet zich voor wanneer door het aanhoudende ontstekingsproces een aanvankelijk stabiele plaque scheurt en de inhoud van de plaque in het lumen van de arterie wordt uitgestort. Hierdoor kan plotselinge occlusie van de arterie ontstaan, bijvoorbeeld leidend tot een hart- of herseninfarct. Verondersteld wordt dat de initiatie van het proces van atherosclerose, namelijk adhesie van ontstekingscellen aan het endotheel, optreedt als het endotheel door andere factoren dan het atherosclerotische proces zelf beschadigd is geraakt, bijvoorbeeld door roken, hyperglykemie, hypertensie of ouderdom. Atherosclerotische plaques kunnen zich in de loop van tientallen jaren ontwikkelen. Atherogene lipoproteïnen Atherogene lipoproteïnen spelen een belangrijke rol in het atherosclerotische proces. Al in het begin van de vorige eeuw werd hypercholesterolemie in verband gebracht met het ontstaan van atherosclerose. Vanwege het sterk hydrofobe karakter kan cholesterol alleen in door de lever geproduceerde lipoproteïnen door het bloed worden getransporteerd. De buitenkant van deze lipoproteïnen bestaat uit een eiwit (apolipoproteïne) en fosfolipiden waarin onder andere cholesterolesters en triglyceriden verpakt zijn. Het meest atherogene lipoproteïne is het LDL-partikel, met als kerneiwit het apolipoproteïne-b. In grote cohortonderzoeken is aangetoond dat een verhoogd LDL-C een zeer belangrijke risicofactor is voor het ontstaan van hart- en vaatziekten. Andere risicofactoren zijn leeftijd, het mannelijke geslacht, hypertensie, een laag high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) en diabetes mellitus. Het verlagen van het LDL-C resulteert in een zeer significante vermindering van het risico op hart- en vaatziekten. Bij volwassenen staat LDL-C-reductie dan ook centraal, zowel binnen preventieve strategieën als bij patiënten die al aan hart- en vaatziekten lijden. Statinen Statinen, of HMG-CoA-reductaseremmers, vormen de belangrijkste groep geneesmiddelen die op dit moment beschikbaar is om een verhoogd LDL-C te verlagen, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Het enzym HMG-CoA-reductase katalyseert de snelheidsbepalende stap in de productie van cholesterol in de hepatocyten door het omzetten van acetyl-coa in mevalonaat, een precursor van cholesterol. Het in de hepatocyten geproduceerde cholesterol komt uiteindelijk als onderdeel van het very low-density lipoprotein in de circulatie of wordt uitgescheiden met de gal. Remming van het enzym HMG-CoA-reductase leidt tot een verminderde productie van cholesterol in de 172

6 Statinen: ook geïndiceerd op de kinderleeftijd hepatocyten waardoor een feedbackmechanisme in gang gezet wordt dat resulteert in een verhoogde opname van cholesterol uit de circulatie door hepatocyten. Deze verhoogde opname wordt bereikt door overexpressie van de zogenoemde LDL-receptoren op het oppervlak van de hepatocyten, waardoor er meer cholesterol in de vorm van LDL uit het plasma wordt geklaard. Het aldus door de hepatocyten extra opgenomen cholesterol wordt gemetaboliseerd, of uitgescheiden met de gal (figuur 1). Statinen verlaten het lichaam zowel door renale uitscheiding als, bij sommige statinen, door metabolisering via het cytochroom-p450-systeem. Statinen dienen dan ook niet te worden gecombineerd met middelen die het cytochroom-p450-3a4 al dan niet competitief remmen, zoals erytromycine en fluconazol. Bij volwassenen zijn de effectiviteit en veiligheid van statinen ruimschoots bewezen. De belangrijkste bijwerkingen zijn doorgaans matig verhoogde ASAT- en ALAT-waarden als uiting van levercelschade (bij ongeveer 3% van de patiënten) en spierpijn (bij ongeveer 1% van de patiënten). Het optreden van rabdomyolyse bij statinegebruik is extreem zeldzaam. Ook binnen de kindergeneeskunde is er toenemend interesse voor het gebruik van statinen. Sinds 1992 zijn de effecten en bijwerkingen van statinen in meer dan twintig klinische studies bij kinderen geëvalueerd. 1 Een deel van deze studies zal later in dit artikel kort besproken worden. In Nederland is op dit moment alleen pravastatine geregistreerd voor kinderen, in een dosering van 20 mg per dag in de leeftijd van acht tot veertien jaar en in een dosering tot 40 mg per dag bij oudere kinderen. Met deze doseringen worden reducties van het LDL-C van respectievelijk ongeveer 30% en 35% bereikt, met een sterke inter-individuele spreiding. De krachtigste statine die op dit moment op de markt is, rosuvastatine, kan leiden tot een reductie van het LDL-C van meer dan 50% bij een dosering van 40 mg per dag. Echter, deze statine is nog niet voor kinderen geregistreerd. 11 Figuur 1. Het werkingsmechanisme van statinen. Schematische voorstelling van de hepatocyt. LDL-C= low-density lipoprotein cholesterol; VLDL= very low density lipoprotein cholesterol. Statinen verlagen het HMG-CoA-reductase waardoor de cholesterolproductie in de hepatocyt afneemt. Een feedbackmechanisme verhoogt de expressie van LDL-C receptoren op de hepatocyten, waardoor de klaring van LDL-C toeneemt. 173

7 Tabel 1. Risicogroepen binnen de kindergeneeskunde met betrekking tot hart- en vaatziekten later in het leven, gedefinieerd door de American Heart Association. Categorie Definitie Aandoeningen I II III Manifest coronairlijden vóór het 30e jaar Pathofysiologisch bewijs voor het versneld ontwikkelen van atherosclerose Epidemiologisch bewijs voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten - homozygote FH - type-1-diabetes mellitus - chronische nierziekten - harttransplantatie - morbus Kawasaki met coronaire aneurysmata - heterozygote FH - morbus Kawasaki met coronaire aneurysmata in regressie - type-2-diabetes mellitus - chronisch inflammatoire ziekten - kinderen na oncologische behandeling - congenitale hartafwijkingen - morbus Kawasaki, echografisch zonder coronaire afwijkingen Risicogroepen binnen de kindergeneeskunde Op dit moment is familiaire hypercholesterolemie (FH) de enige indicatie binnen de kindergeneeskunde waar behandeling met statinen een vaste plaats heeft gekregen. Omdat er toenemend aandacht is voor risicogroepen waarbij het starten met preventie door behandeling met statinen op de kinderleeftijd een mogelijk gunstige invloed heeft op het risico op hart- en vaatziekten gedurende het verdere leven, zal het indicatiegebied in de toekomst waarschijnlijk uitgebreid worden. In een recente Scientific Statement from the American Heart Association met als titel Cardiovascular Risk Reduction in High Risk Pediatric Patients, 2 worden drie categorieën aandoeningen op de kinderleeftijd met betrekking tot cardiovasculair risico gedefinieerd (tabel 1): 1. groep I ( hoog risico ) met klinisch bewijs voor manifest coronairlijden vóór het dertigste jaar; 2. groep II ( matig verhoogd risico ) met pathofysiologisch bewijs voor een versneld proces van atherosclerose; 3. groep III ( enig risico ) met epidemiologisch bewijs voor een verhoogd risico op atherosclerose in het latere leven. Voor iedere categorie worden specifieke behandeldoelen gesuggereerd met betrekking tot BMI, bloeddruk, nuchter glucose, HbA1c en LDL-C. Behandeling van dislipidemie staat hierbij op de voorgrond. 174

8 Statinen: ook geïndiceerd op de kinderleeftijd Familiaire hypercholesterolemie De meeste kennis over preklinisch atherosclerotisch vaatlijden en de behandeling van hypercholesterolemie op de kinderleeftijd is opgedaan bij kinderen met FH. FH is de meest voorkomende autosomaal dominant overervende aandoening, met in de heterozygote vorm een prevalentie van 1:400 Nederlanders. Kinderen van een ouder met FH hebben dus 50% kans op heterozygote FH. Homozygotie voor FH is zeer zeldzaam, met een prevalentie van 1: Bij de meeste patiënten wordt FH veroorzaakt door een functionele mutatie in het gen dat codeert voor de eerder genoemde LDL-Creceptor op de hepatocyten. Bij een klein deel van de FH-patiënten is de oorzaak een mutatie in het gen dat codeert voor het apolipoproteïne-b, dat een sleutelrol speelt bij de LDL-C-receptorgemedieerde klaring van LDL-C. Er zijn inmiddels al meer dan duizend functionele mutaties in het LDL-C-receptorgen en vijf in het apolipoproteïne- B-gen bekend. Klinisch wordt FH gekenmerkt door een verhoogd plasma-ldl-c en meestal een positieve (familie)anamnese voor premature hart- en vaatziekten. Prematuur wordt hierbij gedefinieerd als het optreden van hart- en vaatziekten voor het 60ste jaar bij mannen en voor het 65ste jaar bij vrouwen. Onbehandeld ontwikkelt circa 50% van de mannen en 30% van de vrouwen met heterozygote FH voor hun 60ste jaar hart- en vaatziekten. Onbehandelde homozygote FH-patiënten zullen meestal al voor hun 20ste levensjaar een eerste hart- of herseninfarct doormaken en hebben een leeftijdsverwachting van minder dan 30 jaar. Zichtbare cholesteroldeposities in de vorm van achillespeesxanthomen, van xanthelasmata rond het oog of van arcus lipoides in het oog komen bij circa 1 op de 25 kinderen met heterozygote FH voor, maar zijn vaak een eerste symptoom bij de homozygote vorm. 11 In een Nederlands cohort was de kans dat een kind met een LDL-C 3,5 mmo/l en één ouder met reeds bewezen FH zelf ook FH had 98%. De biochemische en klinische ernst van FH verschilt tussen de patiënten met verschillende mutaties, maar ook tussen patiënten met dezelfde mutatie. Zowel bij kinderen bij wie een LDL-C >3,5 mmol/l wordt vastgesteld en waarbij andere oorzaken van de dislipidemie zoals hypothyreoïdie, medicatie of obesitas zijn uitgesloten, als bij kinderen met een ouder met FH, dient altijd mutatieonderzoek te worden ingezet, het liefst vóór de leeftijd van zes jaar. Dit kan via de internetsite In Nederland wordt een door de overheid gesubsidieerd screeningsprogramma uitgevoerd, waarbinnen getracht wordt alle eerstegraads familieleden van indexpatiënten met FH systematisch op te sporen en te testen. Overigens is er een groep dragers van een mutatie in het LDL-C-receptor of apolipoproteïne-b-gen die, om onbekende redenen, toch een normaal lipidenspectrum heeft. Anderzijds zijn er ook families waarbinnen klinisch 175

9 duidelijk FH voorkomt en waarbij (nog) geen mutatie aangetoond kan worden. Bij FH kunnen al op kinderleeftijd duidelijk functionele en morfologische afwijkingen van de vaatwand worden aangetoond. De verminderde endotheelfunctie van de vaatwand blijkt uit een afgenomen flow mediated dilatation (FMD). De FMD wordt gemeten door echografisch de mate van dilatatie van de arteria brachialis te bepalen als reactie op tijdelijke hypoxie van de onderarm, geïnduceerd door een strak opgepompte bloeddrukband (zie figuur 2a). Deze blijkt bij FH al op jonge leeftijd gestoord. De morfologische afwijking van de vaatwand komt tot uiting in een toegenomen intimamedia thickness (IMT) van de arteria carotis. Ook hier blijken kinderen met FH al een significant dikkere vaatwand te hebben dan hun niet aangedane broertjes en zusjes (zie figuur 2b). Bij volwassenen is de IMT een goed gevalideerde marker voor atherosclerose en een toegenomen IMT is sterk gecorreleerd met hart- en vaatziekten op latere leeftijd. Figuur 2. Funtionele (a) en morfologische (b) afwijkingen aan de vaatwand bij kinderen met Familiaire Hypercholesterolemie. De aanwezigheid van deze afwijkingen, in combinatie met de doelstelling om premature hart- en vaatziekten te voorkomen, heeft geleid tot de hypothese dat al op de kinderleeftijd gestart zou moeten worden met LDL-C-verlagende medicamenteuze 176

10 Statinen: ook geïndiceerd op de kinderleeftijd therapie, naast uiteraard het geven van leefstijladviezen (met name niet roken, voldoende lichaamsbeweging, gezonde voeding en het voorkomen van obesitas). Gezien het ongunstige bijwerkingenprofiel van de klassieke galzuurbindende harsen, verdienen statinen hierbij de voorkeur. Omdat cholesterol een essentiële rol speelt bij talloze processen in het lichaam en het onder andere een precursor is voor steroïdhormonen, wordt bijzondere aandacht besteed aan mogelijke effecten van statinen op groei en seksuele rijping bij kinderen. Tot dusver hebben studies géén nadelige effecten laten zien, waarbij aangetekend dient te worden dat de maximale follow-up in deze studies vijf jaar bedroeg. Een recente meta-analyse ondersteunt de aanname dat statinen veilig zijn voor kinderen met FH. In deze meta-analyse werden zes dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studies naar het gebruik van statinen bij kinderen met FH geïncludeerd. De maximale follow-up was twee jaar. Er waren geen klinisch relevante verschillen tussen met placebo en statine behandelde kinderen op de volgende eindpunten: bijwerkingen in het algemeen, groei en seksuele ontwikkeling en het aantal personen met een verhoogde ASAT of ALAT als uiting van levertoxiciteit of creatininekinase (CK) als uiting van spiertoxiciteit. 3 In verschillende studies werden ook de concentraties van diverse hormonen bepaald. De uitkomsten hiervan zijn echter moeilijk te interpreteren vanwege de grote schommelingen van deze waarden binnen de normale grenzen en de vele factoren die de concentraties van deze hormonen kunnen bepalen. In enkele studies werden geringe, maar significante verschillen gevonden in hormoonconcentraties dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEAS) en luteïniserend hormoon (LH) tussen met statine en placebo behandelde kinderen. Echter, géén van deze verschillen werd consistent in de verschillende studies teruggevonden en het is mogelijk dat de verschillen veroorzaakt zijn door methodologische beperkingen. In andere studies werd geen significant verschil in hormoonconcentraties gevonden tussen de behandelde en onbehandelde kinderen. 11 De effectiviteit van de verschillende statinen met betrekking tot het verlagen van het totaal cholesterol en LDL-C komt overeen met de bevindingen bij volwassenen. Bij kinderen met FH die behandeld werden met simvastatine normaliseerde de FMD. In een andere studie waarin kinderen met FH gedurende twee jaar behandeld werden met pravastatine of placebo, bleken de met statine behandelde kinderen al een significant geringere progressie van de IMT te hebben dan de met placebo behandelde kinderen. Na deze studie kregen alle deelnemers een statinevervolgbehandeling en na een gemiddelde follow-up van 4,5 jaar werd nogmaals de IMT gemeten. De leeftijd waarop met statine behandeling was begonnen, bleek een onafhankelijke voorspeller voor de IMT op latere leeftijd. Dit suggereert dat het op vroegere leeftijd starten met statinetherapie de IMTprogressie sterker remt. 4 Er zijn uiteraard nog geen studies die het effect van op de 177

11 kinderleeftijd gestarte therapie met statinen kunnen evalueren op harde eindpunten, het krijgen van klinische hart- en vaatziekten, of overlijden. Het bovengenoemde cohort van kinderen blijft daartoe in follow-up. Op dit moment zijn belangrijke vragen die onbeantwoord zijn zowel de optimale leeftijd waarop gestart zou moeten worden met statinen als de LDL-C-concentratie die zou moeten worden nagestreefd. Studies die deze vragen zouden kunnen beantwoorden, kennen echter grote methodologische en mogelijk ook ethische bezwaren. De lipidengroep van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam hanteert sinds januari 2008 de richtlijn dat kinderen waarbij de heterozygote vorm van FH is vastgesteld, vanaf een leeftijd van acht jaar behandeld worden met pravastatine 1 dd 20 mg bij een LDL-C >4 mmol/l, ondanks leefstijladvies. Kinderen vanaf 14 jaar worden medicamenteus behandeld bij een LDL-C 3,5 mmol/l, waarbij een streefwaarde voor het LDL-C geldt van <3,5 mmol/l. Indien onvoldoende respons bereikt wordt, kan bij deze laatste groep de dosering pravastatine worden opgehoogd naar 1 dd 40 mg. Naast pravastatine heeft de cholesterolabsorptieremmer ezetimibe een duidelijke plaats gekregen in deze richtlijn. Wanneer er onvoldoende reductie van het LDL-C wordt bereikt met pravastatine 40 mg, kan ezetimibe aan de behandeling worden toegevoegd. Ezetimibe is in Nederland geregistreerd voor kinderen vanaf tien jaar en leidt bij volwassenen tot een additionele LDL-C reductie van ongeveer 20%, waarbij er een grote inter-individuele spreiding is (tabel 2). Als met deze middelen onvoldoende reductie van het LDL-C wordt bereikt, kan gekozen worden voor behandeling met andere, niet voor kinderen geregistreerde statinen. Deze richtlijn geldt voor kinderen bij wie FH via mutatieanalyse is vastgesteld, maar ook wanneer er een zéér hoge klinische verdenking is, gedefinieerd als een niet door andere oorzaken te verklaren LDL-C >4 mmol/l en een familieanamnese die positief is voor premature hart- en vaatziekten. U kunt voor advies altijd contact opnemen met de kinderlipidenpolikliniek van het AMC via ASAT, ALAT, CK en een nuchter lipidenspectrum dienen als uitgangswaarde voor de start van behandeling met statinen en acht weken na het starten of ophogen van therapie, en vervolgens minstens jaarlijks te worden gecontroleerd. Naar onze mening dient behandeling van kinderen met heterozygote FH door een kinderarts plaats te vinden. Therapie van patiënten die homozygoot zijn voor FH, waarbij onder andere extracorporele LDL-Cplasmaferese plaatsvindt, dient zo vroeg mogelijk gestart te worden en hoort thuis in een gespecialiseerd centrum. Andere (toekomstige) indicaties voor statinen bij kinderen Behalve de hierboven beschreven patiënten met FH, worden in toenemende mate andere groepen patiënten op de kinderleeftijd geïdentificeerd waarbij sprake is van 178

12 Statinen: ook geïndiceerd op de kinderleeftijd Tabel 2. Richtlijn voor behandeling van kinderen met familiaire hypercholesterolemie (FH) (lipidengroep EKZ/AMC). Familiaire hypercholesterolemie vastgesteld met genetisch onderzoek * of met hoge klinische verdenking # Leeftijd Behandeldoel Behandeling <8 jaar Gezonde leefstijl Enig ziekte-inzicht FH 8-13 jaar Enige LDL-C reductie Gezonde leefstijl Ziekte-inzicht FH jaar LDL-C < 3,5 mmol/l Gezonde leefstijl Goed ziekte-inzicht FH Leefstijladvies: niet roken, gezonde voeding, voldoende bewegen Uitleg aan ouders, indien mogelijk, aan kind Start pravastatine 1dd20mg bij LDL-C > 4,0 mmol/l ondanks leefstijladvies Leefstijladvies: niet roken, gezonde voeding, voldoende bewegen Uitleg aan kind en ouders pravastatine 1dd20mg bij LDL-C 3,5 mmol/l ondanks leefstijladvies, bij onvoldoende reductie ophogen naar: pravastatine 1dd40mg, bij onvoldoende reductie ophogen naar: pravastatine 1dd40mg + ezetimibe 1dd10mg, bij onvoldoende reductie: overleg met gespecialiseerd centrum Leefstijladvies: niet roken, gezonde voeding, voldoende bewegen Uitleg aan kind en ouders jaar Verwijzing naar polikliniek inwendige geneeskunde of naar huisarts voor verdere begeleiding en controle van behandeling * DNA-diagnostiek naar familiaire hypercholesterolemie kan aangevraagd worden via # Hoge klinische verdenking is hier gedefinieerd als een niet door andere oorzaken te verklaren LDL-C > 4,0 mmol/l én premature hart- en vaatziekten in de familieanamnese; De lipidengroep van het AMC in Amsterdam is altijd bereikbaar voor overleg via ASAT, ALAT, creatininekinase (CK) en een nuchter lipidenspectrum dienen voor start van de behandeling, na acht weken en na eventueel ophogen van statinen en vervolgens jaarlijks bepaald te worden. een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Ook in deze groepen zijn verschillende studies met statinen uitgevoerd, echter met korte follow-up. Gegevens over het effect van therapie op het voorkomen van hart- en vaatziekten bij deze patiënten ontbreken dus nog. Vaatwandafwijkingen in het transplantaat zijn bij harttransplantatiepatiënten een van de meest voorkomende doodsoorzaken. Statinen verminderen deze afwijkingen bij 179

13 volwassenen. Daarom werd in vijf klinische studies, uitgevoerd tussen 2001 en 2005, het effect van behandeling met pravastatine en het krachtigere atorvastatine onderzocht bij kinderen die een harttransplantatie ondergingen. Een farmacokinetiekstudie liet zien dat bij deze kinderen, in vergelijking met FH-patiënten, veel hogere plasmaspiegels werden bereikt, waarschijnlijk door immunosuppressieve comedicatie. Het percentage LDL-Creductie en het veiligheidsprofiel kwamen echter overeen met de observaties bij kinderen met FH. De meest recente studie, met een follow-up van ruim 3,5 jaar, concludeert dat het routinematig voorschrijven van pravastatine leidt tot minder vasculopathie in het getransplanteerde hart. In kleinere studies werden statinen voorgeschreven bij kinderen die een niertransplantatie hadden ondergaan en bij kinderen met een dislipidemie bij steroïdresistent nefrotisch syndroom. Er zijn op dit moment echter onvoldoende gegevens om een zinvolle uitspraak te doen over het nut van statinen in deze groepen, waarbij er waarschijnlijk sprake is van een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Het feit dat bij kinderen met obesitas vaak sprake is van dislipidemie, en gezien de recent beschreven relatie tussen vaatziekten op oudere leeftijd, maakt dat onderzoek naar een mogelijk plaats van statinen in de behandeling van toekomstige complicaties van overgewicht bij kinderen overwogen moet worden. Tot slot is nog onduidelijk of bij kinderen met diabetes mellitus type 1, een risicofactor voor hart- en vaatziekten op latere leeftijd, statinen een plaats hebben in de behandeling. Conclusie en advies Het proces van atherosclerose, veruit de belangrijkste oorzaak van hart- en vaatziekten op latere leeftijd, begint al op de kinderleeftijd. Optimale preventie van hart- en vaatziekten dient dus ook op de kinderleeftijd te beginnen. Bij kinderen met homozygote en heterozygote FH zijn inmiddels op grond van klinisch onderzoek behandeladviezen met medicamenteuze therapie opgesteld. Kinderartsen zien echter naast kinderen met FH verschillende groepen patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. In welke mate dit risico al op de kinderleeftijd is te beïnvloeden met statinen of andere maatregelen, is nog niet goed bekend. Verder onderzoek, waarin grote groepen patiënten gedurende lange tijd worden gevolgd, is hiervoor noodzakelijk. Het benadrukken van het belang van een gezonde leefstijl is uiteraard aan te raden voor alle kinderen en in het bijzonder voor bovenbeschreven risicogroepen. 180

14 Statinen: ook geïndiceerd op de kinderleeftijd Referenties 1. Avis HJ, BA Hutten, FA Wijburg, JJP Kastelein, MN Vissers. Statin safety in children at increased risk for cardiovascular disease. Arch Med Sci 2008;3: in press. 2. Kavey RE, Allada V, Daniels SR, Hayman LL, McCrindle BW, Newburger JW, et al. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation 2006;114: Avis HJ, Vissers MN, Stein EA, Wijburg FA, Trip MD, Kastelein JJ et al. A systematic review and meta-analysis of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, Trotsenburg AS van, Graaf A van der, Groot E de, et al. Statin treatment in children with familial hypercholesterolemia: the younger, the better. Circulation 2007;116: McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, et al. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation 2007;115: