Aggressive lipid lowering in patients with familial hypercholesterolaemia van Wissen, S.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Aggressive lipid lowering in patients with familial hypercholesterolaemia van Wissen, S. Link to publication Citation for published version (APA): van Wissen, S. (2003). Aggressive lipid lowering in patients with familial hypercholesterolaemia General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 17 jan. 2017

2 yi^.-twtft&^j^^'-jlq^-ï^y*'yi^.-twtft&^j^^'-jlq^-ï^y*' -.-.r _ ^. v- ^rir. J^ir^HJS^^^T. J^^.- r+ g g -yy J ^ -. --,.,..

3

4 Samenvatting g Hart-- en vaatziekten (HVZ) vormen de belangrijkste doodsoorzaak in de meest ontwikkelde en sindss kort ook in de zich ontwikkelende landen. Atherosclerose (aderverkalking) ligt in de overgrote meerderheidd aan deze aandoening ten grondslag. Dee pathogenese van atherosclerose berust niet op één oorzaak, maar op complexe interactie van elkaarr versterkende factoren. Met name stoornissen in de vetstofwisseling spelen een centrale rol bijj de initiatie en de progressie van het atherosclerotisch proces. Familairee hypercholesterolaemie (FH) is een erfelijke (autosomaal dominante) aandoening van hett lipiden (vet) metabolisme. De oorzaak is een verandering (mutatie) in het 'low density lipoprotein 11 gen dat codeert voor de 'low density lipoprotein' (LDL) receptor. Hierdoor is het aantall LDL receptoren in de lever verminderd en in het plasma (bloed) stijgt het LDL-cholesterol (LDL-c),, beter bekend als het slechte cholesterol, 2- tot 3-maal. Karakteristiek voor de ziekte is dee aanwezigheid van xanthomen {peesverdikkingen) op onder andere de achillespezen en pezen vann de handen, als ook een arcus lipoides (cholesterol ring) in de ogen. Doordatt LDL-c in het plasma verhoogd is, wordt er ook meer LDL-c in de vaatwand afgezet. Hierdoorr verloopt het proces van atherosclerose (aderverkalking) sneller in FH patiënten. Voorts iss er een grote kans op premature atherosclerose (vroegtijdige hart- en vaatziekten). Echterr naast het verhoogde LDL-c zijn er nog andererisicofactoren,die het atheroscl erotisch proces kunnenn beïnvloeden (hoofdstuk 1). Zo is er het ontstekingsproces. Het 'high sensitive C-reactive protein'' (hs-crp) is hiervoor een marker. Verder zou het toll-like receptor 4 (TLR4) een rol in dit process spelen. Naast ontsteking spelen er ook immunologische processen een rol, zoals CD40 ligand (CD40L).. Ten slotte is ook derisicofactorfibrinogeen mogelijk betrokken in dit proces. Behalvee het LDL-c speelt ook 'high density lipoprotein' cholesterol (HDL-c), het goede cholesterol, eenn rol. Hogere HDL-c waarden in het plasma beschermen tegen atherosclerose in zowel de algemenee bevolking als in FH patiënten. Eenn ander deeltje in het vet metabolisme dat mogelijk een rol speelt in het atheroscl erotisch process is het lipoproteïne (a) (Lp(a)). Dit deeltje lijkt op het LDL deeltje en is in FH patiënten vaakk verhoogd. Eenn methode om het atherosclerotisch proces te meten op een eenvoudige, relatief goedkope en niett invasieve manier is met behulp van de echo. Op plaatsen waar de arteriën (slagaders) oppervlakkigg lopen (zoals in de hals en lies) kan men de vaatwanddikte meten, ofwel de 'intimamediaa thickness' (1MT). Een verdikte IMT geeft een grotere kans op het krijgen van HVZ

5 Omm het atherosclerotisch proces te vertragen in FH patiënten kan men het LDL-c in het plasma verminderenn met behulp van geneesmiddelen, die het cholesterol verlagen. De eerste keuze op dit momentt is de HMG-CoA reductase remmer, ofwel de statine. De effecten van statines op het atherosclerotischh proces kunnen door de IMT met echo te meten worden bekeken (hoofdstuk 1). Inn hoofdstuk 2 worden de opzet en de patiënten karakteristieken van de ASAP (effects of Atorvastatinn versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) studie besproken. De ASAP studiee was opgezet om te kijken of een agressieve verlaging van het cholesterol met atorvastatine (Lipitor )) 80 mg (hoogste dosering) per dag het atherosclerotisch proces meer kon vertragen dan (toentertijd)) conventionele lipidenverlaging met simvastatine (Zocor ) 40 mg per dag in FH patiënten.. Om dit te bestuderen werden 325 FH patiënten dubbelblind, gerandomiseerd naar atorvastatinee 80 mg of simvastatine 40 mg. Inn hoofdstuk 3 beschrijven we de resultaten van de ASAP studie. Atorvastatine 80 mg verlaagde, zoalss verwacht, het totaal cholesterol, LDL-c en triglyceriden significant meer dan de simvastatine 400 mg. Ook IMT verschilde significant tussen de 2 groepen. In de atorvastatine groep verminderde dee IMT na 2 jaar met mm, terwijl in de simvastatine groep de IMT met mm toenam. Beidee geneesmiddelen werden overigens goed verdragen en waren veilig. Inn hoofdstuk 4 bespreken we het effect van de statinebehandeling op de ontstekingsmarker hs- CRP.. Aan het begin van de studie was hs-crp in beide groepen duidelijk verhoogd. Na 2 jaar behandelingg daalde zowel in atorvastatine als in de simvastatine groep het hs-crp. Echter de dalingg was het grootst in de agressief behandelde groep. Voorts lijkt de IMT meer af te nemen in diee patiënten, die na behandeling de meeste hs-crp daling hebben. Inn hoofdstuk 5 wordt een recent ontdekte polymorfisme (genetische variatie) in het toll-like receptor 44 (TLR4) in de ASAP studie bestudeerd. Het Asp299Gly allel van het TLR4 gen geeft een verminderde ontstekingsreactiee en mogelijk daardoor ook een verminderde IMT in gezonde vrijwilligers. De rol vann TLR4 in FH patiënten was echter nog niet duidelijk. In de ASAP studie had 10.9% van de patiëntenn dit Asp299Gly allel. Hoewel de IMT in deze patiënten minder dik was, was dit verschil niett significant. Ook de behandeling met statines werd niet door Asp299Gly beïnvloed. Mogelijk speeltt dit polymorfisme geen grote rol in het atherosclerotische proces in FH patiënten. Hett immunologische proces wordt aan de hand van het CD40L besproken in hoofdstuk 6. Bekend 142 2

6 Samenvatting g iss dat CD40Lwaarden verhoogd zijn in patiënten met onstabiele angina pectoris (een dreigend hartinfarct).. Uit onze studie komt naar voren dat in FH patiënten de CD40L waarden ook verhoogd zijnn (ongeveer 27 maal). Daarnaast dalen deze waarden ongeveer 40% na behandeling met statines. Inn hoofdstuk 7 komt een andere marker voor HVZ, fibrinogeen, aanbod. Hogere waarden van fibrinogeenn geven een verhoogde kans op HVZ. In het verleden zijn zowel stijgingen als dalingen vann het fibrinogeen na behandeling met statines beschreven. In ASAP hebben we de lange termijneffectenn van statines opfibrinogeenwaarden en de effecten op IMT bekeken. Na 2 jaar behandelenn stijgt in zowel de atorvastatine als in de simvastatine groep het fibrinogeen (ongeveer 3.7%).. Deze stijging was echter niet gecorreleerd met IMT veranderingen. Kortom, de kleine stijging vann het fibrinogeen door statines lijkt geen invloed te hebben op het atherosclerostisch proces. Hett HDL metabolisme wordt besproken in hoofdstuk 8. Het HDL metabolisme zorgt onder andere voorr het 'reverse cholesterol transport' (terug transport van cholesterol) van de vaatwand naar de lever.. In ASAP werden verschillende deeltjes en enzymen gemeten die een rol spelen in het HDL metabolisme.. Hoewel er wel enkele verschillen tussen de 2 statinebehandelingen waren, kunnen wee concluderen dat zowel atorvastatine als simvastatine zorgen voor een toename van het HDLc,, LpA-1 en groot HDL geven en daarnaast een vermindering van apoa-ii, klein HDL en het CETP.. Deze combinatie draagt waarschijnlijk bij aan de vermindering van de aderverkalking (anti-atherosclerotischee effect) van statines. Er was geen fundamenteel verschil tussen atorvastatine enn simvastatin op het HDL metabolisme. Hoofdstukk 9 behandelt de invloed van statinebehandeling op lipoproteïne (a) (Lp(a)). Aan het beginn van de studie is er sprake van een verhoogd Lp{a). Na 2 jaar behandelen daalt het Lp(a) in zowell de atorvastatine als de simvastatine groep met respectievelijk 22% en 19%. Deze daling wass echter niet gerelateerd aan de veranderingen in de IMT. Dit zou kunnen betekenen, dat Lp(a) inn FH patiënten geen grote rol speelt in het atherosclerotisch proces. Inn hoofdstuk 10 bespreken we het effect van de 2 behandelingen op de IMT in de liesarterie en de invloedd op plaques in de arteriën. Atorvastatine 80 mg remt het atheroscerotisch proces in de liesarteriee meer dan simvastatine 40 mg. Verder hebben deze 2 statines in de halsarterie meer effectt op de IMT, terwijl ze in de liesarterie weer meer effect hebben op het aantal plaques. Concluderendd kunnen we zeggen dat li pi den ver laging door statines het atherosclerotisch proces inn alle vaten in het lichaam beïnvloedt

7 Hoofdstukk 11 laat de resultaten van de ASAP-extensie studie zien. In de extensiestudie werden de patiëntenn uit de ASAP studie behandeld met atorvastatine 80 mg gedurende 2 extra jaren. Patiënten, diee al met atorvastatine 80 mg waren behandeld gedurende de eerste 2 jaar van de ASAP studie, lietenn geen verandering meer zien van de IMT. Echter in de patiënten, die eerst behandeld waren mett simvastatine 40 mg en in de extensiestudie met atorvastatine 80 mg, daalde nu de IMT in de halsslagaderr van 0.95 mm naar 0.91 mm. De behandeling van FH patiënten met atorvastatine 80 mgg gedurende een lange periode werd goed verdragen en was veilig. Naa de besproken hoofdstukken van dit proefschrift kunnen we zeggen dat er verschillende risicofactorenn voor HVZ in FH patiënten zijn en dat statines een aantal van deze risicofactoren kunnenn beïnvloeden. Daarnaast is duidelijk geworden dat hoge dosis staline de IMT kan verminderen.. Voorts is de behandeling met statines veilig en wordt deze door patiënten ook goed verdragen.. Gezien onze data concluderen wij, dat FH patiënten met hoge dosis (atorva)statine moetenn worden behandeld, aangezien dit veilig is, de vaatwand dikte vermindert en naar verwachtingg op de lange termijn ook de kans op HVZ in FH patiënten wordt verminderd of langdurigg wordt uitgesteld