Hoofdstuk 3. - Reductie HbA1c; - Voorkomen hypo's; - Verbeteren van kwaliteit van leven; - Voorkomen complicaties van DM; - Betaalbaarheid.

Transcriptie

1 Hoofdstuk 3 CSII 5 Inleiding Bij het zoeken naar relevante literatuur deed zich de vraag voor; is alles wat statistisch significant is, ook klinisch relevant? De werkgroep heeft daartoe voor elk hoofdstuk aangegeven de relatie tussen significantie en klinische relevantie. Met name voor CSII was dit van belang, omdat de gevonden verschillen in een aantal uitkomstparameters klein bleken te zijn (zie verder de tekst van onderstaand hoofdstuk) Klinisch relevantie De EASD/ADA richtlijnen van 2012 is met de patiënt doelstellingen voor de behandeling van DM overeengekomen, de volgende zijn door de werkgroep in aanmerking gekomen voor deze richtlijn: - Reductie HbA1c; - Voorkomen hypo's; - Verbeteren van kwaliteit van leven; - Voorkomen complicaties van DM; - Betaalbaarheid Vanuit de klinische praktijk is een populatiedaling HbA1c van 0,2% of meer klinisch relevant voor de populatie, mits niet gepaard gaande met toename van hypo s en mits niet gepaard gaande met achteruitgang van kwaliteit van leven. Bij hogere groeps/populatie waarden van HbA1c (> 8,6 % ofwel 70 mmol/mol) is een HbA1c daling van 0,5% klinisch relevant, omdat dit eenvoudiger bereikt kan worden dan bij lagere HbA1c waarden. Elke daling van hypo s, hoe klein ook, is klinisch relevant; juist de patiënten brengen dit naar voren. Elke verbetering van kwaliteit van leven is klinisch relevant; hier ontbreekt echter de expertise in de werkgroep om te oordelen bij welke scoreverandering er een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven optreedt; de werkgroep is van mening dat voor dit onderdeel met name het oordeel van de patiënten belangrijk is. Het voorkomen van complicaties is één van de doelstellingen, maar niet de voornaamste. Vanuit de klinische praktijk is elke verbetering, hoe klein ook, klinisch relevant en zeer wenselijk. De realiteit gebied te zeggen dat dit pas over een periode van vele jaren beoordeeld kan worden bij 1

2 35 40 grote groepen; daar CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) vooralsnog kleine aantallen betreft is het niet te verwachten dat dit eindpunt gevonden wordt, zeker niet in het huidig tijdsgewricht met betere regulatie en een betere prognose van mensen met DM1 en sommige mensen met DM2 in vergelijking met 20 jaar geleden, toen deze harde eindpuntstudies grootschalig werden uitgevoerd. Betaalbaarheid: momenteel is CSII 3000/jaar duurder dan MDI (Multiple Daily Injections). Indien het op meerdere fronten van de vijf bovengenoemde doelstellingen verbetering geeft (minimaal twee), dan is in de optiek van de werkgroep dit bedrag gerechtvaardigd. Bij dit alles speelt mede een rol dat CSII al 30 jaar toegepast wordt, steeds meer, en op steeds 45 jongere leeftijd. Een realiteit is dat er kinderen zijn, die direct met CSII starten (ongeveer 50%) en het gebruik van CSII steeds meer ingeslepen raakt in de klinische praktijk. Bij mensen met DM2 wordt ook CSII toegepast, sinds kort; de discussie over de indicaties hierbij heeft betrekking op een veel grotere populatie. Bij aanbevelingen over mensen met DM2 moet rigoreus aan bovenstaande criteria gehouden worden, omdat HbA1c, hypo's en kwaliteit van leven daar minder wegen dan bij mensen met DM1. In het algemeen geldt dat bij een lagere HbA1c er minder diabetesjaren voor de boeg zijn om complicaties te krijgen en dus minder hypo's dan bij mensen met DM1. Tevens wordt de kwaliteit van leven minder aangetast dan bij mensen met DM1. Anderzijds zijn bij mensen met DM2 de complicaties niet alleen afhankelijk van DM, maar van co-morbiditeit (hyperlipidaemie, hypertensie) die met een goedkopere en effectievere behandeling kunnen worden beïnvloed dan met CSII. Ten slotte speelt het kostencomponent bij mensen met DM2 een veel grotere rol door het grote aantal mensen met DM2. Indien subgroepen van mensen met DM2 voor CSII in aanmerking komen, dienen deze goed omschreven te zijn, evenals de evaluatiecriteria om kosteneffectief te kunnen zijn Additief: CGMS (Continue Glucose Monitoring System) kost bovenop CSII nog eens 3500,- per jaar. Met deze behandeling (CGMS augmented CSII) is pas sinds kort ervaring opgedaan. De mening van de werkgroep is dat deze extra 3500,-, dus in totaal 6500,- duurder dan de standaard therapie (MDI + bloedglucosemetingen met vingerprik) dan ook een belangrijk groter voordeel moet hebben boven de standaardtherapie om klinisch relevante voordelen te kunnen noemen. De werkgroep komt tot de volgende doelstellingen: 2

3 - 4 mmol/mol HbA1c daling of meer ten opzichte van MDI; met gelijkblijvende hypo's en kwaliteit van leven; 70 - Daling hypo's bij gelijkblijvende HbA1c en kwaliteit van leven; - Verbetering van kwaliteit van leven bij gelijkblijvende daling van, hetzij HbA1c, hetzij hypo's en geen stijging van HbA1c of hypo's. 3

4 Uitgangsvraag 1 en 2 75 Verbetert CSII bij volwassenen met DM1 en met DM2 de glycaemische regulatie ten opzichte van MDI? Verbetert CSII met CGMS bij volwassenen met DM1 en met DM2 de glycaemische regulatie ten opzichte van MDI en SMBG (Self-Monitoring of Blood Glucose)? Inleiding Inzetten van moderne, geavanceerde (en vaak prijzige) behandelingsmogelijkheden voor die patiënten, waarbij met de gebruikelijke behandelwijze de doelstelling niet kan worden behaald, vraagt om keuzes. Welke geavanceerde methoden zijn in te zetten voor welke patientencategorie? Sinds 1980 worden continue subcutane insulinepompen (CSII) gebruikt in de behandeling van DM1 en de laatste jaren ook in de behandeling van DM2, van patiënten die afhankelijk geworden zijn van insuline en waarbij de gewenste glycaemische instelling niet met een intensief insulineschema en frequente zelfcontrole bereikt kan worden. Deze behandeling met een insulinepomp is kostbaarder dan reguliere injectiebehandeling. Om een goede afweging te maken wanneer CSII gebruikt kan en moet worden, is het noodzakelijk de voordelen ervan boven intensieve reguliere insuline injectie behandeling (MDI, meer dan drie injecties per dag in combinatie met frequent meten) in kaart te brengen. Bij CSII is frequente bloedglucose feedback essentieel om een goede diabetesregulatie te bewerkstelligen. Er zijn CSII systemen die uitgerust zijn met continue glucosemeting (CGMS, dit is 288 metingen per etmaal tegen een prijs van ongeveer 12 conventionele meetstrips per dag), de vraag is wanneer deze moderne, maar steeds beter beschikbare techniek in te zetten. Omdat juist bij CSII het aantal metingen belangrijk is, en omdat in de Nederlandse situatie vanaf 2012 CGMS beschikbaar is in een aantal klinieken bij CSII gebruikers, vond de werkgroep het noodzakelijk na te gaan wat de meerwaarde is van specifiek CGMS-gebruikende CSII (CGMS augmented CSII) versus CSII enerzijds en versus MDI anderzijds

5 Methode literatuuranalyse Uitkomstmaten De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: glycaemische controle (HbA1c), hyperglykemie, hypoglykemie en kwaliteit van leven. Zoeken en methode In de databases Medline en Cochrane is met relevante zoektermen en binnen de periode op systematische reviews en RCT s gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van CSII en MDI wordt vergeleken bij mensen met DM1 en afzonderlijk met DM2. De zoekverantwoording is weergegeven in bijlagen. De literatuurzoekactie leverde voor DM1 77 treffers op en voor DM2 13 treffers Resultaten Voor de search naar DM1 geldt dat op basis van titel en abstract drie artikelen werden geselecteerd. Het betreft een Cochrane review van studies gepubliceerd tot juli 2009 (Misso et al., 2010). De zoekactie leverde tevens één relevante RCT op (Bolli et al., 2009) en één case control studie (Derosa et al., 2009). Voor de search naar DM2 leverde dat twee geselecteerde artikelen op. Het betreft een systematische review van Fatourechi et al. (2009) en een case control studie van Derosa et al. (2009). De case control studie van Derosa et al. (2009) beschrijft echter de uitkomsten van mensen met DM1 en DM2 samen, om deze reden is deze case control studie toch nog geexcudeerd. De evidencetabellen van deze geselecteerde studies kunt u in de bijlagen vinden. Voor DM2 kwam alleen de meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) in aanmerking, die twee RCT s samenvatte. Daarnaast is gezocht naar specifiek CGMS-ondersteunde (CGMS-augmented) CSII in vergelijking tot standaardbehandeling met MDI en SMBG; hiervoor werd de in 2012 gepubliceerde Cochrane analyse gebruikt speciaal over dit onderwerp, van de hand van Langendijk et al. (2010). 135 Samenvatting van de literatuur Type 1 diabetes mellitus De zoekactie leverde één Cochranereview op (Misso et al., 2010), die zich richt op de effectiviteit van CSII vergeleken met MDI bij 976 mensen met DM1 en includeert 23 verschillende studies, waarvan zeven studies bij mensen onder de 18 jaar. 5

6 Als uitkomstmaat wordt glycemische controle (HbA1c) en hypoglycemieën gebruikt. Ze vonden in een subgroepanalyse een gemiddeld verschil in het HbA1c geschat op -0,3%(95% BI -0,5 tot - 0,1) in het voordeel van CSII vergeleken met MDI bij patiënten en DM1, ouder dan 18 jaar. Echter gaf de test voor heterogeniteit een I 2 van 62% (overall effect p= 0,001). In een subgroepanalyse is het effect van de studieduur beoordeeld. In de review is er één studie met een follow-up korter dan één maand beoordeeld en hiervan was het verschil in HbA1c 0,20 (95% BI -1,94 tot 2,34). Er waren 12 studies met een duur tussen de één en zes maanden geïncludeerd. Het gemiddeld verschil in HbA1c in deze groep was -0,3(95 BI -0,5 tot -0,1; I 2 van 53%). Zeven studies hadden een duur van meer dan zes maanden en het gemiddeld verschil in HbA1c was -0,2(95% BI -0,4 tot 0,1; I 2 van 57%). Het effect op de HbA1c-daling lijkt mogelijk dus af te nemen indien CSII langer dan zes maanden wordt toegepast. Wat betreft de uitkomsten hypoglycemie en ernstige hypoglycemie kon er geen meta-analyse worden uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat er voordeel van CSII of MDI is wat betreft milde hypoglycemieën. Er zijn echter wel aanwijzingen dat CSII voor een grotere reductie van het aantal ernstige hypoglycemieën zorgt. Kwaliteit van leven werd in 15 van de 23 studies beoordeeld. Dit gebeurde echter met verschillende meetinstrumenten waardoor er geen meta-analyse mogelijk was. Over het algemeen werd er een betere kwaliteit van leven gevonden. Bij een studie (Hoogma et al, 2005) werd een discrepantie tussen twee meetinstrumenten gevonden, waarbij DQoL ten faveure van MDI scoorde en bij gebruik van het meetinstrument SF-12 een voordeel voor CSII werd gevonden. Doyle et al. (2004) vonden geen verschil in kwaliteit van leven, Tsui et al. (2001) vonden een voordeel van MDI ten opzichten van CSII. Misso et al. (2010) suggereren dat CSII in het voordeel is ten opzichte van MDI wat betreft de kwaliteit van leven. Bijwerkingen en hyperglykemie werden in de studies niet of niet voldoende beschreven om goed te kunnen beoordelen. De gerandomiseerde open parallelle multicenter studie van Bolli et al. (2009) richt zich op mensen met DM1 en CSII werd vergeleken met MDI. De inclusieriteria van deze studie en de belangrijkste karakteristieken van de trial zijn te vinden in de evidence-tabel (zie bijlagen). Bolli et al. (2009) behandelde in totaal 50 patiënten gedurende 24 weken. Er waren geen significante verschillen tussen MDI en CSII betreffende HbA1c, dagcurves en hyper/hypo-glycemieën. Er werd ook gekeken naar kwaliteit van leven, met als meetinstrument DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaires). De behandelingssatifactie steeg meer bij de patiënten met CSII dan met MDI. Het tweede beoordeelde item van de DTSQ, het verschil in satisfactie na behandeling, was echter gelijk. 6

7 Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM1 is de bewijskracht: - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1C); er is één punt afgetrokken op basis van hetrogeniteit (inconsistentie) en nog één punt op basis van de onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT s; - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en ernstige hypoglycemieën; er is één punt afgetrokken op basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT s; - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op kwaliteit van leven; er is één punt afgetrokken op basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT s. Type 2 diabetes mellitus De meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) richt zich op zowel mensen met DM1 als DM2 en includeert twee studies met mensen met DM2. Deze DM2 patiënten waren gemiddeld 55 en 66 jaar en een gemiddelde BMI van 32 kg/m2. In deze populatie vonden zij ten opzichte van MDI bij CSII geen daling van het HbA1c, in tegendeel, een lichte, niet-significante stijging van 0,23% (BI- 0,02 0,48%). Wat betreft ernstige hypoglykemieën was er geen significant verschil tussen MDI en CSII (OR: 0,64; 95% BI 0,12-3,28). Ook was er geen significant verschil in het aantal nachtelijke hypoglycemieën (OR: 0,61; BI 0,26-1,47). Bewijskracht van de literatuur Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM2 is de bewijskracht: Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1C); er is één punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis van onderzoeksopzet; - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en nachtelijke hypoglycemieën; er is één punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis van onderzoeksopzet. CSII met CGMS Een nieuw aspect binnen de glucoseregulatie is continue glucosemeting (CGMS), speciaal in combinatie mét CSII. In een recente Cochrane review (Langendam et al., 2012) werd CGMS met SMBG vergeleken bij mensen met DM1. Na searches werden 1366 titels en abstracts 7

8 beoordeeld, dit leverde 22 RCT's op waarvan 11 bij volwassenen. Speciale aandacht was er voor een lange follow up, dat wil zeggen zes maanden of langer. Bij het gebruik van CGMS en SMBG in vergelijking met MDI met SMBG werd bij mensen met DM1 een daling in HbA1c gezien van 0,2% (BI-0,4 tot -0,1), er waren geen verschillen in ernstige hypoglykamie, DKA (diabetische ketoacidose) en kwaliteit van leven (zie eerder). Voor specifiek CGMS ondersteunde CSII was het resultaat een 0,7% lagere HbA1c (BI-0,8 tot - 0,5%) ten opzichte van MDI plus SMBG, een niet-significant verhoogd relatief risico op ernstige hypoglykemie (RR: 3,24; BI 0,38 tot 27,8) (zie tabel 2). Kwalitiet van leven was niet beter met CGMS dan met SBGM, in geen van de beoordeelde 22 studies waren er verschillen tussen CGMS, ook de meta-analyse liet geen verschillen zien. Tabel 2 CSII+CGMS vs mdi+smbg bij DM1 MDI+SMBG CSII+CGMS HbA1c -0,1 a -0,2% -0,7% tov smbg (-0,8--0,5) Majeure 29/ /1000 (RR 3,24; 0,38- hypoglykemie 27,8) DKA 10/ /1000 (RR 0,1-58,5) Kwaliteit van 91 92,3. Ns leven phys. Kwaliteit van 77 79,4. Ns leven ment. 8

9 Bij vijf studies werden de bloedglucosewaarden retrospectief uitgelezen en gepresenteerd aan de patiënt, waarvan twee bij volwassenen. Er werd geen verschil in uitkomsten gezien tussen retrospectieve studies (n=2) en real time studies (n=9) bij volwassenen; in vier van de vijf retrospectieve studies werd ook een daling van HbA1c gezien bij CGMS ten opzichte van SBGM. De studies bij volwassenen met real time CGMS (n=6) toonden in de subanalyse geen significante veranderingen ten opzichte van SMBG in HbA1c, ernstige hypoglykemie, DKA, kwaliteit van leven en patiëntentevredenheid (geïincludeerde patienten = 467cgms(=cgm) en 444 sbgm). Bij adolescenten (18-25 jaar) waren twee studies verricht; de resultaten hiervan verschilden niet van de totale groep (HbA1c daling, echter gezien kleine aantal studies (NS), geen verschil in ernstige en totaal hypoglykemie). De resultaten bij kinderen worden voor deze richtlijn buiten beschouwing gelaten. Na 12 maanden was bij CGMS augmented CSII het HbA1c nog steeds 0,6% lager (BI 0,45 tot 0,75%) dan bij SMBG. 9

10 De auteurs concluderen dat er beperkt bewijs is van overigens goede kwaliteit dat CGMS bij mensen met DM1 en CSII het HbA1c doet dalen gedurende langere tijd (> zes maanden) in vergelijking met SMBG (bij CSII). Voorts geven de auteurs aan dat continu gebruik van CGMS (dat wil zeggen > 60% van de tijd) betere resultaten geeft dan intermitterend gebruik (in 1 studie HbA1c daling van -1,06% vs - 0,83%) (Hirsch et al., 2008). Tenslotte suggereren de auteurs dat er in de toekomst ook per protocol analyses uitgevoerd moeten worden vanwege bovengenoemd verschil in effectiviteit bij een zo complexe en kostbare behandeling. In de gerandomiseerde crossoverstudie van Battelino et al. (2012) werd de werkzaamheid van het toevoegen van CGM aan CSII bekeken bij mensen met DM1. Kinderen en volwassenen (n= 153) die op de CSII-therapie zaten met een HbA1C tussen de 7,5 en 9,5% werden gerandomiseerd in wel of geen toegevoegde CGM voor zes maanden. Kinderen en volwassenen werden onafhankelijk van elkaar gerandomiseerd. De primaire uitkomstmaat was verschil in HbA1C. Het gemiddelde verschil in HbA1C was -0,43% in het voordeel van de CGM (8,04%[64,34 mmol/mol] vs 8,47% [69.08 mmol/mol]; 95% CI 0.32%, 0.55% [ 3.50, 6.01 mmol/mol]; p<0.001). Tevens werden even keer zoveel ernstige hypoglyciemieën gedetecteerd in de groep waar de CGM werd gebruikt (p=0,4). 10

11 Bewijskracht van de literatuur Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij CSII met CGMS is de bewijskracht: - Middelmatig voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1C); - Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op hypoglycemieën; - Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de de kwaliteit van leven; Conclusies Type 1 diabetes mellitus Voor mensen met type 1 diabetes is er op korte termijn (één-zes maanden) een significante daling in het HbA1C bij CSII ten opzichte van MDI. Op lange termijn lijkt LAAG dit effect te verdwijnen. Misso et al., 2010 Voor mensen met type 1 diabetes is er geen verschil tussen CSII en MDI wat betreft LAAG hypoglycemieën, maar mogelijk wel wat betreft ernstige hypoglyciemieën (in het voordeel van CSII). Misso et al., 2010 LAAG Er zijn aanwijzingen dat CSII bij mensen met type 1 diabetes een betere kwaliteit van leven geeft in vergelijking met MDI. 265 Misso et al., 2010; Bolli et al.,

12 Type 2 diabetes mellitus Voor mensen met type 2 diabetes geeft CSII ten opzichte van MDI geen extra daling LAAG van het HbA1c. Fatourechi et al., 2009 Voor mensen met type 2 diabetes zijn geen aanwijzingen dat er voordeel van CSII LAAG ten opzichte van MDI is wat betreft (nachtelijke) hypoglycemieën. Fatourechi et al., CSII met CGMS Het is aangetoond dat bij mensen met type 1 diabetes CGMS leidt tot zeer geringe HbA1c reductie zonder verschillen in hypoglykemie, optreden van ketoacidose en MATIG verandering in kwaliteit van leven. Langendam et al., 2012 Het is aangetoond dat bij mensen met type 1 diabetes CGMS augmented CSII leidt MATIG tot een forse HbA1c reductie ten opzichte van MDI met SMBG, zonder duidelijke stijging van hypo s en DKA. Langendam et al., 2012; Battelino et al., Overwegingen De indicaties voor CSII zoals deze opgesteld zijn door de NIV, zijn: Hba1c > 48; grote fluctuaties in glucosewaarden; dawn fenomeen; frequente en ernstige hypoglycemieen; nachtelijke hypoglycemieën; hypoglycemie unawareness; zwangerschap en preconceptie; variabel dagelijks leefpatroon niet te managen met MDI; complicaties; ernstige insuline resistentie. 12

13 CSII lijkt op korte termijn een betere regulatie bij mensen met DM1 ten op zichte van MDI te geven. Dit wordt echter niet in alle studies bevestigd. Literatuur geeft aan dat een hoger uitgangs-hba1c gepaard gaat met een grotere daling van HbA1c door CSII ten opzichte van MDI (Retnakaran et al., 2004). Indien onderzoek wordt verricht bij patiënten met een redelijke regulatie kan derhalve geen grote daling in het HbA1c worden verwacht. Het gebruik van een crossovermodel geeft een betere vergelijking tussen CSII en MDI. De bestudeerde literatuur toont een significante daling in HbA1c in de eerste periode na start van CSII, op de lange termijn lijkt het effect te verdwijnen. De gemiddelde daling in HbA1c is minimaal, maar deze daling wordt wel als klinisch relevant gezien. Er zijn aanwijzingen dat er een grotere reductie in het aantal ernstige hypoglykemie is bij CSII. Ondanks een verlaging van het HbA1c lijken er mogelijk dus niet meer hypoglykemieën op te treden, terwijl dit normaliter wel verwacht zou worden; er is immers een omgekeerde relatie tussen het HbA1c en aantal hypoglykemieën. De invloed op microvasculaire complicaties wordt in de beoordeelde studies en reviews niet beschreven. Dit is onder andere toe te schrijven aan de studieduur en de beperkte omvang van de onderzoeksgroepen. Het is echter al langere tijd bekend dat een betere regulatie over het algemeen leidt tot minder microvasculaire complicaties (DCCT, 1993). Juist jonge mensen met DM1 hebben door een betere regulatie veel profijt voor de toekomst. Ook geeft CSII mogelijk meer flexibiliteit qua levensstijl, hetgeen een positief effect op de kwaliteit van leven zou kunnen hebben. Er zijn aanwijzingen dat CSII voor een betere kwaliteit van leven zorgt. Doordat er verschillende meetinstrumenten zijn gebruikt, kon er geen meta-analyse verricht worden. In verschillende studies wordt beschreven dat de kosten hoger zijn (Bolli et al., 2009; Derosa et al., 2009). Bolli et al. ( 2009) benoemen dat de kosten voor CSII 3.9 keer zo hoog zijn als de kosten voor MDI. De kosten bedragen 778,- voor MDI en 3020,- voor CSII. Derosa et al. (2009) geven aan dat de kosten van MDI 1222,56 per jaar betreffen, voor CSII is dit 4072,46 per jaar. In Nederland zijn de kosten voor CSII 3000,- hoger dan voor MDI (Proefschrift R.P.L.M. Hoogma, 2006). Mede gezien de meerkosten van CSII en gezien het feit dat er aanwijzingen zijn dat CSII voor een kleine daling van het HbA1c zorgt zonder stijging van het aantal hypoglykemieën, is het van belang om per individu de regulatie en de ernst en het aantal hypoglykemieën te beoordelen om zodoende de afweging voor CSII te kunnen maken. Het is noodzakelijk dat de patiënt gemotiveerd is en dat er lichamelijk en intellectuele bekwaamheid voor het gebruik van CSII is. 13

14 Bij mensen met ernstige insulineresistentie, hypo-unawarenes, ernstige hypoglykemieën, hypoglykemieën rondom de zwangerschap of met een onregelmatige levensstijl, lijkt winst te behalen bij het gebruik van CSII. Ook jonge patiënten zijn goede kandidaten voor het gebruik van CSII gezien de kans op het ontwikkelen van complicaties wordt verminderd door een goede regulatie en zij vaker een onregelmatig leven hebben. Bij andere specialismen wordt bij het gebruik van bepaalde behandelingen uitgegaan van het principe 'no cure, no pay'. Het valt wellicht ook te overwegen om dit met de fabrikanten van de insulinepompen af te spreken, aangezien het een therapie betreft die duurder is dan de standaardbehandeling. CSII geeft geen betere regulatie bij mensen met DM2 ten op zichte van MDI. Ook geeft het niet duidelijk minder hypoglykemieën. Er zijn jongere mensen met DM2 ( < 50 jaar) en CSII, die formeel DM2 hebben op basis van afwezigheid van antistoffen tegen GAD, afwezigheid van ketoacidose en een korte behandeling met orale hypoglykemica in het verleden. Voor deze mensen is er geen biologisch plausibele verklaring waarom zij anders zouden reageren op CSII dan mensen met DM1. Het verdient dan ook aanbeveling voor deze mensen de conclusies voor DM1 over te nemen. Deze mensen zijn in de bovengenoemde literatuur niet onderzocht of vielen mogelijk onder DM CGMS is in Nederland een relatief nieuwe bloedglucosemonitoring methode met duidelijke, maar beperkte voordelen boven SMBG. Het prijsverschil is ongeveer 3500,- op jaarbasis. Beschikbaarheid van de voorzieningen is beperkt en onderhevig aan strenge eisen. In Nederland is CGMS alleen geindiceerd bij mensen met DM1 met CSII en HbA1c > 64 mmol/mol en adequate monitoring ( > 3x/dag smbg), bij zwangerschap bij DM1 of DM2 en eerst nadat psychologische counseling heeft plaatsgevonden De werkgroep ziet geen aanleiding momenteel af te wijken van deze drie adviezen, totdat er meer bewijs is verkregen. 14

15 345 Aanbevelingen Overweeg CSII bij patiënten met een ernstige insulineresistentie, individuele omstandigheden (bijvoorbeeld werksituatie), (ernstige) hypoglykemieën, voor en tijdens de zwangerschap en hypo-unawareness. De patiëntvoorkeur weegt zwaar. Terughoudendheid is geboden bij mensen die ouder, adipeus zijn en type 2 diabetes hebben. Overweeg (in het geval van de hierboven omschreven criteria) CSII in te zetten bij mensen met diabetes type 2 die insulinedeficiënt zijn. Overweeg CGMS in te zetten bij mensen met diabets type 1 die al behandeld wordt met: - CSII en adequate monitoring (smbg > 3 dd) en nog onvoldoende metabole controle heeft bereikt; - HbA1c hoger dan 64 mmol/mol. Zet CGMS niet in bij mensen met diabetes type 1 zonder CSII. Overweeg geen CGMS bij type 1 diabetes zonder CSII. Zet CGMS niet in bij mensen met diabetes type 2, tenzij tijdens de zwangerschap. 350 Overweeg CGMS alleen bij zwangere vrouwen met diabetes type 2. 15

16 Literatuur Battelino, T., Conget, I., Olsen, B., Schütz-Fuhrmann, I., Hommel, E., Hoogma, R., Schierloh, U., Sulli, N., (2012). The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomized controlled trial. Diabetologia, 55, Bolli, G.B., Kerr, D., Thomas, R., Torlone, E., Sola-Gazagnes, A., Vitacolonna, E., Selam, J.L., & Home, P.D. (2009). Comparison of a multiple daily insulin injection regimen (basal once-daily glargine plus mealtime lispro) and continuous subcutaneous insuline infusion (lispro) in type 1 diabetes. Diabetes care, 32(7), DCCT and EDIC. The Diabetes Control and Complications Trial and Follow-up Study, Derosa, G., Maffioli, P., D'Angelo, A., At Salvadeo, S., Ferrari, I., Fogari, E., Mereu, R., Gravina, A., Palumbo, I., Randazzo, S., & Cicero, A.F.G. (2009). Effects of insulin therapy with continuous subcutaneous insuline infusion (CSII) in diabetic patients: comparison with multi-daily insulin injections therapy. Endocrine Journal, 56(4), Doyle, E.A., Weinzimer, S.A., Steffen, A.T., Ahern, J.A., Vincent, M., & Tamborlane, W.V. (2004). A randomized, prospective trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine. Diabetes Care, 27(7), Fatourechi, M.M., Kudva, Y.C., Murad, M.H., Elamin, M.B., Tabini, C.C., & Montori, V.M. (2009). Hypoglycemia with intensive insulin therapy: a systematic review and meta-analyses of randomized trials of continuous insulin infusion versus multiple daily injections. J Clin Endocrinol Metab., 94(3), Hirsch, I.B., Abelseth, J., Bode, B.W., Fischer, J.S., Kaufman, F.R., Mastrototaro, J, Parkin CG, Wolpert HA,... (2008). Sensor-augmented insulin pump therapy: Results of the first randomized treat-to-target study. Diabetes Technology and Therapeutics, 5, Hoogma, R.P.L.M., Hoekstra, J.B., Michels, B.P., & Levi, M. (2006). Comparison between multiple daily insulin injection therapy (MDI) and continuous subcutaneous insulin infusion therapy (CSII), results of the five nations study. Diabetes Research & Clinical Practice, 74(2), S Langendam, M., Luif, Y.M., Hooft, L., de Vries, J.H., Mudde, A.H., Scholten, R.P.J.M. (2012). Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. The Cochrane Collaboration, 1, CD Misso, M.L., Egberts, K.J., Page, M., O Connor, D., & Shaw, J. (2010). Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus. The Cochrane Library, Issue 1. 16

17 Retnakaran, R., Hochman, J., de Vries, J.H., Hanaire-Broutin, H., Heine, R.J., Melki, V., & Zinman, B..(2004). Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections: the impact of baseline A1c. Diabetes Care, 27(11), Tsui, E., Barnie, A., Ross, S., Parkes, R., & Zinman, B. (2001). Intensive insulin therapy with insulin lispro: a randomized trial of continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injection. Diabetes Care, 24(10),

18 Uitgangsvraag 3 Welke mate van zelfcontrole is optimaal bij Continuous Subcutaneous Insulin Infusion 395 (CSII) gebruikers om betere resultaten in de bloedsuikerregulatie te krijgen? Inleiding Een intensieve en kostbare behandeling als CSII dient door zowel behandelaar als patiënt optimaal te worden uitgevoerd. De winst van CSII is het snel en regelmatig kunnen adapteren van de behandeling op de veranderende situaties, teneinde de metabole regulatie optimaal te houden en zo weinig mogelijk hypoglykemieën en hyperglykemieën te krijgen. In de Amerikaanse richtlijn (ADA) wordt aangegeven dat bij intensieve insulinetherapie een minimum aantal van drie bloedglucosemetingen per dag gepaard gaat met betere uitkomsten, liefst vaker. De praktijk is dat een groot gedeelte van de mensen met CSII weinig frequent meet en daarmee kostbare feedbackmomenten van hun regulatie missen. Is er in de literatuur voldoende bewijskracht voor frequente zelfcontrole bij intensief behandelde patiënten? De EADV heeft in haar richtlijn over zelfcontrole aangegeven, dat voor personen met diabetes die behandeld worden met MDI of CSII, viermaal daags bloedglucose meten optimaal is en aanbevolen wordt. De NIV heeft op zich geen reden hiervan af te wijken. Methode literatuuranalyse Er is gezocht naar literatuur waarin de frequentie van zelfcontrole van de bloedglucosewaarden wordt vergeleken bij volwassen mensen (20-60 jaar) met DM1 en DM2 die insulinepomptherapie volgen. De uitkomstwaarden waren: glycemische controle (HbA1c), microvasculaire complicaties, macrovasculaire complicaties, overleving, morbiditeit, (ernstige) hypoglykemie en ziekenhuisopname als uitkomstmaat. In 2010 bracht de American Diabetes Association (ADA) een advies uit over de frequentie waarmee de bloedglucosespiegel gecontroleerd moet worden bij patiënten met Diabetes Mellitus (DM) die gebruik maken van MII (Multiple Insulin Injections) of CSII (insuline pomp therapie). In 2011 werd deze aanbeveling bij een update van de richtlijn behouden (Standards of Medical Care in Diabetes 2012). De werkgroep heeft besloten, in dit hoofdstuk, deze aanbeveling over te nemen zonder een systematisch review te verrichten. De ADA baseert de aanbeveling op twee studies; een grote database studie (Ziegler et al., 2011) en de systematische review van Welschen et al. (2005) 18

19 wordt aangehaald. Deze systematische review geeft echter geen antwoord op de vraagstelling van dit hoofdstuk en is daarom ook niet meegenomen in dit hoofdstuk. Het betreft hier een ADA c/e-level aanbevelingen. De NICE, SIGN, Duitse en Canadese richtlijn is gecontroleerd op tegenstrijdigheden in de aanbeveling. In deze richtlijnen stond echter niets over frequentie van zelfcontrole bij patiënten met DM1 en DM2 die insulinepomptherapie volgen. Er is geen update van literatuur over de laatste drie jaar gedaan, omdat de meest recente studie die de aanbeveling ondersteunt uit 2011 komt Samenvatting van de literatuur Een grote databasestudie (Ziegler et al., 2011) correleert de frequentie van zelfcontrole op de bloedglucosespiegel aan de kwaliteit van de metabole controle, gemeten aan de hand van het hemoglobine A1C (HbA1c), de frequentie van hypoglycemie en ketoacidose, en keek in hoeverre de assosiatie tussen het zelf controleren van de bloedglucosespiegel en deze uitkomstmaten beïnvloed worden door de leeftijd van de patiënten of het behandelregime. Voor de analyse werden de patiënten ingedeeld in groepen naar leeftijd ((0-5 jr., n =1989, 7,4%; 6-12 jr., n = 7568, 28,3%; en >12 jr.,n = 17166, 64,2%)) en behandeling (insulin infusion (CSII), n = 3142, 11,7%; multiple daily injections (MDI, 4 of meer dagelijkse injecties), n = 18565, 69,5%; en standaard therapie (ST, 3 of minder dagelijkse injecties), n = 5016, 18,8%). De studie laat een sterke associatie zien tussen meerdere keren per dag zelfcontrole toepassen (range 0-5 keer per dag) en een beter metabole controle bij adolescenten boven de 12 jaar (aanzienlijke verbetering van de metabole controle (HbA1c) bij twee of meer zelfcontrole bloedglucose metingen per dag), maar niet in jonge kinderen, met DM1, onafhankelijk van het behandelregime. De frequentie van zelfcontrole verschilde significant in de verschillende groepen (p < 0,001), maar alleen voor de CSII groep was de frequentie aanzienlijk hoger, 5,3 keer per dag (CSII) vs 4,7 keer per dag (MDI) vs 4,6 keer per dag (standaardtherapie). De zelfcontrolefrequentie was significant geassocieerd met betere metabole controle met een daling van het HbA1c van 0,2% voor één afzonderlijke zelfcontrole meting per dag (p < 0,001). Het verhogen van de zelfcontrole boven de vijf keer per dag leverde geen verdere verbetering op. 19

20 Deze studie is echter gedaan onder kinderen en adolescenten (13-18 jaar), het is niet duidelijk of de resultaten van deze studie ook voor volwassenen gelden, wat wel de doelgroep van deze richtlijn is. Daarnaast is het een observationele studie. Beide punten zorgen ervoor dat de mate van bewijs als zeer laag wordt gegradeerd. Deze studie van Ziegler et al. (2011) is zowel door de ADA als door de EADV als belangrijkste literatuurbron gebruikt voor het opstellen van aanbevelingen betreffende de zelfcontrolefrequentie. Conclusies ZEER LAAG Een hogere frequentie van zelfcontrole (HbA1c) bij adolescenten (13-18 jaar) met DM type 1 is geassocieerd met een lager HbA1C. ADA Diabetes Care, January 2012; Ziegler et al., Overwegingen Vanuit de praktijk is duidelijk dat wanneer mensen met DM meer controleren en van daaruit ook anticiperen op de gevonden waarden een betere regulatie bereiken, dan diegene die dat niet doen. Een goed voorbeeld zijn de zwangere vrouwen met DM die over het algemeen frequent controleren en reguleren aan de hand van de gevonden waarden. Voor zover ons bekend is het meest ideale plaatje viermaal daags zelfcontrole met zelfregulatie en is er geen direct bewijs dat meer controleren additioneel meer effect bewerkstelligd. Er is op basis van de praktische ervaring gebleken dat mensen die gebruik maken van een KH/Insuline ratio en deze ook combineren met een viermaal daags controle schema over het algemeen tot een betere instelling komen. Ook al het ontbreekt het aan wetenschappelijk bewijs voor volwassenen, mogen we verwachten dat als het viermaal daags controleren bij de moeilijke groep van adolescenten een beter resultaat geeft, dit vermoedelijk ook voor een veel minder moeilijk te reguleren groep als volwassenen zal opgaan. Door de komst van e-health en andere vormen van communicatie zal het controleren en anticiperen op de glucosewaarden aanleiding kunnen geven tot betere regulatie. 20

21 Uit de Richtlijn en aanbevelingen voor laboratorium analyse in de diagnose en management van diabetes mellitus (Sacks et al., 2002) blijkt dat de accuraatheid waarmee zelf bloedglucosespiegels worden gecontroleerd afhankelijk is van de gebruiker. De ADA beschrijft in een expert opinion dat het belangrijk is om de techniek hoe een patiënt de controle uitvoert per patiënt te evalueren. Optimale zelfcontrole zorgt voor een goede interpretatie van de data. Patiënten moeten leren hoe ze de controlegegevens moeten gebruiken voor een juiste inname van eten, beweging of medicatieinname om hun glycemische doelen te behalen en de controlevaardigheid zou regelmatig geëvalueerd moeten worden. Ook de huidige mogelijkheden van e-health kunnen bij frequent meten worden ingezet om sneller en gerichter de behandeling aan te passen en zodoende de regulatie te trachten te verbeteren. Aanbevelingen Adviseer aan patiënten die gebruik maken MDI of insulinepomptherapie drie of meer keer per 500 dag hun bloedglucosespiegel te controleren. Literatuur ADA. (2012). Clinical Practice Recommendations Sacks, D.B., Bruns, D.E., Goldstein, D.E., Maclaren, N.K., McDonald, J.M., & Parrott, M. (2002). Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem., 48, Welschen, L.M., Bloemendal, E., Nijpels, G., Dekker, J.M., Heine, R.J., Stalman, W.A., & Bouter, L.M. (2005). Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care, 28, Ziegler, R., Heidtmann, B., Hilgard, D., Hofer, S., Rosenbauer, J., Holl, R. & DPV-Wiss-Initiative. (2011). Frequency of SMBG correlates with HbA1c and acute complications in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes., 12,

22 Uitgangsvraag 4 Waaraan dient een diabetes team te voldoen om adequate CSII zorg te kunnen leveren? Inleiding Gespecialiseerde diabeteszorg in de vorm van CSII en FIT (Flexibele Insuline Therapie) vergt van zowel gebruiker/patiënt als van zorgverlener een bepaalde inzet, voordat een optimaal resultaat met deze geavanceerde behandeling daadwerkelijk bereikt kan worden. Naast regelmatige metingen en interpretering ervan door de patiënt vereist dit ook een zekere mate van snelheid waarmee een patiënt geholpen kan worden met zijn/haar vragen als deze in zijn/haar poging tot zelfregulatie ondanks alle inspanningen zelf niet verder kan komen en gezien de ingewikkeldheid van de behandeling hij/zij geen adequaat beroep kan doen op de eerstelijns voorzieningen. In hoeverre moet de tweede lijn dan dag en nacht klaarstaan om patiënten met deze ingewikkelde behandeling terzijde te staan? Samenvatting van de literatuur Er is beschreven waar een diabetesteam minimaal aan moet voldoen, anders dan wat er in 535 buitenlandse richtlijnen staat (SIGN, 2010; NICE, 2008; NICE, 2010; ADA, 2012; Duitse richtlijn, 2011). Deze richtlijnen geven alleen aan dat een diabetesteam minimaal dient te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog. Dit komt overeen met de NDF zorgstandaard. 540 Conclusies NO GRADE De buitenlandse richtlijnen over diabetes mellitus geven aan dat een diabetesteam minimaal dient te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog. SIGN, 2010; NICE, 2008; NICE, 2010; ADA, 2012; Duitse richtlijn, 2011; NDF Zorgstandaard 22

23 Overwegingen Naar aanleiding van de internationale richtlijnen, in zoverre deze beschikbaar zijn, dient een diabetesteam om adequate insulinepomptherapie te leveren, minimaal uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog te bestaan. Van belang is dat de indicatie tot het overgaan naar CSII in een MDO met alle betrokkenen goed wordt vastgelegd, het liefst middels een elektronisch diabetesdossier. Alvorens tot een dergelijke indicatie te komen, is het van belang dat de patiënt middels een dagboek met sensor heeft laten zien voldoende kennis en kunde heeft om zijn/haar diabetes optimaal te kunnen behandelen. Behoudens de minimale samenstelling van een diabetesteam, dient ook een goede 24/7 dienstregeling te bestaan met een goede en deskundige achterwacht opdat de mensen met insulinepomptherapie, maar ook diegene met FIT niet in acute situaties dienen terug te vallen op de SEH-functie van een ziekenhuis. Gezien de huidige ontwikkelingen zijn wij van mening dat er een minimum aantal mensen met een insulinepomp behandeld dient te worden om een adequate zorg aan hen te kunnen leveren, waarbij een ziekenhuis in de gelegenheid gebracht moet kunnen worden, bijvoorbeeld door ondersteuning van derden, om aan dit aantal in de loop van de jaren te kunnen voldoen. Om in de toekomst een dergelijke zorg te kunnen aanbieden als ziekenhuis, zien wij ook de mogelijkheid om een samenwerking tussen een aantal klinieken af te spreken, waarbij een gezamenlijk MDO plaatsvindt om de indicatie optimaal te kunnen stellen. Op basis van de huidige gegevens lijkt een minimum van 40 patiënten met CSII nodig te zijn om een adequate zorg aan de mensen te kunnen leveren. Bij dit aantal patienten wordt het team in elk geval één-viermaal per week geconfronteerd met de problematiek. Indien het team niet de gewenste situatie kent en er ook geen ervaring met CSII-therapie in de mate als hiervoor geschetst is heeft, dient een dergelijke therapie in dit betreffende ziekenhuis niet aangeboden te worden. CSII-therapie is geen therapie die plaats kan vinden in de eerste lijn, daar in die setting onvoldoende ervaring en deskundigheid is. 23

24 Aanbevelingen Een diabetesteam dient minimaal te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog. Zorg voor een adequate 24/7 uur bereikbaarheid van een persoon met expertise uit het diabetesteam Literatuur ADA, (2012). Clinical Practice Recommendations. Duitse richtlijn. (2011). Therapie des Typ-1-Diabetes. NICE, (2008).(Multiple) Technology Appraisal Guidance No insulin pump therapy. NICE, (2010).Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. SIGN, (2010). Management of diabetes. A national clinical guideline

25 Uitgangsvraag Is CIPII (Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion) beter dan CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) voor geselecteerde patiënten? Inleiding CIPII is een vorm van insulinetoediening waarbij insuline middels een pomp continu intraperitoneaal wordt afgegeven, het zij via een implanteerbare pomp of een intraperitoneale catheter met een externe pomp. Doordat insuline intraperitoneaal wordt gegeven, wordt het direct via het poortadersysteem opgenomen en werkt dan ook direct op de lever, hetgeen veel meer overeenkomt met de normale fysiologie van insuline-afgifte, in tegenstelling tot de gangbare wijze van insuline subcutaan toe te dienen. In Nederland doet zich de specifieke situatie voor dat naast CSII ook continu intraperitoneale insuline infusie (CIPII) geboden kan worden in een beperkt aantal gespecialiseerde centra (Zwolle, Gouda) voor die patiënten die ondanks een intensieve behandeling met CSII en CGMS hun doelstelling niet halen en waarbij de DM leidt tot aanzienlijke morbiditeit, gemeten aan frequente majeure hypoglykemieën. Deze patiënten kunnen ook in aanmerking komen voor eilandjestransplantatie (Leiden), hetgeen niet binnen de reguliere zorg valt. In deze richtlijn wordt aangegeven of en zo ja, wat de meerwaarde is van CIPII boven CSII Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van CSII en CIPII wordt vergeleken bij mensen met DM1, met daarbij glycaemische controle (HbA1c), hypoglykemie, kwaliteit van leven en complicaties van de behandeling als uitkomstmaat. Er is gezocht binnen de periode op systematische reviews en RCT s, in de database Medline. Uit het totaal van negen treffers werden op basis van titel en abstract, drie artikelen geselecteerd. Deze artikelen betreffen twee studies; één randomized controlled trail (RCT)(Liebl et al., 2009) en een open-label, prospectieve, cross-over, randomized studie. Van de laatste studie zijn twee artikelen verschenen (Logtenberg et al., 2009; 2010). Aangezien er weinig gerandomiseerd onderzoek heeft plaatsgevonden, hebben we besloten om ook een observationele studie te bespreken. Dit betreft een retrospectief observationeel onderzoek van Schaepelynck et al., Ook hebben we een retrospectief observationeel onderzoek betreffende de complicaties toegevoegd (Haveman et al., 2010). 25

26 Samenvatting van de literatuur De zoekactie leverde een open-label, prospectieve, cross-over, randomized studie op, waarover twee artikelen zijn verschenen. Logtenberg et al. (2009) keken voornamelijk naar de veiligheid en doelmatigheid van CIPII vergeleken met subcutane insulinetherapie. Logtenberg et al. (2010) onderzochten het effect van CIPII op de uitkomstmaat kwaliteit van leven en behandelingstevredenheid in vergelijking met subcutane insulinetherapie. Beide artikelen gebruikten dezelfde onderzoekspopulatie; mensen met niet goed ingestelde DM1. De inclusiecriteria van Logtenberg et al., 2009 en 2010, en de belangrijkste karakteristieken van de geselecteerde studies zijn te vinden in de evidence-tabel (zie bijlage). De studies gebruikten de volgende uitkomstmaten: glycaemische controle (HbA1c), hypoglykemie en kwaliteit van leven. Het HbA1c daalde significant meer bij de groep met CIPII. Er was geen significant verschil tussen het aantal hypoglycemieën. Patiënten met CIPII waren een significant groter deel van de tijd euglycemisch. Wat betreft de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven was er een duidelijke verbetering en ook de behandelingstevredenheid verbeterde. De randomized control trial van Liebl et al., 2009, vergelijkt CIPII en CSII op de volgende uitkomstmaten: hypoglykemieën, glycemische controle, kwaliteit van leven en veiligheid. Het betreft een cross-over studie. De belangrijkste karakteristieken van de studie zijn terug te vinden in de evidence-tabel (zie bijlage). Er is geen significant verschil tussen het aantal hypoglykemieën. Er was in deze studie een trend van afname van het aantal hypoglykemieën na een aantal maanden in de CIPII groep zichtbaar. Tevens zijn er significant minder ernstige hypoglykemieën bij CIPII (38,4 vs 86,1, p=0,013). Er is geen verschil in HbA1c vastgesteld. CIPII geeft een grote kans op complicaties. Na start met CIPII is er overall een toename van kwaliteit van leven. Ook bij CSII is er verbetering in kwaliteit van leven. De observationele studie van Schaepelynck et al. (2011) beoordeelde het effect op het HbA1c en de bijwerkingen na start met CIPII. Er was geen controlegroep en de resultaten werden vergeleken met baseline. Na één jaar follow-up was er een significante daling van het HbA1c (7,9 ± 1,2% naar 7,6 ± 1,2%, p<0.001) zichtbaar bij CIPII en dit bleef hetzelfde over een periode van vijf jaar. 26

27 De retrospectieve observationele cohortstudie van Haveman et al. (2010) beoordeelde de complicaties en de tijd tot heroperatie bij CIPII. Bij de externe pomp komen katheterobstructie, 655 infectie en pijn frequent voor als complicatie. Hiervoor is vaak een heroperatie noodzakelijk. De afgelopen jaren is het aantal complicaties gedaald ten opzichte van de periode voor Voor het verwisselen van de batterij is ook een operatie noodzakelijk. Gemiddeld was de mediane operatie-vrije periode voor maanden en na 2000 was dit 78 maanden Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht: - Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op de glycaemische regulatie (HbA1C); er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). - Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van CSII op het voorkomen van ernstige hypoglycemieen. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval. - Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op de kwaliteit van leven. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval. - Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op het voorkomen van complicaties. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval. 680 Op basis van de huidige stand van zaken lijkt er een kleine groep mensen voor CIPII in aanmerking te komen. In de komende jaren zal er ook veel aandacht besteed dienen te worden aan de veiligheid en duurzaamheid van de thans twee aanwezige systemen. Het lijkt dan ook opportuun om deze therapie alleen voor de huidige twee centra toe te staan, opdat er voldoende expertise opgebouwd wordt met deze vorm van behandeling. 27

28 685 Conclusies LAAG Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een geselecteerde patiëntengroep leidt tot een betere regulatie. Logtenberg et al., 2009; 2010; Schaepelynck et al., 2011 ZEER LAAG Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een geselecteerde patiëntengroep leidt tot minder voorkomen van ernstige hypoglycemieën. Liebl et al., 2009 ZEER LAAG Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een sterk geselecteerde patiëntengroep leidt tot een betere kwaliteit van leven. Logtenberg et al., 2010; Liebl et al., ZEER LAAG Er zijn aanwijzingen dat CIPII een hoge kans op complicaties en heroperaties geeft. Haveman et al., 2010; Liebl et al.,

29 Overwegingen Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een sterk geselecteerde patiëntengroep voordelen biedt wat betreft aantal ernstige hypoglycemieën, regulatie en kwaliteit van leven. De jaarlijkse kosten voor CIPII zijn echter ,- tegenover 4.810,- euro voor CSII (Logtenberg et al., 2010). In de literatuur worden bij CIPII middels een externe pomp met een inwendig geplaatste catheter meer complicaties beschreven dan bij CSII. CIPII is in Nederland momenteel slechts in twee centra beschikbaar. De werkgroep is van mening dat de therapie met CSII eerst dient te worden geoptimaliseerd met CGMS. Indien dat geen verbetering van de regulatie geeft, kan behandeling met CIPII worden overwogen. Het is een therapie die gezien de complexiteit, beperkte beschikbaarheid, kosten en kans op complicaties alleen moet worden toegepast indien er geen andere opties meer zijn. 705 Als andere laatste optie zou eilandjestransplantatie kunnen worden overwogen. Dit is nog een experimentele behandeling. De kosten hiervan in het het eerste jaar worden geschat op ,-. In Nederland is deze behandeling alleen in Leiden mogelijk. Aanbevelingen Schrijft CIPII niet standaard voor, alleen als laatste redmiddel. 710 Overweeg CIPII bij patiënten met type 1 met ernstige hypoglycemieën Literatuur Haveman, J.W., Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Groenier, K.H., Bilo, H.J., & Blomme, A.M. (2010). Sugical aspects and complications of continuous intraperitoneal insulin infusion with an implantable pump. Langenbecks Arch Surg., 395, Liebl, A., Hoogma, R., Renard, E., Geelhoed-Duijvestijn, P.H., Klein, E., Diglas, J., Kessler, L., Melki, V. (2009). A reduction in severe hypoglycaemia in type 1 diabetes in a randomized crossover study of continuous intraperitoneal compared with subcutaneous insulin infusion. Diabetes Obes Metab., 11(11), Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Houweling, S.T., Groenier, K.H., Gans, R.O., van Ballegooie, E., & Bilo, H.J. (2009). Improved glycemic control with intraperitoneal versus subcutaneous insulin in type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 32(8),