DREIGENDE VROEGGEBOORTE. Versie 1.0

Transcriptie

1 DREIGENDE VROEGGEBOORTE Versie 1.0 Datum Goedkeuring Methodiek Evidence based Discipline Monodisciplinair

2 Verantwoording NVOG

3 Omschrijving van het probleem Geboorte bij een zwangerschapsduur minder dan 37 weken is een van de belangrijkste oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit. Een dreigende vroeggeboorte vormt het omvangrijkste toepassingsgebied van weeënremming. Weeënremming is in de obstetrische praktijk een veel gebruikte interventie waarbij de indicatie tot start van de behandeling slecht te definiëren is. Er bestaan wisselende behandelschema's, onduidelijke effectiviteit en potentiële risico's. Deze richtlijn beschrijft toepassing en uitvoering. Tevens wordt ingegaan op het antenataal toedienen van corticosteroïden ter preventie van het respiratory distress syndrome (RDS) en het gebruik van antibiotica. Deze richtlijn complementeert de NVOG-richtlijnen Het breken van de vliezen voor het begin van de baring, en Verwijzing naar een perinatologisch centrum. Analyse van de beschikbare kennis Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel. Zoekstrategie Ter herziening van de richtlijn is recente literatuur verkregen door te zoeken in MEDLINE met de zoekopdracht tocolys*', The Cochrane Library en uit referentielijsten van reviews, een proefschrift en richtlijnen van de ACOG en RCOG. Indicatiestelling en contra-indicaties Van de geboorten bij een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken wordt geschat dat 20% een iatrogene vroeggeboorte is en dat de rest verschillende oorzaken betreft van spontane weeënactiviteit; de patiëntengroep is dus zeer heterogeen 1. Medicamenteuze behandeling bij dreigende vroeggeboorte bestaat uit toediening van weeënremmende medicatie (tocolyse) en corticosteroïden. Tocolyse wordt al sedert geruime tijd toegepast vanuit de gedachte dat zwangerschapsverlenging een rijper, groter en gezonder kind oplevert. Analyse van dit beleid in 1989 concludeerde dat het (enkele dagen) toepassen van tocolyse werkt om de baring uit te stellen, maar dat dit alleen dan effectief was als de gewonnen tijd gebruikt werd voor het toedienen van corticosteroïden voor stimulatie van de foetale longrijping en/of het transporteren van de zwangere naar een centrum voor neonatale opvang en behandeling 2. Tocolyse op zich had namelijk geen effect laten zien op de neonatale mortaliteit en morbiditeit. Dit nut is niet aangetoond in de perioden vóór 24 en na 34 weken amenorroe. Voor 24 weken wordt incidenteel tocolyse gegeven om contractiliteit, bijvoorbeeld na ingrepen, tegen te gaan. Na 34 weken is de kans op complicaties door vroeggeboorte zo klein dat weeënremming over het algemeen niet wordt toegepast. Anno 2004 gelden deze conclusies nog steeds. Opnieuw starten van tocolyse na een afgesloten periode van remming onder de 28 weken bij hernieuwde weeënactiviteit wordt vaak gedaan omdat de kans op neonatale complicaties bij deze zwangerschapsduur groot is. Het is echter onbekend of dit effectief is (bewijskracht D3). Langdurig klinisch of poliklinisch gebruik van tocolytica is niet bewezen zinvol Het combineren van weeënremmende middelen is niet goed onderzocht en kan in potentie gevaarlijk zijn (zie Medicamenten). Tocolyse heeft geen zin als het risico voor het kind in utero groter is dan daarbuiten. Zo is weeënremming (relatief) gecontra-indiceerd bij een intra-uteriene infectie, pre-eclampsie of foetale nood. De diverse middelen hebben ook hun specifieke relatieve contra-indicaties. Vergevorderde ontsluiting is op zich geen reden om weeënremming na te laten. Ook vaginaal bloedverlies is geen contra-indicatie voor weeënremming. Studies naar effecten van weeënremmende medicatie betroffen vaak een beperkte onderzoeksgroep zoals gezonde vrouwen met eenlingzwangerschappen en staande vliezen. Diagnostiek De diagnose dreigende vroeggeboorte is niet altijd eenvoudig te stellen en dit is een probleem voor de vergelijkbaarheid van studies naar de effecten van tocolyse. Het betreft een heterogene groep van oorzaken, en het merendeel van de vrouwen (twee derde) met vroegtijdige contracties zou helemaal niet te vroeg bevallen, maar wordt relatief vaak wel met tocolyse behandeld 7. Klinische criteria van dreigende 1

4 vroeggeboorte zijn: subjectieve beoordeling van de klacht: weeën', en objectiveerbare regelmatige contracties van de uterus, elke 5-10 minuten, en portioveranderingen, of gebroken vliezen al of niet in combinatie met uterusactiviteit en/of bloedverlies. Bij dreigende vroeggeboorte is onderzoek naar onderliggende (urineweg)infecties en oriënterend echoscopisch onderzoek aangewezen. Medicamenten Calciumantagonisten (nifedipine) Nifedipine (Adalat) wordt vanaf 1980 beschreven voor tocolyse. Recentelijk zijn commentaren, reviews en meta-analyses verschenen over het effect op uitstel van de baring, neonatale uitkomsten en maternale bijwerkingen Vergelijkende studies laten zien dat nifedipine minstens even effectief is als β-sympathicomimetica, met minder maternale bijwerkingen (bewijskracht A1). Maternale risico's van nifedipine kunnen optreden bij cardiovasculair gecompromitteerde vrouwen (hypertensie, congenitale hartafwijkingen, pulmonale hypertensie, geleidingsstoornissen of linksdecompensatie) en gelijktijdig gebruik van β-sympathicomimetica wordt sterk afgeraden. Sublinguale toediening en kauwen wordt afgeraden wegens de mogelijkheid van maternale hypotensie, in het bijzonder bij (relatief) ondervulde patiënten. Er is recente informatie over mogelijk een verhoogd risico op longoedeem bij meerlingzwangerschappen. Het is van belang de maternale bijwerkingen bij gebruik van nifedipine te registreren. Aangezien dit middel niet geregistreerd is voor weeënremming, is onderraportage hiervan mogelijk. Kortetermijn follow-up liet geen nadelige effecten op de neonaat zien, langetermijn follow-up ontbreekt. Bij het gebruik van lage doseringen voor hypertensie tijdens de zwangerschap zijn geen effecten op kinderen gevonden 13. Oxytocinereceptorantagonisten Atosiban (Tractocile) is een oxytocinereceptorantagonist die in competitie met oxytocine aan de oxytocinereceptoren in de uterus bindt 16. Hierdoor wordt vermindering van de contractiliteit verkregen. In 2000 werd dit middel in Europa geregistreerd voor tocolyse 17. Specifieke contra-indicaties zijn behoudens overgevoeligheid niet bekend. Concluderend lijkt atosiban even effectief te zijn als β-sympathicomimetica, maar minder bijwerkingen te hebben (bewijskracht A2) Langetermijneffecten op blootgestelde kinderen zijn niet bekend. De toedieningsvorm is intraveneus en bestaat uit een gestandaardiseerde bolus met vaste vervolgdosering. β-adrenerge receptoragonisten (β-sympathicomimetica: ritodrine, fenoterol, isoxsuprine, terbutaline, salbutamol, orciprenaline) β-sympathicomimetica zijn bewezen effectief gebleken om de bevalling kortdurend uit te stellen bij dreigende vroeggeboorte 21. Tachycardie treedt bij zowel de moeder als de foetus op. De koolhydraathuishouding van de moeder kan tijdelijk verstoord raken (hyperglykemie), evenals de elektrolytenbalans (hypokaliëmie). Toediening van β-sympathicomimetica geschiedt in principe intraveneus. De toediening gaat per infuuspomp in een klein totaal volume. Volume-overload kan bij deze cardiovasculair actieve stoffen longoedeem en decompensatio cordis veroorzaken. Het maken van een ECG voor de start van de behandeling is niet bewezen nuttig. Een maternale cardiale afwijking, insulineafhankelijke diabetes mellitus en klinisch manifeste hyperthyroïdie zijn relatieve contra-indicaties. De dosering wordt vastgesteld op geleide van de maternale pols en stoppen van de contracties. Een polsfrequentie van 120 slagen per minuut is de bovengrens na de periode van instellen. Prostaglandinesynthese-inhibitoren (indometacine) De duidelijke rol van prostaglandinen bij het op gang komen van de baring was de reden voor het gebruik van middelen die de productie van prostaglandinen remmen als tocolyticum. Indometacine wordt hiervoor het 2

5 meest gebruikt en is inderdaad in staat uteruscontractiliteit te verminderen 22. Het risico van ernstige foetale en neonatale bijwerkingen 22 heeft het gebruik beperkt tot kortdurende (maximaal 3 dagen) toediening onder de 30 weken zwangerschapsduur. In deze situaties wordt indometacine vaak als additief middel toegepast, hoewel hiervoor geen goede onderbouwing is. De foetale urineproductie neemt af en als gevolg daarvan de hoeveelheid vruchtwater. Neonatale oligurie/anurie kan hier nog het gevolg van zijn. Er vindt reversibele constrictie van de foetale ductus Botalli plaats, maar de neonatale effecten hiervan zijn allerminst duidelijk Indometacine heeft een grote variatie in halfwaardetijd (1,5-16 uur) door individuele verschillen in enterohepatische circulatie. Er zal dus laag, maar frequent worden gedoseerd. Pre-eclampsie, ulcuslijden, CARA of nierfunctiestoornissen bij de moeder zijn relatieve contra-indicaties. Indometacine kan een maternale infectie maskeren. De oorzakelijke rol van indometacine bij het optreden van neonatale necrotiserende enterocolitis en intraventriculaire bloedingen 25 wordt recentelijk weer betwijfeld na herevaluatie van de beschikbare studies Stikstofmonoxidedonoren (nitraten) Tocolyse met stikstofmonoxidedonoren (nitraten) is onvoldoende onderzocht 30. Magnesiumsulfaat Magnesiumsulfaat is vooral in de VS wellicht het meest gebruikte tocolyticum 31 ; een recente review 32 concludeert dat er geen klinisch relevant effect is. De bijwerkingen lijken gering 33, maar wellicht is er toch sprake van effecten op de foetale cardiovasculaire conditie 34. Er is geen reden om magnesiumsulfaat in Nederland als tocolyticum te introduceren. Antibiotica Ondanks de duidelijke rol van (subklinische) infectie bij het op gang komen van een te vroege baring is het nut van antibioticatherapie allerminst bewezen en mogelijk schadelijk. Voor het beleid bij vroegtijdig gebroken vliezen (PPROM) of bij dragerschap voor groep-b-streptokokken wordt verwezen naar de desbetreffende richtlijnen. Corticosteroïden Aangetoond is dat bij vroeggeboorte het antenataal aan de moeder toedienen van corticosteroïden een significante daling bewerkstelligt van de kans op ernstige RDS, neonatale sterfte en intraventriculaire hersenbloeding (bewijskracht A1) 39. Met betrekking tot de zwangerschapsduur na 34 weken blijkt het NNT 34 te zijn, terwijl onder de 31 weken bij vijf behandelingen één geval van RDS voorkomt. Betamethason, 12 mg i.m., tweemaal met 24 uur tussenpauze, of 4 6 mg met 12 uur ertussen is de behandeling van eerste keuze Bij een stollingsstoornis is er een risico van bloeding als gevolg van i.m. injectie. Dan kan betamethason-di-natriumfosfaat 4 mg i.v. elke 8 uur of als tweede keus dexamethason-di-natriumfosfaat 4 mg i.v. elke 8 uur gedurende 48 uur worden toegediend. Het gebruik bij vroege zwangerschapsduren (24-26 weken) is minder goed onderzocht. Het nut van herhaling van de behandeling wordt onderzocht; er zijn mogelijk nadelen. Aanwijzingen voor het maken van een keuze Een probleem van het gebruik van enkele tocolytica zoals nifedipine, magnesiumsulfaat en indometacine is dat deze middelen niet voor deze indicatie geregistreerd zijn. De NVOG is van mening dat deze medicamenten voor elke vrouw met een indicatie moeten kunnen worden voorgeschreven. In tabel 1 zijn mogelijke doseringsschema's weergegeven. Tabel 1: Mogelijke doseringsschemata Nifedipine Op basis van farmacodynamische overwegingen en recente inzichten is de geadviseerde 3

6 oplaaddosis 2 10 mg in het eerste uur (p.o.). De geadviseerde onderhoudsdosering bedraagt maximaal 90 mg/dag (eerste dag totaal 110 mg). Het systeem van gereguleerde afgifte (OROS, 1-2 dd mg) lijkt vergelijkbaar met dat van retard-tabletten, maar is niet in de beschreven trials gebruikt. Cave combinatie met bètablokkers, bètasympathicomimetica, magnesiumsulfaat. Atosiban Bolus 6.75 mg i.v., gevolgd door 3 18 mg/uur en daarna 6 mg/uur voor de resterende 48 uur. Indometacine Na een eenmalige dosis van 50 tot 100 mg (per suppositorium) kan een verdere onderhoudsdosering 25 mg à 4 uur zijn. Let op: maskeren infectie, verlenging bloedingstijd. Ritodrine (Wordt niet meer in het Farmacotherapeutisch Kompas genoemd) Via spuitpomp 8 mg/uur, zo nodig per uur verhogen met 4 mg/uur tot tocolyse bereikt is of de maternale hartfrequentie boven de 120/min. komt. Of: Eerst opladen: start 10 mg i.m., of via schema volgens Holleboom [42]. Fenoterol Via spuitpomp met 5% glucose, 10 µg/ml 0,5-3,0 µg/min, met lage dosering starten, zo nodig ophogen tot tocolyse bereikt is of de maternale hartfrequentie boven de 120/min. komt. Cave longoedeem bij de combinatie corticosteroïden, bètamimetica en vochttoediening. Conclusies en aanbevelingen 1. Aangetoond is dat medicamenteuze weeënremming effectief is om bij dreigende vroeggeboorte kortdurend uitstel van de geboorte te realiseren. Dit is zinvol indien deze tijd gebruikt wordt voor het toedienen van corticosteroïden en/of om de zwangere naar een perinatologisch centrum over te plaatsen (bewijskracht A). 2. De werkgroep is van mening dat nifedipine en atosiban als middelen van eerste keus in aanmerking komen (bewijskracht D). 3. Aangetoond is dat antenatale corticosteroïdentherapie (eerste keus: betamethason) de kans op IRDS, neonatale sterfte en hersenbloedingen significant doet verminderen. De kans op complicaties neemt na 34 weken zover af dat als regel tocolyse en corticosteroïdentherapie dan niet meer geïndiceerd zijn (bewijskracht A). 4. De werkgroep is van mening dat het sterke aanbeveling verdient om de behandeling met weeënremmende middelen volgens een (lokaal) schriftelijk vastgelegd protocol toe te passen (bewijskracht D). Colofon 2004 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Deze richtlijn, ontwikkeld door de Commissie Richtlijnen NVOG onder eindverantwoordelijkheid van het Bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, is vastgesteld in de 581e ledenvergadering d.d. 12 november 2004 te Papendal. De commissie dankt de Obstetrische Werkgroep Otterlo en in het bijzonder dr. J.J.H.M. Erwich. NVOG-richtlijnen beschrijven een minimum van zorg te verlenen door een gynaecoloog in gemiddelde omstandigheden. Ze hebben een adviserend karakter. Een gynaecoloog kan geargumenteerd afwijken van een richtlijn wanneer concrete omstandigheden dat noodzakelijk maken. Dat kan onder meer het geval zijn wanneer een gynaecoloog tegemoet moet komen aan de objectieve noden en/of subjectieve behoeften van een individuele patiënt. Beleid op instellingsniveau kan er incidenteel toe leiden dat (volledige) lokale toepassing van een richtlijn niet mogelijk is. De geldigheid van deze richtlijn eindigt uiterlijk vijf jaar na dagtekening. Dagtekening november

7 NVOG Postbus LB Utrecht Referenties 1 - Robinson JN Robinson JN, Regan JA, Norwitz ER. The epidemiology of preterm labour. Semin Perinatol 2001; 25: Keirse MJNC Keirse MJNC, Grant A, King JF. Preterm labour. In Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC (eds). Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989; Chapman SJ Chapman SJ, Hauth JC, Bottoms SF, et al. Benefits of maternal corticosteroid therapy in infants weighing = 1000 grams at birth after preterm rupture of the amnion. Am J Obstet Gynecol 1999; 180 : Maxwell CV Maxwell CV, Amankwah KS. Alternative approaches to preterm labor. Semin Perinatol 2001; 25: Sanchez-Ramos L Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, Delke I. Efficacy of maintenance therapy after acute tocolysis: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Carr DB Carr DB, Clark AL, Kernek K, Spinnato JA. Maintenance oral nifedipine for preterm labor: a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Carbonne B Carbonne B, Tsatsaris V, Lejeune V, Goffinet F. Quels tocolytiques utiliser en 2001? [Which tocolytics should be used in 2001?] J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2001; 30 Suppl 1: Tsatsaris V Tsatsaris V, Papatsonis D, Goffinet F, et al. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonists: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2001; 97: Economy KE Economy KE, Abuhamad AZ. Calcium channel blockers as tocolytics. Semin Perinatol 2001; 25: Lamont R Lamont R, Eyck J van. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonists: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2002; 99: Papatsonis DNM Papatsonis DNM. Nifedipine in the management of preterm labor. Thesis. Vrije Universiteit Amsterdam, King JF King JF, Flenady VJ, Papatsonis DN, et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1: CD Bortolus R Bortolus R, Ricci E, Chatenoud L, Parazzini F. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months. Brit J Obstet Gyn 2000; 107: Romero R Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:

8 15 - Valenzuela GJ Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, et al. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Thornton S Thornton S, Vatish M, Slater D. Oxytocin antagonists: clinical and scientific considerations. Exp Physiol 2001; 86: Eyck J van Eyck J van. Een nieuwe vorm van tocolyse. Ned Tijdschr Perinat Geneeskd 2001; 2: The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: Moutquin JM Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, et al. Double-blind, randomized, controlled trial of atosiban and ritodrine in the treatment of preterm labor: A multicenter effectiveness and safety study. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: French/Australian Atosiban Investigators Group French/Australian Atosiban Investigators Group. Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban: a double-blind, randomized, controlled comparison with salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 98: Gyetvai K Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999; 94: Vermillion ST Vermillion ST, Landen CN. Prostaglandin inhibitors as tocolytic agents. Semin Perinatol 2001; 25: Vermillion ST Vermillion ST, Scardo JA, Lashus AG, Wiles HB. The effect of indomethacin tocolysis on fetal ductus arteriosus constriction with advancing gestational age. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: Suarez VR Suarez VR, Thompson LL, Jain V. The effect of in utero exposure to indomethacin on the need for surgical closure of a patent ductus arteriosus in the neonate. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: Panter KR Panter KR, Hannah ME, Amankwah KS, et al. The effect of indomethacin tocolysis in preterm labour on perinatal outcome: a randomised placebo-controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: Suarez RD Suarez RD, Grobman WA, Parilla BV. Indomethacin tocolysis and intraventricular hemorrhage. Obstet Gynecol 2001; 97: Macones GA Macones GA, Marder SJ, Clothier B, Stamilio DM. The controversy surrounding indomethacin for tocolysis. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: Vermillion ST Vermillion ST, Newman RB. Recent indomethacin tocolysis is not associated with neonatal complications in preterm infants. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Parilla BV Parilla BV, Grobman WA, Holtzman RB, et al. Indomethacin tocolysis and risk of necrotizing enterocolitis. Obstet Gynecol 2000; 96:

9 30 - Duckitt K Duckitt K, Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, Chichester: John Wiley Terrone DA Terrone DA, Rinehart BK, Kimmel ES, et al. A prospective, randomized, controlled trial of high and low maintenance doses of magnesium sulfate for acute tocolysis. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Crowther CA Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Chichester: John Wiley Pryde PG Pryde PG, Besinger RE, Gianopoulos JG, Mitendorf R. Adverse and beneficial effects of tocolytic therapy. Semin Perinatol 2001; 25: Kamitomo M Kamitomo M, Sameshima H, Ikenoue T, Nishibatake M. Fetal cardiovascular function during prolonged magnesium sulfate tocolysis. J Perinat Med 2000; 28: Locksmith G Locksmith G, Duff P. Infection, antibiotics, and preterm delivery. Semin Perinatol 2001; 25: Reimer T Reimer T, Ulfig N, Friese K. Antibiotics: treatment of preterm labor. J Perinat Med 1999; 27: Kenyon SL Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow Mordi W, for the ORACLE Collaborative Group. Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomized trial. Lancet 2001; 357: Lotgering FK Lotgering FK, Gijssens IC, Groot CJM de, et al. Het orakel van de ORACLE I trial: nut van breedspectrum-antibiotica bij prematuur gebroken vliezen voor de gezondheid van het kind blijft onbewezen. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: Crowley P Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm delivery (Cochrane Review). In: The Cochrane Library Issue 3, Oxford: Update Software Visser GHA Visser GHA, Anceschi MM. Guidelines on antepartum corticosteroids. Prenat Neonat Med 2001; 6 Suppl 2: Whitelaw A Whitelaw A, Thoresen M. Antenatal steroids and the developing brain. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2000; 83: f Holleboom CA Holleboom CA, Merkus JM, Elferen LW van, Keirse MJNC. Randomised comparison between a loading and incremental dose model for ritodrine administration in preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: Disclaimer De NVOG sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en de inhoud van de voorlichtingsfolders of richtlijnen, alsmede voor de gevolgen die de toepassing hiervan in de patiëntenzorg mocht hebben. De NVOG stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van deze voorlichtingsfolders of richtlijnen. Neemt u dan contact op met het Bureau van de NVOG ( info@nvog.nl). 7