AB0-incompatibele niertransplantatie: de rol van antistoftiters

Transcriptie

1 AB0-incompatibele niertransplantatie: de rol van antistoftiters Auteur Trefwoorden A.G. van den Bos AB0-incompatibele niertransplantatie, anti-a/anti-b-titer, antistofgemedieerde transplantaatafstoting Samenvatting Niertransplantatie over de AB0-bloedgroep is dankzij de toepassing van nieuwe immunosupressieve middelen en antigenspecifieke immunoadsorptie een goed alternatief indien geen AB0-compatibele donornier beschikbaar is. Het mechanisme dat resulteert in de gelijktijdige aanwezigheid van antistoffen en target -antigenen zonder afstoting van het orgaan, de zogenoemde accommodatie, is nog niet opgehelderd, evenmin als de rol van preen posttransplantatie titerwaarden in relatie tot het risico op antistofgemedieerde afstoting. Betere standaardisatie en uniformiteit van de titerbepalingen is nodig om inzicht te krijgen in deze relatie, het optimaliseren van de behandelingsstrategie en het kunnen identificeren van patiënten met een verhoogd risico op transplantaatafstoting. (Tijdschr Bloedtransfusie 2011;4:122-6) Inleiding AB0-incompatibiliteit is in het verleden een belangrijke barrière geweest bij allogene nier-, lever- en harttransplantaties. Dit vanwege het feit dat de natuurlijk voorkomende bloedgroepantistoffen (anti- A en/of anti-b) aanwezig bij de ontvanger een hyperacute rejectie en verlies van het niet-bloedgroep identieke getransplanteerde orgaan kunnen veroorzaken. Voor bloedgroepincompatibele combinaties kan in het zogenoemde cross-over -programma (zie Kader, pagina 124) in een aantal gevallen toch een bloedgroepcompatibele nier beschikbaar komen. Met name voor ontvangers met de bloedgroep 0 is er echter een donorschaarste in de donorruilpool, aangezien de benodigde donornieren (bloedgroep 0) meestal direct aan de betreffende ontvanger gedoneerd kunnen worden. Vooral deze patiënten zouden dus geholpen kunnen worden door een AB0-incompatibele transplantatie. Met de introductie van nieuwe immunosupressieve middelen zoals rituximab (anti-cd20) in combinatie met het verwijderen van AB0-antistoffen uit de circulatie van de ontvanger, zijn de resultaten van AB0- incompatibele niertransplantaties verbeterd en zijn de korte- en middellangetermijnresultaten vergelijkbaar met die van de bij voorkeur uitgevoerde AB0- compatibele levende donor niertransplantaties. 1 In dit artikel wordt, op basis van literatuuronderzoek, een overzicht gegeven van wat er tot nu toe bekend is over de rol van AB0-antistoffen bij AB0-incompatibele niertransplantaties. AB0-bloedgroep en anti-a-, anti-b-antistoffen A- en B-antigenen zijn koolhydraatstructuren die zich aan de buitenzijde van de erytrocytenmembraan presenteren en de antigenen zijn al vroeg in de zwangerschap aantoonbaar, al bij de foetus is het aantal antigenen bij de geboorte aanzienlijk lager (factor 2-3) dan bij volwassenen. In het plasma zijn natuurlijk voorkomende IgM-antistoffen aanwezig, gericht tegen de antigenen van het AB0-systeem, die ontbreken op de erytrocyten (anti-a en/of anti-b). De vorming van deze natuurlijke antistoffen wordt gestimuleerd door darmbacteriën. Agglutinerende IgM-antistoffen zijn in het algemeen pas aantoonbaar vanaf de leeftijd van 3 maanden. Daarnaast kunnen, als gevolg van immunisatie met A- of B-erytrocyten en na sommige vaccinaties, IgG-antistoffen ontstaan. De anti-a-titer is meestal hoger dan de anti-b-titer ( versus 8-256) en de titer anti-a is bij personen met de bloedgroep 0 vaak hoger dan die bij t i j d s c h r i f t v o o r b l o e d t r a n s f u s i e v o l. 4 nr

2 mensen met de bloedgroep B, de titer anti-b is hoger bij personen met de bloedgroep 0 dan bij personen met de bloedgroep A. 2 AB0-bloedgroep en anti-a-, anti-b-antistoffen bij (incompatibele) niertransplantaties Naast de expressie op rode bloedcellen komen de antigenen van het AB0-systeem onder andere ook tot expressie op het vaatendotheel en in de distale tubuli van de nieren. De mate van expressie wordt mede bepaald door het A-subtype van de donor: nierweefsel van een A1-donor reageert sterker positief met anti-a dan een A2-donor. Een transplantatie van een A2-donornier naar een 0-ontvanger is daarmee meer compatibel dan transplantatie met een A1-donornier. Mogelijk bestaat er ook een samenhang tussen de mate van expressie en andere bloedgroepsystemen (Lewis, Secretor). 3 Ondanks de expressie van AB0-antigenen in nierweefsel en de daarmee gepaard gaande incompatibiliteit bij een AB0-incompatibele niertransplantatie lijken getransplanteerde vasculaire grafts een bepaalde resistentie te hebben tegen antistof-gemedieerde humorale afstoting. Nadat antistoffen voorafgaand aan de transplantatie zijn verwijderd kunnen na transplantatie verschillende immuunresponsen optreden. De meeste patiënten lijken immuuntolerant te worden: het getransplanteerde orgaan wordt niet afgestoten en er worden geen antistoffen tegen het transplantaat geproduceerd. Een klein percentage van de transplantaatontvangers produceert wel antistoffen tegen het transplantaat, wat resulteert in afstoting en uiteindelijk het verlies van de graft. Ten slotte kunnen transplantaatontvangers een staat van accommodatie bereiken: ondanks productie van antistoffen vindt geen afstoting plaats. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn: een verandering van het antigeen waardoor antistoffen niet meer binden, een verandering in de antistof waardoor deze minder cytotoxisch wordt of een verandering/aanpassing van de graft waardoor deze bestand is tegen humorale beschadiging. Dit laatste mechanisme lijkt aannemelijk omdat C4d-deposities kunnen worden aangetoond in grafts zonder andere verschijnselen van rejectie. Complementfixatie suggereert dat antistoffen gebonden kunnen worden, terwijl het ontbreken van lysis wijst op een bepaalde vorm van regulatie, resulterend in transplantaatoverleving. 4 Anti-A-/anti-B-titers Tot op heden is weinig onderzoek gedaan naar de optimale pretransplantatie antistoftiter en de relatie tussen pre- en/of posttransplantatietiters en het risico op antistofgemedieerde rejectie. De meeste centra hanteren een pre-operatieve titer <1:16, andere centra hanteren een lagere grenswaarde (<1:8). De wijze waarop de titerbepalingen in de diverse centra worden uitgevoerd zijn niet gestandaardiseerd en de data van verschillende studies zijn daardoor niet goed te vergelijken. 5,6 IgG-antistoffen lijken van meer belang bij het risico op afstoting dan IgM-antistoffen. Uit een studie van Tobian bleek dat het risico op rejectie significant verhoogd was bij een posttransplantatie IgG-titer van >1:64. De positief voorspellende waarde van een hoge titer was echter laag. Geconcludeerd werd dat de antistoftiter alleen een antistofgemedieerde afstoting niet kan voorspellen. 7 In een groep van 67 AB0-incompatibele niertransplantaties vond Shimmura een significante associatie tussen de maximale pretransplantatie IgG-titer en de overleving van de getransplanteerde nier. 8 Ishida et al. vonden 1 week posttransplantatie titerstijgingen van zowel IgM- als IgG-antistoffen (IgG2), ongeacht het optreden van rejectie. In de groep zonder rejectie was vervolgens een daling van de IgG2- en IgM-titer zichtbaar, terwijl in de groep met transplantaatafstoting een verdere stijging van de titers werd gezien. Bovendien werd alleen in de rejectiegroep een posttransplantatiestijging in de IgG1-titer gezien. 9 Verwijdering van AB0-antistoffen Therapeutische plasmawisseling is een relatief eenvoudige behandeling voor het verwijderen van anti-a-/anti-b-antistoffen uit het plasma. Voordeel hiervan is dat eventueel aanwezige HLA-antistoffen zo ook uit de circulatie worden verwijderd. Nadeel van plasmawisselingen is echter dat ook andere (fysiologische) plasmacomponenten worden verwijderd, terwijl anti-a- en/of anti-b-antistoffen minder dan 1% uitmaken van de totale hoeveelheid antistoffen aanwezig in plasma. Tegenwoordig worden meer specifieke immunoadsorptietechnieken gebruikt waarbij gericht HLA-antistoffen en/ of anti-a-/b-antistoffen (IgG en IgM) worden verwijderd. Voor het verwijderen van anti-a- en anti- B-antistoffen zijn dergelijke sefarose adsorptiekolommen beschikbaar (Glycosorb ). Door middel van plasmaferese wordt plasma van de bloedcellen gescheiden en door het immunoadsorptiefilter geleid. Dit filter bestaat uit een kolom dat synthetische terminale trisaccharide bloedgroep epitopen (A of B) bevat waarmee selectief anti-a of anti-b 123 v o l. 4 nr t i j d s c h r i f t v o o r b l o e d t r a n s f u s i e

3 Toelichting cross-over -programma Indien een transplantatiepatiënt beschikt over een potentiële donor zal in 30-40% van de gevallen sprake zijn van een bloedgroepincompatibiliteit tussen ontvanger en donor (het koppel). Door over en weer te ruilen met de donor van een ander koppel bestaat de kans dat er toch een compatibele donornier beschikbaar is, dus een gepaarde donorruil. Wanneer sprake is van de combinatie A-donor en B-ontvanger of andersom is deze kans aanzienlijk. Bloedgroep O-donoren zijn in deze ruilpool schaars vanwege het feit dat zij vanwege de bloedgroep direct aan de patiënt kunnen donoren. Met behulp van een speciaal cross-over -computerprogramma wordt op basis van bloedgroepen en weefseltyperingen naar een match gezocht. Als een match gevonden is en de nieuw uitgevoerde kruisproeven (vanwege de weefseltypering) negatief zijn, betekent dit dat er voor beide ontvangers een geschikte donor gevonden is. wordt verwijderd. Afhankelijk van de bloedgroepincompatibiliteit wordt een specifieke A-adsorptiekolom danwel een B-adsorptiekolom gebruikt. Vervolgens wordt het plasma weer bij de patiënt gereïnfundeerd. Het voordeel van deze procedure is dat de adsorptie specifiek is, dat wil zeggen dat er geen verlies is van de overige plasmacomponenten. Overigens zijn er inmiddels wel aanwijzingen gevonden dat zogenoemde core-specifieke anti-a-/ anti-b-antistoffen niet worden geadsorbeerd door deze immunoadsorptie kolommen, wat de verklaring zou kunnen zijn voor het feit dat bij sommige transplantatiepatiënten antistoffen niet efficiënt verwijderd worden. 10 De meeste protocollen voor AB0-incompatibele niertransplantaties zijn gebaseerd op de methode toegepast door Tydén et al. 11 Deze is gebaseerd op eenmalige toediening van rituximab, antigeenspecifieke immunoadsorptie en triple immunosuppressiva therapie. Voorafgaand aan de transplantatie worden standaard 4 immunoadsorpties uitgevoerd, met als doel een pretransplantatietiter IgG <1:8 te verkrijgen. Postoperatief worden standaard 3 immunoadsorpties uitgevoerd en meer, indien er sprake is van een titerstijging (>2 titerstappen). Een alternatieve benadering is om postoperatief alleen dan immunoadsorpties uit te voeren indien in de eerste week na transplantatie de titer >1:8 is en/of in de tweede week na transplantatie >1:16 bedraagt. Geyer vond in een studie bij 22 AB0-incompatibele transplantaties dat slechts bij 7 patiënten immunoadsorpties in de posttransplantatie periode nodig waren. Een kortere pretransplantatie dialyseperiode, een hogere begintiter van de antistoffen en een donor A1/ontvanger 0-combinatie waren geassocieerd met de noodzaak tot postoperatieve immuno-adsorpties. Er was geen verschil in uitkomst ten opzichte van patiënten die wel postoperatieve immunoadsorpties kregen bij een gemiddelde follow-up duur van 17 maanden. Het voordeel van deze benadering is een aanzienlijke kostenbesparing, aangezien in slechts 30% van de gevallen postoperatieve immunoadsorpties nodig zijn. 12 Antistoftiterbepaling Een van de problemen bij het vergelijken van de resultaten van verschillende studies is dat de antistoftitratiemethode per instituut varieert en het een moeilijk standaardiseerbare subjectieve bepaling betreft. Hierdoor zijn de resultaten tussen verschillende centra moeilijk te reproduceren en slecht vergelijkbaar. Recente studies lieten een drie- tot achtvoudig verschil zien tussen de gemeten titers in monsters geanalyseerd door verschillende instituten. 6,13 Een optimale pretransplantatietiter is op dit moment niet goed gedefinieerd en is dus mede afhankelijk van de wijze waarop de titer is bepaald: incubatie met commerciële donortype rode bloedcellen of rode bloedcellen van de daadwerkelijke donor, incubatie bij kamertemperatuur (IgM) en bij 37 0 C (IgG), al dan niet na dithiotreïtol (DTT) behandeling voor het inactiveren van IgM-antistoffen, het gekozen eindpunt voor het aflezen van de titer (1+ of (+) reactiesterkte)) et cetera. Verder onderzoek is dan ook nodig naar een meer gestandaardiseerde, geprotocolleerde titerbepaling. Het maken van verdunningen kan gestandaardiseerd worden door een dilutor te gebruiken, het objectief visueel aflezen van de reactiesterkte kan vervangen worden door de bepaling in kolomkaartjes uit te voeren en geautomatiseerd af te lezen in een automaat waarmee ook de routine bloedgroep serologische bepalingen worden verricht. Verder zal de uitvoering beter geprotocolleerd moeten t i j d s c h r i f t v o o r b l o e d t r a n s f u s i e v o l. 4 nr

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een ABO-incompatibele niertransplantatie is momenteel een reële optie voor patiënten met een zeer geringe kans op (tijdige) beschikbaarheid van een bloedgroepcompatibele nier. 2. De rol van antistoftiters in relatie tot transplantaatafstoting is nog niet opgehelderd. 3. Standaardisatie van de titerbepaling is nodig voor het vaststellen van de optimale antistoftiter, de relatie van de titer met de graftoverleving en het kunnen identificeren van risicopatiënten. worden: het definiëren van het eindpunt van de titratie, de wijze waarop IgG- en IgM-antistoffen in de bepaling worden onderscheiden, ermee rekening houdend dat bij het gebruik van DTT voor het verwijderen van de IgM-antistoffen al een eerste verdunningsstap plaatsvindt. Uit eigen (niet-gepubliceerd) onderzoek waarbij een geautomatiseerde kolomtechniekbepaling (Ortho Innova) werd vergeleken met de conventionele buisjestechniek (n=30) bleek dat in de geautomatiseerde techniek de titer gemiddeld een titerstap hoger werd afgelezen dan in de conventionele buisjesmethode. Dit is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat bij de kolomtechniek in tegenstelling tot de conventionele buisjesmethode LISS als reactieversterker wordt gebruikt. Voordeel van de geautomatiseerde techniek is een aanzienlijke reductie in arbeidstijd. Verder onderzoek naar een ideale, uniforme methode voor het monitoren van antistoftiters bij AB0- incompatibele niertransplantaties is noodzakelijk, evenals onderzoek naar de klinische relevantie van antistoftiters in relatie tot de graftoverleving. Daarnaast is verder onderzoek naar de klinische relevantie van de antistoftiters, de rol van specifieke subklassen en specificiteit in relatie tot de transplantaatoverleving dringend nodig. Meer laboratoriumintensief onderzoek is alleen dan gerechtvaardigd wanneer dit leidt tot het (beter) kunnen identificeren van patiënten met een verhoogd risico op transplantaatafstoting. Conclusie De langetermijnresultaten van AB0-incompatibele niertransplantaties zijn tegenwoordig vergelijkbaar met die van AB0-compatibele niertransplantaties. De mechanismen die tot accommodatie van het getransplanteerde orgaan leiden zijn nog niet volledig opgehelderd alsook de rol van en de optimale titers van AB0-antistoffen in relatie tot de kans op afstoting van het orgaan. Standaardisatie van procedures is nodig om studieresultaten beter te kunnen vergelijken, alsook om meer inzicht te krijgen in de relatie tussen antistoftiters, het risico op rejectie en de eventuele behandelingsmogelijkheden om verlies van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Referenties 1. Genberg H, Kumlien G, Wennerg L, Berg U, Tydén G. ABOincompatible kidney transplantation using antigen-specific immunoadsorptieon and rituximab: 3-year follow-up. Transplantation 2008;85: Klein HG, Anstee DJ. Mollisson s Blood Transfusion in Clinical Medicine, 11th edition 2005, Blackwell Publishing, pages Breimer ME, Mölne J, Nordén G, Rydberg L, Thiel G, Svalander CT. Blood group A and B antigen expression in human kidneys correlated to A1/A2/B, Lewis, and Secretor status. Transplantation 2006;82: Lynch RJ, Platt JL. Accomodation in renal transplantation: unanswered questions. Curr Opin Organ Transplant 2010;15: Tobian AA, Shirey RS, King E. ABO antibody titer monitoring for incompatible renal transplantation. Transfusion 2011;51: Kumlien G, Wilpert J, Safwenberg J, Tydén G. Comparing the tube and gel techniques for ABO antibody titration, as performed in three European centers. Transplantation 2007;84:S Tobian AA, Shirey RS, Montgomery RA, Cai W, Haas M, Ness PM, et al. ABO antibody titer and risk of antibody mediated rejection in ABO incompatible renal transplantation. Am J Transplant 2010;10: Shimmura H, Tanabe K, Ishikawa N, Tokumoto T, Takahashi K, Toma H. Role of ani-a/b antibody titer in results of ABO-incompatible kidney transplantation. Transplantation 2000;70: Ishida H, Tanabe K, Ishizuka T, Furusawa M, Miyamoto N, Ishikawa N, et al. Differences in humoral immunity between a nonrejection group and a rejection group after ABO-incompatible renal transplantation. Transplantation 2006;81: Genberg H, Kumlien G, Wennberg L, Tydén G. The efficacy 125 v o l. 4 nr t i j d s c h r i f t v o o r b l o e d t r a n s f u s i e

5 of antigen-specific immunoadsorption and rebound of anti- A/B antibodies in ABO-incompatible kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2011;26: Tydén G, Kumlien G, Genberg H, Sandberg J, Lundgren T, Fehrman I.mABO incompatible kidney transplantations without splenectomy, using antigen-specific immunoadsorption and Rituximab. Am J Transplant 2005;5: Geyer M, Donauer J, Pisarski P, Drognitz O, Schulz-Huotari C, Wisniewski U, et al. Preemptive postoperative antigen-speciific immunoadsorption in ABO-incompatible kidney transplantation: necessary or not? Transplantation 2007;84:S Kobayashi T, Saitko K. A series of surveys on assay for anti-a/b antibody by Japanese ABO-incompatible Transplantation Committee. Xenotransplantation 2006;13: Correspondentieadres Mw. drs. A.G. van den Bos, transfusiearts Universitair Medisch Centrum St Radboud Afdeling Bloedtransfusie en Transplantatie Immunologie (469) Postbus HB Nijmegen Tel.: adres: a.vandenbos@labgk.umcn.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 10 oktober 2011, geaccepteerd 31 oktober t i j d s c h r i f t v o o r b l o e d t r a n s f u s i e v o l. 4 nr