office of the university health, safety & environmental services Radiobiologie René Heerlien Mieke Blaauw

Transcriptie

1 René Heerlien Mieke Blaauw

2 Inleiding α- en β-deeltjes inelastische botsingen ionisaties γ- en röntgen-straling Foto-elektrisch effect en Compton-effect energierijke elektronen ionisaties Ionisaties initiëren stralingsschade Schade op moleculair en cellulair niveau Resulterende schade in individu en nageslacht

3 De cel als functionele eenheid: Alle cellen bevatten dezelfde genetische informatie: expressie diversiteit

4 DNA is de drager van de erfelijke informatie in de celkern Opgebouwd uit vier bouwstenen (basen) Adenine Guanine Cytosine Thymine Vaste combinaties: A-T, T-A baseparen C-G, G-C Dubbele helix structuur

5 DNA-replicatie (verdubbeling van DNA) Tijdens celdeling (mitose) Reparatie (van enkelstrengs breuk)

6 Van DNA naar eiwit DNA RNA eiwit

7 DNA is verdeeld over chromosomen 23 paren 46 chromosomen Chromosomen bevatten de genen Genen coderen voor eiwitten chromosomenpaar

8 De genetische code (2) 3-letter code (codon) wordt afgelezen van het mrna - (voorbeeld: GAG = glutaminezuur)

9 De genetische code (1) Basevolgorde in het gen bevat de informatie over volgorde en type aminozuren 20 verschillende aminozuren als bouwstenen voor eiwitten Eigenschappen van eiwitten worden bepaald door 3-dimensionale structuur : Insuline (eiwit, 51 aminozuren)

10 In perspectief / cel

11 Effecten op cellulair en moleculair niveau (1) directe schade door ionisatie: beschadiging van biomoleculen (koolhydraat, eiwit, vet, DNA,...) indirecte schade: is belangrijkste bijdrage! weefsel bestaat voor 70-90% uit water vorming van vrije radicalen H en OH door ioniserende straling Vrije radicalen zijn erg reactief: veroorzaken schade aan biomoleculen zoals DNA

12 Effecten op cellulair en moleculair niveau (2) snel delende cel heeft onvoldoende tijd voor reparatie meest stralingsgevoelig zijn stamcellen en prolifererende cellen (beenmerg, darmepitheel) minst stralingsgevoelig zijn gedifferentieerde en functionele cellen (spieren, zenuwcellen, hersenen) Kinderen zijn gevoeliger voor straling dan volwassenen

13 Effecten op cellulair en moleculair niveau (3) tijdschaal proces s absorptie van stralingsenergie s vorming van primaire radicalen door radiolyse s reactie van radicaal met biomolecuul acute effecten seconden - minuten minuten - uren minuten - uren dagen dagen - weken late effecten maanden - jaren generaties biochemische verandering (enzymen) reparatie van schade centraal zenuwstelselsyndroom celdood, darmsyndroom beenmergsyndroom, huidsyndroom kanker genetische schade bij nakomelingen

14 Beperken van moleculaire en cellulaire schade DNA-reparatiemechanismen Celcyclus Apoptose Antioxidanten

15 DNA-reparatiemechanismen- enkelstrengs

16 Upregulatie DNA-reparatie enzymen

17 DNA-reparatiemechanismen - dubbelstrengs

18 Rol van de celcyclus Checkpoints: DNA-schade vertraagt voortgang cel-cyclus

19 Geprogrammeerde celdood (apoptose) Verschillende functies: embryonale ontwikkeling: In de embryonale ontwikkeling zorgt apoptose ervoor dat niet noodzakelijke of ongewenste weefsels verdwijnen Ruimen beschadigde cellen of ongecontroleerd delende cellen op Bcl-2 en p53 zijn belangrijke eiwitten voor apoptose

20 Antioxidanten: neutraliseren schadelijke vrije radicalen Bijv. vitamine C

21 Effecten op de mens categorieën van stralingseffecten (1) Somatische effecten De schade komt tot uitdrukking in de bestraalde generatie Genetische effecten De schade komt tot uitdrukking bij het nageslacht Acute effecten De schade komt binnen enkele maanden tot uitdrukking Late effecten De schade komt pas na jaren tot uitdrukking

22 Effecten op de mens categorieën van stralingseffecten (2) Schadelijke weefselreactie (deterministisch effect, Niet-kansgebonden effect) - Alleen boven een bepaalde drempel- dosis - Ernst van het effect hangt af van de dosis - Manifesteert zich na korte of soms pas na lange atentieperiode (acuut of laat effect)

23 Effecten op de mens categorieën van stralingseffecten (3) Kansgebonden effect (stochastisch effect) Hoe hoger de dosis, hoe groter de kans op het van optreden van het effect - Er is GEEN drempel-dosis - Ernst van het effect hangt NIET af van de dosis - Komt pas na lange latentieperiode tot uitdrukking: laat effect

24 Schadelijke weefselreacties (deterministische effecten) Boven een kritische drempeldosis altijd effect Erger naarmate ontvangen dosis hoger is Acuut of laat reagerende weefsels Sneldelende weefsels acute schade: Stamcellen Prolifererende cellen Differentiërende cellen Functionerende cellen

25 Schadelijke weefselreacties Proliferende cellen meest gevoelig Hoge delingsfrequentie mitosedood Stamcellen resistenter Slechts een fractie in deling Differentiërende en functionerende cellen nog resistenter Gaan over in functionerende cellen en sterven af

26 Schadelijke weefselreacties - stralingssyndromen Bij totale lichaamsbestraling is LD50 ca. 3-5 Gy stralingssyndroom mortaliteit drempeldosis beenmergsyndroom dagen 1 Gy darmsyndroom 4-10 dagen 10 Gy hersensyndroom binnen 2 dagen Gy (centraal zenuwstelselsyndroom) huidsyndroom

27 Schadelijke weefselreacties Hersensyndroom Dosis total body of hoofd met Gy in korte tijd Na paar uur vochtophoping in cellen massaal verlies aan celmateriaal Bloedingen, coördinatiestoornissen en onwillekeurige bewegingen Intreden dood binnen enkele uren. Ziekteverloop: Snel optredend gevoel van desoriëntatie gevoelloosheid, verlies van bewegingscoördinatie en krampen. Tsjernobyl

28 Schadelijke weefselreacties darmsyndroom Dosis total body of buikholte met > 7 Gy eenmalig Afsterven cryptcellen, stagneert aanmaak nieuw darmepitheel Overlevende gedifferentieerde cellen migreren in 5-6 dagen naar de oppervlakte en gaan dan verloren Sterk verminderde opname van water en mineralen Ziekteverloop Hevige diarree en braken, overlijden als gevolg van uitdroging. lichte vormen te behandelen, mits celdeling op gang komt. > 5 Gy ineens ook effect op bloedvormend weefsel

29 Schadelijke weefselreacties Beenmergsyndroom Dosis total body > 1 Gy eenmalig reeds effect Binnen 1 tot 2 dagen ernstige aantasting immuunsysteem Na 7 tot 10 dagen bloedingen Ziekteverloop Immuungecomprimiteerd, inwendige bloedingen herstel mogelijk na transfusie of beenmerg transplantatie. LD 50 total body = 3 5 Gy

30 Schadelijke weefselreacties Huidsyndroom Zeer ernstige, moeilijk te behandelen brandwonden.

31 Schadelijke weefselreacties Lensvertroebeling geaccumuleerde dosis (Gy) 100 P=1 staar 10 0 < p < 1 1 P=0 geen staar totale bestralingstijd (d) De kans op het optreden van staar bij patiënten die een behandeling met radiotherapie hebben ondergaan. Tussen de beide lijnen is de kans (p) 0 < p < 1, onder dit gebied is p = 0, daarboven is p = 1 (treedt altijd op).

32 kansgebonden effecten (stochastische effecten) Waarschijnlijkheid afhankelijk van de ontvangen dosis Ernst is constant: alles-of-niets effect Geen drempeldosis Door ioniserende straling veroorzaakte kansgebonden effecten: Tumorinductie Genetische effecten in het nageslacht

33 kansgebonden effecten zeer lange latentietijd, begint met DNA-schade: insertie en deletie puntmutatie inversie

34 kansgebonden effecten risicofactor risicofactor = 5% per sievert afgeleid uit epidemiologisch onderzoek onder de overlevenden van de atoombommen op Hiroshima en Nagasaki; ABCC (Atomic Bomb Casualty Commission), thans RERF (Radiation Effect Research Foundation)

35 kansgebonden effecten latentietijd minimaal 3 tot 5 jaar voor leukemie minimaal 10 jaar voor overige vormen van kanker relatief risico op kanker leukemie overige vormen van kanker jaren na blootstelling

36 kansgebonden effecten kanker Twee typen genen van belang in ontwikkeling van kanker: Proto-oncogenen (bevorderen de groei) Tumor-suppressorgenen (remmen de groei) Communicatie tussen cellen speelt belangrijke rol bij groeiregulatie

37 kansgebonden effecten - kanker Te actief Te weinig actief Proto-oncogen tumorsupressor-gen kanker kanker N-ras neuroblastoma NF-1 zenuwweefsel leukemie myeoïde leukemie Ki-ras long, eierstokken NF-2 hersenen darm, alvleesklier c-myc lymfeweefsel p-53 veel kankers borst, maag, long BRCA-1 borst, eierstokken Bcl-2 lymfeweefsel BRCA-2 borst Bcl-1 borst, hoofd, hals VHL nier p53 :cruciaal tumorsupressor-gen: DNA-repair, cel-arrest, apoptose

38 kansgebonden effecten genetische schade, nageslacht Effect mogelijk als er stralingsschade is in de geslachtscellen voordat er sprake is van een zwangerschap elk stadium in de vorming van de geslachtscellen heeft zijn eigen gevoeligheid voor stralingsschade rijpende eicellen en zaadcellen meest kwetsbaar risico van erfelijke afwijkingen (teratogeen effect) is waarschijnlijk veel kleiner dan tot nu toe gedacht (Gonadendosis op latere leeftijd heeft geen genetische consequenties meer)

39 Effecten op het ongeboren kind Schadelijke weefselreactie: week 1 : alles-of-niets-effect: spontane abortus (drempeldosis: 100 mgy) week 2-8 : vorming van organen (organogenese) stralingsschade kan leiden tot misvormingen week 8-15 : ontwikkeling van de hersenen stralingsschade kan leiden tot vermindering van IQ drempeldosis: 100 mgy week : voltooiing van de ontwikkeling stralingsschade kan leiden tot groeiachterstand risico voor ongeboren kind ongeveer gelijk aan dat voor jong kind Kansgebonden effecten: risico voor ongeboren kind ongeveer gelijk aan dat voor jong kind

40 Risico van straling Het geschatte risicogetal voor fatale kanker ten gevolge van ioniserende straling is 5% (0,05) per sievert

41 Risico s van straling In perspectief werkzaamheden overlijdenskans / jaar Gezondheidsraad lichte industrie industrie bouw wegtransport radiologisch werk (20 msv per jaar) hoog risico radiologisch werk (2 msv per jaar) natuurlijke straling (2 msv per jaar) sigaretten (20 stuks per dag) beroepsrisico > is onaanvaardbaar beroepsrisico < is aanvaardbaar

42 Risico s van straling Subjectief Er worden 1, sigaretten per jaar gerookt sterfgevallen aan longkanker per jaar, waarvan 8000 gerelateerd aan roken. Overlijdensrisico per sigaret: 8000/( ) = Vergelijking met riscogetal voor straling (1 Sv): Sigaret-equivalente dosis = 10 µsv

43 Risico s van straling: natuurlijke achtergrondstraling uit de bodem 43 - Groen: < 1nSv/uur - Oranje: nsv/uur - Blauw: nsv/uur - Rood: > 35 nsv/uur Nederlandse bodem: In verhouding tot andere delen van de wereld relatief weinig uranium, thorium en kalium - veengrond: laagste concentraties - zandgrond: meer uranium en thorium - klei: veel kalium Gemiddeld per kg bodem: Bq K Bq U Bq Th-232

44 Comparison of radiation doses - includes the amount detected on the trip from Earth to Mars by the RAD on the MSL ( ) NASA/JPL-Caltech/SwRI -