Primair Cutane Lymfomen. R. Willemze, E.M. Noordijk, P.W. Wijermans CUTANE LYMFOMEN 1

Transcriptie

1 Primair Cutane Lymfomen R. Willemze, E.M. Noordijk, P.W. Wijermans CUTANE LYMFOMEN 1

2 1 Inleiding 1 2 Primair cutane lymfomen, dat wil zeggen die non-hodgkin lymfomen die tot de huid beperkt zijn, hebben doorgaans een ander klinisch beloop en vereisen een andere behandeling dan histologisch identieke non-hodgkin lymfomen op andere locaties. Primair cutane lymfomen zijn zeldzame aandoeningen met een geschatte jaarlijkse incidentie van ca. 1/0.000 inwoners. Het meest bijzondere kenmerk van deze primair cutane lymfomen is dat ze met het blote oog gezien kunnen worden en gemakkelijk toegankelijk zijn voor (histologisch) onderzoek, waardoor optimale klinisch-pathologische correlatie mogelijk is. Met behulp van een dergelijke benadering is het de laatste jaren mogelijk geweest om een aantal verschillende typen cutane T-cel lymfomen en cutane B-cel lymfomen te definiëren. Elk van deze klinisch-pathologische entiteiten heeft karakteristieke klinische en histologische kenmerken, en doorgaans een karakteristiek klinisch beloop. Deze verschillende aandoeningen zijn opgenomen in de EORTC classificatie voor primair cutane lymfomen 1. Onderstaande tekst heeft betrekking op die primair cutane lymfomen die relatief veel voorkomen en goed gedefinieerd zijn, volgens de EORTC classificatie. De corresponderende categorie in de WHO classificatie zal steeds aangegeven worden. 1.1 Vraagstelling Gezien de beschikbare literatuur, en met name het nagenoeg ontbreken van (prospectief) vergelijkend onderzoek is als primaire vraagstelling de effectiviteit van de afzonderlijke therapieën genomen. Als eindpunt is hierbij gekozen voor het percentage complete remissies (CR) en/of partiële remissies (PR). CUTANE LYMFOMEN 2

3 2 Cutane T-cel lymfomen: Mycosis Fungoides [EORTC; WHO] Inleiding De term mycosis fungoides (MF) dient alleen gebruikt te worden voor het klassieke Alibert- Bazin type van MF, waarin drie elkaar opvolgende stadia onderscheiden worden: het eczemateuze of premycotische stadium, het plaque stadium en het tumorstadium. Bij een minderheid van de patiënten kan ook aantasting van lymfklieren en interne organen optreden. De prognose wordt met name bepaald door het stadium (aard en omvang van de huidafwijkingen; al dan niet voorkomen van extracutane localisaties). De ziektegerelateerde -jaarsoverleving varieert van 97% bij patiënten met stadium Ia (patches en plaques; <% van het huidoppervlak aangedaan), 83% in stadium Ib (patches en plaques; >% van het huidoppervlak aangedaan), 42% voor stadium Ic (tumorstadium) tot % bij patiënten met histologisch bevestigde lymfklieraantasting 2. De therapie van MF wordt met name bepaald door het klinisch stadium. Een algemeen geaccepteerd uitgangspunt hierbij is dat, zolang de aandoening tot de huid beperkt is, de behandeling ook primair op de huid gericht dient te zijn. Systemische chemotherapie in de vroege stadia van MF leidt niet tot een betere overleving 3, en wordt dan ook over het algemeen slechts gegeven bij het optreden van extracutane localisaties PUVA PUVA is een combinatiebehandeling van ultraviolet A (UVA) en fotosensibiliserende psoralenen, die sinds het midden van de jaren zeventig bij MF gebruikt wordt. Er zijn slechts vijf studies van voldoende omvang (>2 patiënten) en consistentie gevonden en in de effectiviteitsanalyse meegenomen (totaal aantal patiënten: 267) 4-8. Het betreft retrospectieve, niet vergelijkende studies. Over de effectiviteit van PUVA bestaat geen twijfel. In patiënten met alleen patches en plaques (stadium Ia en Ib) wordt een responspercentage (CR+PR) van 9-0% gevonden, terwijl het percentage CR varieert tussen 66% en 0% (gemiddeld 79%) 4-8. Over de ziektevrije periode na complete remissie zijn geen betrouwbare uitspraken te doen, omdat in de meeste studies voor verschillende vormen van onderhoudsbehandeling (PUVA 1x per 1-2 weken) gekozen wordt. Tumoren reageren doorgaans onvoldoende op PUVA. In het tumorstadium kan PUVA eventueel in combinatie met andere therapieën (bijvoorbeeld radiotherapie) gebruikt worden Locale applicatie van cytostatica Locaal geappliceerde cytostatica vormen al tientallen jaren een effectieve behandeling bij vooral de vroege stadia van MF. Hierbij wordt vooral gebruik gemaakt van stikstofmosterd (mechlorethamine; Mustine HCl) en in mindere mate van BCNU (Carmustine). Initiële behandeling met stikstofmosterd wordt bijna altijd gevolgd door een onderhoudsbehandeling. Met betrekking tot het locale gebruik van stikstofmosterd zijn vier studies met meer dan 2 patiënten (totaal: 636 patiënten) in de effectiviteitsanalyse meegenomen De resultaten laten zich vergelijken met die van PUVA-behandeling met een totaal responspercentage van ca. 80%, en een CR rate van ca. 7% in stadium Ia en ca. 6% in stadium Ib Met betrekking tot de behandeling met BCNU is slechts één studie van voldoende omvang aanwezig 14. De resultaten laten zich vergelijken met die van locaal stikstofmosterd met een totaal responspercentage van 92% en een CR van 69% in een groep van 87 patiënten met stadium Ia en Ib 14. Bij patiënten met alleen patches en plaques (stadium Ia en Ib) is locale behandeling met mechlorethamine of BCNU vanwege praktische redenen tweede keus CUTANE LYMFOMEN 3

4 (moeilijkheden bij de aanmaak / aflevering door de apotheker en bij de applicatie in de thuissituatie door de wijkverpleging). 2.4 UVB Er zijn slechts twee retrospectieve studies van voldoende omvang (>2 patiënten) betreffende UVB-behandeling bij MF gevonden 1, 16. UVB-behandeling blijkt met name effectief bij patiënten met eczemateuze afwijkingen (patches), waarbij een CR van 7% gevonden wordt. Bij patiënten met iets dikkere afwijkingen (plaques) is dit slechts 2%. 2. Locale corticosteroïden 1 In een prospectieve, niet vergelijkende studie werd het effect van locale corticosteroïden (klasse III-IV) bij 79 patiënten met MF onderzocht 17. Bijna alle patiënten (7/79) hadden alleen oppervlakkige, eczemateuze afwijkingen. Bij patiënten met stadium Ia (<% van het huidoppervlak aangedaan) was de totale respons 94%, met een complete klinische response in 63% van de patiënten. Bij patiënten met stadium Ib (>% van het huidoppervlak aangedaan) waren deze percentages respectievelijk 82% en 2%. Na een mediane followup van 9 maanden hadden nog 37% (stadium Ia) en 18% (stadium Ib) van de patiënten een complete klinische respons. Deze resultaten zijn niet door andere studies bevestigd Totale huidbestraling met electronen (TSE) en locale radiotherapie Er is een aantal overzichtsartikelen, waarin de resultaten binnen een aantal grote centra met deze techniek, die in Nederland alleen in Leiden beschikbaar is, worden samengevat Deze studies laten zich moeilijk vergelijken vanwege verschillen in het aantal MeV (3-4 MeV of meer), de totale dosis (2-36 Gy) en het al dan niet routinematig geven van een onderhoudsbehandeling met locaal stikstofmosterd na TSE. De standaarddosering die ook in Leiden wordt toegepast is 3 Gy ( x 1.7 Gy). Het totale responspercentage bedraagt vrijwel 0%. Het percentage complete remissies varieert van meer dan 90% bij patiënten met beperkte patches en plaques tot ca. 0% bij patiënten met tumorstadium MF Bij het merendeel van de patiënten treedt, zonder aanvullende behandeling, binnen 3 tot 12 maanden een recidief op. Tegenwoordig wordt TSE echter met name toegepast bij patiënten die zich presenteren met zeer uitgebreide plaques en tumoren of bij patiënten, die in onvoldoende mate reageren op andere locale behandelingswijzen. De resultaten van de vele ongecontroleerde studies, waarin TSE gecombineerd wordt met locale of systemische chemotherapie of interferon-α zijn verder niet geëvalueerd. Wanneer slechts één of enkele tumoren aanwezig zijn, vormt locale radiotherapie een uitstekend alternatief. Een dosis van Gy (8 x 2. Gy) is afdoende Retinoïden en interferon-alfa Retinoïden en interferon-alfa (IFNα) worden sinds de jaren tachtig in de behandeling van MF gebruikt, zowel als monotherapie als in combinatie met vooral PUVA. Als monotherapie zijn zowel voor de verschillende retinoïden (isotretinoine; etretinate; acitretin) als voor IFNα totale responspercentages van 0-60% en percentages complete remissie van 1-% beschreven 13. Een uitzondering vormt een recente studie 22, waarin met een dosis van 3-6x U/3x per week s.c. bij /8 (62%) patiënten met patch/plaque stadium en 13/ (43%) patiënten met tumor stadium MF een complete remissie bereikt werd. In een prospectief vergelijkend onderzoek bij 82 patiënten met MF bleek een combinatie van PUVA met IFNα veel effectiever dan een combinatie van acitretin en IFNα (complete remissie 70% versus CUTANE LYMFOMEN 4

5 38%) 23. In hoeverre de combinatie van PUVA en IFNα voordelen biedt boven PUVA alleen is tot op heden echter niet bekend. Een studie hiernaar is onlangs van start gegaan. Combinatiebehandeling van PUVA met retinoïden (RePUVA) bij 22 patiënten met plaque stadium IB gaf vergelijkbare resultaten (RR 0%; CR 73%) als eerder gevonden met PUVA alleen Systemische chemotherapie 1 Indicaties voor systemische chemotherapie bij MF zijn de aanwezigheid van extracutane localisaties en/of uitgebreide tumoreuze afwijkingen, die niet meer afdoende met op de huid gerichte therapieën behandeld kunnen worden. Opvallend is dat extracutane localisaties en tumoren doorgaans wel, maar tegelijkertijd voorkomende patches en plaques vaak niet op een dergelijke systemische behandeling reageren. Een breed scala van chemotherapeutica is of als monotherapie of in combinatie bij MF gebruikt, maar bijna zonder uitzondering betreft dit kleine ongecontroleerde studies. Een overzicht van de tot 1994 gepubliceerde studies toonde geen duidelijke verschillen in het totale responspercentage en percentages complete remissie tussen de verschillende vormen van monotherapie (RR: 62%, CR: 33%) en combinatietherapieën (RR: 81%; CR: 37%) 24. Momenteel worden door de meeste centra CHOP of CHOP-achtige kuren als standaardbehandeling gebruikt. In hoeverre deze behandeling de voorkeur verdient boven CVP kuren, met name bij de behandeling van vroege lymfklieraantasting bij MF, is onduidelijk en verdient nader onderzoek 24, Conclusie Niveau 3 Bij patiënten met alleen patches en plaques (stadium Ia en Ib) vormt behandeling met PUVA een effectieve therapie met een gemiddeld percentage CR van 79% (range, 66-0%) 4-8. Locale behandeling met mechlorethamine of BCNU geeft vergelijkbare resultaten 9-13, maar is om praktische redenen tweede keus (moeilijkheden bij de aanmaak / aflevering door de apotheker en bij de applicatie in de thuissituatie door de wijkverpleging). Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat UVB fototherapie en applicatie van locale corticosteroïden (klasse III-IV) een effectieve behandeling vormen bij patiënten met alleen oppervlakkige huidafwijkingen (patches) 1, 16. Niveau 3 Bij patiënten met tumorstadium MF (zonder extracutane localisaties) vormt TSE een effectieve therapie De standaarddosis is 3 Gy ( x 1.7 Gy). PUVA of locale behandeling met cytostatica in combinatie met locale radiotherapie (Gy; 8 x 2. Gy) vormt een alternatief. Objectieve criteria bij welke patiënten met tumorstadium MF en op welk moment TSE het beste gegeven kan worden, zijn niet beschikbaar. Niveau 3 IFNα en de verschillende retinoïden lijken vooral waardevol als adjuvante therapie, en minder geschikt als monotherapie 13. De beschikbare literatuur laat geen conclusie toe over de exacte indicatiestelling. Niveau 3 Systemische chemotherapie is alleen geïndiceerd bij patiënten met extracutane localisaties en/of uitgebreide tumoreuze afwijkingen, die niet meer afdoende met op de huid gerichte therapieën behandeld kunnen worden. In hoeverre behandeling met CHOP voordelen biedt ten opzichte van minder agressieve therapie, zoals CVP kuren, met name bij de behandeling van vroege lymfklieraantasting bij MF, is onduidelijk 24, Advies CUTANE LYMFOMEN

6 Patiënten met alleen patches en plaques worden bij voorkeur behandeld met PUVA. Eventuele alternatieven zijn mechlorethamine of BCNU. Voor patiënten met alleen patches is UVB fototherapie en applicatie van locale corticosteroïden mogelijk een effectieve behandeling. Bij patiënten met tumorstadium MF is TSE behandeling van eerste keus. Alternatieven zijn PUVA of locale behandeling met cytostatica in combinatie met locale radiotherapie of in combinatie met IFNα of retinoïden. IFNα of retinoïden zijn minder geschikt als monotherapie. Systemische chemotherapie (CHOP/CVP) dient alleen gegeven te worden aan patiënten met extracutane localisaties en/of uitgebreide tumoreuze afwijkingen. CUTANE LYMFOMEN 6

7 3 Cutane T-cel lymfomen: Sézary syndroom [EORTC; WHO] Inleiding Het Sézary syndroom wordt gekenmerkt door een erythrodermie, meestal een gegeneraliseerde lymfadenopathie, en het voorkomende van atypische T-cellen (Sézary cellen) in huid, bloed en lymfklieren 1. Het is dus in wezen een leukemie, en wordt door sommigen wel gezien als een leukemische variant van MF. Onderscheid tussen het Sézary syndroom en goedaardige vormen van erythrodermie kan zeer moeilijk zijn. Bovendien is er geen consensus betreffende de minimale criteria, waaraan een Sézary syndroom moet voldoen. In de door de EORTC en WHO gebruikte definitie worden het aantonen van een clonale T-cel populatie en een sterk verhoogde CD4/CD8 ratio in het perifere bloed als additionele criteria beschouwd 1, 26. Het gebrek aan een eenduidige definitie maakt evaluatie van de gebruikte therapieën bijkans onmogelijk. In de literatuur worden de volgende therapieën voorgesteld. Extracorporele fotoferese (ECP) wordt thans door velen als eerste keus therapie bij het Sézary syndroom gezien. De resultaten tonen totale responspercentages van % tot 80%, en CR percentages van 14-2% 27. Studies waarin ECP met de andere twee hieronder genoemde, meer traditionele behandelingsmethoden wordt vergeleken, zijn niet verricht. Extracorporele fotoferese is in Nederland niet beschikbaar. Onderhoudsbehandeling met chloorambucil (2-6 mg/dag) en prednison (- mg/dag) resulteert doorgaans in een partiële remissie 28, maar betrouwbare gegevens over het aantal patiënten, dat in complete dan wel partiële remissie komt, zijn niet gepubliceerd. Met een onderhoudsdosering van methotrexaat (2-0 mg/week) wordt in de enige beschikbare studie van 29 patiënten met een erythrodermatisch cutaan T-cel lymfoom (Sézary syndroom of een erythrodermatische MF) een totaal responspercentage van 8% beschreven en een percentage CR van 41% 29. Deze hoge percentages worden niet bevestigd door andere studies, en zijn niet in overeenstemming met eigen ervaringen. 3.2 Conclusie Niveau 4 Op basis van de beschikbare literatuur is geen goed advies te geven over de meest geschikte therapie bij het Sézary syndroom. Aangezien ECP in Nederland niet beschikbaar is, lijkt een onderhoudsbehandeling met chloorambucil in combinatie met prednison voorlopig nog de beste optie Advies Patiënten met Sézary syndroom krijgen een onderhoudsbehandeling met chloorambucil in combinatie met prednison. CUTANE LYMFOMEN 7

8 4 Cutane T-cel lymfomen: Primair cutaan CD-positief grootcellig (anaplastisch) T- cel lymfoom [EORTC; WHO] Inleiding In wezen betreft het hier het spectrum van primair cutane CD-positive T-cel lymfoproliferatieve aandoeningen, met aan de ene kant van het spectrum lymfomatoïde papulose (LyP), en aan de andere kant het primair cutane CD-positieve grootcellige (anaplastische) T-cel lymfoom. LyP is een chronische, doorgaans gegeneraliseerde aandoening, waarbij voortdurend nieuwe huidafwijkingen (doorgaans papels of kleine nodi) ontstaan, om vervolgens weer spontaan te verdwijnen. Het primair cutane CD-positieve grootcellige (anaplastische) T-cel lymfoom presenteert zich veelal met een solitaire, vaak ulcererende tumor, die bij % van de patiënten ook de neiging heeft spontaan te verdwijnen. Ongeveer % van deze patiënten presenteert zich met multifocale huidafwijkingen. Het onderscheid tussen beide aandoeningen is niet scherp, en tussenvormen worden regelmatig gezien. Beide aandoeningen hebben in de meeste gevallen een uitstekende prognose met een ziekte gerelateerde tienjaarsoverleving van 0% voor LyP en 96% voor het primair cutane CD-positieve grootcellige T-cel lymfoom. Het bestaan van dit spectrum wordt zowel in de EORTC als in de WHO classificatie erkend Evaluatie therapie studies Bij gebrek aan studies van voldoende omvang naar de behandeling van deze aandoeningen is gebruik gemaakt van een groot retrospectief onderzoek bij 79 patiënten met een primair cutaan CD+ grootcellig T-cel lymfoom en 118 patiënten met LyP. De resultaten kunnen als volgt worden samengevat: Bij primair cutane CD+ grootcellige T-cel lymfomen, die zich met een solitaire of gelocaliseerde huidafwijkingen presenteren, is behandeling met radiotherapie (dosis: 40 Gy; x 2 Gy) effectief en afdoende. Solitaire laesies, die in toto geëxcideerd zijn of na een biopsie spontaan zijn verdwenen, behoeven geen verdere behandeling. Bij primair cutane CD+ grootcellige T-cel lymfomen, die zich met multifocale huidafwijkingen presenteren, werd tot voor kort systemische chemotherapie (CHOP) geadviseerd. Bij alle zes patiënten, die op deze wijze behandeld werden, traden tijdens het verdere beloop cutane recidieven op. Als alternatieven dienen daarom radiotherapie (indien slechts enkele laesies aanwezig zijn) of een onderhoudsbehandeling met methotrexaat (zie LyP) overwogen te worden. Systemische chemotherapie lijkt slechts bij uitzondering geïndiceerd. Voor LyP is geen curatieve behandeling beschikbaar. De voor- en nadelen van een symptomatische behandeling dienen derhalve goed tegen elkaar afgewogen te worden. Patiënten met een gering aantal afwijkingen worden doorgaans niet behandeld. Wel is regelmatige controle geïndiceerd. Bij patiënten met honderden laesies, laesies in het gelaat of op de handruggen of laesies, die ontsierende littekens achterlaten vormt een onderhoudsbehandeling met methotrexaat (-2 mg/week) de eerste keus. Bij meer dan 80% van de patiënten kan hiermee, afhankelijk van de dosis, een vrijwel complete remissie bewerkstelligd worden 31. Behandeling met PUVA is een alternatief, maar is slechts bij ca. 0% van de patiënten werkzaam. Deze therapieën hebben overigens geen effect op het beloop van de aandoening. 4.3 Conclusie Niveau 3 Primair cutane CD-positieve grootcellige (anaplastische) T-cel lymfoom: bij CUTANE LYMFOMEN 8

9 solitaire of gelocaliseerde afwijkingen radiotherapie. Niveau 4 Bij multifocale afwijkingen: onderhoudsdosering met methotrexaat; bij uitzondering systemische chemotherapie (CHOP). Na in toto excisie volgt expectatief beleid. Niveau 3 LyP: expectatief beleid; bij patiënten met zeer veel laesies, of laesies die ontsierende littekens achterlaten vormt onderhoudsbehandeling met methotrexaat (-2 mg/week) de eerste keus Advies Bij patiënten met een primair cutaan CD-positief grootcellig (anaplastisch) T-cel lymfoom wordt bij solitaire of gelocaliseerde afwijkingen voor radiotherapie gekozen. Bij multifocale afwijkingen is een onderhoudsbehandeling met methotrexaat geïndiceerd. Na in toto excisie volgt expectatief beleid. Bij patiënten met LyP is een expectatief beleid geïndiceerd. Om esthetische redenen kan een behandeling worden gestart, waarbij onderhoudsbehandeling met methotrexaat (-2 mg/week) de eerste keus is. CUTANE LYMFOMEN 9

10 Cutane T-cel lymfomen: Primair cutaan CD-negatief grootcellig T-cel lymfoom en primair cutaan klein/middelgroot pleomorf T-cel lymfoom [EORTC]; Perifeer T- cel lymfoom, unspecified; extranodal NK/T-cel lymfoom, nasaal type [WHO] Inleiding Dit betreft een heterogene groep van cutane T-cel lymfomen met bijna zonder uitzondering een ongunstige prognose. De enige uitzondering vormen patiënten met een primair cutaan klein- tot middelgrootcellig pleomorf T-cel lymfoom met een CD3+, CD4+, CD8- fenotype en vooral indien deze zich met een solitaire laesie presenteren 32. Alle overige patiënten hebben, ongeacht het al dan niet aanwezig zijn van extracutane localisaties bij presentatie, de uitgebreidheid van de huidafwijkingen, en de grootte en het fenotype van de tumorcellen een ongunstige prognose met een -jaarsoverleving van minder dan %. CD6+ blastaire NK cel lymfomen presenteren zich vaak in de huid, maar worden niet tot de groep van cutane T-cel lymfomen gerekend. De prognose van deze aandoeningen is doorgaans slecht (mediane survival, minder dan 12 maanden). Het effect van systemische chemotherapie is doorgaans kortdurend..2 Evaluatie therapie studies Gecontroleerde klinische studies zijn niet gepubliceerd. De meest relevante informatie komt uit een retrospectieve studie van 69 patiënten 32, en kan als volgt worden samengevat: In bijna alle gevallen is systemische chemotherapie (CHOP of CHOP-achtig) de behandeling van eerste keuze. Deze behandeling leidt slechts bij ongeveer % van de patiënten tot een complete remisie, maar de recidiefvrije periode is slechts bij uitzondering langer dan 6 maanden. Bij patiënten met slechts één solitaire tumor in de huid en geen extracutane localisaties kan locale radiotherapie (dosis: 40 Gy; x 2 Gy) overwogen worden. Bij ongeveer 70% van de patiënten treedt echter binnen 12 maanden een recidief op (buiten het bestraalde gebied), en is alsnog chemotherapie vereist. Alleen bij patiënten met een primair cutaan klein- tot middelgrootcellig pleomorf T-cel lymfoom met een CD3+, CD4+, CD8- fenotype is enige terughoudendheid met het starten van een systemische behandeling aangewezen. Vooral bij patiënten met een solitaire laesie is behandeling met radiotherapie doorgaans afdoende Conclusie Niveau 4 De beschikbare literatuur laat geen goed onderbouwde conclusies toe. De huidige ervaring leert dat in de meeste gevallen CHOP(-achtige) chemotherapie geïndiceerd is. De resultaten zijn echter teleurstellend, en onderzoek naar alternatieve behandelingsstrategieën is dringend gewenst..4 Advies 4 0 Patiënten met een primair cutaan CD-negatief grootcellig T-cel lymfoom of primair cutaan klein/middelgroot pleomorf T-cel lymfoom krijgen CHOP, totdat onderzoek een alternatief heeft opgeleverd. Alleen bij patiënten met een primair cutaan klein- tot middelgrootcellig pleomorf T-cel lymfoom met een CD3+, CD4+, CD8- fenotype, die zich met een solitaire laesie presenteren, is behandeling met radiotherapie doorgaans afdoende. CUTANE LYMFOMEN

11 6 Cutane B-cel lymfomen: Primair cutaan follikelcentrumcel lymfoom [EORTC]; Cutaneous follicle center lymphoma (variant follicular lymphoma); diffuse large B- cell lymphoma [WHO] Inleiding Het primair cutaan follikelcentrumcel lymfoom (PCFCCL) is het meest voorkomende type van de cutane B-cel lymfomen. In de EORTC classificatie wordt deze term gebruikt voor maligne lymfomen met de morfologische kenmerken van follikelcentrumcellen (centrocyten en centroblasten). Slechts een klein deel van deze PCFCCL heeft een folliculair groeipatroon. Deze worden in de WHO classificatie aangeduid met de term cutaan follikelcentrum lymfoom. De meeste PCFCCL hebben echter een diffuus groeipatroon en tonen een diffuse populatie van grote centrocyten en/of centroblasten. In de WHO classificatie worden deze geclassificeerd als een diffuus grootcellig B-cel lymfoom. Het merendeel van de patiënten presenteert zich met gelocaliseerde huidafwijkingen op het gelaat of romp 1. Bij ongeveer 1% van de patiënten is sprake van multifocale huidafwijkingen 33. Extracutane disseminatie treedt slechts bij uitzondering op De prognose is zeer gunstig (ziekte gerelateerde - jaarsoverleving >9%) 1, 33, Evaluatie therapie studies Prospectief gerandomiseerde studies, waarin radiotherapie en systemische chemotherapie vergeleken zijn, zijn niet gepubliceerd. In geval van gelocaliseerde huidafwijkingen worden patiënten bij voorkeur behandeld met radiotherapie (dosis: 40 Gy; x 2 Gy) In alle studies is het percentage CR 0%, maar de recidiefvrije overleving na twee jaar varieert van 40% 36 tot 91% 3 (recidieven vooral buiten het bestraalde gebied), hetgeen waarschijnlijk samenhangt met de marge normale huid, die rond de laesies meebestraald wordt 3. De resultaten van systemische chemotherapie bij deze patiënten met stadium IE (CR 0%; recidiefvrije survival na twee jaar: 0%) zijn vergelijkbaar met de gepubliceerde resultaten van radiotherapie 3. Literatuur betreffende de behandeling van patiënten met multifocale huidafwijkingen is nauwelijks beschikbaar. Doorgaans zal de voorkeur gegeven worden aan systemische chemotherapie (CHOP). Recent onderzoek toont echter aan dat deze patiënten hetzelfde gunstige beloop hebben als patiënten met solitaire of gelocaliseerde huidafwijkingen, en dat radiotherapie van afzonderlijke huidlocalisaties dezelfde resultaten geeft als CHOP therapie 33. Bevestiging van deze resultaten is echter noodzakelijk. Recent zijn ook enkele studies verschenen betreffende het intraveneuze dan wel intralesionale gebruik van Rituximab (Mabthera) bij deze PCFCCL 37, 38. Vooralsnog vormt deze behandeling geen alternatief voor radiotherapie Conclusie Niveau 3 Radiotherapie is een effectieve behandeling bij het gelocaliseerde PCFCCL Volledige remissie wordt bij nagenoeg 0% van de patiënten bereikt. Vergelijkbare resultaten worden gemeld over CHOP therapie 3, maar de voordelen van deze behandeling zijn onzeker. Bij multifocale huidlocalisaties wordt systemische chemotherapie (CHOP) beschouwd als eerste keus behandeling. Bij patiënten met een beperkt aantal laesies lijkt radiotherapie echter een even effectief en daardoor een goed alternatief 33. CUTANE LYMFOMEN 11

12 6.4 Advies Patiënten met een PCFCCL met solitaire of gelocaliseerde huidafwijkingen worden bij voorkeur met radiotherapie behandeld. Bij multifocale huidafwijkingen is CHOP de behandeling van eerste keus. CUTANE LYMFOMEN 12

13 7 Cutane B-cel lymfomen: Primair cutaan grootcellig B-cel lymfoom van het been [EORTC]; Difuus grootcellig B-cel lymfoom [WHO] 7.1 Inleiding Het primair cutaan grootcellig B-cel lymfoom van het been is een apart type cutaan B-cel lymfoom, dat zich met name bij oudere patiënten (>70 jaar) op één of beide (onder)benen presenteert 39. De rationale om deze groep apart te beschouwen, is dat deze patiënten een beduidend slechtere prognose hebben vergeleken met PCFCCL met de histologie van een diffuus grootcellig B-cel lymfoom (-jaarsoverleving ca. 0%) 1, 39, Evaluatie therapie studies Prospectief gerandomiseerde studies, waarin radiotherapie en systemische chemotherapie vergeleken zijn, zijn niet beschikbaar. Een recente retrospectieve studie bij 48 patiënten met een PCGBCL-been toonde aan dat patiënten, die zich presenteren met één solitaire tumor een veel betere prognose hebben in vergelijking met patiënten die zich presenteren met multiple tumoren of op één been of op beide benen 40. Het klinisch beloop en de prognose van deze laatste twee groepen komt min of meer overeen met die van nodale grootcellige B- cel lymfomen. Op grond van deze bevindingen lijkt de suggestie gerechtvaardigd deze lymfomen bij voorkeur te behandelen met systemische chemotherapie (CHOP). Radiotherapie lijkt alleen geïndiceerd bij patiënten, die zich met één tumor presenteren. 7.3 Conclusie Niveau 4 Deze lymfomen dienen bij voorkeur behandeld dienen te worden met systemische chemotherapie (8x CHOP). Radiotherapie lijkt alleen geïndiceerd bij patiënten, die zich met één solitaire tumor presenteren Advies Patiënten met een primair cutaan grootcellig B-cel lymfoom van het been worden behandeld met CHOP-chemotherapie. Bij patiënten die zich met één solitaire tumor presenteren, is radiotherapie geïndiceerd. CUTANE LYMFOMEN 13

14 8 Cutane B-cel lymfomen: Primair cutaan marginale zone B-cel lymfoom [EORTC; WHO] 8.1 Inleiding Het primair cutaan marginale zone B-cel lymfoom (PCMZBCL), voorheen in de Kiel classificatie aangeduid met de term immunocytoom, is een type cutaan B-cel lymfoom met een uitstekende prognose. Extracutane disseminatie komt niet of nauwelijks voor en de - jaarsoverleving is 0% 1, 41. Een aanzienlijk deel van de patiënten presenteert zich met multifocale huidafwijkingen. Een associatie tussen PCMZBCL en Borrelia burgdorferi infecties is beschreven 42, Evaluatie therapie studies Er zijn slechts enkele retrospectieve studies betreffende een klein aantal patiënten beschikbaar. In geval van een Borrelia burgdorferi infectie is initiële behandeling met antibiotica geïndiceerd. Complete remissies met een dergelijke behandeling zijn beschreven 43. Bij patiënten met gelocaliseerde huidafwijkingen is radiotherapie of eventueel excisie geïndiceerd. Onderzoek naar de optimale dosering van locale radiotherapie is tot op heden niet verricht. In geval van één localisatie wordt doorgaans gekozen voor een dosering van 40 Gy ( x 2 Gy). Bij meerdere localisaties, die niet in één bestralingsveld passen wordt gekozen voor Gy (8 x 2. Gy). Bij patiënten met multifocale huidafwijkingen kunnen chloorambucil of interferon-alfa overwogen worden. 8.3 Conclusie Niveau 4 Voor gelocaliseerde afwijkingen is radiotherapie de meest aangewezen therapie. Met betrekking tot de behandeling van patiënten met multifocale afwijkingen is op basis van de thans beschikbare literatuur geen onderbouwde conclusie mogelijk. Bij een Borrelia burgdorferi geassocieerd lymfoom kan initiële behandeling met antibiotica overwogen worden. 8.4 Advies 3 Patiënten met een gelocaliseerde vorm van het primair cutaan marginale zone B-cel lymfoom worden behandeld met radiotherapie. Bij patiënten met multifocale huidafwijkingen kunnen chloorambucil of interferon-alfa overwogen worden. CUTANE LYMFOMEN 14

15 Referenties Willemze R, Kerl H, Sterry W, et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997; 90: van Doorn R, Van Haselen CW, van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 9 Dutch patients. Arch Dermatol 00; 136: Kaye FJ, Bunn PA, Jr., Steinberg SM, et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989; 321: Briffa DV, Warin AP, Harrington CI, Bleehen SS. Photochemotherapy in mycosis fungoides. A study of 73 patients. Lancet 1980; 2: Honigsmann H, Brenner W, Rauschmeier W, Konrad K, Wolff K. Photochemotherapy for cutaneous T cell lymphoma. A follow-up study. J Am Acad Dermatol 1984; : Thomsen K, Hammar H, Molin L, Volden G. Retinoids plus PUVA (RePUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage. A report from the Scandinavian Mycosis Fungoides Group. Acta Derm Venereol 1989; 69: Piccinno R, Caccialanza M, Mainardi L. [Results of photochemotherapy in a series of 47 patients with mycosis fungoides]. G Ital Dermatol Venereol 1989; 124: Herrmann JJ, Roenigk HH, Jr., Hurria A, et al. Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy (PUVA): long-term follow-up. J Am Acad Dermatol 199; 33: Zachariae H, Thestrup-Pedersen K, Sogaard H. Topical nitrogen mustard in early mycosis fungoides. A 12-year experience. Acta Derm Venereol 198; 6:3-8.. Hoppe RT, Abel EA, Deneau DG, Price NM. Mycosis fungoides: management with topical nitrogen mustard. J Clin Oncol 1987; : Vonderheid EC, Tan ET, Kantor AF, Shrager L, Micaily B, Van Scott EJ. Long-term efficacy, curative potential, and carcinogenicity of topical mechlorethamine chemotherapy in cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1989; : Ramsay DL, Meller JA, Zackheim HS. Topical treatment of early cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 199; 9: Vonderheid EC. Current and future therapeutic strategies in cutaneous T-cell lymphoma. In: Marks DD-SR, ed. Dermatology at the Millennium. Proceedings of the 19th World Congress of Dermatology. New York: Pathenon Publishing Group, 00: Zackheim HS, Epstein EH, Jr., Crain WR. Topical carmustine (BCNU) for cutaneous T cell lymphoma: a 1-year experience in 143 patients. J Am Acad Dermatol 1990; 22: Ramsay DL, Lish KM, Yalowitz CB, Soter NA. Ultraviolet-B phototherapy for earlystage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1992; 128: Resnik KS, Vonderheid EC. Home UV phototherapy of early mycosis fungoides: longterm follow-up observations in thirty-one patients. J Am Acad Dermatol 1993; 29: Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Amin S. Topical corticosteroids for mycosis fungoides. Experience in 79 patients. Arch Dermatol 1998; 134: Tadros AA, Tepperman BS, Hryniuk WM, et al. Total skin electron irradiation for mycosis fungoides: failure analysis and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: Reddy S, Parker CM, Shidnia H, et al. Total skin electron beam radiation therapy for mycosis fungoides. Am J Clin Oncol 1992; 1: Jones GW, Hoppe RT, Glatstein E. Electron beam treatment for cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 199; 9:7-76. CUTANE LYMFOMEN 1

16 Hoppe RT, Wood GS, Abel EA. Mycosis fungoides and the Sézary syndrome: Pathology, Staging and treatment. Curr Probl in Cancer 1990; 14: Jumbou O, N'Guyen JM, Tessier MH, Legoux B, Dreno B. Long-term follow-up in 1 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome treated by interferon-alfa. Br J Dermatol 1999; 140: Stadler R, Otte HG, Luger T, et al. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon -2a plus acitretin versus interferon -2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II. Blood 1998; 92: Bunn PA, Jr., Hoffman SJ, Norris D, Golitz LE, Aeling JL. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Ann Intern Med 1994; 121: Sentis HJ, Willemze R, Van Vloten WA. Systemic polychemotherapy in patients with mycosis fungoides and lymph node involvement: a follow-up study of 17 patients. Acta Derm Venereol 198; 6: Jaffe ES. Pathology & genetics: tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press, Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma. Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol 00; 142: Winkelmann RK, Diaz-Perez JL, Buechner SA. The treatment of Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol 1984; : Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: results in twenty-nine patients. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, et al. Primary and secondary cutaneous CD(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 00; 9: Vonderheid EC, Sajjadian A, Kadin ME. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Bekkenk MW, Vermeer MH, Jansen P. Peripheral T-cell lymphomas and extranodal T/NK-cell lymphomas presenting in the skin: rationale and clinical significance of subtyping. Blood 03; 2: Bekkenk MW, Vermeer MH, Geerts ML, et al. Treatment of multifocal primary cutaneous B-cell lymphoma: a clinical follow-up study of 29 patients. J Clin Oncol 1999; 17: Santucci M, Pimpinelli N, Arganini L. Primary cutaneous B-cell lymphoma: a unique type of low-grade lymphoma. Clinicopathologic and immunologic study of 83 cases. Cancer 1991; 67: Rijlaarsdam JU, Toonstra J, Meijer OW, Noordijk EM, Willemze R. Treatment of primary cutaneous B-cell lymphomas of follicle center cell origin: a clinical follow-up study of patients treated with radiotherapy or polychemotherapy. J Clin Oncol 1996; 14: Piccinno R, Caccialanza M, Berti E, Baldini L. Radiotherapy of cutaneous B cell lymphomas: our experience in 31 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: Paul T, Radny P, Krober SM, Paul A, Blaheta HJ, Garbe C. Intralesional rituximab for cutaneous B-cell lymphoma. Br J Dermatol 01; 144: Heinzerling LM, Urbanek M, Funk JO, et al. Reduction of tumor burden and stabilization of disease by systemic therapy with anti-cd antibody (rituximab) in patients with primary cutaneous B-cell lymphoma. Cancer 00; 89: Vermeer MH, Geelen FA, van Haselen CW, et al. Primary cutaneous large B-cell lymphomas of the legs. A distinct type of cutaneous B-cell lymphoma with an intermediate prognosis. Dutch Cutaneous Lymphoma Working Group. Arch Dermatol 1996; 132:14-8. CUTANE LYMFOMEN 16

17 40. Grange F, Bekkenk MW, Wechsler J, et al. Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study. J Clin Oncol 01; 19: Rijlaarsdam JU, van der Putte SC, Berti E, et al. Cutaneous immunocytomas: a clinicopathologic study of 26 cases. Histopathology 1993; 23: Kutting B, Bonsmann G, Metze D, Luger TA, Cerroni L. Borrelia burgdorferiassociated primary cutaneous B cell lymphoma: complete clearing of skin lesions after antibiotic pulse therapy or intralesional injection of interferon alfa-2a. J Am Acad Dermatol 1997; 36: Roggero E, Zucca E, Mainetti C, et al. Eradication of Borrelia burgdorferi infection in primary marginal zone B-cell lymphoma of the skin. Hum Pathol 00; 31: CUTANE LYMFOMEN 17