06 NEDA is een aansporing om intensiever te monitoren Dr. E.A.C. Beenakker

Transcriptie

1 Special Juni 215 1, Proportie ziektevrije patiënten,8,6,4,2 NEDA Jaar Progressie Timed Walk Relaps MRI Relaps en progressie LOW MEDIUM HIGH LOW MEDIUM HIGH 1 Post-hoc- en andere studies met NEDA/DAF als eindpunt 6 NEDA is een aansporing om intensiever te monitoren Dr. E.A.C. Beenakker 9 NEDA-gestuurd behandelen: wanneer switchen van therapie? NEDA als haalbaar doel bij multipele sclerose Voorwoord Heel lang is het behandeldoel bij MS vooral geweest: het verminderen van de relapse rate en van de gevolgen van relapsen. Deze vrij bescheiden ambities weerspiegelden de eveneens vrij bescheiden effectiviteit van de toenmalige behandelopties. Daarin is met de komst van disease-modifying behandelingen veel veranderd. No evident disease activity (NEDA) is een realistisch behandeldoel geworden. De lat wordt hoger gelegd. Momenteel wordt onder NEDA het volgende verstaan: 1. afwezigheid van relapsen; 2. afwezigheid van voortschrijdend functieverlies ( disability progression ); 3. afwezigheid van MRI-activiteit (geen nieuwe of groeiende T2-laesies of Gd-aankleurende laesies). Deze definitie evolueert, evenals de inzichten over de toepassing ervan. In deze special van Medidact Neurologie wordt NEDA van alle kanten tegen het licht gehouden: hoe ontwikkelt de definitie zich, hoeveel deelnemers aan klinische trials halen NEDA, en hoe en wanneer pas je de behandeling aan wanneer de NEDA-status niet wordt vastgehouden? Verder geeft neuroloog dr. E.A.C. (Martijn) Beenakker zijn visie op dit alles. Drs. Michiel Tent, wetenschapsjournalist NEDA definiëren: work in progress No evident disease activity ofwel NEDA is niet een vaststaand begrip, maar een voortdurend onderwerp van discussie. Dit artikel laat zien hoe deze uitkomstmaat is ontstaan en zich heeft ontwikkeld. Het lijkt aannemelijk dat de definitie van NEDA net als de technologie en de klinische praktijk zich zal blijven evolueren. De belangrijkste doelen bij de behandeling van MS hebben zich in de afgelopen 2 jaar regelmatig aangepast aan de mogelijkheden van die behandelingen. Toen in de jaren 9 van de vorige eeuw de eerste diseasemodifying medicatie haar intrede deed, waren de primaire behandeldoelen vermindering van de relapse rate en vertraging van de ziekteprogressie. De komst van nieuwe, nog effectievere MS-medicatie heeft geresulteerd in hogere verwachtingen, die verschuiven van partiële respons naar mogelijke remissie. Hierdoor is behoefte ontstaan aan extra parameters voor de uitkomsten van behandeling. Deze worden tegenwoordig samengebracht onder de parapluterm NEDA; soms wordt ook gesproken van een clinical activity free (CAF)-status. Een voorganger van NEDA was disease activity free (DAF) of disease activity free status (DAF-status). De eerste keer dat deze combinatie van een klinisch en radiografisch eindpunt werd gehanteerd, was in een retrospectieve analyse van uitkomsten van de AFFIRM-trial met natalizumab. 1 De daarin gehanteerde definitie van DAF luidde: geen klinische activiteit (geen relapsen en geen aanhoudende progressie van functieverlies (disability progression), geen radiologische activiteit (geen Gd-laesies en geen nieuwe of groeiende T2-laesies op MRI), of een samenstelling van beide. Reumatologie Het concept DAF-status/NEDA is overgenomen uit de reumatologie. Daar is remissie al langer een (realistisch) behandeldoel, dat wordt nagestreefd aan de hand van een treat-2-target -strategie. Ook binnen de reumatologie maakten spectaculaire resultaten van nieuwe medicatie TNF-remmers en andere biologicals de weg vrij voor remissie, of hooguit lage ziekteactiviteit, als behandeldoel. Als eindpunt in klinische trials en als behandeldoel in de klinische praktijk luidt de definitie van NEDA bij MS momenteel: 1. geen relapsen; 2. geen verslechtering van de Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score; 3. geen nieuwe of groeiende T2-laesies op MRI; 4. geen Gd-aankleurende laesies op MRI. MEDIDACT Neurologie 1

2 Kennis is voorsprong Biogen Netherlands B.V. behoort sinds jaren tot s werelds toonaangevende biotechnologische bedrijven op het gebied van hemofi lie, neurologie en multiple sclerose in het bijzonder. Voor het bereiken van onze missie het ontwikkelen van hoogwaardige geneesmiddelen met belangrijke meerwaarde voor onze patiënten is educatie een fundamenteel beginsel. Patiënten zijn voor ons de eerste prioriteit. Dankzij educatie kunnen patiënten de ziekte beter begrijpen en inzien dat er toekomst is, ook met multiple sclerose. Ook voor medici en paramedici kent Biogen een actief nascholingsprogramma. Voor de patiënt en de medicus geldt: kennis is voorsprong. LANGER WERKZAAM Biogen Netherlands BV, Prins Mauritslaan 13-19, 1171 LP Badhoevedorp

3 De precieze definitie van NEDA evolueert. Er woedt een levendige discussie over de wenselijke en niet-wenselijke componenten van NEDA. Deze hangt zijdelings samen met een andere discussie, namelijk of NEDA wel een wenselijk behandeldoel is en niet resulteert in een al te rigide en mogelijk te agressieve behandeling van (een deel van) de patiënten met MS. Hierover elders in deze special meer. Ziekteprogressie Een van de punten waarover discussie mogelijk is, betreft de opname in de definitie van ziekteprogressie. Er wordt hierbij op gewezen dat er ook zonder relapsen sprake kan zijn van ziekteprogressie, die in dat geval weinig te maken heeft met focale inflammatoire activiteit. 2 Het gaat dan om latere gevolgen van eerdere focale laesies, een proces dat wel post-inflammatoire neurodegeneratie of non-relapsing progressieve MS wordt genoemd. Aangezien leeftijd een zeer sterke voorspeller is van voortschrijdend functieverlies, lijkt het aannemelijk dat ouder worden op zich bijdraagt aan dit proces in de ziektefasen zonder relapsen. 3 Vooralsnog is onduidelijk of non-relapsing disability progression met de huidige immunomodulerende behandelingen kan worden beïnvloed. Hier staat tegenover dat relapsen en voortschrijdend functieverlies (disability progression, gemeten aan de hand van de EDSS) vooralsnog als de enige klinisch relevante maten van ziekteprogressie worden Welke maat correleert beter met uitkomsten op de lange termijn beschouwd door de regelgevende autoriteiten en alleen daarom al niet kunnen ontbreken in de definitie van NEDA. 4 In dat geval rest de vraag welke definitie van disability progression de beste is; er worden in klinische trials verschillende definities gehanteerd. Een voorbeeld. Welke maat correleert beter met uitkomsten op de lange termijn: de minstens drie, of minstens zes maanden aanhoudende veranderingen in EDSS-score? Beide uitkomsten worden in trials gebruikt. Ook andere maten voor neurologische beperkingen, zoals de MS functional composite (MSFC), zijn het mogelijk waard om bij NEDA te betrekken. De belangrijkste voorwaarde is dat dergelijke maten bewezen klinisch belangwekkend zijn. 4 MRI-maten Zelfs de huidige in NEDA opgenomen MRI-uitkomstmaten zijn niet geheel onomstreden. Weliswaar is al heel lang bekend dat deze maten sensitiever zijn voor MS-ziekteactiviteit dan relapsen. 5 Ook is in meerdere studies een verband aangetoond tussen met MRI gemeten ziekteactiviteit en progressie van beperkingen. 6,7 Toch wordt de correlatie tussen Gd- en T2-laesies en beperkingen niet door iedereen als overtuigend beschouwd. Zo werd tijdens de ECTRIMS-meeting van 214 in Boston gediscussieerd over het weglaten van Gd-laesies omdat ze althans in de FREEDOMS- en FREEDOMS II-studie (fingolimod) niet significant bijdroegen aan NEDA. 8 Verlies van hersenvolume en nieuwe T1-laesies ( T1-zwarte gaten ) zouden sterker correleren en mogelijk opname in de definitie van NEDA verdienen. 4 Een recente meta-analyse laat zien dat focale inflammatoire laesies (gemeten als toename van de T2-laesies in twee jaar) en neurodegeneratie (gemeten aan de hand van whole brain volume loss in het tweede jaar) 75% van de variatie in disability progression na twee jaar behandeling met DMT verklaren; dit is meer dan elk van beide maten op zich verklaren. 9 Overigens werd de mate van hersenatrofie in het eerste jaar van behandeling bewust uit de meta-analyse gehouden, om het effect van pseudo-atrofie als gevolg van de behandeling (resulterend in verminderd oedeem) te kunnen uitsluiten. Inmiddels loopt een aantal trials waarin hersen atrofie aan NEDA is toegevoegd; zie het artikel elders in deze uitgave met uitkomsten van trials met NEDA als eindpunt. Deze versie wordt NEDA-4 genoemd. Neuropsychologisch domein Een volgende gehoorde suggestie is om aan NEDA neuropsychologische uitkomstmaten toe te voegen: NEDA-5. Onlangs is een pleidooi voor inclusie van dergelijke maten, waaronder cognitieve status, vermoeidheid en depressie, gepubliceerd. 1 Het belangrijkste argument: deze factoren bepalen in belangrijke mate de kwaliteit van leven van de patiënt. De auteurs hebben een multifactorieel model gepresenteerd dat zij het multiple sclerosis decision model (MSDM) noemen, met als domeinen relaps, disability progression, MRI en neuropsychologie. Onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van dit model, is volgens de auteurs beter afgestemd op de vele klinische gezichten van MS; het is ook gevoelig voor klinische veranderingen in een vroeg stadium van MS, wanneer de beperkingen nog gering zijn. Referenties 1. Havrdova E, et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol. 29;8: MEDIDACT Neurologie 3

4 2. Giovannoni G, et al. Is it time to target No evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? Mult Scler Relat Disord DOI: org/1.116/j.msard Scalfari A, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 1: relapses and long-term disability. Brain. 21;133(Pt 7): Bevan CJ, Cree BAC. Disease Activity Free Status A New End Point for a New Era in Multiple Sclerosis Clinical Research? JAMA Neurol. 214;7: Barkhof F, et al. Relapsing-remitting multiple sclerosis: sequential enhanced MR imaging vs clinical findings in determining disease activity. AJR Am J Roentgenol. 1992;159: Weiner HL, et al. Serial magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: correlation with attacks, disability, and disease stage. J Neuroimmunol. 2;14: Brex PA, et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med. 22;346: Bergvall N, et al. Impact of fingolimod on achieving no evidence of disease activity in pre-treated patients with high disease activity in FREEDOMS and FREEDOMS II. Poster presented at: 214 Joint Americas and European Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; September 1-13, 214; Boston, MA. Abstract P Sormani MP, et al. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 214;75: Stangel M, et al. Towards the implementation of no evidence of disease activity in multiple sclerosis treatment: the multiple sclerosis decision model. Ther Adv Neurol Disord. 215;8:3-13. Post-hoc- en andere studies met NEDA/DAF als eindpunt No evident disease activity (NEDA) of disease-activity free (DAF) zijn (nog) geen officieel goedgekeurde primaire uitkomstmaten bij klinische trials. Wel wordt in sommige recente studies NEDA of DAF als secundaire maat gehanteerd. Daarnaast zijn de laatste jaren veel post-hocanalyses van gerandomiseerde trials gepubliceerd, waarin de resultaten in termen van NEDA/DAF zijn ge(her)- interpreteerd. Hieronder een greep uit de studies met NEDA/DAF (inclusief NEDA-4) als eindpunt. Uit resultaten van een substudie van CARE-MS II is gebleken dat behandeling met alemtuzumab vaker resulteerde in ziektevrije status (disease-activity free: DAF) dan interferon bèta-1a (IFN β-1a). 1 Deelnemers waren patiënten die ondanks eerdere behandeling actieve RRMS hadden. Ze werden gerandomiseerd naar subcutane IFN β-1a 44 μg driemaal per week, intraveneuze alemtuzumab 12 mg of 24 mg per dag (5 dagen lang op baseline en 3 dagen na 12 maanden). Over twee jaar genomen bereikten meer deelnemers op alemtuzumab (32,2%) de DAFstatus dan op IFN β-1a (13,6%). In een subanalyse is gekeken naar de effectiviteit van beide middelen bij patiënten met zeer actieve ziekte, gedefinieerd als 2 relapsen in het jaar voor randomisatie en 1 baseline Gd+-laesie. 2 Dit aantal patiënten bedroeg resp. 11 (23,7 en 42 (2,8%). NEDA is in de klinische praktijk op de lange duur moeilijk vast te houden In dit cohort had 33,3% in de alemtuzumab-groep na één jaar de DAF-status, in de IFN β-1a-groep was dit % (p <,1). Aan het eind van de studie bedroeg dit in de alemtuzumab-groep nog 24,2%. De onderzoekers concludeerden dat alemtuzumab speciaal bij patiënten met zeer actieve RRMS een belangrijke behandeloptie kan zijn. Een post-hocanalyse van de TEMSO-trial heeft laten zien dat beide bestudeerde doses teriflunomide (7 en 14 mg) de kans op de DAF-status verhoogden in vergelijking met placebo. 3 Na 18 weken behandeling was dit eindpunt bereikt door 18,7 resp. 22,9% (teriflunomide 7 en 14 mg) versus 14,3% in de placebogroep. Lange termijn Meerdere studies geven inzicht in de mate waarin NEDA aanhoudt en gunstige langetermijnresultaten voorspelt. Zo blijken gunstige NEDA-uitkomsten die in de eerste twee jaar zijn behaald met tweemaal daags dimethylfumaraat met vertraagde afgifte (DMF BID) in de drie jaren daarna voort te duren. 4 Het gaat hierbij om de interim resultaten van de in totaal acht jaar durende ENDORSE-studie, een openlabel vervolgstudie op de DEFINE- en de CONFIRM-studie. Het percentage deelnemers met NEDA in jaar 1 en 2 (DEFINE/CONFIRM) en jaar 3-5 (ENDORSE) was resp. 37,9; 5,2; 47,9; 52, en 42,5%. Bij patiënten die eerst waren gerandomiseerd naar placebo of glatirameeracetaat, verhoogde een switch naar DMF BID de kans op NEDA. MS-patiënten die tijdens de twee jaar durende AFFIRM-studie NEDA bereikten, behaalden ook op de langere termijn gunstigere resultaten. Dit blijkt uit resultaten van de STRATA-studie, een single-arm, openlabel studie met natalizumab met een gemiddelde follow-up van ongeveer acht jaar. 5 De deelnemers die met NEDA de STRATA-studie instapten, hadden een significant lagere jaarlijkse relapse rate ofwel ARR (,84 vs.,131), minder progressie van de EDSS-score en meer verbetering van de EDSS-score dan patiënten die toen geen NEDA hadden. Dit betekent dat de NEDA-status na twee jaar behandeling met natalizumab minstens acht jaar lang een prognostische waarde heeft. Met de nieuwere, effectievere MS-therapieën wordt remissie steeds beter haalbaar In het eerste jaar van de ADVANCE-studie hadden significant meer RRMS-patiënten op peginterferon bèta-1a (PEG-IFN) om de twee weken NEDA in vergelijking met placebo en met PEG-IFN om de vier weken, namelijk resp. 33,9; 15,1 en 21,5%. 6 Langetermijnresultaten van PEG-IFN bevestigen dat over een periode van drie jaar PEG-IFN om de twee weken resulteert in significant minder nieuwe laesies en significant vaker in NEDA dan PEG-IFN om de vier weken. 7 Het percentage deelnemers dat over een periode van drie jaar NEDA had, was bij PEG-IFN om de twee en vier weken resp. 3,5 en 19,8% (p =,1). Combinatie In een post-hocanalyse van de gerandomiseerde EVIDENCE-studie is de effectiviteit 4 MEDIDACT Neurologie

5 In een aantal post-hocanalyses van klinische trials is NEDA-4 als eindpunt gebruikt Dagelijkse praktijk Een belangrijke vraag die in aanvulling op alle bovenstaande resultaten van trials gesteld moet worden, is hoe vaak NEDA haalbaar is in een real world setting. Dit zou sterk kunnen verschillen van het percentage dat in klinische trials gehaald wordt, meest tussen de 3-4%. Interessant was daarom de publicatie dit jaar van een onderzoek naar NEDA bij deelnemers van de cohortstudie Comprehensive Longitudinal Investigation of Multiple Sclerosis at Brigham and Women s Hospital (CLIMB). 15 De 219 RRMS-patiënten waren minstens zeven jaar gevolgd, hadden elk jaar een MRI laten maken en hadden om de twee jaar een klinische visite afgelegd. Na één jaar hadden 99 van de 215 deelnemers (46,%) NEDA, na zeven jaar waren dat er nog slechts 17 van 216 (7,9%): zie ook figuur 1. Er bleek sprake van een dissociatie tussen klinische en MRI-ziekteactiviteit. Elk jaar werd bij 3,6 tot 42,9% van het cohort ofwel klinische ofwel MRI-activiteit gezien, maar niet beide. NEDA na twee jaar had een positieve voorspellende waarde van 78,3% voor geen progressie (verandering in EDSS-score,5) na zeven jaar. Conclusie: NEDA is in de dagelijkse klinische praktijk op de lange duur erg moeilijk vast te houden. De NEDA-status na twee jaar lijkt de grootste prognostische waarde te hebben voor de lange termijn. Figuur 1. NEDA gedurende 7 jaar in het totale cohort. 15 1, van IFN β-1a 44 µg s.c. driemaal per week versus en IFN β-1a 3 µg i.m. eenmaal per week vergeleken, onder meer in termen van NEDA. 8 Na 24 weken hadden significant meer gebruikers in de IFN β-1a s.c.-groep NEDA bereikt: 61 vs. 42% (p <,1); na 48 weken waren deze percentages resp. 66 en 5%. Een post-hocanalyse van PRISMS laat zien dat gebruik van IFN β-1a s.c. vaker leidt tot NEDA na een jaar dan placebo (p <,1). 9 In een gerandomiseerde trial is nagegaan of de combinatie van IFN β-1a i.m. 3 μg per week en glatirameeracetaat (GA) 2 mg per dag effectiever is bij RRMS dan elk van beide middelen alleen. 1 Ondanks het feit dat deze middelen een volstrekt verschillend werkingsmechanisme hebben, was de combinatie na drie jaar niet effectiever in termen van onder meer relapsen. Wel had de combinatie een toegevoegde waarde in het verminderen van nieuwe laesieactiviteit en van de accumulatie van laesievolume. Een post-hocanalyse liet zien dat de combinatie resulteerde in een verhoogde kans op het bereiken van DAF-status. Uit gegevens van de SELECT-studie kan worden opgemaakt dat daclizumab highyield process (DAC HYP) bij RRMS resulteert in een relevante toename van de kans op de DAF-status in vergelijking met placebo. 11 SELECT was een dubbelblinde studie waarin de deelnemers waren gerandomiseerd naar subcutane DAC HYP 15 of 3 mg, of placebo, gedurende een jaar om de vier weken toegediend. Van de met DAC HYP behandelde patiënten bereikte 39% (n = 156) de DAF-status, in de placebogroep was dat 11% (n = 22). Dit komt overeen met een OR van 6,18 (p <,1). Verder was 77 en 48% van de patiënten DAC HYP-groep vrij van klinische resp. vrij van radiologische ziekteactiviteit; in de placebogroep was dat resp. 6 en 18%. NEDA-4 Zoals in het voorgaande artikel aan de orde is gekomen, is er geopperd om de definitie van NEDA uit te breiden met verlies van Proportie ziektevrije patiënten,8,6,4,2 NEDA Jaar hersenvolume (BVL) als objectieve maat van globale weefselschade bij MS: NEDA-4. In een aantal post-hocanalyses van klinische trials is NEDA-4 inmiddels gehanteerd. Daarbij is een drempelwaarde voor het percentage BVL (PBVL) van,4% per jaar gebruikt. In een van deze post-hocanalyses zijn de resultaten van de placebogecontroleerde studies FREEDOMS en FREEDOMS II samengenomen. 12 De deelnemers hadden een hoge ziekteactiviteit ondanks eerdere behandeling met DMT in het voorgaande jaar. Over twee jaar genomen was de kans op NEDA-4 groter bij behandeling met Progressie Timed Walk Relaps MRI Relaps en progressie Het deel van de patiënten die voldoen aan de criteria voor NEDA is bij elk jaar bepaald. Dat is ook gedaan voor elk van de afzonderlijke onderdelen van NEDA (progressie, timed walk, relaps, of MRI) en voor relaps en progressie. fingolimod dan met placebo: 2,5 vs. 3,9% (OR 6,35; p <,1). Er is ook een post-hocanalyse uitgevoerd van de TRANSFORMS-studie. Dat was een dubbelblind gerandomiseerde studie van één jaar waarin de effecten van orale fingolimod en IFN β-1a i.m. zijn vergeleken. 13 Significant meer gebruikers van fingolimod (n = 425) dan van IFN (n = 418) bereikten na één jaar NEDA-4: 27,9 vs. 16,7% (OR: 1,93; p =,2). In weer een andere post-hocanalyse deze keer van FREEDOMS/FREEDOMS II en TRANSFORMS samen is specifiek gekeken hoeveel patiënten jonger dan 3 jaar NEDA-4 MEDIDACT Neurologie 5

6 bereikten. 14 In FREEDOMS/FREEDOMS II waren dat 24 van 153 (15,7%) op fingolimod en 4 van 141 (2,8%) op placebo (OR 6,37, p <,1). In TRANSFORMS waren het er 22 van 15 (21%) op fingolimod,5 mg versus 9 van 13 (8,7%) op IFN (OR 2,77, p <,5). De percentages voor de oudere deelnemers waren vergelijkbaar. Referenties 1. Coles AJ, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 212;38: Krieger S, et al. Alemtuzumab Is Efficacious In Highly Active RRMS Patients In CARE-MS II. Presented at CMSC 213, Platform DX1. 3. Freedman M, et al. Teriflunomide increases the proportion of patients free from disease activity in the TEMSO phase III study. Neurology. 212;78:PD Giovannoni G, et al. Long-term Follow-up of the Effect of Delayed-Release Dimethyl Fumarate on No Evidence of Disease Activity in Patients with Multiple Sclerosis. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P O Connor P, et al. Multiple Sclerosis Patients with No Evidence of Disease Activity in the 2-Year AFFIRM Study Have Better Outcomes with Long-term Natalizumab Treatment than Patients Who Had Evidence of Disease Activity in AFFIRM. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P Arnold DL, et al. Effect of peginterferon beta-1a on MRI measures and achieving no evidence of disease activity: results from a randomized controlled trial in relapsing-remitting multiple sclerosis. BMC Neurol. 214;14: Arnold D, et al. Long-Term Efficacy in MRI and No Evidence of Disease Activity Outcomes in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Treated With Peginterferon Beta-1a. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P Eerste studie met DAF als eindpunt De allereerste studie die als doel had te onderzoeken of het gebruik van een disease-modifying therapie (in casu natalizumab) resulteert in een hoger percentage patiënten zonder ziekteactiviteit, was een post-hocanalyse uit 29 van de fase III Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM)-studie. 16 De afwezigheid van ziekteactiviteit was gedefinieerd als: geen klinische activiteit (geen relapsen en aanhoudende disability progression), geen radiologische activiteit (geen GD-aankleurende laesies en geen nieuwe of groeiende T2-laesies op MRI), of een combinatie van beide. Van de patiënten die natalizumab of placebo gebruikten was 64 resp. 39% vrij van klinische ziekteactiviteit (absoluut verschil: 25,4% p <,1). Resp. 58 en 14% was vrij van radiologische ziekteactiviteit, terwijl resp. 37 en 7% vrij was van beide. Het effect van natalizumab versus placebo was consistent in subgroepen met al dan niet hoge ziekteactiviteit op baseline. De auteurs concludeerden dat remissie in toenemende mate een haalbaar behandeldoel wordt bij MS met de nieuwere, effectievere therapieën. 8. Coyle P, et al. No Evidence of Disease Activity in Patients with Relapsing MS Treated with Interferon Beta-1a SC tiw Versus Interferon Beta-1a IM qw in the EVIDENCE Study. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P Cascione M, et al. 1-Year Efficacy and Tolerability Results for IFN Beta-1a SC tiw Treatment and Predictive Value of 6-Month MRI: Exploratory Analysis of PRISMS Data in Patients with RRMS. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P Lublin FD, et al. Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol. 213;73: Havrdova E, et al. Disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with daclizumab high-yield process in the SELECT study. Mult Scler. 214;2: De Stefano N, et al. Impact of fingolimod on achieving no evidence of disease activity and worsening (NEDA)-4 in previously treated patients with high disease activity. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P Montalban X, et al. Effect of fingolimod versus interferon-beta1a on no evidence of disease activity or worsening (NEDA-4) in the TRANSFORMS study. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P Ghezzi A, et al. Effect of fingolimod on no evidence of disease activity (NEDA-4) and safety in young adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 215 vol. 84 no. 14 Supplement P Rotstein DL, et al. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol. 215;72: Havrdova E, et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol. 29;8: NEDA is een aansporing om intensiever te monitoren Hoe kijkt een neuroloog uit een perifeer centrum aan tegen NEDA-gestuurd behandelen? Aan welke voorwaarden moet worden voldaan om hieraan ook in de dagelijkse klinische praktijk invulling te kunnen geven? Dr. E.A.C. (Martijn) Beenakker, neuroloog aan het Medisch Centrum Leeuwarden (erkend als Noordelijk MS-behandelcentrum) geeft zijn visie. Het is altijd goed om te streven naar NEDA, maar je weet ook dat dit lang niet altijd haalbaar is. Wat vindt u van de huidige definitie van NEDA? De huidige definitie met vier elementen vind ik een goede. Het streven naar NEDA is op zich goed, het stimuleert ons als behandelaars wellicht om intensiever te monitoren. Vroeger richtten we ons alleen op het klinische beeld, maar sommige veranderingen gaan zo geleidelijk dat je beter ook op andere parameters kunt varen. Er kan onder water sprake zijn van bepaalde ziekteactiviteit die het klinische beeld niet of niet direct beïnvloedt. We bevinden ons in een overgangsfase waarin we ons niet meer alleen verlaten op het klinische beeld, maar ook op MRIuitkomsten bij het evalueren van de patiënt. NEDA blijft zich ontwikkelen. Voor gesteld is om hersenatrofie (NEDA-4) en neuropsychologische parameters als cognitie en kwaliteit van leven (NEDA-5) toe te voegen. Is dat zinvol? Het is zeker zinvol om deze domeinen als aandachtsgebieden bij de behandeling te betrekken. Ze zijn onderdeel van de zorg rond MS, maar ik betwijfel of ze daarmee ook onderdeel van NEDA moeten uitmaken. Moeten er dan bijvoorbeeld ook mictieklachten bij? Waar het om gaat is dat de totale zorg bij MS steeds meer breedte en diepte krijgt. We moeten méér en beter monitoren, of de parameters in kwestie nu onderdeel uitmaken van NEDA of niet. NEDA of MEDA? De discussies hierover in de vakliteratuur laten zien dat niet iedereen even gecharmeerd is van NEDA als behandeldoel. Een dergelijke benadering met zero tolerance zou leiden tot een te rigide en 6 MEDIDACT Neurologie

7 te weinig pragmatische behandeling. 1 Sommigen vinden MEDA minimal evidence of disease activity een betere uitkomstmaat. Het is inderdaad de vraag of je je behandelbeleid al zou moeten herzien als je alleen één of twee nieuwe laesies op MRI ziet waar de patiënt nog niets van heeft gemerkt; ik geloof ook niet dat er voldoende wetenschappelijk bewijs is om een dergelijke handelswijze te rechtvaardigen. Bovendien is het zeer de vraag of de patiënt in een dergelijke situatie bereid is tot een therapieswitch, als hij zich goed voelt en weinig of geen bijwerkingen ondervindt van de medicatie die hij gebruikt. Dus wat u betreft is NEDA geen must, maar kan bijvoorbeeld ook MEDA goed genoeg zijn? Het is goed om te streven naar NEDA, maar het is lang niet altijd een haalbaar doel: ook in trials van disease-modifying therapieën onder heel strikt gecontroleerde omstandigheden wordt NEDA doorgaans door niet meer dan 3-4% van de RRMSpatiënten gehaald in de eerste twee jaar van de behandeling, want dat is doorgaans de looptijd van deze trials. Ik denk niet dat je per definitie de behandeling moet omgooien als NEDA niet wordt bereikt. Het doel het gewenste resultaat van NEDA is wat mij betreft vooral: de patiënt zo goed mogelijk monitoren, nog beter dan nu vaak gebeurt. Maar zero tolerance in de klinische Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Medisch Centrum Leeuwarden NFP PHOTOGRAPHY Het stimuleert ons als behandelaars wellicht om intensiever te monitoren praktijk lijkt mij onvoldoende onderbouwd en zoals gezegd vooral voor de patiënt niet altijd acceptabel. Hoe pakt u dit zelf aan bij uw patiënten? Ik monitor mijn patiënten vrij intensief op alle NEDA-eindpunten, ongeacht de ingestelde therapie. Dat doe ik ook als ik na de diagnose met de patiënt heb besloten in eerste instantie nog geen behandeling in te stellen. De patiënt kan dan MRI-afwijkingen gaan vertonen zonder dat daarbij sprake is van relapsen of een achteruitgang in de EDSS-score. Ik laat in elk geval een jaar na de diagnose weer een MRI maken; afhankelijk van het klinische beeld eventueel al eerder. In de praktijk Om NEDA in de dagelijkse klinische praktijk goed te kunnen hanteren, zal over nogal wat kwesties eerst meer duidelijkheid en overeenstemming moeten komen. Bijvoorbeeld over de vraag welke MRI-technieken je gebruikt en welke frequentie je daarbij hanteert. Het is wenselijk dat daarover meer overeenstemming is dan nu het geval is; wat dat aangaat is er veel werk aan de winkel voor MS-neurologen. In Leeuwarden laten we in elk geval jaarlijks een MRI maken. Een andere vraag die op antwoord wacht is: hoeveel baat heeft een patiënt er op de lange termijn bij om strikt volgens NEDA-normen te worden gevolgd en behandeld? Ja, we weten op dit moment nog niet of dat daadwerkelijk tot winst leidt en, zo ja, hoeveel. Onbekend is bijvoorbeeld of agressief behandelen en zero tolerance ertoe kan bijdragen dat de patiënt langer kan blijven werken. Stelt het de progressieve fase van MS uit? Daar zal eerst meer onderzoek naar moeten worden gedaan. Hoe weeg je de voor- en nadelen van agressief en NEDA-gestuurd behandelen tegen elkaar af? Door hier goed en open met de patiënt over in discussie te gaan. Een belangrijk punt hierbij is, dat van een aantal nieuwe, sterk werkende disease-modifying therapieën de bijwerkingen op lange termijn nog niet of nauwelijks bekend zijn. Dat is dan een reden temeer om de patiënt heel strikt te monitoren, om de eventuele nadelige gevolgen tijdig in het vizier te krijgen. Referentie 1. Giovannoni G, Turner B, Gnanapavan S, et al. Is it time to target No evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? Mult Scler Relat Disord. 215 May 8. DOI: MEDIDACT Neurologie 7

8 Search less, and... medidact.com/neurologie Medidact Neurologie houdt u op de hoogte van belangrijk vak- en congresnieuws Registreer nu en Medidact doneert 5,- aan een fonds naar keuze

9 NEDA-gestuurd behandelen: wanneer switchen van therapie? NEDA nastreven en monitoren is één ding, maar wanneer in te grijpen als een patiënt de NEDA-status niet langer heeft? De inzichten hierover lopen vooralsnog sterk uiteen. Dit neemt niet weg dat er al pogingen worden ondernomen een gestandaardiseerde aanpak te formuleren. Met als belangrijkste vraag: wanneer moet een behandelswitch worden overwogen? Er is inmiddels een tiental disease-modifying therapieën bij MS beschikbaar en er zullen er meer volgen. De behandel respons varieert per patiënt, wat de beslissing welke therapie in te stellen en al dan niet te continueren in toenemende mate ingewikkeld maakt. We hebben standaarden nodig bij het switchen van medicatie als een behandeling niet (voldoende) aanslaat, zo werd onlangs in een commentaar in NEJM opgemerkt. 1 Standaarden die kunnen worden toegepast in klinische trials, maar uiteindelijk ook en vooral in de dagelijkse klinische praktijk. Criteria Recentelijk is een aantal voorstellen gedaan voor een dergelijke standaardisatie. Zo hebben Gold en collega s de volgende criteria voorgesteld bij het evalueren van NEDA bij RRMS-patiënten bij wie de behandeling moet worden heroverwogen: 2 Relapsen Als zich een van de volgende gebeurtenissen voordoet (indien mogelijk met bewijs van een corresponderende laesie op MRI), zou dat in de meeste gevallen moeten resulteren in een verandering van de therapie: 1. 1 relaps met onvolledige remissie; 2. 1 ernstige relaps waarbij acute rescuetherapie noodzakelijk is (zeer hoog gedoseerde steroïden: 5 dagen lang 2 g/dag, of plasmaferese); 3. 2 klinisch geobjectiveerde relapsen zonder restverschijnselen binnen 1 jaar Disability progression Mede afhankelijk van de situatie van de individuele patiënt, kunnen zelfs lichte beperkingen een aanzienlijke impact hebben op het werk en op de kwaliteit van leven. De EDSS-score dient consequent zo lang als mogelijk onder de 3 te worden gehouden. De EDSS is echter onvoldoende sensitief, vooral bij lagere scores. Vermoeidheid en cognitieve parameters komen onvoldoende tot uitdrukking in de EDSS-score. MRI-parameters De beslissing om van behandeling te veranderen dient niet uitsluitend te worden gemaakt op basis van MRI-uitkomsten. Het vinden van meerdere nieuwe of gegroeide T2-laesies of Gd-aankleurende laesies kan echter wel als aanvullend criterium dienst doen. Canadees model Andere zeer praktische aanbevelingen voor het bepalen van suboptimale respons en voor de beslissing om een therapieswitch door te voeren, zijn geformuleerd door de Canadian Multiple Sclerosis Working Group (CMSWG). 3 Zij waarderen veranderingen in drie domeinen door aan te geven of deze aanleiding zijn tot een laag, middelhoog of hoog klinisch niveau van ernst en zorgwekkendheid. De domeinen in kwestie zijn: 1. relapsen; 2. EDSS-progressie; en 3. jaarlijkse MRI-resultaten: zie tabellen 1, 2 en 3. De CMSWG onderkent dat de momenteel beschikbare disease-modifying therapieën geen sluitend bewijs hebben geleverd voor een gunstig langetermijneffect bij MS of CIS. Een deel van de patiënten bij wie de ingestelde behandeling niet lijkt aan te slaan, zou weliswaar baat kunnen hebben bij het langer continueren van die behandeling. 4 Niettemin zijn de auteurs van mening dat een switch in de behandeling moet worden overwogen bij aanhoudende ziekteprogressie. Rationelere beslissingen Maar wanneer is er precies sprake van aanhoudende ziekteprogressie? Wanneer is de Tabel 1. Aanbevelingen voor het bepalen van de zorgwekkendheid van relapsen. 3 * Criteria Mate van zorgwekkendheid Laag Middelhoog Hoog Aantal 1 relaps in het tweede jaar van de behandeling 1 relaps in het eerste jaar van de behandeling > 1 relaps in het eerste jaar van behandeling Ernst Licht Steroïden niet nodig Minimaal effect op ADL 1 functioneel domein aangedaan Geen of lichte motorieke/cerebellaire betrokkenheid Matig-ernstig Steroïden noodzakelijk Matig-ernstig effect op ADL > 1 functioneel domein aangedaan Matig-ernstige motorieke/ cerebellaire betrokkenheid Ernstig Steroïden/hospitalisatie noodzakelijk Ernstig effect op ADL > 1 functioneel domein aangedaan Ernstige motorieke/cerebellaire betrokkenheid Herstel (duur) Prompt herstel Geen functieverlies Onvolledig herstel na 3 maanden Enige functionele beperking Onvolledig herstel na 6 maanden Functionele beperking * De mate van zorgwekkendheid bepaald door ten minste aan één criterium te voldoen. ADL = activities of daily living (dagelijkse activiteiten) MEDIDACT Neurologie 9

10 Tabel 2. Aanbevelingen voor het bepalen van de zorgwekkendheid van disability progression. 3 Criteria Mate van zorgwekkendheid EDSS-score Laag Middelhoog Hoog 3,5 1 punt 2 punten na 6 maanden* > 2 punten na 6 maanden* 2 punten na 12 maanden* 4, tot 5, < 1 punt 1 punt na 6 maanden* > 1 punt na 6 maanden* 1 punt na 12 maanden* 5,5,5 punt na 6 maanden* >,5 punt na 6 maanden* Klinisch gedocumenteerde progressie Geen motorieke betrokkenheid Lichte sensorische betrokkenheid Enige motorieke, cerebellaire of cognitieve betrokkenheid Meerdere EDSS-domeinen aangedaan Uitgesproken motorieke, cerebellaire of cognitieve betrokkenheid Meerdere EDSS-domeinen aangedaan T25FW** 2% bevestigd na 6 maanden > 2% en < 1% toename bevestigd na 6 maanden 1% toename bevestigd na 6 maanden * Als alleen EDSS-progressie wordt gebruikt om behandelrespons te bepalen, dient elke verandering 3-6 maanden daarna bevestigd te worden. ** Timed 25-foot Walk; getest op baseline zo nodig met hulp. Tabel 3. Aanbevelingen voor het bepalen van de zorgwekkendheid van jaarlijkse MRI-uitkomsten. 3 Mate van zorgwekkendheid Activiteit op MRI Laag Middelhoog Hoog Nieuwe Gd-aankleurende laesies OF Accumulatie van nieuwe T2-laesies per jaar 1 laesie 2 laesies 3 laesies zorgwekkendheid van het aantal relapsen, van de ziekteprogressie en de MRIbevindingen zodanig, dat de behandeling zou moeten worden heroverwogen? De CMSWG geeft hiervoor de volgende eenvoudige vuistregels, die volgens hen de neuroloog kan helpen bij het maken van rationelere beslissingen: zie ook figuur 1. Bij welke RRMS-patiënt dan ook kan een switch worden overwogen indien er sprake is van: een hoge mate van zorgwekkendheid in een van de domeinen; een middelhoge zorgwekkendheid in twee van de domeinen een lage zorgwekkendheid in elk van de drie domeinen. De auteurs geven zelf aan dat het CMSWGmodel en de voorgestelde benadering van de behandeling waarschijnlijk nog tests en validering behoeven. Een belangrijk onderzoeksterrein is volgens hen het bepalen van de invloed van verschillende behandelstrategieën op cognitieve uitkomsten. Een toekomstige versie van de aanbevelingen zal mogelijk cognitieve veranderingen bevatten als vierde domein bij het bepalen van de mate van zorgwekkendheid bij behandelde patiënten. Figuur 1. Het model van de CMSWG: op basis van zorgwekkendheid een behandelswitch overwegen. 3 Referenties LOW Relapse Elke meter loopt van geen enkele zorg ( op de wijzer), via lage en middelhoge zorg, tot hoge zorg: resp. geel, oranje en rood gekleurd. MEDIUM LOW HIGH 1. Imitola J, Racke MK. Is No Evidence of Disease Activity a Realistic Goal for Patients With Multiple Sclerosis? JAMA Neurol. 215;72: Gold R, et al. Expertenmeetings T. Therapeutic goals of baseline and escalation therapy for relapsing-remitting multiple sclerosis. Akt Neurol. 212;39: MEDIUM MRI LOW HIGH MEDIUM Progression HIGH Drie keer lage zorg (geel), twee keer middelhoge zorg (oranje), of één keer hoge zorg (rood) als indicatie voor suboptimale behandeling die mogelijk aanpassing behoeft. 3. Freedman MS, et al. Treatment Optimization in MS: Canadian MS Working Group Updated Recommendations. Can J Neurol Sci. 213;4: Rio J, et al. Assessment of different treatment failure criteria in a cohort of relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with interferon β: implications for clinical trials. Ann Neurol. 22;52: MEDIDACT Neurologie

11 VERKORTE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Lemtrada Lemtrada 12 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elke flacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml (1 mg/ml).therapeutische indicaties: Lemtrada is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met actieve RRMS ( Relapsing-remitting MS), vastgesteld door klinische testen of beeldvormende technieken. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosering Lemtrada is 12 mg/dag, toegediend in 2 behandelingskuren: initiële behandelingskuur gedurende 5 opeenvolgende dagen en tweede behandelingskuur gedurende 3 opeenvolgende dagen, 12 maanden na de initiële behandelingskuur. Wijze van toediening: Lemtrada moet in verdunde oplossing door middel van intraveneuze infusie over een tijdspanne van ongeveer 4 uur worden toegediend. Bijwerkingen: Zeer vaak ( 1/1): bovenste luchtweg- en urineweginfecties, lymfopenie, leukopenie, infusie gerelateerde reacties. Behandeling kan ook het risico op de ontwikkeling van auto-immuunziekten vergroten, waaronder ITP (idiopathische trombocytopenische purpura, 1%), schildklieraandoeningen (36%) of, zelden, nefropathieëen (zoals anti-gbm) (.3%). Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Behandeling met Lemtrada moet worden geïnitieerd en uitgevoerd onder supervisie van een neuroloog. Specialisten en middelen (oa. voor de behandeling van overgevoeligheids en/ of anafylactische reacties) voor een tijdige diagnose en beheersing van de meest voorkomende bijwerkingen moeten beschikbaar zijn. Patiënten die worden behandeld met Lemtrada, moeten de Patiëntenwaarschuwingskaart en de Handleiding voor de patiënt krijgen, geïnformeerd worden over de risico s en akkoord gaan met de maandelijkse follow-up gedurende 48 maanden na de laatste infusie; voor aanvang van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand gedurende 48 maanden na de laatste infusie, moet een bloed- en urine onderzoek (o.a. volledige bloedtelling met differentiatie, serumcreatinine, microscopische urineanalyse) worden uitgevoerd en tevens vóór aanvang van de behandeling en vervolgens om de 3 maanden tot 48 maanden na de laatste infusie, moeten schildklierfunctietesten worden uitgevoerd. Ook moet de patiënt eraan worden herinnerd alert te zijn op symptomen en om bij twijfel direct medische hulp in te roepen. Vaccinatie: Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste 6 weken voorafgaand aan de behandeling met Lemtrada overeenkomstig lokale voorschriften worden geïmmuniseerd. Premedicatie: op de eerste 3 dagen van elke behandelingskuur moeten patiënten onmiddellijk vóór de toediening van Lemtrada een premedicatie met corticosteroïden krijgen. Orale profylaxe tegen herpesinfectie moet worden gegeven aan alle patiënten vanaf de eerste dag van elke behandelingskuur en ten minste gedurende 1 maand na de behandeling worden voortgezet. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bestaande auto-immuunziekten anders dan MS, zoals bestaande schildklieraandoeningen; dit kan ook risico s met zich mee brengen voor zwangere vrouwen. Zwangerschap en borstvoeding: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 4 maanden na een Lemtrada behandeling. Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens de behandeling met Lemtrada en gedurende 4 maanden na de laatste infusie van elke kuur. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Hiv-infectie (humaan immunodeficiëntievirus). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Genzyme Therapeutics Ltd, 462 Kingsgate, Cascade Way, Oxford Business Park South, Oxford, Verenigd Koninkrijk. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/13/869/1. Afleverstatus: geneesmiddel op medisch voorschrift. Lees voor gebruik de volledige productinformatie. Datum van de herziening van de tekst 17/12/213. De volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij de registratiehouder: Genzyme Nederland, Postbus 556, 141 AB Naarden of te vinden op MS/NLD/58/1-9/13. Search less, and... read more medidact.com/neurologie ISSN Nederlandse editie Speciale uitgave, juni 215 Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg NR Alphen aan den Rijn Tel info@vanzuidencommunications.nl Kernredactie Mw. drs. M.J. Vreeburg vreeburg@vanzuidencommunications.nl Opmaak HGPDESiGN, Alphen aan den Rijn Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg NR Alphen aan den Rijn Tel info@vanzuidencommunications.nl Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Met Medidact Neurologie willen wij neurologen, geriaters, verpleeghuisartsen, anesthesiologen en ziekenhuisapothekers die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met neurologische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van neurologie. Medidact Neurologie staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neurologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Medidact Neurologie verschijnt vier maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurologische aandoeningen betrokken zijn, zoals geriaters, verpleeghuisartsen, anesthesiologen en ziekenhuisapothekers. Oplage: 15 exemplaren. Jaarabonnement Nederland en België: 11, incl. btw. Kosten nabestellingen op aanvraag. Medidact Neurologie wordt gedrukt op 1% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. 215, Van Zuiden Communications B.V. Medidact Neurologie is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Neurologie kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. MEDIDACT Neurologie 11

12 Meld u aan voor de Alemtuzumab Academy of Knowledge 3 en 31 oktober, Brussel 1,5 dag nascholing op hoog wetenschappelijke niveau Samen met circa 15 internationale collega s Diverse internationale MS experts als sprekers Achtergrond, studies en gebruik in de dagelijkse praktijk Voor dit programma is accreditatie aangevraagd bij de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Meld u nu aan via msnederland@genzyme.com of bij uw eigen vertegenwoordiger. Lem/NLD/85/1-6/15