Anti-IgE bij de behandeling van allergisch astma

Transcriptie

1 Anti-IgE bij de behandeling van allergisch astma Samenvatting Aan IgE-antistoffen gericht tegen inhalatieallergenen wordt een belangrijke rol toegedicht binnen de pathogenese van allergisch astma. Uit laboratoriumstudies is gebleken dat anti-igeantistoffen specifiek kunnen aangrijpen, en effectief en veilig kunnen zijn bij het onderdrukken van allergische ontstekingsreacties. Omalizumab is de eerste anti-ige-monoklonale antistof die beschikbaar is gekomen voor de behandeling van allergisch astma. In de tot nu toe gepubliceerde studies blijkt een duidelijke meerwaarde wanneer omalizumab wordt toegevoegd aan standaardtherapie en blijkt het middel veilig te zijn bij langdurige toediening. Een definitieve plaatsbepaling binnen het astmabehandelplan moet nog volgen. (Ned Tijdschr Allergie 2004;4: ) Trefwoorden - allergisch astma - anti-ige - omalizumab Inleiding Bij atopische luchtwegaandoeningen is er sprake van het aantoonbaar zijn van specifiek IgE gericht tegen inhalatieallergenen en -in de regel- verhoogde concentraties totaal IgE in het bloed. Allergisch- of eigenlijk specifieker atopisch- astma is een chronische luchtwegziekte die klinisch wordt gekarakteriseerd door reversibele luchtwegobstructie en hyperreactiviteit van de luchtwegen. Aan de basis van dit klinisch beeld ligt een chronische ontstekingsreactie van het slijmvlies in de luchtwegen, wat op den duur kan leiden tot structurele weefselveranderingen ter plaatse. Het ontstekingsinfiltraat bestaat voornamelijk uit eosinofiele granulocyten en T-helper-2 (Th2)-lymfocyten. Th2-lymfocyten spelen een belangrijke rol binnen de pathogenese van astma door de productie van een beperkt aantal cytokines zoals interleukine (IL)-4, het verwante IL-13 en IL-5. Interleukine-4 en -13 bijvoorbeeld zijn betrokken bij de pathogenese van allergisch astma via onder andere het aanzetten van B-lymfocyten tot de productie van IgE (de zogenaamde isotype-switch) en het verhogen van de aantallen IgE-receptoren op mestcellen en andere ontstekingscellen. Specifieke IgE-antistoffen gericht tegen inhalatieallergenen spelen een centrale rol bij het in gangzetten en onderhouden van allergische ontstekingsreacties in de luchtwegen van hiervoor gevoelige individuen. Het door B-lymfocyten geproduceerde IgE bindt aan hogeaffiniteit-ige (FcεI)-receptoren die aanwezig zijn op de celmembraan van mestcellen en basofiele granulocyten. De vroege en late luchtwegreactie na allergeenprovocatie zijn vaak gebruikt als model voor astma in mechanistische studies. Ze worden ook gebruikt om een indruk te krijgen van de werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen. De snel intredende en relatief kortdurende vroege fase van luchtwegvernauwing wordt geïnitieerd door kruisverbinding van het allergeen aan mestcelgebonden-ige. Hierdoor komen een aantal mediatoren vrij, zoals histamine en leukotriënen. De later intredende en langer aanhoudende late fase wordt gekenmerkt door verdergaande luchtwegvernauwing en de ontwikkeling van (een toename van) hyperreactiviteit van de luchtwegen, en vertoont in een aantal opzichten kenmerken van chronisch astma. Op grond van het voorafgaande wordt aan IgEantistoffen een belangrijke rol toegedicht binnen de pathogenese van allergisch astma. Langer geleden is een observatie beschreven die een modulerend effect suggereerde van spontaan optredende anti-ige-antistoffen op het beloop van astma. 1 Deze bevinding vond ondersteuning in in vitro- Auteur R.E. Jonkers Nederlands Tijdschrift voor Allergie 131

2 Tabel 1. Samenvatting van waargenomen effecten van behandeling met omalizumab in gerandomiseerde gecontroleerde studies bij volwassenen en kinderen. Referentie Duur behandeling Geobserveerde effecten Soler 6 7 maanden exacerbatie frequentie 50-60% Milgrom 7 5 maanden dosis inhalatiecorticosteroïden 25% dosis orale steroïden 50% Milgrom 10 7 maanden dosis inhalatiecorticosteroïden 33% exacerbatie frequentie 85% studies en onderzoek met diermodellen, waaruit bleek dat anti-ige-antistoffen specifiek kunnen aangrijpen, en effectief en veilig kunnen zijn bij het onderdrukken van allergische ontstekingsreacties. Eigenschappen van anti-ige-antistoffen Het hierboven beschreven onderzoek heeft uiteindelijk geleid tot de ontwikkeling van, via biotechnologische technieken vervaardigde, therapeutische anti-ige-antistoffen. Het is van essentieel belang dat de antistoffen gericht zijn tegen het deel van het IgE-molecuul dat normaal bindt aan de FcεI-receptor op de mestcel, zodat door het anti-ige geen kruisverbinding van al aan mestcellen gebonden IgE kan worden veroorzaakt. Anders zouden door anti-ige-toediending mestcellen kunnen worden geactiveerd, met het vrijkomen van mediatoren en een risico op anafylactische reacties. Op deze basis zijn in muizen antistoffen opgewekt tegen het constante (Fc) gedeelte van IgE. Door koppeling van het antigeenbindende deel van de antistof aan menselijk IgG werd het gehumaniseerde monoklonale anti-ige-molecuul rhumab-e25, inmiddels omalizumab (Xolair ) genoemd, ontwikkeld. Ook na langdurige toediening blijkt omalizumab veilig te zijn. Doordat het nog voor slechts 5% uit niet-humane delen bestaat, treedt er na toediening bij de mens geen vorming van anti-antistoffen op. In het serum vormen zich door binding van omalizumab aan IgE complexen, die te klein zijn om aanleiding te geven tot ongewenste neveneffecten. Verschillende mechanismen kunnen bijdragen aan de werking van omalizumab. Het meest voor de hand liggende mechanisme is het neutraliseren van de werking van IgE door het verlagen van de concentraties vrij IgE in het lichaam. Anti-IgEantistoffen blijken echter tevens de productie van IgE door B-lymfocyten te kunnen remmen en de dichtheid van Fc-receptoren op mestcellen te kunnen verlagen. 2 Hoewel in de eerste studies nog gebruik werd gemaakt van intraveneuze toediening, is het huidige preparaat van omalizumab geschikt voor subcutane toediening, met een beperking voor het per toediening maximaal te injecteren volume. Na eerste toediening van een adequate dosis omalizumab treedt relatief snel een belangrijke daling in van de concentratie vrij IgE in het serum. De concentratie vrij IgE na herhaalde (= twee- tot vierwekelijkse) toediening van omalizumab is een functie van de uitgangswaarde van het totaal serum IgE, het lichaamsgewicht en de dosering omalizumab per tijdseenheid. 3 Om klinisch effect te bereiken blijken de concentraties ongebonden IgE tot zeer lage waarden, in de regel tot enkele procenten van de uitgangswaarde, omlaag te moeten worden gebracht. 4 Met gebruik van het huidige preparaat is dit naar verwachting mogelijk bij 75 tot 80% van de patiënten die in aanmerking komen voor de behandeling. Resultaten van klinische studies Een eerste proof of concept werd verkregen doordat bleek dat behandeling met omalizumab niet alleen leidde tot de te verwachten afname van de vroege reactie na allergeenprovocatie, maar ook tot een remming van; a) de late obstructieve luchtwegreactie; b) de toename van eosinofiele granulocyten in de luchtwegen; c) de toename van de mate van hyperreactiviteit. 5 Inmiddels zijn eerste resultaten van klinische studies met omalizumab bij allergisch astma bekend. Indien toegevoegd aan een onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden en β 2 -receptoragonisten bij patiënten met een mild tot matig ernstig persisterend atopisch astma, verbeterde de controle in een aantal opzichten, maar nam met 132 AUGUSTUS-SEPTEMBER NR.4

3 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. Behandeling met de anti-ige-monoklonale antistof omalizumab heeft een klinisch relevant effect wanneer het wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling bij matig tot ernstig allergisch astma. 2. Aanvullend onderzoek zal duidelijk moeten maken welke plaats deze nieuwe behandelingsmodaliteit binnen het stappenplan voor de behandeling van astma zal gaan innemen. name de exacerbatiefrequentie met ruim de helft af. Ook na verlaging van de dosering inhalatiecorticosteroïden. 6 Ook bij patiënten met een ernstiger vorm van atopisch astma deed behandeling met omalizumab de klachten en symptomen afnemen, en bleek het mogelijk de dosering inhalatiecorticosteroïden af te bouwen. Opvallend was de mate waarin het mogelijk was een behandeling met orale corticosteroïden af te bouwen of te stoppen. 7 Soortgelijke effecten als in de hiervoor genoemde onderzoeken bij adolescenten en volwassenen zijn ook bij kinderen waargenomen Het initiële effect van een continue onderhoudsbehandeling met twee- tot vierwekelijkse injecties met omalizumab lijkt in ieder geval gedurende zeker een jaar aan te houden. 11,12 Bij het samenvoegen van de gegevens van drie gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken, uitgevoerd met zowel volwassenen als kinderen met allergisch astma, bleek tijdens behandeling met omalizumab er ook sprake te zijn van een afname van de consumptie van gezondheidszorg. Zowel het aantal nietgeplande polikliniekbezoeken, bezoeken aan eerste hulpfaciliteiten, als het aantal ziekenhuisopnames nam af. 13 In de gepubliceerde studies zijn de directe effecten van de omalizumab-behandeling, op de klachten van de patiënt, minder uitgesproken dan die op andere bovengenoemde parameters. Dit suggereert dat een behandeling met omalizumab met name de stabiliteit of controle van astma op wat langere termijn kan bevorderen, en niet zozeer directe reductie van klachten geeft. Inmiddels is een tweede preparaat zover ontwikkeld dat studies met toediening bij de mens zijn gedaan. Hiervan is tot nu toe alleen een onderzoek naar de effecten bij pinda-allergie gepubliceerd. 14 Conclusies De behandeling met anti-ige-monoklonale antistoffen in de vorm van omalizumab heeft een klinisch relevant effect wanneer het wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling bij allergisch astma. Het is mogelijk dat vooral patiënten met een ernstiger, instabieler astma kunnen profiteren van een behandeling met omalizumab. 15 Mede aan de hand van aanvullende onderzoeksresultaten, zal de komende tijd duidelijk moeten worden welke plaats deze nieuwe behandelingsmodaliteit binnen het stappenplan voor de behandeling van astma zal gaan innemen. Vanwege de te verwachten hoge kosten (ongeveer vijfduizend euro per jaar per patiënt) en het op dit moment beschikbaar zijn van geneesmiddelen die bij de meeste patiënten voldoende effectief zijn, zal behandeling met anti-ige vrijwel zeker voorbehouden worden aan patiënten met allergisch astma die met de gebruikelijke middelen onvoldoende te controleren zijn. Hierbij moet in ogenschouw worden genomen dat de overgrote meerderheid van patiënten met persisterend astma goed te behandelen is met de in stap 2 en 3 van het behandelplan (zie bijvoorbeeld NHG-standaard) aangegeven inhalatietherapie. Referenties 1. Iwamoto I, Nawata Y, Koike T, Tanaka,M, Tomioka H, Yoshida S. Relationship between anti-ige autoantibody and severity of bronchial asthma. Int Arch Allergy Appl Immunol 1989;90: MacGlashan DWJ, Bochner BS, Adelman DC, Jardieu PM, Togias A, McKenzie-White J, et al. Down-regulation of Fc(epsilon)RI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-ige antibody. J Immunol 1997;158: Casale TB. Experience with monoclonal antibodies in allergic mediated disease: seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S84-S Casale TB, Condemi J, LaForce C, Nayak A, Rowe M, Watrous M, et al. Effect of omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286: Fahy JV, Fleming HE, Wong HH, Liu JT, Su JQ, Reimann J, et al. The effect of an anti-ige monoclonal antibody on the early- Nederlands Tijdschrift voor Allergie 133

4 and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Soler M, Matz J, Townley R, Buhl R, O'Brien J, Fox H, et al. The anti-ige antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18: Milgrom H, Fick RBJ, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-ige antibody. rhumab-e25 Study Group. N Engl J Med 1999;341: Berger W, Gupta N, McAlary M, Fowler-Taylor A. Evaluation of long-term safety of the anti-ige antibody, omalizumab, in children with allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91: Lemanske RF Jr, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler- Taylor A, Gupta N. Omalizumab improves asthma-related quality of life in children with allergic asthma. Pediatrics 2002;110:e Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin e antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108:E Buhl R, Hanf G, Soler M, Bensch G, Wolfe J, Everhard F, et al. The anti-ige antibody omalizumab improves asthmarelated quality of life in patients with allergic asthma. Eur Respir J 2002;20: Buhl R, Soler M, Matz J, Townley R, O'Brien J, Noga O, et al. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Eur Respir J 2002;20: Corren J, Casale T, Deniz Y, Ashby M. Omalizumab, a recombinant humanized anti-ige antibody, reduces asthmarelated emergency room visits and hospitalizations in patients with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111: Leung DY, Sampson HA, Yunginger JW, Burks AW Jr, Schneider LC, Wortel CH. Effect of anti-ige therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003;348: Holgate S, Bousquet J, Wenzel S, Fox H, Liu J, Castellsague J. Efficacy of omalizumab, an antiimmunoglobulin E antibody, in patients with allergic asthma at high risk of serious asthma-related morbidity and mortality. Curr Med Res Opin 2001;17: Correspondentieadres auteur: Dr. R.E. Jonkers, longarts Academisch Medisch Centrum, F5-161 Afdeling Longziekten Postbus DD Amsterdam Tel: Fax: r.e.jonkers@amc.uva.nl Financiële vergoeding: geen gemeld Belangenconflict: geen gemeld Deze bijdrage is geheel onafhankelijk van de producent van omalizumab, Novartis, tot stand gekomen en geeft uitsluitend de mening van de auteur weer. Spontane bijdragen of ingezonden mededelingen zijn altijd welkom! Wilt u een artikel inzenden aan de Hoofdredactie van het Nederlands Tijdschrift voor Allergie of heeft u een mededeling voor de agenda? Neem dan voor verdere informatie contact op met: Ariez Pharma Consultancy, uitgever Mw. dr. D. Neele Amsterdam Science Park Kruislaan 419, 1098 VA Amsterdam Tel.: , Fax: ntva@ariezpc.com Plaatsingen van ingezonden artikelen, mededelingen of brieven zijn onder voorbehoud van goedkeuring door de Hoofdredactieraad en uitgever. 134 AUGUSTUS-SEPTEMBER NR.4

5