Waldenstrom Macroglobulinemie

Transcriptie

1 Waldenstrom Macroglobulinemie André Mulder 6 e Symposium Hematomorfologie Rotterdam, 2016

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen Bedrijfsnamen

3 Casus Man, 1965 Reden van verwijzing: verdere diagnostiek bij aanwezigheid IgM M-proteine met multifocale motorische polyneuropathie

4 Casus Voorgeschiedenis: 2012: nierstenen waarvoor vergruizing 2015: recent hypertensie 2016: verdenking multifocale motorische neuropathie met anti GM2 positief IgM, waarvoor IVIG therapie

5 Casus Anamnese: Het gaat niet zo goed, spierzwakte, kan niet goed lopen, gevoelloos in de vingertoppen, klapvoet rechts, hij is onder controle bij de neuroloog Eetlust is goed, geen koorts, geen nachtzweten, slaapt wel slecht Intoxicaties: rookt niet, geen alcohol Allergieen: geen

6 Casus Lichamelijk onderzoek: Geen palpabel lymfklieren Hart en longen geen bijzonderheden Abdomen: soepel, geen organomegalie extremiteit: rechter been dunner dan de linkerbeen, klapvoet rechts Neurologisch onderzoek: beeld van multifocale motorische neuropathie

7 Casus Labonderzoek: Kappa-VLK 27,5 mg/l (< 20) Lambda-VLK 13,0 mg/l (< 32) IgG 12,5 g/l (7-16) IgA 1,2 g/l (0,7-4) IgM 10,5 g/l (0,4-2,3) M-component: 11,9 g/l, IgM-K, IgM anti GM2 positief.

8 Casus Labonderzoek: Leuco 7,2 10E9/l Hb 9,5 mmol/l Trombo E9/l Neutra gran 4,86 10E9/l Lymfo 1,58 10E9/l Mono 0,64 10E9/l Eos gran 0,08 10E9/l Basof gran 0,04 10E9/l Onrijpe Gran 0,02 10E9/l

9

10

11

12 Casus Handdiff: Geldrolvorming Enkele plasmacytoide lymfocyten

13 Casus Vraagstelling bij beenmergafname: Secundair aan maligniteit? Ziekte van Waldenström? IgM MM?

14

15

16

17 Casus Cytologie: Normaal celrijk, volkrijk crista-aspiraat van matige kwaliteit met een normaal actieve hematopoiese, circa 5% overwegend kleinere plasmacellen en ruim aantal kleine lymfocyten (16%), deels in losse opeenhopingen liggend.

18 Casus

19 Casus

20 Casus Flowcytometrie: Beenmergaspiratie met naast polyklonale B-cellen en plasmacellen ook 2% monoklonale B-cellen (62% van de B-cellen) met expressie van CD19, CD20,CD22,Kappa sterk,igm sterk,igd en negatief voor CD5,CD10 en CD23 en relatief sterk toegenomen aantal plasmacellen (56% van de plasmacellen) met expressie van CD45,CD38 sterk,cd138,synthese van IgM kappa en deels zonder CD19. Beeld kan passen bij een lymfoplasmacytair lymfoom.

21 Casus Cytologie: Normaal celrijk, volkrijk crista-aspiraat van matige kwaliteit met een normaal actieve hematopoiese, circa 5% overwegend kleinere plasmacellen en ruim aantal kleine lymfocyten (16%), deels in losse opeenhopingen liggend. In samenhang met flowcytometrieresultaten beeld meest passend bij LPL. PA/Histologie voor bevestiging afwachten.

22 Casus Cristabioptonderzoek: Goed beoordeelbaar beenmergbiopt, hypocellulair tot normocellulair, niet dysplastische hematopoese. Minder dan 5% plasmacellen, welke polyklonaal zijn voor kappa en lambda lichte ketens; geen aanwijzingen voor multiple myeloom. Interstitieel en deels geclusterd een gering toegenomen aantal B-cellen, geschat percentage ca. 5-10%. DD: reactief of niet nader te duiden kleincellig B-cel lymfoom.

23 Casus CT-PET: Normale FDG-PET-scan Geen aanwijzingen voor een ontstekingsproces in het lichaam

24 Casus Conclusie hematoloog: Waldenstrom macroglobulinemie met anti-gm2 IgM M-proteine en polyneuropathie, waarvoor behandeling met Rituximab (anti-cd20) gedurende 4 weken Controle: Hematoloog neuroloog

25 Waldenstrom Macroglobulinemia Jan Waldenström ( ) Incipient myelomatosis or essential hyperglobulinemia with fibrinogenopenia - a new syndrome? Acta Med Scand. 1944;117(3-4):216-47

26 Waldenstrom Macroglobulinemia B-cel non-hodgkin s lymfoom (B-NHL) met IgM plasmacytaire differentiatie Zeldzame ziekte: 3,5-5,5/mlj levensjaren Sporadische en familiaire vormen 20-25% asymptomatisch bij diagnose 70% binnen 10 jaren symptomen: cytopenieen (plt,hb) B-symptomen: koorts, vermageren, moeheid en nachtzweten uitgebreide lymfadenopathie/splenomegalie IgM: deposities, hyperviscositeit-gerelateerde bloedingen, perifere neuropathie

27 Waldenstrom Macroglobulinemia Diagnose: 1. IgM M-proteine (x g/l) 2. Lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) 3. Uitsluiten van andere LPD

28 B cellen plasmacel B cellen worden plasmacellen; plasmacellen produceren antistoffen; 1 plasmacel maakt 1 soort antistof

29 Normal polyclonal population of plasma cells monoclonal population of plasma cells

30 M-proteine / Paraproteine De aanwezigheid van een M-proteine geeft alleen aan dat er een clonale toename is van plasmacellen. M-proteine = maligne >80% van de M-proteines is benigne: MGUS of reactief! MGUS: Monoclonale gammopathie of undetermined significance

31

32

33 Diagnose: Waldenstrom Macroglobulinemia 1. IgM M-proteine (x g/l) 2. Lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) Mayo Clinic: BM > 10% LPL vs IgM MGUS 3. Uitsluiten van andere LPD

34 Waldentrom Macroglobulinemia Morfologie: LPL cellen: breed morfologisch spectrum van BLs PCs Karakteristiek: BM haarden: Kleine CLL-achtige lymfocyten Karakteristiek: Plasmacytoide lymfocyten Kleinere plasmacellen (onvolledig uitgerijpte PCs, upregulatie van PAX5 gen) Mestcellen

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52 Diagnose: Waldenstrom Macroglobulinemia 1. IgM M-proteine (x g/l) 2. BM biopt: Lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) Mayo Clinic: > 10% LPL vs IgM MGUS 3. Uitsluiten van andere lymfoproliferatieve ziekte

53 Waldenstrom Macroglobulinemia Kleincellig B-NHL met plasmacytaire differentiatie is niet per definitie een LPL DD: CLL/SLL Folliculair lymfoom Marginaal zone lymfoom (Mantelcel lymfoom)

54 CLL

55 Atypische CLL

56 Waldenstrom Macroglobulinemia LPL vs CLL/SLL: CLL: PA: proliferatiecentra IRF4/MUM1+ LPL: CD5+: 17% LPL: CD23+: 58%

57 Waldenstrom Macroglobulinemia Kleincellig B-NHL met plasmacytaire differentiatie is niet per definitie een LPL DD: CLL/SLL Folliculair lymfoom Marginaal zone lymfoom (Mantelcel lymfoom)

58 Leukemisch folliculair NHL

59 Waldenstrom Macroglobulinemia LPL vs FL: FL: PA: BCL2 en BCL6 rearrangement LPL: CD10+: 16%

60 Waldenstrom Macroglobulinemia Kleincellig B-NHL met plasmacytaire differentiatie is niet per definitie een LPL DD: CLL/SLL Folliculair lymfoom Marginaal zone lymfoom (Mantelcel lymfoom)

61 Leukemisch mantelcel lymfoom

62 LPL vs MCL: Waldenstrom Macroglobulinemia MCL: zelden plasmacytaire differentiatie LPL: CD5+: 17% MCL: normaal Cycline D1 expressie/t(11;14) MCL: normaal overexpressie SOX11

63 Waldenstrom Macroglobulinemia DD: CLL/SLL Folliculair lymfoom (Mantelcel lymfoom) Marginaal zone lymfoom!!

64 Leukemisch milt marginale zone lymfoom (SLVL)

65

66 Waldenstrom Macroglobulinemia LPL vs MZL (NMZL, EMZL, SMZL): IgM M-proteine: 15% MZL: ook geen specifiek immunofenotype PCs: CD45+ en CD19+

67 MYD88: Waldenstrom Macroglobulinemia Treon et al, NEJM 2012 Myeloid differentiation primary response 88 gen Chromosoom 3q22.2 Rol in toll-like receptor (TLR) en IL-1 receptor (IL-1R) signaaltransductie routes Complex MYD88/Bruton tyrosine kinase (BTK) MYD88 L265P Vroege somatische puntmutatie T>C Gain-of function mutatie

68 Kapoor et al, 2015

69 MYD88 L265P Swerdlow et al, 2015

70 Waldenstrom Macroglobulinemia Indicaties voor analyse MYD88 L265P*: 1. Diagnostiek: bij lastig onderscheid WM met andere LPDs 2. Vooraf aan ibrutinib therapie *Andere MYD88 mutaties: S243N, M232T

71 Prof dr Hanneke Kluin-Nelemans Jan Oosterhof Harry Kuipers Geert Postema

72 Hartelijk dank voor uw aandacht

73

74 Waldentrom Macroglobulinemia MYD88 L265P Single-hit maligniteit, vroege driver mutatie Somatische puntmutatie T>C Leucine naar proline: L265P Gain-of function mutatie versterkt 2 downstream TLR en Il-1R routes Versterkt WM celproliferatie en overleving AS-PCR: MYD L265P % WM Niet volledig specifiek: IgM MGUS: tot 87% SMZL/SLVL (4%), MALT (7%), DLBCL (leg, CNS, testis)/cll/mm (<1%)

75 Kapoor et al, 2015

76 Waldenstrom Macroglobulinemia CXCR4 mutaties: C-X-C chemokine receptor type 4 Late mutaties; subclonaal Altijd MYD88 L265P + > 30 FS en NS gain-of-function mutaties WGS/Sanger: 24-34% WM AS-PCR: 43% Verschillende gevolgen: Homing van WM cellen naar BM niches Activatie van BTK

77 Waldentrom Macroglobulinemia Cytogenetica/FISH: Progressief afwijkingen: 50% 6q-, 6p+, 3q-, +18, p53-, +4 (4-12%) Afwezigheid t(11;14): onderscheid met MCL en MM High-resolution arrays: tot 83%, mediaan 3/patient Longitudinale studies naar clonale evolutie ontbreken nog Progressie: TP53 mutaties/deleties

78 Waldentrom Macroglobulinemia Therapie: Low-grade cytopenieen: anti-cd20: rituximab Chemoimmunotherapie: Ernstige cytopenieen (plt,hb) B-symptomen: koorts, vermageren, moeheid en nachtzweten Uitgebreide lymfadenopathie Splenomegalie IgM: IgM deposities Hyperviscositeit-gerelateerde bloedingen Perifere neuropathie

79 Waldentrom Macroglobulinemia Autologe SCT: recidief en chemo-sensitief Hyperviscositeit: plasmaferese MYD88 L265P: % CXCR4 WHIM: 1/3 Ibrutinib: Bruton s tyrosine kinase inhibitor Studie-verband Buiten studie-verband: Recidief Refractair MYD88 mutatie Cell-survival pathways targeting therapieen in ontwikkeling (PD- 1/PDL-1, e.a.) Genezing/MRD negatief: zeldzaam

80 Waldentrom Macroglobulinemia Verhoogd risico bij persoonlijke en/of familiaire belasting: plaatje: erfenis

81 Waldentrom Macroglobulinemia Verhoogd risico bij persoonlijke en/of familiaire belasting: IgM MGUS: 46 x verhoogd risico op WM Andere B-cel proliferatieve aandoening (DLBCL): 5% Myeloide maligniteit (t-mds, t-aml): 5% Soliede maligniteit (5x vaker longca) Auto-immuunziekte (3 x WM bij M. Sjögren s, AIHA)

82 Waldentrom Macroglobulinemia Verhoogd risico bij persoonlijke en/of familiaire belasting: Genome-wide linkage analysis: Genen op 1q en 4q (3q en 6q) Hyperphosphorylated paratarg-7 (pp-7) Rol? IgM autoreactief tegen pp-7 (11% vs 2%, OR 6,2) Autoimmunogeen pp-t autosomaal dominant?

83 Waldentrom Macroglobulinemia Flowcytometrie: Pan-B cel markers: CD19, CD20, CD22, CD27, CD38, CD79a Geen CD5 (onderscheid met CLL en MCL) Geen CD10 (onderscheid met FCL) Geen CD56 (onderscheid met MM) Multicolor flowcytometrie: PCA: 1 kloon BLs: Symptomatische WM Smouldering WM IgM MGUS

84 Waldentrom Macroglobulinemia IgM MGUS: 1,5%/jaar over in WM of andere LPD IgM M-proteine concentratie voorspellend MYD88 L265P +: Grotere BM load Bence Jones proteinurie Hoger risico van progressie

85 Waldentrom Macroglobulinemia MYD88 L265P analyse: BM load > bloed Gevoeligheid: 1%: BM voorkeur AS-qPCR: MYD L265P: 100% WM Allelfrequentie: Tumor load Monitoren van ziekteprogressie MRD meting:» blijft positief» Vergelijkbaar met flowcytometrie

86 CXCR4: Waldentrom Macroglobulinemia C-X-C chemokine receptor type 4 Verschillende gevolgen: Homing van cellen naar BM niches Activatie van BTK

87 CXCR4: figuur Waldentrom Macroglobulinemia Fig. 1. A simplified version of pathways involved in WM cell-survival and potential therapeutic targets.

88 Waldentrom Macroglobulinemia CXCR4 mutaties: C-X-C chemokine receptor type 4 Late mutaties; subclonaal Altijd MYD88 L265P + > 30 FS (indels) en NS gain-of-function mutaties WGS/Sanger: 24-34% WM AS-PCR: 43% Verschillende gevolgen: Homing van WM cellen naar BM niches Versterkte activatie van BTK

89 Waldentrom Macroglobulinemia MYD88/CXCR4 mutaties: therapie: MYD88 L265P: remmen BTK: Ibrutinib MYD88-L265P/CXCR4-wt: 100% ORR MYD88-L265P/CXCR4-mut: 86% ORR MYD88-wt/CXCR4-wt: 60% ORR Atypisch immunofenotype: FMC7+/CD23- CXCR4*: o.a. Plerixafor (stamcel mobilisatie)