Evidence-based evaluation of treatment response to immunomodulatory drugs in multiple sclerosis: a few practical models

Transcriptie

1 Evidence-based effectiviteitsmonitoring immunomodulerende therapieën bij multiple sclerose: enkele praktische modellen Evidence-based evaluation of treatment response to immunomodulatory drugs in multiple sclerosis: a few practical models Dr. G.J.D. Hengstman 1 dr. S.T.F.M. Frequin 2 dr. B. Jelles 3 dr. J.W.B. Moll 4 dr. E.Th.L. Munster 5 L.G.F. Sinnige 6 prof. dr. R.M.M. Hupperts 7 Samenvatting Met de toename mogelijkheden ten aanzien actieve immunomodulatie bij MS is er ook toenemend behoefte aan goed onderbouwde strategieën om de werkzaamheid ingestelde therapieën te beoordelen. Recent onderzoek geeft steeds meer handvatten aan de praktiserend neuroloog om een oordeel te geven over de effectiviteit immunomodulerende en bij MS. Hierbij is steeds duidelijker geworden dat niet alleen klinische parameters zoals relapsen en ziekteprogressie belangrijk zijn maar met name ook de MRI-scan de hersenen. Bijvoorbeeld modellen zoals het 2013 Canadese TOR-model en de gemodificeerde Rio-score kunnen hierbij in de dagelijkse praktijk eenvoudig toegepast worden. (Tijdschr Neurol Neurochir 2015;116(4): ) Summary Due to the increase of therapeutic options for relapsing-remitting MS a growing need is felt for strategies to evaluate the efficacy of started treatments. Recent studies can aid the clinician in an evidence based manner. It has become clear that not only clinical parameters such as relapses and disease progression are important but also paraclinical parameters and especially MRI parameters. Recently proposed models such as the 2013 Canadian TOR model or the modified Rio score can easily be used in every day clinical practice. Inleiding Bij de een ziekte of aandoening gelden een aantal algemene basisprincipes. Tot deze basisprincipes behoren onder andere de volgende drie. In de eerste plaats dienen behandelaar en patiënt gezamenlijk een behandeldoel te formuleren. Daarnaast dient bepaald te worden op welke wijze de geëvalueerd gaat worden. Tot slot dient besproken te worden wat de vervolgstappen zijn na evaluatie. Deze algemene principes gelden ook voor de multiple sclerose (MS). 1 neuroloog afdeling Neurologie Regionaal MS Centrum Oost-Brabant Catharina Ziekenhuis Eindhoven 2 neuroloog afdeling Neurologie St Antonius Ziekenhuis Nieuwegein 3 neuroloog afdeling Neurologie Gelre Ziekenhuizen Zutphen 4 neuroloog afdeling Neurologie Maasstad Ziekenhuis Rotterdam 5 neuroloog afdeling Neurologie Jeroen Bosch Ziekenhuis s Hertogenbosch 6 neuroloog afdeling Neurologie Medisch Centrum Leeuwarden Leeuwarden 7 neuroloog afdeling Neurologie Orbis Medisch Centrum Sittard. Correspondentie graag richten aan: dr. G.J.D. Hengstman neuroloog Regionaal MS Centrum Oost-Brabant Catharina Ziekenhuis Afdeling Neurologie Postbus ZA Eindhoven tel.: adres: gerald.hengstman@catharinaziekenhuis.nl. Disclaimer: Dr. G.J.D. Hengstman dr. ST.F.M. Frequin dr. B. Jelles dr. J.W.B. Moll dr. E.Th.L. Munster dhr. L.G.F. Sinnige en prof. dr. R.M.M. Hupperts hebben betaalde en onbetaalde adviesfuncties vervuld voor Biogen Idec International BV Genzyme Merck Serono Novartis en Teva Pharmaceuticals. Trefwoorden: effectiviteit monitoring multiple sclerose Rio-score TOR-model. Keywords: efficacy monitoring multiple sclerosis Rio score TOR model treatment. Ontgen 10 december 2014 geaccepteerd 14 augustus

2 4 MS is de meest voorkomende chronische neurologische aandoening op de jong-volwassen leeftijd leidend tot blijvende invaliditeit. De huidige MS bestaat uit het opgen acute terugvallen (relapsen) het beïnvloeden of vertragen het ziekteproces (veelal middels immunomodulerende therapieën) en het optimaal ondergen de gevolgen de ziekte (symptomatische ). In dit artikel wordt beschreven hoe de algemene behandelprincipes toe te passen zijn op immunomodulerende en bij MS. Hierbij zal de focus worden gelegd op het tweede genoemde principe: effectiviteitsmonitoring. Het doel de Helaas is het momenteel nog niet mogelijk om MS te genezen. Het maximaal haalbare doel de huidige immunomodulatie bij MS is dat er minder relapsen optreden en dat er sprake is een minder snelle progressie de beperkingen ten gevolge de ziekte. Nu is het afremmen een ziekte wezenlijk anders dan het genezen of stoppen een ziekte er zal namelijk altijd sprake zijn een bepaalde mate ziekteactiviteit. Welke mate ziekteactiviteit onder acceptabel is dient expliciet benoemd te worden bij het gezamenlijk formuleren het behandeldoel. De recente Nederlandse richtlijn Multipele Sclerose stelt dat onder een optimale respons verstaan wordt: het volledig uitblijven relapsen en progressie de klinische verschijnselen. 1 Uitgaande deze omschrijving een optimale respons blijkt dat twee derde de patiënten die in fase III-studies behandeld werden met interferon bèta of glatirameeracetaat een suboptimale respons hadden gedurende de eerste twee jaar. 1 Met het beschikbaar komen effectievere medicatie zoals natalizumab alemtuzumab en fingolimod lijkt het dat de doelstelling steeds verder bijgesteld wordt. In veel recente publicaties wordt freedom of disease activity aangehaald als het ultieme behandeldoel. 2 Heden ten dage wordt dit veelal vertaald naar no evidence of disease activity (NEDA) waaronder verstaan wordt dat er geen klinische (geen relapsen en geen ziekteprogressie) of paraklinische aanwijzingen (geen nieuwe of groter wordende T2 afwijkingen en geen met gadolinium aankleurende laesies op de MRI hersenen) zijn voor ziekteactiviteit. Geen de immunomodulerende en die momenteel beschikbaar zijn kan er voor zorgen dat er nooit meer enige vorm ziekteactiviteit aanwezig is. Met andere woorden het nastreven NEDA op de lange termijn is op dit moment niet mogelijk. Wel laat onderzoek zien dat als er sprake is NEDA twee jaar na start de dit sterk voorspellend is voor het niet optreden ziekteprogressie op de lange termijn. 2 Monitoring het effect Nadat een gestart is met een specifiek doel dient gemonitord te worden of de geformuleerde doelstelling ook gehaald wordt. Er bestaat geen algemene consensus over hoe effectiviteitsmonitoring bij immunomodulerende therapie bij MS het beste gedaan kan worden. De eerder genoemde Nederlandse richtlijn geeft aan dat nauwkeurige monitoring dient plaats te vinden relapsfrequentie mate herstel relapsen ziekteprogressie en MRI-onderzoek. 1 Er wordt echter niet genoemd welke mate ziekteactiviteit aanvaardbaar is. In de afgelopen jaren zijn diverse strategieën gepubliceerd praktische effectiviteitsmonitoring die zoveel mogelijk gebaseerd zijn op evidence-based onderzoek. In dit artikel worden de twee meest uitgewerkte modellen het zogeheten Canadese TOR-model en de gemodificeerde Rio-score besproken als voorbeelden een dergelijke strategie. Het Canadese TOR-model In 2004 werd door de Canadian MS Working Group een treatment optimization recommendation (TOR) gepubliceerd voor MS. 4 Dit model is gebaseerd op een twee jaar eerder gepubliceerd artikel waarin beschreven werd hoe het effect geëvalueerd kon worden en wanneer eventueel geconcludeerd kon worden dat een onvoldoende effect had. 5 In dit model wordt gekeken naar relapsen ziekteprogressie en MRI-activiteit (zie Figuur 1 pagina 200). Alle drie de parameters worden geëvalueerd waarbij er sprake kan zijn een lage een gemiddelde en een hoge mate klinische bezorgdheid. Er is sprake een suboptimale respons indien één parameter een hoge mate bezorgdheid aangeeft of twee parameters een gemiddelde mate bezorgdheid. Hierbij werd aangeven dat er niet geconcludeerd kon worden dat sprake was een suboptimale respons als alleen de MRI-parameter een hoge mate bezorgdheid gaf. In een retrospectieve studie bleek het Canadese TORmodel goed toepasbaar te zijn waarbij redelijk goed 199

3 Relapsen Ziekteprogressie MRI-activiteit Figuur 1. Het analoge model Bashir. 5 voorspeld kon worden welke patiënten voortdurende ziekteactiviteit hadden ondanks immunomodulerende. 6 In dit onderzoek werd retrospectief het model toegepast op de populatie patiënten die deelgenomen hadden aan de PRISMS-studie (fase IIIstudie naar de effectiviteit interferon bèta-1a sc (Rebif ) bij relapsing-remitting MS). Hierbij werden de vierjaars data de PRISMS gebruikt. Alleen de klinische parameters het Canadese TOR-model werden gehanteerd waarbij gekeken werd of na één jaar voorspeld kon worden welke patiënten voortdurende klinische ziekteactiviteit zouden hebben in de daaropvolgende jaren. Bij 39% de patiënten was er volgens het model na één jaar sprake een gemiddelde of hoge mate klinische bezorgdheid. In de daaropvolgende jaren had 89% deze groep een actief ziektebeeld. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat 67% de patiënten met een lage mate klinische bezorgdheid ook in de daaropvolgende jaren een actief ziektebeeld bleek te hebben. Mogelijk kan dit verklaard worden doordat subklinische ziekteactiviteit in de vorm MRIveranderingen in dit onderzoek niet meegenomen werden. Het 2013 Canadese TOR-model Twee jaar geleden is een ge-update versie gepubliceerd het Canadese TOR-model waarbij zoveel mogelijk nieuw wetenschappelijk bewijs is meegenomen. 7 De grootste wijziging ten opzichte de eerste versie betreft de rol de MRI-scan. Daarnaast wordt ook op een iets andere wijze gekeken naar het bepalen ziekteprogressie. Relapsen blijven een belangrijke parameter ondanks het feit dat onzeker is in hoeverre het optreden terugvallen een rol speelt in de ziekteprogressie op het moment dat deze eenmaal ingetreden is. 8 Studies naar het natuurlijke beloop hebben aangetoond dat relapsen in de eerste twee jaar de ziekte voorspellend zijn voor het optreden ziekteprogressie. 9 Daarnaast zijn een incompleet herstel de eerste relaps en een kortere periode tussen de eerste twee relapsen geassocieerd met een slechtere prognose Met name in de eerste jaren de ziekte wordt progressie gemeten met de Expanded Disability Status Scale (EDSS) voornamelijk veroorzaakt door incompleet herstel relapsen Relapsen waarbij er verstoring ontstaat de sfincterfuncties motore cerebellaire of hersenstamfuncties zijn geassocieerd met een slechtere prognose evenals het optreden multifocale terugvallen De prognostische waarde relapsen lijkt na de eerste vijf jaar de ziekte steeds geringer te worden. 17 Tabel 1 geeft de wijze beoordeling weer relapsen in het 2013 Canadese TOR-model. De andere klinische variabele die beoordeeld wordt is de ziekteprogressie. Hierbij wordt voornamelijk gekeken naar veranderingen in de EDSS (zie Tabel 2). Hieraan is de 25 foot walking test toegevoegd wege het feit dat deze zeer eenvoudig te bepalen is in de dagelijkse praktijk en een gevoeligere parameter lijkt te zijn voor ziekteprogressie vooral bij patiënten met een EDSS > Omdat er enige variabiliteit bestaat bij een individuele patiënt wordt aangegeven dat indien geconcludeerd wordt dat er sprake is ineffectiviteit enkel en alleen op basis ziekteprogressie deze 200

4 Frequentie Ernst 1 aanval in het tweede jaar Steroïden niet vereist Minimaal effect op ADL 1 functioneel domein aangedaan bv. gevoelsstoornis of krachtsverlies Geen of milde verstoringen evenwicht Therapie Optimalisatie bij MS Tabel 1. Beoordeling terugvallen in het 2013 Canadese TOR-model 7 Resultaat: Herstel Snel Incompleet herstel na 3 maanden Ponsplaatje/patiëntensticker Geen functionele beperking ADL = activities of daily living Datum beoordeling Mate klinische bezorgdheid EDSS progressie Deandereklinischevariabeldiebeoordeeldwordtisdeziekteprogressie.Hierbijwordtvoornamelijkgekeken Aanpassing EDSS score behandelstrategie gewenst? >2 punten verandering na 6 maanden* 3.5 > 0-1 punt verandering 2 punten verandering na 6 maanden* naarveranderingenindeedss(tabel2).hieraanisde25footwalkingtesttoegevoegdwegehetfeitdat Relapsen Ja Nee 2 punten verandering na 12 maanden* >1 punt verandering na 6 maanden* 4.0 tot 5.0 > 0-1 punt verandering 1 punt verandering na 6 maanden* Frequentie 1 aanval in het tweede jaar 1 aanval in het eerste jaar 1 punt 1 aanval verandering het eerste na 12 maanden* jaar dezezeereenvoudigtebepalenisindedagelijksepraktijkeneengevoeligereparameterlijkttezijnvoor punt verandering na 6 maanden* > 0.5 punt verandering na 6 maanden Ernst Steroïden niet vereist Steroïden vereist Steroïden/ziekenhuisopname vereist Door te voeren aanpassing ziekteprogressievooralbijpatiëntenmeteenedssbovende40[18].vanwegehetfeitdaterenige Minimaal effect op ADL Matig effect op ADL Ernstig effect op ADL Klinisch Therapie gedocumen-optimalisatiteerde 1 functioneel domein Geen motorische aangedaan stoornis MS bv. > Enige 1 functioneel aantasting domein motorische aangedaan Onmiskenbare > 1 functioneel aantasting domein aangedaan motorische Resultaat: progressie Geringe gevoelsstoornis gevoelsstoornis of krachtsverlies bv gevoelsstoornis en krachtsverlies Ponsplaatje/patiëntensticker bv. gevoelsstoornis en krachtsverlies variabiliteitbestaatbijeenindividuelepatiëntwordtaangegevendatindiengeconcludeerdwordtdater Geen of milde verstoringen 20% bevestigd na evenwicht en coördinatie 6 maanden bewegingen en na coördinatie 6 maanden bewegingen verandering en coördinatie 6 maanden bewegingen Mate Matige > 20% en verstoringen klinische < 100% verlenging evenwicht bevestigd bezorgdheid Ernstige 100% verlenging verstoringen bevestigd evenwicht T25FW** Herstel * Als Datum alleen beoordeling EDSS Snel progressie wordt gebruikt om het effect te meten Incompleet dan bevestiging herstel na na 33-6 maanden Ponsplaatje/patiëntensticker vereist bij elke verandering. Incompleet herstel na 6 maanden sprakeisineffectiviteitenkelenalleenopbasisziekteprogressiedezeziekteprogressiedrietotzes ** Timed 25-foot walk Geen test functionele gemeten als beperking baselline eventueel met hulp. Relapsen Enige functionele beperking Functionele beperking Aanpassing behandelstrategie gewenst? ADL = MRI activities - verandering of daily living t.o.v. vorige MRI maandenlaterbevestigddientteworden. Frequentie 1 aanval in het tweede jaar Ja Nee 1 aanval in het eerste jaar 1 aanval in het eerste jaar Nieuwe Gd laesies Aanpassing Ernst OF toename behandelstrategie Steroïden niet 1 vereist nieuwe T2 leasies gewenst? laesie Steroïden 2 laesies vereist Steroïden/ziekenhuisopname 3 laesies vereist Tabel per jaar Minimaal effect op ADL 2. Beoordeling Matig effect op ADL ziekteprogressie Ja Nee in het Ernstig effect op ADL 2013 Canadese TOR-model 7 1 functioneel domein aangedaan bv. Tabel2:Beoordelingziekteprogressieinhet2013CanadeseTORmodel NB: Een routine follow-up gevoelsstoornis MRI met gadolinium of krachtsverlies (Gd) wordt aanbevolen 6-12 maanden bv gevoelsstoornis na start therapie en krachtsverlies voor RRMS. Nieuwe T2 laesies die op bv. dezelfde gevoelsstoornis scan toegenomen en krachtsverlies zijn worden slechts éénmaal Door geteld voeren als unieke aanpassing actieve laesie. De aanwezigheid Gd laesies is betrouwbaarder dan de telling nieuwe T2 laesies. Tellingen nieuwe T2 laesies vereisen vergelijkbare MRI scans hoge kwaliteit en Geen interpretatie of milde door verstoringen hoog gekwalificeerde evenwicht en coördinatie personen. Matige verstoringen evenwicht Ernstige verstoringen evenwicht bewegingen Herstel Aantal Snel toepassing: Door te voeren aanpassing Geen functionele beperking 1 aanval in het eerste jaar Steroïden vereist Matig effect op ADL bv gevoelsstoornis en krachtsverlies Matige verstoringen evenwicht Enige functionele beperking Mate Incompleet klinische herstel na 3 maanden bezorgdheid 1 aanval in het eerste jaar Steroïden/ziekenhuisopname vereist Ernstig effect op ADL bv. gevoelsstoornis en krachtsverlies Ernstige verstoringen evenwicht Incompleet herstel na 6 maanden Functionele beperking Enige functionele beperking Functionele beperking ADL = activities of daily living Handelen Aanpassing Relapsen EDDS progressie de dient overwogen worden indien: 3 parameters LAAG aangeven of 2 parameters LAAG aangeven en 1 parameter MATIG aangeeft of EDSS Frequentie score 2 parameters 1 aanval MATIG in het aangeven tweede jaar of 1 aanval 1 parameter(s) in het eerste jaar HOOG aangeeft/aangeven 1 aanval in het eerste jaar >2 punten verandering na 6 maanden* 3.5 Bewerkt naar: Freedman > MS 0 - et 1 punt al. Can verandering Neurol Sci 2013; 40: punten verandering na 6 maanden* 2 punten verandering na 12 maanden* 0713GIL Ernst Steroïden niet vereist Steroïden vereist Steroïden/ziekenhuisopname vereist Minimaal effect op ADL Matig effect op ADL Ernstig >1 punt effect verandering op ADL na 6 maanden* 4.0 tot 5.0 > 0-1 punt verandering 1 punt verandering na 6 maanden* 1 functioneel domein aangedaan bv. > 1 1 punt functioneel verandering domein na aangedaan 12 maanden* gevoelsstoornis of krachtsverlies bv gevoelsstoornis en krachtsverlies bv. gevoelsstoornis en krachtsverlies 5.5 Geen of milde verstoringen evenwicht 0.5 Matige punt verandering verstoringen na 6 evenwicht maanden* Ernstige > 0.5 punt verstoringen verandering na evenwicht 6 maanden Klinisch gedocumenteerde Herstel progressie Snel Geringe gevoelsstoornis cerebellaire Incompleet of herstel cognitieve na 3 maanden domeinen Incompleet cerebellaire herstel of cognitieve na 6 maanden domeinen Geen motorische stoornis Enige aantasting motorische Onmiskenbare aantasting motorische Geen functionele beperking Enige functionele beperking Functionele beperking 20% bevestigd na > 20% en < 100% verlenging bevestigd > 20% en < 100% verlenging bevestigd T25FW** ADL = activities of daily living 6 maanden na 6 maanden verandering na 6 maanden NOGI1309.v5 TOR Scheurblok.indd :29 * Als alleen EDSS progressie wordt gebruikt om het effect te meten dan is bevestiging na 3-6 maanden vereist bij elke verandering. ** Timed 25-food Walk test gemeten als baselline eventueel met hulp. EDSS score MRI verandering t.o.v. > 0 - vorige 1 punt verandering MRI >2 punten verandering na 6 maanden* 2 punten verandering na 6 maanden* 2 punten verandering na 12 maanden* ziekteprogressie Nieuwe 4.0 Gd tot laesies drie tot zes maanden later bevestigd Ander onderzoek toonde >1 punt dat verandering één na of 6 maanden* 5.0 > 0-1 punt verandering 1 punt verandering na 6 maanden* meer nieuwe met OF toename 1 laesie 2 laesies 1 punt 3 laesies verandering na 12 maanden* dient nieuwe te T2 worden. leasies gadolinium aankleurende laesies of nieuwe T2 laesies per jaar 5.5 > 0-1 punt verandering 2 punten 0.5 punt verandering na na één 6 maanden* jaar >2 punten verandering na 6 maanden* > 0.5 punt met verandering interferon na 6 maanden 2 punten verandering na 12 maanden* bèta geassocieerd nieuwe was T2 met laesies. Tellingen een drie- nieuwe tot T2 laesies achtmaal vereisen vergelijkbare hogere MRI scans kans op NB: Een routine follow-up MRI met gadolinium (Gd) wordt aanbevolen 6-12 maanden na start de therapie voor RRMS. Nieuwe T2 laesies die op dezelfde scan toegenomen zijn worden slechts In de éénmaal eerste geteld als versie unieke actieve laesie. het De Canadese aanwezigheid TOR-model Gd laesies is betrouwbaarder werd dan de telling hoge kwaliteit Klinisch en gedocumenteerde progressie interpretatie >1 punt verandering na 6 maanden* > door hoog Geen gekwalificeerde motorische stoornis personen. Enige aantasting motorische Onmiskenbare aantasting motorische 0-1 punt verandering 1 punt verandering na 6 maanden* nog gesteld dat MRI-parameters Geringe gevoelsstoornis nooit doorslaggevend cerebellaire of cognitieve het optreden domeinen twee cerebellaire 1 of punt meer verandering of cognitieve relapsen na domeinen 12 maanden* in de daarop konden zijn ten aanzien 20% bevestigd ineffectiviteitsbepaling. na > 20% en < 100% volgende verlenging bevestigd vier tot vijf 100% jaar. verlenging 2021 bevestigd Aantal T25FW** toepassing: Prosperini et al. onderzochten de associatie tussen progressie volgens de 6 maanden Laag 0.5 na punt 6 maanden verandering na 6 maanden* Matig verandering > 0.5 punt na verandering 6 maanden na 6 maanden Hoog Inmiddels hebben diverse onderzoeken de meerwaarde * Als alleen EDSS progressie aangetoond MRI-monitoring Geen wordt motorische gebruikt om stoornis het effect te bij het bepalen meten Enige dan aantasting is bevestiging EDSS motorische na 3-6 maanden vereist bij elke verandering. en nieuwe T2 laesies Onmiskenbare één aantasting jaar na starten motorische Handelen ** Timed 25-foot walk test gemeten als baselline eventueel met hulp. immunomodulerende. 22 Zij vonden dat het Geringe gevoelsstoornis effectiviteit Aanpassing MRI - verandering de. dient overwogen Rudick et worden al. toonden indien: 20% bevestigd t.o.v. vorige na MRI > 20% en < 100% verlenging bevestigd > 20% en < 3 parameters LAAG aangeven of 2 parameters LAAG aangeven en 1 parameter MATIG 100% aangeeft verlenging of bevestigd aan dat 2 parameters twee of MATIG meer 6 maanden aangeven met gadolinium of aankleurende na 6 maanden 1 parameter(s) risico HOOG op aangeeft/aangeven EDSS-progressie verandering vertienvoudigd na 6 maanden was bij een laesies Nieuwe binnen Gd laesies Bewerkt twee jaar een tweemaal zo grote voorspellende nieuwe waarde T2 leasies hadden voor ziekteprogressie als re- bij twee nieuwe T2 laesies en bijna dertigmaal zo groot nieuwe T2 laesie ongeveer twintigmaal zo groot was OF toename naar: Freedman MS et al. Can Neurol Sci 2013; 40: laesie 2 laesies 3 laesies per jaar lapsen. 19 Drie of meer nieuwe T2 laesies hadden een bij drie of meer nieuwe T2 laesies. Een vergelijkbare NB: Een routine follow-up MRI met gadolinium (Gd) wordt aanbevolen 6-12 maanden na start 34 maal zo grote voorspellende waarde als relapsen. 19 de therapie voor RRMS. Nieuwe T2 laesies die op dezelfde scan toegenomen zijn worden slechts éénmaal geteld als unieke actieve laesie. De aanwezigheid Gd laesies is betrouwbaarder dan de telling uitkomst nieuwe T2 toonde laesies. Tellingen het nieuwe onderzoek T2 laesies vereisen vergelijkbare Rio et MRI scans al. waarin hoge kwaliteit en interpretatie door hoog gekwalificeerde personen. Incompleet herstel na 6 maanden 4 Aantal toepassing: Handelen 201

5 Tabel 3. Beoordeling MRI-kenmerken in het 2013 Canadese TOR-model 7 MRI - verandering t.o.v. vorige MRI Nieuwe Gd laesies OF toename nieuwe T2 leasies per jaar 1 laesie 2 laesies 3 laesies Tabel 4. Gemodificeerde Rio-score 24 MRI-criterium (na één jaar ) Relapscriterium (na één jaar ) 0 vier of minder nieuwe T2 laesies 0 geen relapsen 1 meer dan vier nieuwe T2 laesies 1 een relaps 2 twee of meer relapses Start** Modified*Rio*score* Herevaluatie* * * * * * * bij*modified*rio*score*=*1* 1jaar 15jaar follow(up ModifiedRioscore=0 Responder ModifiedRioscore=1 ModifiedRioscore=2(3 0relapsenen<2 nieuwet2laesies 1relapsen en/of 2 nieuwetlaesies Non(responder Figuur 2. Evidence-based kwantitatief algoritme voor effectiviteitsmonitoring bij interferon-beta. 27 een tienmaal hoger risico op ziekteprogressie na twee jaar gezien werd bij patiënten met een actieve MRIscan na één jaar. 23 In het 2013 Canadese TOR-model speelt de MRI dan ook een belangrijke rol waarbij het niet meer zo is dat alleen op basis de MRI geconcludeerd kan worden dat er sprake is ineffectiviteit (zie Tabel 3). Vanwege het feit dat sommige immunomodulerende therapieën tot zes maanden nodig kunnen hebben voordat ze volledig effectief zijn wordt aanbevolen om de eerste referentie-mri ongeveer zes maanden na start de te vervaardigen. Voor de uiteindelijke afweging wordt vervolgens gekeken naar de totale mate klinische bezorgdheid. Aanpassing de dient overwogen te worden indien alle drie de parameters een lage tot 202

6 4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bepaal het doel een voordat deze gestart wordt en bedenk te voren hoe u evalueert of dit doel gehaald wordt. 2. Voor de effectiviteitsmonitoring immunomodulerende therapieën bij MS spelen naast relapsen en ziekteprogressie vooral MRI-parameters een belangrijke rol. 3. Enkele praktische goed onderbouwde modellen zijn beschikbaar voor de effectiviteitsmonitoring immunomodulerende therapieën bij MS. 4. Deze of vergelijkbare modellen dienen bij iedere patiënt die behandeld wordt met immunomodulerende therapie te worden toegepast. hogere mate bezorgdheid aangeven indien twee parameters een gemiddelde tot hogere mate bezorgdheid aangeven of indien één parameter een hoge mate bezorgdheid aangeeft. Validatie het 2013 Canadese TOR-model dient nog plaats te vinden. De gemodificeerde Rio-score In 2008 werd een eenvoudig scoringssysteem gepubliceerd waarmee voorspeld kon worden of er sprake was ziekteactiviteit onder met interferonbèta: de Rio-score. 23 Binnen dit scoringssysteem werd na één jaar gekeken naar de aanwezigheid relapsen ziekteprogressie (gedefinieerd als een stijging één punt of meer op de EDSS) en een activiteit op de MRI-scan de hersenen (gedefinieerd als meer dan twee nieuwe T2 laesies of met gadolinium aankleurende laesies). Patiënten bij wie er sprake was minimaal twee de genoemde kenmerken bleken een hogere kans te hebben op een actief ziektebeloop in de daaropvolgende twee jaar. Onlangs werd de gemodificeerde Rio-score gepubliceerd (zie Tabel 4). 24 Deze gemodificeerde score is gebaseerd op een analyse de behandelarm de eerdere genoemde PRISMS-studie. Hierbij wordt alleen gekeken naar relapsen en MRI-activiteit. De reden hiervoor is dat diverse onderzoeken reeds aangetoond hebben dat ziekteprogressie gedurende het eerste jaar primair veroorzaakt wordt door deze twee parameters en dus niet door reeds aanwezige ziekteprogressie. 25 De verkregen score werd gevalideerd op een onafhankelijke dataset namelijk die de oorspronkelijke Rio-score. 23 Met behulp de gemodificeerde Rio-score (MRscore) kunnen patiënten in drie groepen ingedeeld worden ten aanzien het risico op ziekteprogressie in het daaropvolgende jaar: laag (MR-score 0) gemiddeld (MR-score 1) en hoog (MR-score 2-3). De validatiestudie toonde een risico op ziekteprogressie 24% 33% en 65% voor de drie risicogroepen. Met name de groep met een gemiddeld risico geeft enige onzekerheid over de aan- of afwezigheid een therapierespons. Een aanvullende studie toonde dat een nieuwe MRI-scan een half jaar later gecombineerd met een klinische evaluatie een beter onderscheid binnen deze groep tussen responders en non-responders biedt. 26 De aanwezigheid één relaps of twee of meer nieuwe T2 laesies was daarbij voorspellend voor ziekteprogressie. Op basis hier hebben Sormani en De Stefano onlangs een algoritme voorgesteld aan de hand waar beoordeeld kan worden of een patiënt als responder of als non-responder beschouwd dient te worden (zie Figuur 2). 27 Conclusie Met de toename mogelijkheden ten aanzien actieve immunomodulatie bij MS is er ook toenemend behoefte aan goed onderbouwde strategieën om de werkzaamheid ingestelde therapieën te beoordelen. Indien immers geconcludeerd wordt dat er sprake is een suboptimale respons heeft men heden ten dage de mogelijkheid om andere en te starten waarmee mogelijk een beter resultaat geboekt kan worden. Recent onderzoek geeft steeds meer handvatten aan de praktiserend neuroloog om goed onderbouwd een oordeel te geven over de effectiviteit immunomodulerende en bij MS. Hierbij is steeds duidelijker geworden dat niet alleen klinische parameters zoals terugvallen en ziekteprogressie belangrijk zijn maar ook de MRI-scan de hersenen. Modellen zoals bijvoorbeeld het 2013 Canadese TORmodel en de gemodificeerde Rio-score kunnen hierbij 203

7 in de dagelijkse praktijk eenvoudig toegepast worden. Verder onderzoek zal de waarde deze modellen moeten aantonen. De voornaamste vraag daarbij is of het veranderen de ingestelde ook daadwerkelijk zal leiden tot het beoogde doel: het zo lang mogelijk uitstellen een invaliderende handicap. Daarnaast zijn de meeste modellen gebaseerd op cohorten patiënten die behandeld worden met interferon-bèta. Verder onderzoek is dan ook noodzakelijk om te toepasbaarheid op andere en aan te tonen. Tot slot dient opgemerkt te worden dat de genoemde modellen alleen aangeven of de doelstelling een ingestelde behaald is. De modellen geven niet aan welke stap genomen dient te worden indien er sprake is falen de. Verschillende opties zijn dan mogelijk waarbij individueel alle vooren nadelen afgewogen dienen te worden. Het is dan ook zeker niet zo dat indien er sprake is falen een zogeheten eerstelijns er automatisch een overstap gemaakt dient te worden naar een tweedelijns. Referenties 1. CBO richtlijn Multiple Sclerose. 2012; Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Te raadplegen op: 2. Havrdova E Galetta S Stefoski D Comi G. Freedom from disease activity in multiple sclerosis. Neurology 2010;74 Supll 3:S Rotstein DL Healy BC Malik MT Chitnis T Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72: Freedman MS Patry DG Grand Maison F et al. Treatment optimization in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 2004;31: Bashir K Buchwald L Coyle PK et al. MS patient management: optimizing the benefits of immunomodulatory therapy. Int J MS Care 2002;Suppl: Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352: Freedman MS Selchen D Arnold DL et al. Treatment optimization in MS: Canadian MS working group updated recommendations. Can J Neurol Sci 2013;40: Confavreux C Vukusic S Moreau T et al. Relaspes and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343: Scalfari A Neuhaus A Degenhardt A et al. The natural history of multiple sclerosis a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain 2010;133: Langer-Gould A Popat RA Huang SM et al. Clinical and demographic predictors of long-term disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review. Arch Neurol 2006;63: Vercellino M Romagnolo A Mattioda A et al. Multiple sclerosis relapses: a multivariable analysis of residual disability determinants. Acta Neurol Scand 2009;119: Lublin FD Baier M Cutter G. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurology 2003;61: Hirst C Ingram G Pearson O et al. Contribution of relapses to disability in multiple sclerosis. J Neurol 2008;255: Bergamaschi R Berzuini C Romani A Cosi V. Predicting secondary progression in relasping-remitting multiple sclerosis: a Bayesian analysis. J Neurol Sci 2001;189: Leone MA Bonissoni S Collimedaglia L et al. Factors predicting incomplete recovery from relaspes in multiple sclerosis: a prospective study. Mult Scler 2008;14: Runmarker B Anderson O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain 1993;116: Tremlett H Yousefi M Devonshire V et al. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time. Neurology 2009;73: Bosma LV Kragt JJ Knol DL Polman CH Uitdehaag BM. Clinical scales in progressive MS: predicting long-term disability. Mult Scler 2012;18: Rudisck RA Lee JC Simon J Ransohoff RM Fisher E. Defining interferon beta response status in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2004;56: Pozzilli C Prosperinin L Sbardella E et al. Post-marketing survey on clinical response to interferon beta in relapsing multiple sclerosis: the Roman experience. Neurol Sci 2005;26 Suppl 4:S Tomassini V Paolillo A Russo P et al. Predictors of long-term clinical response to interferon beta therapy in relapsing multiple sclerosis. J Neurol 2006;253: Prosperinin L Gallo V Petsas N Borriello G Pozzilli C. One-year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16: Rio J Rovira A Tintore M et al. Relationship between MRI lesion activity and response to IFN-beta in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler 2008;14: Sormani MP Rio J Tintore M et al. Scoring treatment response in patients with relapsing relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19: Sormani MP Li DK Bruzzi P et al. Combined MRI lesions and relapses as a surrogate for disability in multiple sclerosis. Neurology 2011;77: Romeo M et al. Rio score and modified Rio score validation in an Italian cohort of relapsing-remitting multiple sclerosis patients (abstract P549). ECTRIMS Sormani MP De Stefano N. Defining and scoring response to IFN-beta in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2013;9: