Praktische keuzecriteria voor nieuwe anti-epileptica

Transcriptie

1 N E U R O F A R M A C O L O G I E Praktische keuzecriteria voor nieuwe anti-epileptica T R E F W O O R D E N A NTI- EPILEPTICA; WERKZAAMHEID; BIJ- WERKINGEN; KEUZECRITERIA. door C.L.P. Deckers, P.D. Knoester, G.J. de Haan, Y.A. Hekster, A. Keyser en W.O. Renier zijn niet alleen de individuele eigenschappen van de verschillende middelen van belang, maar ook patiëntfactoren zoals het type epilepsie, de leeftijd, het geslacht, de gevoeligheid voor bepaalde bijwerkingen en de co-medicatie. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de verschillende selectiecriteria voor de zes belangrijkste middelen en in Tabel 1, op pagina 304, staat deze informatie per middel samengevat. Samenvatting Dit overzichtsartikel beschrijft criteria, die neurologen kunnen gebruiken bij het maken van een keuze tussen de verschillende nieuwe anti-epileptica. Aan de orde komen: (1) het voorschrijven bij verschillende typen epilepsie, (2) welke middelen in monotherapie en welke in add-on therapie gegeven worden, (3) specifieke bijwerkingen van de verschillende middelen, (4) farmacokinetische aspecten van de verschillende middelen en (5) het voorschrijven bij vrouwelijke patiënten, bij oudere patiënten en bij patiënten met een intellectuele handicap. (Ned Tijdschr Neurol 2001;4: ) Inleiding De laatste jaren zijn een achttal nieuwe anti-epileptica geregistreerd (of in het geval van tiagabine: aangeboden voor registratie). De zes belangrijkste middelen zijn gabapentine (GBP), lamotrigine (LTG), levetiracetam (LEV), oxcarbazepine (OXC), tiagabine (TGB) en topiramaat (TPM). Deze anti-epileptica worden steeds vaker voorgeschreven, maar er zijn slechts zeer weinig studies verricht waarbij de nieuwe middelen direct met elkaar zijn vergeleken. Felbamaat (FBM) en vigabatrine (VGB) zijn slechts alleen geïndiceerd bij het syndroom van Lennox- Gastaut, respectievelijk het syndroom van West, nadat gebleken was dat hun gebruik relatief vaak met ernstige idiosyncratische bijwerkingen gepaard gaat. Er valt dus slechts weinig te zeggen over de relatieve werkzaamheid van de nieuwe anti-epileptica ten opzichte van elkaar, maar er zijn wel andere gegevens voorhanden om tot een keuze te komen. Hierbij Indicaties Add-on therapie bij partiële epilepsie Voordat nieuwe anti-epileptica geregistreerd kunnen worden, moeten zij hun werkzaamheid bewijzen als middel, dat wordt toegevoegd aan de bestaande medicatie van patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie (zogenaamde add-on trials ). Marson et al. hebben in een meta-analyse van add-on trials de odds ratio s voor de werkzaamheid en de bijwerkingen van de verschillende middelen berekend. 1 De verschillen die men vond waren niet statistisch significant, maar er was wel een trend waarbij TPM en VGB enerzijds een grotere werkzaamheid en anderzijds meer bijwerkingen hadden dan de andere middelen. Elferink et al. hebben deze data gebruikt om numberneeded-to-treat getallen te berekenen en kwamen tot soortgelijke conclusies. 2 Afgezien van de vraag hoe odds ratio s en number-needed-to-treat geïnterpreteerd moeten worden, 3 is inmiddels gebleken dat niet alle middelen optimaal zijn ingezet in de bestudeerde studies. Er blijkt met name dat GBP hoger moet worden gedoseerd en dat LTG en TPM langzamer moeten worden getitreerd. Hierdoor zijn de getallen van Marson et al. en van Elferink et al. niet meer goed bruikbaar. Recent zijn er een aantal artikelen verschenen, waarin voor de nieuwe middelen de retentietijd in de praktijk is bepaald. 3-6 De retentietijd staat voor de tijd dat een patiënt een bepaald middel blijft gebruiken. Dit wordt gezien als een goede maat voor de effectiviteit, omdat zowel de werkzaamheid als de bijwerkingen hierbij een bepalende rol spelen. Dit type studie heeft echter het nadeel dat de nieuwe middelen niet tegelijkertijd geregistreerd werden. Patiënten waarbij het eerst geregistreerde middel faalde, werden overgezet op het volgende middel dat geregistreerd werd. Die patiënten, die geen goede reactie hebben op dit tweede middel, werden 303

2 Tabel 1. Praktische keuzecriteria voor nieuwe anti-epileptica. 304 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E Indicatie voor Minimale Indicatie voor Voornaamste Farmaco- Contra-indicaties Overwegingen partiële titratieduur gegeneraliseerde bijwerkingen kinetiek epilepsie add-on epilepsie naast gebruikelijke therapie CZS-bijwerkingen Gabapentine Add-on 1 week* Geen Misselijkheid Geen Relatief: nierfunctie- Bij add-on therapie problemen stoornissen kan het lang duren voordat werkzame dosis is bereikt. Goed verdragen. 3x daags doseren. Lamotrigine Monotherapie > 6 weken Monotherapie Huiduitslag; t 1 / 2 is zeer Relatief: lever- en Lange titratie-tijd. of add-on of add-on slapeloosheid afhankelijk nierfunctie- Goed verdragen. van co- stoornissen medicatie Levetiracetam Add-on 1 week* Geen (voorlopig) Infecties, zoals rhinitis Geen Relatief: nierfunctie- Nog relatief onof griep-achtige problemen stoornissen bekend; in NL symptomen moet nog ervaring worden opgedaan met het middel. Oxcarbazepine Monotherapie 2 weken Tonisch-clonische Huiduitslag (minder Geeft enige Absoluut: ernstige nier- Even werkzaam als of add-on aanvallen vaak dan bij CBZ en enzym- functie-stoornissen; CBZ en bij hogere in 25% kruisreactie); inductie relatief: patiënten met doseringen beter hyponatriëmie (vaker zoutbeperkt dieet of verdragen. dan bij CBZ) met medicatie die hyponatriëmie kan geven (lithium, diuretica) Tiagabine Add-on > 6 weken Geen Diarree, griep-achtige t 1 / 2 is Relatief: leverfunctie- Nog relatief onsymptomen, depressie, afhankelijk stoornissen; patiënten bekend; in NL psychose van co- met psychiatrische moet nog ervaring medicatie voorgeschiedenis worden opgedaan met het middel. 3-4x daags doseren. Topiramaat Add-on > 6 weken Tonisch-clonische Paresthesieën; Geeft enige Nierstenen in anamnese Lange titratie-tijd. aanvallen; gewichtsverlies; enzym- of nierfunctiestoornissen Vrij veel neurotoxische myoclonieën nierstenen inductie bijwerkingen. * Wijkt af van door de fabrikant aanbevolen titratie. Zie tekst. CBZ: carbamazepine

3 weer overgezet op het volgende middel, enzovoorts. Het laatst geregistreerde middel, had zodoende de minste kans om nog bij makkelijk behandelbare patiënten te worden voorgeschreven. Dus ook bij deze studies is er sprake van bias. De laatste jaren worden er steeds meer casus beschrijvingen en onderzoeken gepubliceerd, waarin wordt beschreven dat er met bepaalde specifieke combinaties goede resultaten bereikt kunnen worden. Het bekendste voorbeeld hiervan is de combinatie van LTG met valproaat (VPA), die effectief is voor verschillende aanvalstypes De kansen op succes zijn bijvoorbeeld minder met de combinatie van LTG met carbamazepine (CBZ), mede omdat deze combinatie de kans op bijwerkingen verhoogt. 11,12 Wanneer men overigens VPA toevoegt aan LTG monotherapie, kan de dosering van LTG meteen worden gehalveerd, omdat het effect op LTG s kinetiek direct en reeds bij lage doseringen optreedt. 13 Dit wil echter niet zeggen dat men bij deze combinatie altijd genoeg heeft aan een lage VPA dosering. In twee recente publicaties wordt gesuggereerd, dat het gunstig kan zijn om een middel dat natriumkanalen blokkeert te combineren met een middel dat de GABAerge inhibitie versterkt, of met een middel met meerdere werkingsmechanismen. 14,15 Het is echter nog te vroeg om deze manier van het selecteren van combinaties reeds in de praktijk aan te bevelen, gezien het feit dat de werkingsmechanismen van de meeste middelen nog niet volledig opgehelderd zijn en gezien het kleine aantal beschikbare studies. In een publicatie in het Nederlands Tijdschrift voor Epileptologie wordt nader op dit onderwerp ingegaan. 16 Lengte titratieperiode bij adjunctieve therapie Door de ervaringen in de eerste add-on trials zijn met name de titratieschema s van LTG, TGB en TPM aangepast, vanwege het optreden van huiduitslag (LTG) en vanwege dosisgerelateerde bijwerkingen in het algemeen (TGB, TPM). Hierdoor duurt het zes of meer weken, voordat deze middelen in therapeutische doseringen gegeven kunnen worden. 22 Bij mensen met een hoge aanvalsfrequentie kan dit bezwaarlijk zijn. Met name GBP en LEV kunnen daarentegen redelijk snel worden opgebouwd. Monotherapie bij partiële epilepsie De laatste jaren zijn er een groot aantal monotherapiestudies gedaan waarbij een nieuw middel is vergeleken met één van de conventionele middelen Bij deze studies (Tabel 2, op pagina 306), kan veel duidelijker dan in add-on trials worden beoordeeld wat de werkzaamheid en de bijwerkingen van de middelen zijn. De onderlinge vergelijkbaarheid van deze studies wordt echter ook hier bemoeilijkt door verschillen in dosering en titratiesnelheid. Belangrijk is verder de vraag of de conventionele middelen wel dezelfde kans wordt gegeven. Zo wordt CBZ in deze studies vaak relatief snel opgebouwd en worden de oude middelen niet in de thans gebruikelijke retardvorm gegeven. 34 Dit is opvallend, vooral omdat LTG en TPM juist wel extra langzaam getitreerd worden om uitvallers te voorkomen. De studies in Tabel 2, op pagina 306 suggereren dat minder patiënten met GBP, LTG of OXC uitvallen vanwege bijwerkingen dan patiënten met de conventionele middelen. Hierbij moeten, behalve genoemde methodologische bezwaren, nog twee kanttekeningen worden geplaatst. Ten eerste zijn de nieuwe middelen een factor 10 duurder dan conventionele anti-epileptica, ten tweede ontbreken bij deze middelen gegevens over de lange termijn bijwerkingen (zie de ervaringen met vigabatrine). Op grond hiervan wordt voorgesteld de behandeling te starten met een conventioneel middel. Deze visie is in overeenstemming met de recent gepubliceerde consensus richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, waarin carbamazepine en valproaat middelen van eerste keus zijn voor partiële epilepsie en valproaat middel van eerste keus is voor gegeneraliseerde epilepsie. 35 Wanneer patiënten falen op het eerste middel vanwege het persisteren van aanvallen bij de maximaal getolereerde dosis, voegt men een eerste- of tweedelijns middel toe. Men creëert ruimte voor dosisverhogingen van het tweede middel door het eerste middel enigszins in dosis verlagen. Bij de keuze van het toe te voegen middel geldt weer dat men op werkingsmechanismen kan letten; wanneer het conventionele middel een natriumkanaal-blokkeerder is, voegt men een middel dat de GABAerge inhibitie versterkt of een middel met meerdere werkingsmechanismen toe, en vice versa. 14,15 Mocht de combinatie aanslaan, kan men vervolgens overwegen het eerste middel af te bouwen. Mocht de combinatie niet aanslaan, kan men beter het tweede keus middel onttrekken en een ander middel toevoegen. Soms lukt het niet het eerste middel te onttrekken of lukt dit alleen ten koste van bijwerkingen met het tweede middel; in deze gevallen valt het aan te bevelen terug te keren naar de combinatie. 305

4 Tabel 2. Vergelijkende monotherapie-studies bij patiënten met epilepsie. 306 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E Doses Versus Auteur Patiënten Startdosis Titratie Aanvalsvrij Falen wegens (mg/dag) (mg/dag) bijwerkingen GBP 300, 900 CBZ 600 Chadwick 23 De novo patiënten GBP :? Titratie naar einddosis:? 300 mg: 0%; 900 mg: of 1800 met partiële epilepsie CBZ : 200 mg; GBP in 1 week; 4%; 1800 mg: 14%; CBZ in 3 weken. CBZ: 24% GBP 1800 LTG 150 Brodie onbehandelde? Titratie: GBP in 2 weken; GBP: 53% GBP: 9% patiënten LTG in 6 weken. LTG: 50% LTG: 10% LTG Flexibel CBZ Brodie 25 De novo patiënten; LTG : 50 mg LTG: 50 mg / week; LTG: 39% LTG: 15% Patiënten 12 jaar CBZ : 200 mg CBZ: 200 mg / week. CBZ: 38% CBZ: 27% LTG 100 of CBZ 600 Reunanen 26 Onbehandelde LTG : 25 mg LTG: 25 mg / 2 weken; LTG 100 mg: 51% LTG 100 mg: 4% 200 patiënten; patiënten CBZ : 200 mg CBZ: 200 mg / 2 weken. LTG 200 mg: 60% LTG 200 mg: 5% 12 jaar CBZ 600 mg: 55% CBZ 600 mg: 10% LTG Flexibel CBZ Brodie 27 De novo patiënten; LTG : 25 mg LTG: 25 mg / 2 weken; LTG: 39% LTG: 18% patiënten 65 jaar CBZ : 100 mg CBZ: 100 mg / 2 weken. CBZ: 21% CBZ: 42% LTG Vaste dosis VPA Gilliam 28 Niet aanvalsvrij op LTG : 100 mg LTG: in 3 weken op LTG: 28/35 succes; LTG: 10% CBZ of op PHT; VPA : 500 mg 500 mg; VPA: in 1 week VPA: 13/34 succes VPA: 5% patiënten > 12 jaar op 1000 mg. Na titratie afbouw CBZ/PHT. LTG Flexibel PHT Steiner 29 De novo patiënten; LTG : 100 mg LTG: 50 mg / 2 weken; Geen verschil Geen verschil jaar PHT: 200 mg PHT: 100 mg / 2 weken. OXC Flexibel CBZ Dam de novo patiënten; CBZ : 200 mg Wekelijkse intervallen tot OXC: 52% OXC: 14% jaar OXC: 300 mg optimale dosis was bereikt. CBZ: 60% CBZ: 26% OXC Flexibel PHT Bill de novo patiënten; OXC: 300 mg Geen vast schema; OXC: 59% OXC: 4% jaar PHT: 100 mg kwamen uit op PHT: 58% PHT: 11% mg OXC of mg PHT. OXC Flexibel VPA Christe de novo patiënten; OXC: 300 mg Geen vast schema; kwamen OXC: 57% OXC: 12% jaar VPA EC: uit op mg van VPA: 54% VPA: 8% 300 mg hetzij OXC hetzij VPA. TPM 100 of 200 CBZ 600 Privitera de novo patiënten?? TPM 100: 44% TPM 100: 19% VPA 1250 TPM 200: 49% TPM 200: 28% CBZ: 44% CBZ: 25% VPA: 44% VPA: 23% CBZ: carbamazepine, GBP: gabapentine, LTG: lamotrigine, OXC: oxarbazepine, PHT: fenytoïne, TPM: topiramaat, VPA: valproïnezuur

5 Wanneer patiënten falen op een eerste middel ten gevolge van bijwerkingen, kan men beter een tweede middel in monotherapie proberen. Wanneer patiënten een allergische huidreactie hebben gehad op een conventioneel middel en dit middel dus gestopt wordt, is het verstandig om een middel te geven dat dit risico niet heeft. Wanneer CBZ monotherapie faalt door bijwerkingen, is het alleen dan zinvol om CBZ door OXC te vervangen, wanneer er reeds een gedeeltelijke respons was op CBZ. 36 Gegeneraliseerde epilepsie Voor gegeneraliseerde epilepsie komen met name LTG en TPM in aanmerking (Tabel 1, op pagina 304). GBP en TGB zijn duidelijk minder of niet werkzaam voor gegeneraliseerde aanvalstypes. OXC kan worden gegeven voor gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Voor LEV zijn nog onvoldoende gegevens bekend, maar er zijn wel al meldingen van werkzaamheid bij fotosensitieve epilepsie en bij myoclonieën. 37,38 Topiramaat is werkzaam bij gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, myoclonieën en bij de syndromen van West en Lennox-Gastaut Lamotrigine is werkzaam voor de meeste gegeneraliseerde epilepsiesyndromen, alhoewel het voor myoclonieën minder werkzaam lijkt te zijn dan TPM. 42,43 LTG kan myoclonieën zelfs verergeren, en om deze reden is het wellicht minder geschikt voor juveniele myoclonus-epilepsie etc. 43,44 Bij absenceepilepsie lijkt LTG niet effectiever dan VPA of ethosuximide. Patiënten met lichtflitsgevoeligheid kunnen ook baat hebben bij LTG, maar dan met name in de combinatie met VPA. Bijwerkingen Neurotoxische bijwerkingen De nieuwe middelen kunnen globaal dezelfde neurotoxische bijwerkingen veroorzaken als de oude middelen, maar de incidentie van bijwerkingen ligt over het algemeen lager. Daarnaast bestaat voor elk middel een eigen bijwerkingenprofiel. 45 Zo worden paresthesieën als neurotoxische bijwerking van TPM gemeld, die zeer lastig kunnen zijn voor de patiënt. GBP kan bij de start van de therapie lastige bijwerkingen geven (zoals lusteloosheid en malaise). Hierom wordt aangeraden langzamer te starten dan door de fabrikant wordt aanbevolen. Op basis van praktijkervaring kan geadviseerd worden om te starten met één tablet van 300 mg voor de nacht en vervolgens om de drie dagen één tablet van 300 mg toe te voegen. Op 900 mg/dag begint men de werkzaamheid te beoordelen. Ook voor levetiracetam lijkt een langzamer titratieschema aan te bevelen, dan wat de fabrikant adviseert: starten met tweemaal 250 mg/dag en na 1 week ophogen naar tweemaal 500 mg/dag. Op deze dosering gaat men voor het eerst de werkzaamheid beoordelen. GBP en vooral LTG kunnen leiden tot stemmingsverbeteringen, die niet veroorzaakt worden door aanvalsvermindering, maar soms kunnen ook agitatie en slapeloosheid optreden Ketter et al. hebben gepostuleerd, dat de stimulerende of sedatieve eigenschappen van een middel ook de keuze kunnen bepalen. Bij een overactieve patiënt geeft men eerder een sederend middel (OXC, TGB), terwijl men bij een onder-actieve patiënt eerder een middel als LTG geeft. 49 Wat betreft cognitieve effecten, zijn GBP, LTG en TPM direct vergeleken bij gezonde volwassenen. GBP en LTG leken een gunstiger profiel te hebben dan TPM. 50 In de genoemde vergelijkende monotherapiestudies lijken GBP en LTG minder cognitieve bijwerkingen te veroorzaken dan conventionele AEDs. Verder heeft OXC geen duidelijk beter cognitief profiel dan de standaard AEDs. De overige twee nieuwe middelen zijn nog niet betrokken geweest bij vergelijkende monotherapiestudies. Systemische bijwerkingen Een gevreesde idiosyncratische bijwerking van de oude anti-epileptica is huiduitslag. Ook LTG en OXC kunnen dit veroorzaken en incidenteel zijn huidreacties ook bij GBP en TPM gemeld. Een lage startdosis en een langzame titratie zijn factoren, die het aantal rashes doen verminderen. Toch komen zeer ernstige huidreacties bij het starten van LTG nog steeds voor, met name bij kinderen. Bij LEV en TGB zijn geen huidreacties beschreven. Bij gebruik van LEV worden vaak mild verlopende infecties gemeld. Meestal betreft dit bovenste luchtweginfecties, zoals rhinitis en griepachtige symptomen. Dit gaat niet gepaard met veranderingen in het leukocytengetal en is meestal geen reden om te stoppen met het middel. 45 Oxcarbazepine is geassocieerd met hyponatriëmie, een bijwerking die een enkele keer leidt tot oedeemvorming. Bij ouderen kan hyponatriëmie een encephalopathisch beeld veroorzaken. Wanneer men laboratoriumonderzoek doet bij het vermoeden van toxiciteit van OXC, zal men naast bloedspiegels en leverfuncties dus ook het natriumgehalte moeten controleren. Bij het gebruik van TGB is vooralsnog niet aangetoond, 307

6 dat het leidt tot de gezichtsveldproblemen waar vigabatrinegebruik mee gepaard gaat. TPM staat bekend om het veroorzaken van gewichtsverlies (doorgaans mild en vaak ook gewenst) en om de kans op het ontstaan van nierstenen. Farmacokinetische aspecten Bij middelen met een hoge eiwitbinding, kan comedicatie leiden tot veranderingen in de vrije fractie (i.e. de fractie die verantwoordelijk is voor het klinisch effect). Verder moeten GBP en TGB vanwege korte halfwaardetijden over meer dan twee doseringen per dag verdeeld worden. De nieuwe middelen hebben duidelijk minder interacties met andere medicatie dan de conventionele middelen. Wel zijn TGB en vooral LTG onderhevig aan interacties met andere anti-epileptica. OXC en TPM hebben een matige enzyminducerende werking, en bij gelijktijdig gebruik van bijvoorbeeld orale anticonceptiva, orale anticoagulantia en anti-hiv middelen zal de dosering van die middelen moeten worden aangepast. Wel is OXC, omdat het minder enzyminductie geeft, een goed alternatief voor CBZ wanneer dit in verband met co-medicatie relevant is. Speciale patiëntenpopulaties Er zijn uiteraard ook overwegingen voor speciale groepen van patiënten. Sommige middelen kennen risicogroepen, waarbij de kans op bepaalde bijwerkingen verhoogd is. Zo zal men bij voorkeur geen tiagabine geven aan mensen met een psychiatrische voorgeschiedenis, en topiramaat zal men vermijden bij mensen die in het verleden nierstenen hebben gehad. Een aantal conventionele middelen hebben het voordeel van meerdere formuleringen. Een intraveneuze toedieningsvorm is van belang bij chirurgische ingrepen. Verder kan het geven van geneesmiddelen in een drank nodig zijn bij bepaalde patiënten (kinderen, meervoudig gehandicapten). Ouderen: De nieuwe middelen zijn nog niet uitvoerig bij ouderen geëvalueerd. Wat betreft cognitieve effecten, lijken GBP en LTG bij volwassenen het minst nadelig te zijn. Hierbij moet gezegd worden dat de gegevens over LEV, dat ook een gunstig bijwerkingenprofiel lijkt te hebben, nog niet volledig zijn. Orgaanfunctiestoornissen zullen de klaring van middelen beïnvloeden en moeten dus ook in overweging worden genomen. Voor een aantal middelen bestaan (relatieve) contra-indicaties bij nierfunctiestoornissen. Bij GBP, LTG en LEV is dosisaanpassing en voorzichtigheid geboden. Naar analogie met acetazolamide kan verwacht worden dat TPM problemen zal geven. Wat betreft de leverfunctie, zal de omzetting van anti-epileptica meestal pas bij ernstige stoornissen worden beïnvloed. In dergelijke situaties is het verstandig uit te wijken naar een middel dat niet of nauwelijks door de lever wordt omgezet, zoals GBP of LEV. Vrouwen: In de literatuur hebben Isojarvi en zijn medewerkers herhaaldelijk over het risico van polycysteuze ovaria bij gebruik van VPA gerapporteerd. 51,52 In verband hiermee wordt LTG gepositioneerd als vrouw-vriendelijk middel, maar de ervaring met LTG bij zwangerschappen is nog zeer beperkt. Bij de genoemde studies is er helaas geen onderscheid gemaakt tussen alleen polycysteuze ovaria en het polycysteuze ovarium syndroom (PCOS), waarbij PCOS meer consequenties heeft. 53 Bovendien zijn er ook studies bekend waarin deze associatie niet wordt gevonden. Desalniettemin blijft voor de jonge vrouw het risico bestaan op gewichtsvermeerdering en haaruitval bij VPA en is het middel minder op zijn plaats bij zwangerschapswens. Het gebruik van LTG kan tot (verergering van) acne leiden, hetgeen door de patiënt als zeer lastig kan worden ervaren. Bij TPM bestaat de kans op gewichtsvermindering. Over de teratogene effecten van nieuwe anti-epileptica zijn helaas nog nauwelijks gegevens bekend. Sommige van de hier besproken middelen lieten overigens geen teratogene effecten in dierproeven zien, maar het risico bij de mens is hiermee geenszins uitgesloten. Een standpunt zou kunnen zijn dat men geen nieuw anti-epilepticum mag geven aan een vrouw met zwangerschapswens, aangezien de risico s hiervan niet bekend zijn. Hiertegenover staat het standpunt dat men juist geen oude middelen mag geven, omdat de risico s hiervan bewezen hoog zijn. Welk middel men ook geeft, de aanbevelingen om zoveel mogelijk monotherapie, in lage doseringen en gespreid over de dag te geven, blijven onaangetast. Kinderen: Er zijn weinig monotherapie-studies gedaan met de nieuwe middelen. LTG heeft weinig cognitieve bijwerkingen en lijkt geschikt te zijn voor zowel partiële als gegeneraliseerde epilepsie, maar de langzame titratie en het hoge risico op huidreacties (juist bij deze populatie) zijn de nadelen. Er is voldoende bewijs voor de effectiviteit van OXC bij kinderen met partiële epilepsie. 54 Van de overige middelen zijn onvoldoende gegevens bekend. 308 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

7 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 De nieuwe anti-epileptica vormen een welkome aanvulling op het therapeutisch arsenaal, maar vooralsnog liggen de mogelijke voordelen ten opzichte van de conventionele middelen alleen op het gebied van bijwerkingen. 2 Goede vergelijkende studies tussen de nieuwe anti-epileptica ontbreken nog. 3 Voor een individuele patiënt kan, op basis van aanvalstype, bijwerkingen en farmacokinetiek, een rationele keuze worden gemaakt tussen de nieuwe middelen. Mentaal geretardeerden: Recente studies bij mentaal geretardeerden lijken te gaan uitwijzen, dat GBP en LTG effectief zijn bij deze populatie. 55,56 Enige voorzichtigheid moet men hierbij wel betrachten, omdat voor beide middelen zowel positieve als negatieve (agitatie) effecten op het gedrag van dit type patiënt zijn beschreven. 57,58 Verder is gerapporteerd dat de farmacokinetische interactie tussen LTG en VPA minder sterk zou zijn bij deze populatie. 59 Oxcarbazepine is ook een werkzaam en goed getolereerd middel bij dit type patiënt. 60 Topiramaat lijkt vanwege zijn cognitieve profiel minder geschikt. Van LEV en TGB zijn nog geen gegevens voorhanden. Conclusie Er zijn weinig prospectieve studies verricht waarbij de nieuwe middelen met elkaar zijn vergeleken. Verder is er, gezien de komst van zoveel nieuwe middelen, dringend behoefte aan studies waarin specifieke combinaties van anti-epileptica worden vergeleken. Desalniettemin kunnen de hier beschreven gegevens de neuroloog helpen een keuze te maken tussen de nieuwe anti-epileptica. Hierbij zal men zowel met de eigenschappen van de individuele patiënt als van de specifieke middelen rekening dienen te houden. Referenties 1. Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL, Chadwick D. The new antiepilepic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997;38: Elferink AJA, van Zwieten-Boot BJ. Analysis based on number needed to treat shows differences between drugs studied. Br Med J 1997;314: Lahtoo SD, Wong ICK, Polizzi G, Sander JWAS. Long-term retention rates of lamotrigine, gabapentin and topiramate in chronic epilepsy. Epilepsia 2000;41: Wong ICK, Chadwick DW, Fenwick PBC, Mawer GB, Sander JWAS. The long-term use of gabapentin, lamotrigine and vigabatrin in patients with chronic epilepsy. Epilepsia 1999;40: Datta PK, Crawford PM. Refractory epilepsy: treatment with new antiepileptic drugs. Seizure 2000;9: Collins TL, Petroff OAC, Mattson RH. A comparison of four new antiepileptic medications. Seizure 2000;9: Brodie MJ, Yuen AWC, 105 Study Group. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with valproate? Epilepsy Res 1997;26: Pisani F, Oteri G, Russo MF, Di Perri R, Perucca E, Richens A. The efficacy of valproate-lamotrigine comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction. Epilepsia 1999;40: Ferrie CD, Panayiotopoulos CP. Therapeutic interaction of lamotrigine and sodium valproate in intractable myoclonic epilepsy. Seizure 1994;3: Ferrie CD, Robinson RO, Knott C, Panayiotopoulos CP. Lamotrigine as add-on drug in typical absence seizures. Acta Neurol Scand 1995;91: Besag FMC, Berry DJ, Pool F, Newbery JE, Subel B. Carbamazepine toxicity with lamotrigine: pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction? Epilepsia 1998;39: Warner T, Patsalos PN, Prevett M, Elyas AA, Duncan JS. Lamotrigine-induced carbamazepine toxicity: an interaction with carbamazepine toxicity. Epilepsy Res 1992;11: Kanner AM, Frey M. Adding valproate to lamotrigine: a study of their pharmacokinetic interaction. Neurology 2000;55: Deckers CLP, Czuczwar SJ, Hekster YA, Keyser A, Kubova H, Meinardi H, et al. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed. Epilepsia 2000;41: Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9: Deckers CLP, Hekster YA, Keyser A, Meinardi H, Renier WO, van Rijn CM. Op zoek naar rationele polytherapie: Welke combinaties van anti-epileptica bieden meer effectiviteit dan andere? Ned Tijdschr Epileptol 2001;29:

8 17. Shank RP, Gardocki JF, Vaught JL, Davis CB, Schupsky JJ, Raffa RB, et al. Topiramate: preclinical evaluation of a structurally novel anticonvulsant. Epilepsia 1994;35: Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Lamotrigine and topiramate may be a useful combination. Lancet 1998;351: Beydoun A, Fisher J, Labar DR, Harden C, Cantrell D, Uthman BM, et al. II. A 26-week, double-blind, dose-controlled, multicenter study of conversion from polytherapy in outpatients with refractory complex partial or secondarily generalized seizures. Neurology 1997;49: Pisani F, Oteri G, Antonino F, Di Perri R. Complete seizure control following gabapentin-lamotrigine comedication. Epilepsia 1999;40: Solaro C, Uccelli MM, Uccelli A, Leandri M, Mancardi GL. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur Neurol 2000;44: Elger CE, Fernandez G. Options after the first antiepileptic drug has failed. Epilepsia 1999;40: Chadwick DW, Anhut H, Greiner MJ. A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures. International Gabapentin monotherapy study group. Neurology 1998;51: Brodie MJ, Anhut H, Murray G, Maton S, and the Study Group. Gabapentin versus lamotrigine monotherapy: a doubleblind comparison. Epilepsia 2000;41: Brodie MJ, Richens A, Yuen AW. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet 1995;345: Reunanen M, Dam M, Yuen AWC. A randomized open multicentre comparative trial of lamotrigine and carbamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed or recurrent epilepsy. Epilepsy Res 1996;23: Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L. Multicentre, doubleblind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group. Epilepsy Res 1999;37: Gilliam F, Vasquez B, Sackellares JC, Chang GY, Messenheimer J, Nyberg J, et al. An active-control trial of lamotrigine monotherapy for partial seizures. Neurology 1998;51: Steiner TJ, Dellaportas CI, Findley LJ, Gross M, Gibberd FB, Perkin GD, et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia 1999;40: Dam M, Ekberg K, Loyning Y, Waltimo O, Jakobsen K. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly-diagnosed previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;3: Bill PA, Vigonius U, Pohlmann H, Guerreiro CA, Kochen S, Saffer D, et al. A double-blind controlled clinical trial of ozcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1997;27: Christe W, Kramer G, Vigonius U, Pohlmann H, Steinhoff BJ, Brodie MJ, et al. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997;26: Privitera MD, Brodie MJ, Neto W, Wang S, and the Topiramate EPMN-105 Study Group. Monotherapy in newlydiagnosed epilepsy: topiramate vs. investigator choice of carbamazepine or valproate. Epilepsia 2000;41: Arroyo S, Sander JWAS. Carbamazepine in comparative trials; pharmacokinetic characteristics too often forgotten. Neurology 1999;53: Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijnen diagnostiek en behandeling van Epilepsie. 36. Merschhemke M, Straub H-B, Wolf U, Meencke H-J. Oxcarbazepine (OXC) monotherapy in carbamazepine (CBZ)- resistant focal epilepsies. Epilepsia 2000;41: Kasteleijn-Nolst Trenite DGA, Marescaux C, Stodieck S, Edelbroek PM, Oosting J. Photosensitive epilepsy: a model to study the effects of antiepileptic drugs. Evaluation of the piracetam analogue. Epilepsy Res 1996;25: Genton P, Gelisse P. Antimyoclonic effects of levetiracetam. Epileptic Disorders 2000;2: Montouris GD, Biton V, Rosenfeld WE, and the Topiramate YTC/YTCE Study Group. Nonfocal generalized tonic-clonic seizures: response during long-term topiramate treatment. Epilepsia 2000;41: Glauser TA, Clark PO, Strawsburg R. A pilot study of topiramate in the treatment of infantile spasms. Epilepsia 1998;39: Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F, Reife R, Lim P, Pledger G, et al. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Neurology 2000;52: Mikati MA, Holmes GL. Lamotrigine in absence and primary generalized epilepsies. J Child Neurol 1997;12: Beran RG, Berkovic SF, Dunagan FM, Vajda FJE, Danta G, Black AB, et al. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of lamotrigine in treatment-resistant generalised epilepsy. Epilepsia 1998;39: Biraben A, Allain H, Scarabin JM, Schuck S, Edan G. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine. Neurology 2000;55: Shorvon S. Handbook of epilepsy treatment. Oxford: Blackwell Science, Harden CL, Lazar LM, Pick LH, Nikolov B, Goldstein MA, Carson D, et al. A beneficial effect on mood in partial epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1999;40: Lee DO, Steingard RJ, Cesena M, Helmers SL, Riviello JJ, Mikati MA. Behavioral side effects of gabapentin in children. Epilepsia 1996;37: Sadler M. Lamotrigine associated with insomnia. Epilepsia 1999;40: Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative 310 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

9 psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999;53: Martin R, Kuzniecky R, Ho S, Hetherington H, Pan J, Sinclair K, et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999;52: Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllyla VV. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med 1993;329: Isojarvi JIT, Laaitkainen TJ, Knip M, Pakarinen AJ, Juntunen KTS, Myllyla VV. Obese and endocrine disorders in women taking valproate for epilepsy. Ann Neurol 1996;39: Reuber M, Goulding PJ, for the APOS investigators. Valproate, polycystic ovary syndrome and the need for a prospective study. Seizure 2000;9: Glauser TA. Expanding first-line therapy therapy options for children with partial seizures. Neurology 2000;55: Crawford P, Brown S, Kerr M, and the Parke Davis Clinical Trials Group. Efficacy of gabapentin in adults with learning disability and resistant epilepsy: a randomised openlabel comparative study. Epilepsia 2000;41: Veendrick-Meekes MJBM, Beun AM, Carpay JA, Arends LR, Schlosser A. Use of lamotrigine in patients with mental retardation and epilepsy: an interim analysis of a double blind study with evaluation of behavioural effects. Epilepsia 2000;41: Mikati MA, Choueri R, Khurana DS, Riviello J, Helmers S, Holmes G. Gabapentin in the treatment of refractory partial epilepsy in children with intellectual disability. J Intellect Disabil Res 1998;42: Ettinger AB, Weisbrot DM, Saracco J, Dhoon A, Kanner A, Devinsky O. Positive and negative psychotropic effects of lamotrigine in patients with epilepsy and mental retardation. Epilepsia 1998;39: Gidal BE, Anderson GD, Rutecki PR, Shaw R, Lanning A. Lack of an effect of valproate concentration on lamotrigine pharmacokinetics in developmentally disabled patients with epilepsy. Epilepsy Res 2000;42: Gaily E, Granstrom ML, Liukkonen E. Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy in children and adolescents with intellectual disability. J Intellect Disabil Res 1998;42:41-5. Correspondentie-adres auteurs: Dr. C.L.P. Deckers, arts-onderzoeker 1,2 P.D. Knoester, ziekenhuisapotheker/ onderzoeker 1 G.J. de Haan, neuroloog 2 Prof. Dr. Y.A. Hekster, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog 1 Dr. A. Keyser, neuroloog 3 Prof. Dr. W.O. Renier, neuroloog/kinderneuroloog 3 1 Universitair Medisch Centrum St. Radboud Afd. Apotheek /Klinische Farmacie 2 Stichting Epilepsie Instellingen Nederland 3 Instituut voor Neurologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Correspondentie gaarne richten aan: Dr. C.L.P. Deckers, arts-onderzoeker Universitair Medisch Centrum St. Radboud Afd. Klinische Farmacie, 533 Postbus HB Nijmegen clp.deckers@planet.nl. 311