Tijdschrift voor reumatologie, fysische geneeskunde, orthopedie en sportgeneeskunde. ~ Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole

Transcriptie

1 April - Mei 2014 VOL 12 - Nr 2 Tijdschrift voor reumatologie, fysische geneeskunde, orthopedie en sportgeneeskunde ~ Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole ~ Chronische sportletsels van het onderste lidmaat bij kinderen en adolescenten ~ Antistoffen tegen cyclische gecitrullineerde peptiden: welke test kiezen voor de diagnose van reumatoïde artritis? Ortho-Rheumato ook op internet OR_12_2_N_2014 Tweemaandelijks Afgiftekantoor Charleroi X P ISSN Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq Varenslaan 6, 1950 Kraainem

2 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ADENURIC 80 & 120 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMEN- STELLING: 80 mg: elke tablet bevat 80 mg febuxostat. Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 76,50 mg lactose (als monohydraat). 120 mg: elke tablet bevat 120 mg febuxostat. Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 114,75 mg lactose (als monohydraat). Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1 van de SKP. FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht). ADENURIC is geïndiceerd bij volwassenen. DO- SERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: Dosering: De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan toediening van eenmaal daags ADENURIC 120 mg worden overwogen. ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 μmol/l). Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen te geven. Ouderen: Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd Publieksprijs ( ) Remgeld ( ) ADENURIC 80 mg 28 tabl. 35,93 9,46 ADENURIC 80 mg 84 tabl. 93,66 14,70 ADENURIC 120 mg 28 tabl. 35,93 9,46 ADENURIC 120 mg 84 tabl. 93,66 14,70 Adenuric is a trademark of Teijin Limited, Tokyo, Japan ADE-031 / (zie rubriek 5.2 van de SKP). Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. Leverfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughklasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht. De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Over gebruik bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van ADENURIC bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening: Oraal gebruik. ADENURIC dient via de mond te worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in SKP, rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie ook rubriek 4.8 van de SKP). BIJWERKINGEN: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een dosis van 10 mg tot 300 mg) en postmarketingervaring zijn jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, rash en oedemen. Deze bijwerkingen waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, waarvan sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, kwamen voor in de postmarketingervaring. Tabel met bijwerkingen (zie tabel 1 in SKP): Hieronder worden de vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1000 tot < 1/100) en zelden ( 1/ tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld die optraden bij patiënten die werden behandeld met febuxostat (tabel zie SKP). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies en postmarketingervaring: Bloed en lymfestelselaandoeningen: Zelden: Pancytopenie, trombocytopenie. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel*. Endocriene aandoeningen: Soms: Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed. Oogaandoeningen: Zelden: Wazig zicht. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak**: Jichtaanvallen. Soms: Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Zelden: Gewichtsafname, toegenomen eetlust, anorexie. Psychische stoornissen: Soms: Verminderd libido, slapeloosheid. Zelden: Nervositeit. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Hoofdpijn. Soms: Duizeligheid, paresthesie, hemiparese, slaperigheid, veranderde smaakgewaarwordingen, hypo-esthesie, hyposmie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: Tinnitus. Hartaandoeningen: Soms: Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg. Bloedvataandoeningen: Soms: Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers. Ademhalingsstelsel-aandoeningen: Soms: Dyspneu, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, hoesten. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Diarree**, misselijkheid. Soms: Buikpijn, abdominale distensie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten. Zelden: Pancreatitis, mondzweren. Lever- en galaandoeningen: Vaak: Leverfunctieafwijkingen**. Soms: Cholelithiase. Zelden: Hepatitis, geelzucht*. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die minder frequent voorkomen, zie onder). Soms: Dermatitis, urticaria, pruritus, huidverkleuring, huidlaesie, petechie, maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag. Zelden: Toxische epidermale necrolyse, stevens-johnson-syndroom*, angio-oedeem*, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische symptomen*, veralgemeende huiduitslag (ernstig)*, erytheem, exfoliatieve huiduitslag, folliculaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, pustulaire huiduitslag, jeukende huiduitslag*, erythemateuze huiduitslag, morbiliforme huiduitslag, alopecie, hyperhidrosis. Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen: Soms: Artralgie, artritis, myalgie, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen, spierspanning, bursitis. Zelden: Rhabdomyolyse, stramme gewrichten, skeletspierstramheid. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie, proteïnurie. Zelden: Tubulo-interstitiële nefritis*, mictiedrang. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: Erectiele disfunctie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: Oedeem. Soms: Vermoeidheid, pijn op de borst, ongemak op de borst. Zelden: Dorst. Onderzoeken: Soms: Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling van het aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het bloed, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de triglyceridenwaarde in het bloed, stijging van het bloedcholesterol, daling van de hematocrietwaarde, stijging van de lactaathydrogenasewaarde in het bloed, stijging van de kaliumwaarde in bloed. Zelden: Stijging van de bloedglucosewaarde, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, daling van de rodebloedceltelling, stijging van de alkalinefosfatasewaarde in het bloed. * Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring. ** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. *** Zie rubriek 5.1 van de SKP voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring. Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse worden gekenmerkt door progressieve huiduitslag geassocieerd met blaren of slijmvliesletsels en oogirritatie. Overgevoeligheidsreacties op febuxostat kunnen geassocieerd zijn met de volgende symptomen: huidreacties gekenmerkt door een geïnfiltreerde maculopapulaire eruptie, gegeneraliseerde of exfoliatieve huiduitslag, maar ook huidlaesies, oedeem van het gezicht, koorts, hematologische afwijkingen zoals trombocytopenie en eosinofilie, en aantasting van één of meerdere organen (lever en nieren inclusief tubulo-interstitiële nefritis) (zie rubriek 4.4 van de SKP). Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en tijdens de eerste maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie SKP rubrieken 4.2 en 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen. Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden in België via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/40, B-1060 Brussel, Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be en in Luxemburg via Direction de la Santé Division de la Pharmacie et des médicaments, Villa Louvigny Allée Marconi, L-2120 Luxembourg, Internetsite: AF- LEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, avenue de la gare, L-1611, Luxemburg. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: 80 mg: EU/1/08/447/001, EU/1/08/447/002, EU/1/08/447/005, EU/1/08/447/006, EU/1/08/447/007, EU/1/08/447/ mg: EU/1/08/447/003, EU/1/08/447/004, EU/1/08/447/009, EU/1/08/447/010, EU/1/08/447/011, EU/1/08/447/012. DATUM VAN EERSTE VERLE- NING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING: Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april Datum van laatste hernieuwing: 20 december DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 03/2014. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau ( Dit is een verkorte versie van de SKP. Niet alle rubrieken werden volledig in de tekst opgenomen. Voor volledige informatie zie SKP.

3 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr ORTHO-RHEUMATO Tweemaandelijks 6 nummers per jaar (Speciale uitgaven inbegrepen) Ortho-Rheumato is een tijdschrift voor reumatologen, orthopeden, internisten, fysisch-geneeskundigen en sportartsen Oplage exemplaren Hoofdredacteur Alex Van Nieuwenhove Redactie Erik Briers Pierre-Emmanuel Dumortier Coördinatie Ruth Vannieuwenborg Productie Pierre-Yves Derkenne Publiciteit France Neven Cécile Rysman Leslie Selvais Sales Manager Catherine Motte sales@rmnet.be Medical Director Dominique-Jean Bouilliez Verantwoordelijke uitgever Vincent Leclercq Jaarlijks abonnement 100 Alle rechten voorbehouden, inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk. Verschijnt eveneens in het Frans. Copyright Reflexion Medical Network Varenslaan Kraainem Tel 02/ Woord vooraf Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole Op 14 en 15 maart 2014 werd in de Faculty Club te Leuven de eerste cursus Osteoporosis: Essentials of Densitometry, diagnosis and management georganiseerd door de Belgian Bone Club in samenwerking met de International Osteoporosis Foundation (IOF) en de International Society for Clinical Densitometry (ISCD). Het doelpubliek waren artsen en paramedische medewerkers die botdensitometrie (DXA) uitvoeren. Het internationale karakter bleek uit de deelname van collega s uit Singapore, Denemarken, Turkije en Luxemburg. Van de 80 cursisten waren er ook een 10-tal participanten afkomstig uit de farmaceutische industrie. De Faculty van de cursus werd gevormd door de bestuursleden van de Belgian Bone Club ( Het 13 uur durende programma van deze Osteoporose en Densitometrie cursus werd na een eerste gemeenschappelijk sessie opgesplitst in één specifieke cursus voor de artsen en één voor de botdensitometrieoperatoren. Hiervoor kon gerekend worden op de inzet van vele lesgevers uit de verschillende universitaire en perifere DXA-centra. Het eerste gemeenschappelijke deel van de cursus bestond uit een algemeen overzicht van osteoporose, de botmetingstechnieken en de technischere achtergrond van fysica, radioprotectie en kwaliteitscontrole. In de parallelle sessies voor de artsen werd de klemtoon gelegd op de klinische evaluatie en de integratie van botdensitometrie, naast de klinische evaluatie van de risicofactoren voor de inschatting van het fractuurrisico. De behandelingsaspecten en monitoring hiervan werden uitvoerig gedoceerd en getoetst via casusbesprekingen. Ten slotte werden de principes van het DXA-rapport op een rij gezet. In de parallelle sessies voor de DXA-operatoren werd uiteraard de meeste aandacht geschonken aan de technische en praktische aspecten van DXA: kwaliteitscontrole, taken van de operatoren, positionering, scannen en analyseren volgens gestandaardiseerde protocols. De praktische voorbeelden en een opsomming van frequent gemaakte fouten waren zeer leerrijk. Er werd een volledig uur gespendeerd aan een grondige uitleg van de DXA-wervelmorfometrie, een absolute toegevoegde waarde voor botdensitometrie. Ten slotte werd er een globaal overzicht gegeven van de integrale benadering en aanpak van de osteoporosepatiënt. Waarom deze cursus aanbevelen? In schril contrast tot het grote aantal botdensitometrieapparaten in België, is de kwaliteit van de verrichte onderzoeken ondermaats. De indicaties (en de terugbetalingscriteria) voor de DXA-onderzoeken zijn onvoldoende bekend. Bijgevolg worden er nog steeds vele onderzoeken verricht zonder dat ze een meerwaarde opleveren en boven dien wordt het onderzoek niet uitgevoerd bij patiënten, die na correcte uitwerking op een kostenefficiënte manier behoed kunnen worden tegen botfracturen en achteruitgang van hun levenskwaliteit. De rapportering van het onderzoeksresultaat is ondermaats, aangezien de vereiste kennis voor een algemene patiëntbeoordeling onvoldoende is. De technische kwaliteitsaspecten zijn zeker voor verbetering vatbaar in België, zowel door de invoering van kwaliteitscontroleprogramma s als door betere opleidingen voor de DXA-operatoren. Om deze euvels te verhelpen vormt de Osteoporosis: Essentials of Densitometry, Diagnosis and Management-cursus een uitstekende standaard die voor herhaling vatbaar is. Na de cursus kan de deelnemer een gepersonaliseerde kennisproef afleggen via een webapplicatie. Bij een geslaagde proef (70%) wordt er een internationaal IOF/ISCD-certificaat afgeleverd. Het volledige programma is terug te vinden op en ook volgende cursussen zullen hierop aangekondigd worden in de komende jaren. OR0906N Stefan Goemaere Eenheid voor osteoporose en metabole botziekten, UZ Gent Board Belgian Bone Club

4 30 zakjes PP & RG 18,00 90 zakjes PP & RG 39,95 De enige originele EBM glucosamine* Vaak gekopieerd, nooit geëvenaard! 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Donacom 1178 mg poeder voor drank. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén zakje bevat 1178 mg glucosamine (als 1884 mg glucosaminesulfaatnatriumchloride en equivalent aan 1500 mg glucosaminesulfaat). Hulpstoffen: aspartaam (E951), macrogol 4000, citroenzuur, watervrij (E330), sorbitol (E420). 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor drank, zakje. Kristallijn poeder, lichtcrème van kleur, geurloos in zakjes voor gebruik als enkele dosis. 4.1 Therapeutische indicaties Verlichting van symptomen bij milde tot matige osteoarthritis in de knie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De inhoud van één zakje (overeenkomend met 1178 mg glucosamine) dient in een glas water (ca. 250 ml) opgelost en eenmaal daags, bij voorkeur tijdens een maaltijd, ingenomen te worden. Glucosamine is niet geïndiceerd voor het behandelen van acute pijnlijke symptomen. Verlichting van symptomen (met name pijnverlichting) kan soms pas na een behandeling van een aantal weken of zelfs langer worden ondervonden. Wanneer er na 2-3 maanden geen verlichting van de symptomen wordt opgemerkt, dient verdere behandeling met glucosamine opnieuw geëvalueerd te worden. Aanvullende informatie over speciale populaties Bejaarden Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij het behandelen van bejaarde patiënten. Nier- en/of leverinsufficiëntie Daar er geen onderzoek is gedaan bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie, kan men geen dosisaanbevelingen doen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten Glucosamine dient niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor glucosamine of voor een van de hulpstoffen. Daar het werkzame bestanddeel wordt verkregen van schaaldieren, dient Donacom niet te worden gegeven aan patiënten die allergisch zijn voor schaaldieren. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Om gewrichtsaandoeningen waarvoor andere behandelingen dienen te worden overwogen uit te sluiten, dient contact te worden opgenomen met een arts. Men dient voorzichtig te zijn met het behandelen van patiënten met diabetes mellitus. Bij het begin van de behandeling kan een nauwkeurigere controle van de bloedsuikerspiegels noodzakelijk zijn. Er zijn geen speciale onderzoeken gedaan bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Het toxicologische en farmacokinetische profiel van het product geeft geen beperkingen aan voor deze patiënten. Toediening aan patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie dient echter onder medisch toezicht plaats te vinden. Daar de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld, dient glucosamine niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Bij astmapatiënten dient het product voorzichtig gebruikt te worden aangezien deze patiënten meer vatbaar kunnen zijn om een allergische reactie t.o.v. glucosamine te ontwikkelen, met een mogelijke verslechtering van symptomen. Dit geneesmiddel bevat 2028,5 mg sorbitol per dosis. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Donacom bevat aspartaam, een bron van fenylalanine. Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. Dit geneesmiddel bevat 6,57 mmol natrium per dosis. Hiermee dient rekening te worden gehouden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens over mogelijke geneesmiddeleninteracties met glucosamine zijn beperkt, maar er is verhoogde INR met coumarineanticoagulantia (warfarine en acenocoumarol) gemeld. Patiënten die worden behandeld met coumarineanticoagulantia dienen daarom nauwlettend opgevolgd te worden bij het starten of stoppen van behandeling met glucosamine. Gelijktijdige behandeling met glucosamine kan de absorptie en de serumconcentratie van tetracyclines doen toenemen, maar de klinische relevantie van deze interactie is waarschijnlijk beperkt. Wegens de beperkte documentatie over mogelijke interacties met andere geneesmiddelen met glucosamine moet men zich in het algemeen bewust zijn van de gewijzigde reactie of concentratie van of gelijktijdig gebruikte medicijnen. De fysisch-chemische en farmacokinetische eigenschappen van glucosaminesulfaat suggereren echter een laag interactiepotentieel. Glucosaminesulfaat hindert noch induceert de belangrijkste menselijke CYP450-enzymes. De samenstelling wedijvert niet met absorptiemechanismen en bindt na absorptie niet aan plasmaproteïnes. Ten slotte is het onwaarschijnlijk dat zijn metabolische bestemming als endogene substantie verwerkt in proteoglycanen of afgebroken onafhankelijk van het cytochroomsysteem, interacties met andere geneesmiddelen op zal wekken. 4.6 Bijwerkingen De vaker opgemerkte bijwerkingen die verband houden met de behandeling met glucosamine zijn misselijkheid, buikpijn, dyspepsia, opgeblazen gevoel, constipatie en diarree. Bovendien werden hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, huiduitslag, jeuk, erytheem en opvlieging gemeld. De gemelde bijwerkingen zijn gewoonlijk gematigd en voorbijgaand. Bijwerkingen zijn gegroepeerd op basis van de internationaal overeengekomen volgorde van belangrijkheid systeem/orgaanklasse (SOC) MedDRA-classificatie. In elke SOC werden bijwerkingen geclassificeerd volgens de frequentie van het optreden ervan. In elke frequentieklasse worden de bijwerkingen gemeld in afnemende volgorde van ernst. Zeer vaak ( 1/10): geen. Vaak ( 1/100, 1/10): zenuwstelsel-aandoeningen: hoofdpijn, slaperigheid, vermoeidheid; maagdarmstelsel-aandoeningen: misselijkheid, buikpijn, dyspepsie, opgeblazen gevoel, diarree, constipatie. Soms ( 1/1.000, 1/100): huid- en onderhuidaandoeningen: huiduitslag, pruritus, erytheem, opvlieging. Zelden ( 1/10.000, 1/1.000): geen. Zeer zelden ( 1/10.000): geen. Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): immuunsysteem-aandoeningen: allergische reacties; zenuwstelsel- aandoeningen: duizeligheid; oog-aandoeningen: gezichtsstoornissen; maagdarmstelsel-aandoeningen: braken; lever-en galaandoeningen: toename van leverenzymen en geelzucht; huid- en onderhuid-aandoeningen: haarverlies, angioedeem, netelroos; algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: oedeem/ perifeer oedeem. 5. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ROTTAPHARM Ltd Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 - Ierland 6. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE Afleveringswijze: Geneesmiddel niet op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 12/2011. Versie september *Cochrane Database of Syst Rev Towheed et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis.

5 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Inhoud ORTHO-RHEUMATO Editorial board Fredrik Almqvist Thierry Appelboom Yves Boutsen woord vooraf Jean-Pierre Castiaux Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole André Debruyne Stefan Goemaere Luc De Clerck 3 beelden en beweging Filip De Keyser Een pijnloze zwelling aan de borstkas Luc De Smet Annelies Eeckhoudt (UGent), Filip M. Vanhoenacker (UGent; AZ Sint-Maarten; UZ Antwerpen), Eline De Smet (AZ Sint-Maarten; UZ Antwerpen), Katrien Vanwambeke (AZ Sint-Maarten), Jan M.L. Bosmans (UZ Gent) Jean-Pierre Devogelaer Patrick Durez Chris Goossens Michel Malaise Herman Mielants Stefaan Poriau Jean-Yves Reginster Renno Roelandt Jean-Jacques Rombouts 6 CONGReS Belgian Bone Club: controverses over huidige osteoporosetherapie Alex Van Nieuwenhove 10 REUMATO Antistoffen tegen cyclische gecitrullineerde peptiden: welke test kiezen voor de diagnose van reumatoïde artritis? France Debaugnies (IrisLab, ULB, Bruxelles), Geneviève Servais (IrisLab, ULB, Bruxelles), Valérie Badot (Hôpital Erasme, ULB, Bruxelles), Francis Corazza (IrisLab, ULB, Bruxelles) 20 Serge Steinfeld Wim Stevens Jan Van Zundert René Verdonk Johan Waes beelden en beweging Tumoren en pseudotumoren van de hand: kraakbeentumoren (deel 1) Ahmed Larbi, Patrick Omoumi, Frédéric Lecouvet, Jacques Malghem, Bruno Vande Berg (Clin. univ. Saint-Luc, UCL, Brussel) 24 Ortho Chronische sportletsels van het onderste lidmaat bij kinderen en adolescenten Kristoff Corten, Jean-Pierre Simon, Pierre Moens (UZ Leuven), Johan Bellemans (Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk) 33 Lid van de Unie van de Uitgevers van de Periodieke Pers Rheumato De verantwoordelijkheid voor de artikelen in Ortho-Rheumato berust bij de auteurs. Vanwege de snelle evolutie van de medische wetenschap, is het aan te bevelen de diagnostische richtlijnen te toetsen aan de huidige stand van de wetenschap. Redenen om glucosamine en chondroïtinesulfaat te gebruiken bij de behandeling van artrose Yves Henrotin (CHU Sart-Tilman; Hôpital Princesse Paola, Marche-en-Famenne) 40 Nieuw in de rheumatologie Uit de literatuur Heidi Van de Keere agenda Ortho-Rheumato ook op internet

6 6 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr MO07 BEELDEN EN BEWEGING Een pijnloze zwelling aan de borstkas Annelies Eeckhoudt 1, Filip M. Vanhoenacker 1,2,3, Eline De Smet 2,3, Katrien Vanwambeke 2, Jan M.L. Bosmans 4 1. Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, UGent; 2. Afdeling Radiologie, AZ Sint-Maarten, Duffel-Mechelen; 3. Afdeling Radiologie, UZ Antwerpen, UA; 4. Afdeling Radiologie en Medische Beeldvorming, UZ Gent De musculus sternalis is een accessoire spier van de ventrale thoraxwand. Ze bevindt zich parasternaal en kan zowel unilateraal als bilateraal voorkomen. De musculus sternalis is meestal asymptomatisch, doch sommige patiënten presenteren zich met een pijnloze zwelling aan de borstkas. Het is belangrijk deze variant niet te verwarren met een weekweefseltumor. Op basis van de typische locatie, de oorsprong en de insertie kan men aan de hand van beeldvorming de correcte diagnose stellen. Biopsie, en zeker heelkunde, moeten vermeden worden. OR0904N Klinische geschiedenis Een vrouw van 22 jaar presenteert zich met een voelbare parasternale zwelling rechts. De massa is niet pijnlijk, niet beweeglijk, heeft een vaste consistentie en neemt niet toe in volume. De huid is niet rood. De huisarts verwijst de patiënt voor een computertomografie (CT) zonder contrast (Figuur 1a) (Figuur 1b). Dit onderzoek bevestigt de wekedelenstructuur aan de rechterrand van het sternum. De structuur is isodens met spierweefsel. Het aanvullende echografische onderzoek (US) toont een vaste massa met dezelfde reflectiviteit en echostructuur als de m. pectoralis major ernaast (Figuur 2a) (Figuur 2b). Diagnose De diagnose van een m. sternalis wordt gesteld op basis van de locatie, het verloop en de spierdensiteit op CT en reflectiviteit op US. Bespreking Anatomie De m. sternalis is een anatomische spiervariant van de ventrale thoraxwand (2). De spier verloopt in de lengterichting, mediaal en oppervlakkig van de m. pectoralis major (1). De spier heeft haar oorsprong infraclaviculair of op het craniale deel van het sternum en verloopt meestal parasternaal (1, 2). Ze is door vetweefsel gescheiden van de onderliggende m. pectoralis major-spier (3). De insertie is ook variabel en bevindt zich caudaal van het sternum, de ribben, het cartilago costalis, of de aponeurose van de m. rectus abdominis of de m. obliquus externus abdominis (1, 2) (Figuur 3). De spier wordt in 55% van de gevallen bezenuwd door de nervus thoracicis internus of externus, in 43% van de gevallen door de intercostale zenuwen en in 2% van de gevallen door beide (2). De functie van de m. sternalis is nog onbekend (2). Indien de m. pectoralis major afwezig is, dan kan ze de functie van deze spier overnemen (3).

7 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Figuur 1a: CT thorax (axiale doorsnede, wekedelenvenster) toont een toegevoegde wekedelenstructuur parasternaal rechts (pijl). De voelbare wekedelenzwelling is met twee radio-opake katheders gemarkeerd. Figuur 1b: CT thorax (sagittaal gereformatteerd beeld, wekedelenvenster): toont een toegevoegde wekedelenstructuur (pijlen) over de volledige lengte van de borstkas.

8 8 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Figuur 2a: Dwarse doorsnede van de parasternale regio rechts: de m. sternalis presenteert zich als een spoelvormige toegevoegde structuur (witte pijl) met gelijkaardige reflectiviteit als de m. pectoralis major (PECT). Figuur 2b: Een lengtedoorsnede van de m. sternalis (witte pijl) bevestigt de spierarchitectuur. Figuur 3: Verloop, oorsprong en insertie van de m. sternalis. Legende: PM (pectoralis major), ST (sternocleidomastoideus), A (aponeurose van de m. rectus abdominis of de m. obliquus abdominis externus). Oorsprong van de m. sternalis: a (infraclaviculair) of b (bovenaan het sternum). Insertie: c (onderaan het sternum), of d (aponeurose van de m. rectus abdominis of de m. obliquus abdominis externus) of e (ribben of cartilago costalis). de craniocaudale opnamen (2). Echografie is de voorkeurstechniek om het typische verloop, de oorsprong, de insertie en de spierarchitectuur in beeld te brengen. Verder onderzoek is meestal niet nodig. Indien men toch een CT of MRI uitvoert, is de spier zichtbaar als een vlakke en evenwijdig met het sternum verlopende structuur, oppervlakkig van de musculus pectoralis major (2). Het belang van een correcte diagnose De m. sternalis kan verward worden met een tumor van de ventrale thoraxwand (2). Beeldvorming zorgt ervoor dat het stellen van een correcte diagnose mogelijk is (2). Hierdoor kunnen nutteloze ingrepen vermeden worden, zoals een operatie wegens verwarring met een borstcarcinoom (2). Conclusie Prevalentie De prevalentie varieert tussen de 0,5 en de 20 procent. De variant komt vaker voor bij vrouwen (1). Vijfenzeventig procent is unilateraal (1). Klinische presentatie De m. sternalis is meestal asymptomatisch of toont zich als een pijnloze zwelling van de borstkas (3). De aanwezigheid van een musculus sternalis zou ook afwijkingen kunnen geven in het ecg (4). Beeldvorming Op mammografie kan de m. sternalis zich voordoen als een onregelmatige radio-opake structuur, mediaal gelegen op De m. sternalis is een accessoire spier van de ventrale thoraxwand. Ze ligt oppervlakkig van de m. pectoralis major. Deze anatomische spiervariant is meestal asymptomatisch. Echografie is de voorkeurstechniek om de diagnose snel en goedkoop te stellen. Kenmerkend zijn de locatie, het verloop, de oorsprong en de insertie van de spier. Het is belangrijk dat een m. sternalis niet verward wordt met een benigne of maligne tumor van de borst of de thoraxwand. Zo kan onnodige diagnostiek en zelfs chirurgie vermeden worden. Referenties 1. Shitani M, Higuchi T, Yoshimura N, et al. The sternalis muscle: radiologic findings on MDCT. Jpn J Radiol 2012;30: Raikos A., Paraskevas GK, Tzika M, et al. Sternalis muscle: an underestimated anterior chest wall anatomical variant. J Cardiothorac Surg 2011;16: Nuthakki S, Gross M, Fessel D, et al. Sonography and helical computed tomography of sternalis muscle. J Ultrasound Med 2007;26: Ge Z, Tong Y, Zhu S, et al. Prevalence and variance of the sternalis muscle: a study in the Chinese population using multi-detector CT. Surg Radiol Anat 2014;36:

9 Prolia Nieuwe vertebrale fractuur RRR In de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen1,2 Heup fractuur RRR 1 e n a t u c b su ectie inj e 6 om dnden maa I G A L E N U S PR 7,8 EUR of 11,8 EUR* voor uw patiënten voor 6 maanden behandeling P < 0,001 Niet vertebrale fractuur RRR -20% P = 0,01 P = 0, Genees Zoals voor alle osteoporosebehandelingen moeten patiënten voldoende calcium- en vitamine D bevattende supplementen krijgen delenprijs mid JS -40% -68% P.P. 214,44 KRACHT TEGEN FRACTUREN PROLIA 60 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Naam van het geneesmiddel: Prolia 60 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elke voorgevulde spuit bevat 60 mg denosumab in 1 ml oplossing (60 mg/ml). Denosumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn (CHO) via recombinant DNA-technologie. Hulpstoffen: IJsazijnzuur*, Natriumhydroxide (voor aanpassing ph)*, Sorbitol (E420), Polysorbaat 20, Water voor injecties. *[Een acetaatbuffermengsel wordt gevormd door het mengen van azijnzuur met natriumhydroxide]. Hulpstof met een bekend effect: Elke ml oplossing bevat 47 mg sorbitol (E420). Therapeutische indicaties: Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. Prolia vermindert het risico op wervelfracturen, niet-wervelfracturen en heupfracturen significant. Behandeling van botverlies gerelateerd aan hormoonablatietherapie bij mannen met prostaatkanker die een verhoogd risico lopen op fracturen. Bij mannen met prostaatkanker die hormoonablatietherapie ondergaan, vermindert Prolia het risico op wervelfracturen significant. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis Prolia is 60 mg toegediend als enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per zes maanden in dijbeen, buik of bovenarm. Patiënten moeten voldoende calcium- en vitamine D-bevattende supplementen krijgen. Patiënten met een nierfunctiestoornis: Voor patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Patiënten met een leverfunctiestoornis: De veiligheid en werkzaamheid van denosumab bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht. Ouderen (leeftijd 65): Voor ouderen is geen dosisaanpassing nodig. Pediatrische patiënten: Prolia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen (leeftijd < 18 jaar) omdat de veiligheid en werkzaamheid van Prolia bij deze patiëntengroep niet zijn vastgesteld. Remming van RANK/RANK ligand (RANKL) werd in experimenteel onderzoek bij dieren geassocieerd met remming van de botgroei en de tanddoorbraak. Wijze van toediening: Toediening dient te geschieden door iemand die voldoende is getraind in het geven van injecties. Voor subcutaan gebruik. Contra-indicaties: Hypocalciëmie. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: In vier placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken was het algemene veiligheidsprofiel van Prolia bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose vergelijkbaar met dat van patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen. Bij gebruik van Prolia zijn soms gevallen van cellulitis en zelden gevallen van hypocalciëmie, overgevoeligheid, osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen waargenomen (zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Samenvatting van de bijwerkingen: Onderstaande gegevens beschrijven bijwerkingen gerapporteerd in klinische fase II- en fase III-onderzoeken met patiënten met osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen, en/of spontaan gemelde bijwerkingen. De volgende conventie is gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000) op basis van ruwe incidenties. Binnen iedere frequentiegroep en systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen die zijn gemeld bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen: Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak: Infectie van de urinewegen, Infectie van de bovenste luchtwegen; Soms: Diverticulitis, Cellulitis, Oorinfectie. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: Geneesmiddelenovergevoeligheid, Anafylactische reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zelden: Hypocalciëmie. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Ischias. Oogaandoeningen: Vaak; Cataract. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Obstipatie. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag; Vaak: Eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer vaak: Pijn in de extremiteiten. Zelden: Osteonecrose van de kaak, Atypische femurfracturen. In een gepoolde analyse van data van alle fase II en III placebogecontroleerdeonderzoeken werd een influenza-achtige ziekte gerapporteerd met een ruwe incidentie van 1,2% voor denosumab en 0,7% voor placebo. Hoewel deze onbalans waargenomen werd in een gepoolde analyse, is dit niet waargenomen in een gestratificeerde analyse. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Hypocalciëmie: In twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose, had na toediening van Prolia ongeveer 0,05% (2 van de 4.050) van de patiënten een daling van de serumcalciumspiegel (minder dan 1,88 mmol/l). Daling van de serumcalciumspiegel (minder dan 1,88 mmol/l) werd niet gemeld bij de twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten die hormoonablatietherapie kregen. In de postmarketingsetting zijn zeldzame gevallen van ernstige symptomatische hypocalciëmie gerapporteerd bij patiënten met een verhoogd risico op hypocalciëmie die Prolia toegediend kregen. Huidinfecties: In fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken, bleek de totale incidentie van huidinfecties in de placebo- en de Proliagroep vergelijkbaar bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (placebo [1,2%, 50 van de 4.041] versus Prolia [1,5%, 59 van de 4.050]) en bij borst- en prostaatkankerpatiënten die hormoonablatietherapie kregen (placebo [1,7%, 14 van de 845] versus Prolia [1,4%, 12 van de 860]). Huidinfecties die leidden tot ziekenhuisopname werden gemeld bij 0,1% (3 van de 4.041) van de postmenopauzale vrouwen met osteoporose die placebo kregen versus 0,4% (16 van de 4.050) van deze vrouwen die Prolia kregen. Deze voorvallen betroffen voornamelijk cellulitis. Huidinfecties die werden gemeld als ernstige bijwerkingen in de onderzoeken bij patiënten met borst- of prostaatkanker bleken een vergelijkbare frequentie te vertonen in de placebogroep (0,6%, 5 van de 845) en de Proliagroep (0,6%, 5 van de 860). Osteonecrose van de kaak: In het klinische onderzoeksprogramma bij osteoporose (9768 patiënten 1 jaar behandeling) was ONJ zelden gerapporteerd bij Prolia. Atypische femurfracturen: In het klinisch onderzoeksprogramma bij osteoporose zijn zelden atypische femurfracturen gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Prolia. Cataract: In één fase III placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met prostaatkanker die Androgeen Deprivatie Therapie (ADT) kregen, werd een onbalans waargenomen in de frequentie van cataract (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose of bij vrouwen die behandeld werden met een aromataseremmer vanwege niet-gemetastaseerde borstkanker, werd geen onbalans geconstateerd. Diverticulitis: In één fase III placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met prostaatkanker die ADT kregen, werd een onbalans waargenomen in de frequentie van diverticulitis (1,2% denosumab, 0% placebo). De incidentie van diverticulitis was vergelijkbaar tussen de twee behandelde groepen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose en vrouwen met niet-gemetastaseerde borstkanker die met een aromataseremmer behandeld werden. Geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheidsreacties: Postmarketing zijn bij patiënten die Prolia kregen zeldzame gevallen van geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid gemeld, waaronder huiduitslag, urticaria, zwelling van het gelaat, erytheem en anafylactische reacties. Andere speciale populaties: Bij klinische onderzoeken bleek dat patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die werden gedialyseerd, zonder calciumsuppletie een groter risico liepen op het ontwikkelen van hypocalciëmie. Een voldoende inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en voor patiënten die worden gedialyseerd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nederland. Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/10/618/003. Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 mei Datum van herziening van de tekst: 25 juli Afleveringswijze: Op medisch voorschrift. Volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Amgen n.v. Arianelaan 5, B-1200 Brussel, tel: 02/ * 7,8 EUR voor preferentieel verzekerden en 11,8 EUR voor gewoon verzekerden / 1. Prolia samenvatting van de productkenmerken, laatste versie / 2. Cummings ST et al. N Engl J Med 2009;361: Reductie van de relatieve risico op fracturen in de FREEDOM studie - n = / V. U.: Amgen/Luc Van Driessche/DMB-BEL-AMG March-P

10 10 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr MO08 Belgian Bone Club: controverses over huidige osteoporosetherapie Alex Van Nieuwenhove OR0898N CONGRES Het Clinical Update Symposium van de Belgian Bone Club had dit jaar in het bijzonder aandacht voor veiligheidsvragen over de huidige preventieve en curatieve behandelingen van osteoporose, naast de gunstige effecten ervan. Meer bepaald werd er gefocust op calcium, vitamine D, bisfosfonaten en denosumab. Belgische specialisten ter zake gaven een beeld van de huidige evidentie hierover.

11 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Calciumsupplementen en cardiovasculair risico Pierre Bergmann (CHU Brugmann, ULB) stelde dat calciumsupplementen nog steeds een plaats hebben bij postmenopauzale vrouwen die onvoldoende calcium uit voeding halen. Het cardiovasculaire risico van calciumsuppletie blijft controversieel. Pierre Bergmann wees in zijn uiteenzetting op de huidige controverse rond calciuminname voor reductie van het fractuurrisico. De resultaten van studies naar het voordeel ervan zijn heterogeen. Poolen van de resultaten van verschillende studies met suppletie van calcium of de combinatie van calcium en vitamine D wijst erop dat dit de fractuurkans met 10 tot 20 procent vermindert. Het effect van suppletie lijkt het meest uitgesproken bij geïnstitutionaliseerde personen met een geringe calciuminname (1). De risico s van calciumsuppletie werden als minimaal beschouwd, tot een Nieuw-Zeelandse, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd bij oudere vrouwen, een trend tot stijging van cardiovasculaire aandoeningen vaststelde in de groep die 1g calciumcitraat kreeg ten opzichte van de placebogroep (2). Op basis van deze bevinding is nauwkeuriger onderzoek gebeurd naar de resultaten van de WHI-studie (Women s Health Initiative), waarin gedurende zeven jaar suppletie met 1g calcium en 400IE vitamine D met placebo werd vergeleken bij postmenopauzale vrouwen. In die nieuwe analyse van die studie werd ook rekening gehouden met voorafgaand gebruik van calcium. Het cardiovasculaire risico nam er niet toe wanneer de vrouwen voordien reeds calcium gebruikten, maar wel wanneer die startte bij aanvang van de studie. In een meta-analyse van tien studies, met de nieuwe analyse van de WHI-data inbegrepen, bleek dat het relatieve risico op myocardinfarct dan significant hoger was (RR: 1,24; p = 0,004), net als het relatieve risico op de combinatie van myocardinfarct en beroerte (RR: 1,15; p = 0,0009) (3). Er kwam kritiek op deze studies. Zo was het cardiovasculaire risico geen primair eindpunt en waren er tegelijk ook verstorende factoren aanwezig. De bijwerkingen werden verkregen door zelfrapportering, wat verkeerd classificeren in de hand kon werken. De totale inname van calcium was ook hoger dan aanbevolen (1.850mg in plaats van 1.200mg). Verder kon er geen of een inconsistent verband tussen de dosis en de tijd gevonden worden. Multipele tests verhogen ook de kans op alfa-fouten. Ten slotte ontbreekt er ook een duidelijke biologische verklaring. Calcium heeft verschillende invloeden op het lichaam. Enerzijds heeft het een gunstig effect op het lipidenprofiel en zou het de bloeddruk wat kunnen doen dalen. Anderzijds bestaat de mogelijkheid dat pieken van calcium in het serum de plaquevorming versterken en dat hoge calciumconcentraties atherosclerose in de hand werken. Een aangetaste nierfunctie kan eveneens een ongunstige invloed hebben. Misschien is er een effect van calciumsuppletie op eiwitten die vasculaire calcificatie bevorderen. Resultaten van een Finse prospectieve studie uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen die suppletie kregen met calcium of calcium plus vitamine D, suggereerden een wat hogere kans op aandoeningen van de coronairen, op basis van analyse van medische databases (HR: 1,26; 95%-BI: 1,01 1,57) (4). Analyse van de placebogecontroleerde en dubbelblinde CAIFOS-studie, waarin gedurende vijf jaar calciumcarbonaat of placebo gegeven werd, leverde echter overtuigende evidentie dat dagelijkse suppletie van 1.200mg calcium het risico op atherosclerotische vaatziekten bij oudere vrouwen niet verhoogt (5). Alles samen genomen is er volgens Pierre Bergmann nog geen overtuigend bewijs dat calciumsuppletie het cardiovasculaire risico verhoogt. Voor een definitief antwoord zou een prospectieve, gerandomiseerde studie bij meer dan tienduizend vrouwen nodig zijn die vijf jaar loopt. Dit is echter weinig realistisch. De observaties kunnen echter niet genegeerd worden. Pierre Bergmann gaf afsluitend volgende richtlijnen mee: - De aanbevolen aanvoer van calcium uit de voeding voor een postmenopauzale vrouw bedraagt ongeveer 1.200mg per dag. - Daarvan komt zowat 300 tot 400mg uit andere producten dan zuivel. - Eén melkconsumptie levert 200 tot 250mg calcium, dus zijn er drie tot vier consumpties per dag nodig om voldoende calcium binnen te krijgen. - Calciumsupplementen zouden aanbevolen moeten worden voor de (talrijke) personen die niet deze aanbevolen hoeveelheden uit hun voeding halen. - Het mag aangeraden worden om die supplementen samen met maaltijden in te nemen, om het risico op het bereiken van de grenswaarde voor hypercalcemie te minimaliseren. - Hogere innames zijn niet nodig en mogelijk schadelijk, maar de evidentie is niet overtuigend. Wat is de na te streven vitamine D-concentratie? De dagelijkse aanvoer van vitamine D uit de voeding en blootstelling aan uvb-straling ligt in België duidelijk onder

12 12 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Tabel 1: Aanbevelingen van de Hoge Gezondheidsraad van België uit 2009 over de dagelijkse hoeveelheden vitamine D. Populatie Dagelijkse aanbevolen hoeveelheden Maximum getolereerd Kinderen 0-10 jaar 400 IE IE Adolescenten jaar 600 IE IE Volwassenen 400 IE IE Osteoporose 600 IE IE Zwangerschap en lactatie 800 IE IE de aanbevolen waarden. Etienne Cavalier (klinische chemie, CHU Sart Tilman, Liège) gaf aan hoe de behoefte aan vitamine D het best kan ingeschat worden. Etienne Cavalier plaatste zijn verhaal in een evolutionaire context. Niet-menselijke primaten leven nu nog steeds slechts in gebieden rond de evenaar, en dat is ook de regio waaruit de voorouders van de mens afkomstig zijn. In die gebieden is de blootstelling aan uvb, de belangrijkste bron van vitamine D in het lichaam, het grootst. Onze voorouders hebben als jager-verzamelaars met een donkere huid een mutatie van het gen voor melanine ondergaan bij de grote migraties naar het noorden, waardoor de huid bleker werd. Een donkere huid werkt rachitis in de hand in ge bieden met minder blootstelling aan zon. Dat vormt een bedreiging voor de overleving van de soort, want misvorming van het bekken bij rachitis kan zelfs een normale bevalling onmogelijk maken. Bekend is dat een eenmalige, initiële minimale erytheemdosis van uvb-stralen op een bleke huid ongeveer tot IE (500µg) vitamine D3 binnen 24 uur in de circulatie brengt. Een belangrijke vraag is dan ook wat de optimale serumconcentraties van 25(OH)-vitamine D zijn. Referentiewaarden van labs, verkregen door meting in een populatie in goede gezondheid, geven vaak geen goed beeld van wat aanvaardbaar is (6). Het kan in dit kader passender zijn om de referentiewaarden van 25(OH)-vitamine D niet op populatiebasis te definiëren, maar op basis van gezondheidscriteria. Dit om verschillende redenen. Zo is er nog altijd een significante negatieve correlatie tussen PTH-concentraties in het serum en de serumconcentratie van 25(OH)-vitamine D bij postmenopauzale vrouwen die reeds voor osteoporose behandeld worden (7). Ook de absorptie van calcium uit voeding kan sterk variëren bij serumconcentraties van 25(OH)-vitamine D die nog binnen de referentiewaarden vallen (8). Interventiestudies met suppletie van vitamine D hebben zowel een gunstig effect op het bot als op andere pathologieën aangetoond. Dit was het geval voor botfracturen (9), voor valreductie bij bloedconcentraties van 25(OH)- vitamine D tussen 75 en 100nmol/l (10), voor een lager kankerrisico bij een concentratie van 96nmol/l (11), voor vermindering van de kans op verlies van tanden bij ouderen bij een concentratie van 112nmol/l (12) en voor daling van de bloeddruk bij concentraties van 65 en 151nmol/l (13, 14). Een histomorfometrische analyse van de crista iliaca van Noord-Europese verkeersslachtoffers met vooraf een goede gezondheid toonde dat pathologische mineralisatiedefecten al konden optreden bij serumconcentraties van 25(OH)-vitamine D tussen 50 en 75nmol/l, terwijl dit niet het geval was bij hogere serumconcentraties (15). Populaties met een traditionele levenswijze, die levenslang en het gehele jaar door blootgesteld zijn aan tropisch zonlicht, kunnen vanuit evolutionair perspectief informatie geven over de optimale vitamine D-status. In Tanzania, bij Masai die van veeteelt leven en bij Hadzabe die jagerverzamelaars zijn, bedraagt de gemiddelde serumconcentratie van 25(OH)-vitamine D 115nmol/l (16). Over wat de optimale concentratie is, bestaat er geen consensus. Het Amerikaanse Institute of Medicine stelt dat een serumconcentratie van 50nmol/l ruimschoots voldoende is en voldoet aan de behoeften van minstens 97,5% van de populatie (17). De Endocrine Society definieert vitamine D-deficiëntie als een serumconcentratie van 25(OH)-vitamine D die lager is dan 50nmol/l. Er is sprake van vitamine D-insufficiëntie bij concentraties lager dan 75nmol/l (18).

13 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Tabel 2: Incidentie van atypische fracturen van het femur onder bisfosfonaten. Duur therapie Incidentie atyische femurfracturen Incidentie typische fractuur < 2 jaar 1,78/ personenjaren 463/ personenjaren 6-8 jaar ~38,9/ personenjaren? > 10 jaar ~107,5/ personenjaren? Deze twee organisaties richten zich echter op verschillende populaties. De aanbevelingen van het Institute of Medicine hebben betrekking op de totale (gezonde) populatie, terwijl de Endocrine Society patiënten viseert. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheden die de Hoge Gezondheidsraad in België voorstelt, zijn weergegeven in voorafgaande tabel (Tabel 1) (19). Afrikaanse afkomst. Bij hen vallen vaak ook lage concentraties van vitamine D-bindend proteïne op samen met een verschillend genetisch polymorfisme van vitamine D-bindend proteïne, zodat de concentraties van biologisch beschikbaar 25(OH)-vitamine D bij blanke en zwarte Amerikanen uiteindelijk niet nood zakelijk verschillend zijn (20). Alvorens te eindigen, gaf Etienne Cavalier nog enkele aanbevelingen. Het heeft geen zin om de algemene bevolking te screenen met vitamine D-bepalingen. Het is nuttig het Amerikaanse Institute of Medicine te volgen en te streven naar dagelijkse inname van 600 IE in de groep van 1 tot 70 jaar. De dagelijkse innames in België bedragen echter momenteel niet meer dan 100 tot 150 IE/dag. Ter compensatie kan geringe suppletie voorgesteld worden, zonder biologische controle. Daarentegen is in heel wat situaties significante suppletie aangewezen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij chronische nierziektes, osteoporose, hyper- en hypoparathyroïdie, ziekte van Crohn, inflammatoire darmziekten, darmbypass, obesitas, hypertensie, diabetes, kanker, inname van bepaalde geneesmiddelen (anti-epileptica, ketoconazol, hiv-remmers, aromataseremmers)... Voor deze aandoeningen hebben studies voordeel aangetoond van vitamine D wanneer ermee een concentratie van 25(OH)-vitamine D tussen 75 en 150 nmol/l bereikt wordt. Dit kan meestal door IE per maand toe te voegen. Om dit te controleren dient na drie tot vier maanden de concentratie van 25(OH)-vitamine D bepaald te worden, wat ook eventuele malabsorptie of problemen met therapietrouw kan opsporen. Aanpassen van de dosis tot meer dan 75nmol/l bereikt wordt, kan dan gebeuren. Controle na 12 tot 18 maanden is aangewezen. Ten slotte stelde Etienne Cavalier zich nog de vraag of we met 25(OH)-vitamine D eigenlijk niet de verkeerde marker gebruiken. Die vraag komt er na de waarneming van lage concentraties van 25(OH)-vitamine D bij Amerikanen van Osteonecrose van de kaak Stefan Goemaere (Eenheid voor osteoporose en metabole botziekten, UZ Gent) definieerde de kenmerken van osteonecrose van de kaak en gaf aanbevelingen over communicatie, preventie en behandeling van osteonecrose van de kaak. Definities Er is sprake van osteonecrose van de kaak wanneer er een blootliggend bot te zien is in de mond. Kaaknecrose is vaak geassocieerd met tand- of kaakingrepen, doch kan ook zelden spontaan ontstaan. Er mag daarbij geen aantoonbare heling aanwezig zijn acht weken na correcte evaluatie en tandzorg. Ook is er geen aantoonbare metastatische ziekte in de kaak, of is er geen osteoradionecrose aanwezig. De ernst van de osteonecrose wordt in vier graden ingedeeld, van asymptomatisch voor graad 1, over mild, matig en ernstig voor graad 4. Ook de grootte van het letsels wordt in vier graden beoordeeld. Voor graad 1 is die kleiner dan 0,5cm en die loopt per graad op naar 0,5 tot 0,99cm, naar 1 tot 2cm en naar meer dan 2cm. Elke graad kan nog eens onderverdeeld worden in A of B, naargelang er één of meerdere letsels zijn. Wat is bekend, wat is onbekend? Er bestaan verschillende theorieën over de pathofysiologie van osteonecrose van de kaak. Meestal zijn die slechts in geringe mate door evidentie ondersteund.

14 14 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Toch kunnen er verschillende risicofactoren aangeduid worden (21-24). Het gaat dan om kanker, chemotherapie, tandextracties, periodontale aandoeningen, tandtrauma s, slechte mondhygiëne, bacteriële of fungusinfectie, gebruik van alcohol, tabak, glucocorticoïden of antiangiogene middelen, diabetes of een veranderde immuunrespons. Mis schien spelen genetische factoren ook een rol. Diagnostiek Beeldvorming kan aangewezen zijn in preklinische stadia van osteonecrose van de kaak of in gevallen met risicofactoren. In dat geval is een cone beam-ct met minimale blootstelling aan straling aangewezen. Beeldvorming met MRI, PET, PET-CT of botscan kan nuttig zijn voor stagering van osteonecrose van de kaak of als richtsnoer voor interventie. Aanbevelingen Er bestaan verschillende soorten aanbevelingen over de preventie van osteonecrose van de kaak. Algemene aanbevelingen hebben betrekking op de vrije communicatie tussen arts en patiënt, op het informeren van de patiënt, op de noodzaak van orale hygiëne en van nazicht van het gebit en op educatie van zowel arts als patiënt. Voor patiënten met een niet-kwaadaardige botaandoening zijn er specifieke aanbevelingen. De patiënt dient te weten dat het risico tussen één op en ligt. Wanneer de patiënt hierover bezorgd is, dan kan hij of zij een tandarts raadplegen. Een goede mondhygiëne en regelmatig bezoek aan de tandarts is nodig, maar er is geen gebitsonderzoek vereist voorafgaand aan de start van de behandeling. Bij gebruik op lange termijn gebeurt de behandeling van peridontitis bij voorkeur niet chirurgisch. Is er toch een ingreep, dan is akkoord van de patiënt nodig. Endodontale behandelingen genieten de voorkeur. Of bisfosfonaten gestopt dienen te worden voor een invasieve dentale procedure, blijft onduidelijk. Bij een laag risico lijkt dit niet nodig. Het kan wel overwogen worden bij uitgebreide chirurgie of bij klinische risicofactoren, zoals diabetes, gebruik van glucocorticoïden, immuundeficiëntie, enz. Het risico bij de hoge doses voor kwaadaardige aandoeningen ligt tussen 1 en 15 %, in functie van de dosis en duur van de therapie. De patiënt dient hierover geïnformeerd te worden. Voor aanvang is een raadpleging van de tandarts nodig. Electieve dentoalveolaire procedures worden niet aanbevolen. Wanneer tandproblemen ontstaan, geniet een niet-chirurgische aanpak de voorkeur en is perioapicale of peridontale chirurgie niet aangewezen. Eens de diagnose osteonecrose van de kaak bewezen is, dient stoppen van bisfosfonaten overwogen te worden. Behandeling met hyperbare zuurstof is geen vaststaande therapie. Andere experimentele behandelingen zijn topisch ozon, intralesionaal aangebrachte beenmergstamcellen of toevoeging van pentoxifylline of tocoferol aan antibiotica. Onderzoek Er is duidelijk nog behoefte aan extra onderzoek naar osteonecrose van de kaak, zowel klinisch als fundamenteel. Op klinisch vlak valt er nog meer te weten te komen over de eigenlijke incidentie van osteonecrose, de risicofactoren en de invloed van het doseerschema. Verder zou het nuttig zijn oversuppressie van de botombouw beter te kunnen monitoren, het diagnostische en prognostische resultaat te verbeteren, iets te doen aan de suboptimale opties voor preventie en behandeling en aan het resultaat van tandheelkundige behandelingen. Voor fundamentele research is er in elk geval een noodzaak van betere diermodellen. Het effect van bisfosfonaten op de homeostase van de mandibula en maxilla vraagt nog om verdere opheldering. In het bijzonder is er meer kennis nodig over het effect op beenmergcellen met inbegrip van macrofagen, over de mechanismen van wondheling op moleculair en cellulair niveau en over de relatie tussen angiogenese enerzijds en osteoclastogenese en botresorptie anderzijds. Ook over de rol van infectie, trauma en inflammatoire cellen is er meer onderzoek vereist. Langdurige therapie met bisfosfonaten en atypische diafysaire femurfracturen Jean-Pierre Devogelaer (Clin. Univ. St-Luc, Brussel) besprak, geïllustreerd met een casus, wat de invloed kan zijn van langdurig gebruik van bisfosfonaten en het optreden van atypische diafysaire fracturen van het femur. Atypische fracturen zijn niet altijd te wijten aan bisfosfonaten. Het kan ook gaan om vermoeidheidsfracturen, om looserzones bij osteomalacie of om stressfracturen bij de ziekte van Paget. De taskforce van de American Society for Bone and Mineral Research heeft in 2013 de definitie van atypische femurfracturen bijgesteld (25). Het is daarbij noodzakelijk dat de fractuur langs de femorale diafyse gelokaliseerd is, van juist distaal van de trochanter major tot juist proximaal van de supracondylaire femurverbreding.

15 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Daarenboven dienen minstens vier van vijf majeure kenmerken aanwezig te zijn. Die vijf majeure kenmerken zijn: - De fractuur is geassocieerd met een minimaal of geen trauma, zoals vallen vanuit staande positie of lager. - De fractuurlijn begint ter hoogte van de laterale cortex en is substantieel transversaal georiënteerd, al kan die schuin worden bij verdere progressie mediaal door het femur. - Complete fracturen breiden zich uit door beide cortices en kunnen geassocieerd zijn met een mediale spike. Onvolledige fracturen tasten enkel de laterale cortex aan. - De fractuur is niet of minimaal versplinterd. - Een gelokaliseerde periosteale of endosteale verdikking van de laterale cortex is aanwezig ter hoogte van de fractuurplaats (breaking of flaring). De aanwezigheid van mineure kenmerken is niet vereist, maar die worden soms geassocieerd met dergelijke fracturen. Het betreft dan: - een gegeneraliseerde toename van de corticale dikte van de femorale diafyses; - unilaterale of bilaterale prodromale symptomen, zoals een doffe of aanhoudende pijn in de lies of dij; - bilaterale incomplete of complete femorale diafysefracturen; - vertraagde fractuurheling. Hoe dan ook is de incidentie van atypische fracturen klein en staat die in functie van de duur van de behandeling (Tabel 2) (26). Fractuurpreventie als gevolg van gebruik van bisfosfonaten weegt dus veel sterker door dan het risico op atypische fracturen in de eerste vijf tot tien jaar van de behandeling. De gunstige invloed van bisfosfonaten op de kans op een fractuur door osteoporose vermindert traag na stoppen van de behandeling, het effect ervan blijft namelijk lang durig nawerken. Het risico op atypische fracturen lijkt echter snel af te nemen na stopzetting. Om die reden zou een drug holiday van één tot twee jaar overwogen kunnen worden na een behandeling van drie tot vijf jaar, met uitzondering van patiënten met een zeer hoog fractuurrisico (27). Antiresorptieve middelen: is er een verschil tussen bijwerkingen van bisfosfonaten en denosumab? Jean-Jacques Body (CHU Brugmann, ULB) vergeleek in zijn uiteenzetting denosumab, een RANKL-inhibitor, met klassieke bisfosfonaten. Zowel het werkingsmechanisme, de doeltreffendheid als vooral de bijwerkingen kwamen aan bod. Werkingsmechanismen Denosumab is een volledig humaan, IgG2-monoklonaal antilichaam dat specifiek is voor haar enige target, de RANK-ligand, die op zijn beurt zeer specifiek is voor de vorming en activering van osteoclasten. Door binding van denosumab aan de RANK-ligand wordt de binding van die RANK-ligand aan RANK-receptor verhinderd. Daardoor wordt de vorming van gedifferentieerde osteoclasten uit osteoclastprecursors tegengegaan. En ook de activering van osteoclasten en de overleving ervan worden geïnhibeerd (28). De distributie van bisfosfonaten en denosumab is verschillend. Bisfosfonaten worden geabsorbeerd ter hoogte van het botoppervlak op gebieden met botombouw, waar ze door osteoclasten geïncorporeerd worden. Denosumab circuleert in het bloed en in extracellulair vocht, waaronder ook het botweefsel, zowel trabeculair als corticaal (29). Osteoporose en botmetastasen Het effect van denosumab op patiënten met postmenopauzale osteoporose is dubbelblind en placebogecontroleerd onderzocht bij bijna vrouwen, over een periode van drie jaar, in combinatie met calcium en vitamine D (30). In de groep met de actieve behandeling (halfjaarlijks 60mg denosumab) trad bij 2,3% een radiografische wervelfractuur op (het primaire eindpunt), in de placebogroep was dit 7,2% (risk ratio: 0,32; p < 0,001). Ook op heupfractuur en niet-vertebrale fractuur was het effect van denosumab significant. In een tweede, open fase, wordt de actieve behandeling in de twee studiearmen gedurende zeven jaar voortgezet. Na een totale behandeling van acht jaar bleek het gunstige effect op de lumbale botmineraaldensiteit groter in de studiearm die de gehele tijd met denosumab behandeld was geweest (31). Er bestaan geen direct vergelijkende studies tussen denosumab en zoledronaat bij postmenopauzale osteoporose, wat studies uitgevoerd bij kankerpatiënten extra interessant maakt. Denosumab is zo ook getest in grote fase 3-studies bij botmetastasen, in een veel hogere dosis van 120mg om de vier weken. Deze studies zijn thans volledig beëindigd en denosumab is geregistreerd voor de preventie van complicaties van botmetastasen bij patiënten met gevorderde vaste tumoren. Dit gebeurde met name bij patiënten met borstkanker, prostaatkanker en met andere solide tumoren of multipel myeloom. Denosumab werd in deze studies direct vergeleken met 4mg zoledronaat om de vier weken (32-34). Denosumab bleek superieur ten opzichte van zoledronaat ter preventie van skeletgerelateerde events bij

16 16 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr borstkanker en prostaatkanker en bleek niet inferieur te zijn in de populatie met andere solide tumoren of multipel myeloom. Immuunsysteem en infecties Expressie van RANK is er niet alleen ter hoogte van osteoclasten en hun precursoren. Die expressie is er onder meer ook ter hoogte van dendritische cellen en langerhanscellen. Embryonaal is het aanwezig bij ontwikkeling van lymfeklieren en epitheliale cellen van de thymus. De RANK-ligand komt tot expressie in cellen van de osteoblastenlijn, en daarnaast nog bij geactiveerde T- en B-lymfocyten en keratinocyten en in cellen van de subscapulaire sinus van de lymfeknopen. Het is echter belangrijk om op te merken dat RANK weliswaar tot de familie van de TNF-receptoren behoort, maar dat dit een structurele en niet een functionele verwantschap betreft. Preklinische (35) en klinische studies (36, 37) wijzen op geen effect van denosumab op het immuunsysteem. Veiligheidsdata afkomstig van een groot klinisch programma, waarin tot acht jaar blootstelling was aan denosumab, toonden geen overrepresentatie van infectieuze complicaties in de gehele veiligheidsdatabase, noch een toename van de frequentie van kwaadaardige aandoeningen (38). Osteonecrose, atypische fracturen en stopzetting Zeldzame gevallen van osteonecrose van de kaak en van atypische femurfracturen zijn gemeld in klinische studies met patiënten die denosumab krijgen voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Deze bijwerkingen lijken gerelateerd te worden aan de duur van de therapie (38). Osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen komen bij patiënten met osteoporose zo weinig voor dat een geldige vergelijking met zoledronaat niet mogelijk is. Bij kankerpatiënten komt osteonecrose van de kaak numeriek vaker voor bij patiënten die denosumab krijgen dan bij patiënten die zoledronaat krijgen, maar het ver schil is niet significant (in een populatie van patiënten; p = 0,13) (39). Denosumab geeft geen risico van niertoxiciteit, maar induceert vaker hypocalcemie dan zoledronaat. Denosumab is dus doeltreffender dan zoledronaat ter preventie van skeletgerelateerde events bij kankerpatiënten, maar de tot op heden gepubliceerde gegevens tonen geen verschil aan qua doeltreffendheid tussen beide stoffen voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, concludeerde Jean-Jacques Body. Bisfosfonaten en het risico op kanker Serge Rozenberg (CHU St Pierre) overliep de evidentie over het effect van bisfosfonaten op kanker. Vooral bij borstkanker en multipel myeloom hebben ze een plaats. Of bisfosfonaten zelf de kans op esofaguscarcinoom vergroten, blijft onduidelijk. Voordelen en mogelijke werking van bisfosfonaten bij kanker Kankerpatiënten kunnen om verschillende redenen baat hebben bij behandeling met bisfosfonaten. Soms omdat ook bij hen osteoporose aanwezig is, maar tevens ter preventie of behandeling van skeletmetastasen van solide tumoren of multipel myeloom. Bisfosfonaten hebben even eens een plaats bij de behandeling van hypercalcemie veroorzaakt door maligne aandoeningen. Bij de onderhoudstherapie van borstkanker met aromatase-inhibitoren is de onderdrukking van oestrogeen sterker dan tijdens de natuurlijke menopauze. Het botverlies is er dubbel zo groot. In vergelijking met tamoxifen, neemt het risico op fracturen onder aromatase-inhibitoren toe met 35 tot 50 procent (40). De Belgian Bone Club heeft in dit kader aanbevelingen gepubliceerd voor de aanpak van kankertherapie-geïnduceerd botverlies in vroege stadia van borst- en prostaatkanker (40). Aminobisfosfonaten werken net als statines in op het mevalonaatsignaalpad. Ze inhiberen de werken van HMGcoA-reductase en farnesyldifosfaatsynthase. Dit veroorzaakt een afname van geprenyleerde proteïnen, zoals ras-, rho- en rab-proteïnefamilies, die sterker actief zijn bij bepaalde kankertypes (41). Daarnaast zijn er ook effecten beschreven op angiogenese via VEGF, het centromeer, macrofagen en MMP-9. Multipel myeloom Het nut van bisfosfonaten bij multipel myeloom staat vast. Een Cochranereview formuleerde als conclusie dat bisfosfonaten bij patiënten met multipel myeloom pathologische wervelfracturen doen afnemen en skeletgerelateerde events en pijn verminderen (42). Intraveneuze therapie met bisfosfonaten is daarom aanbevolen bij lytische botdestructie en een compressiefractuur van de wervels door osteopenie. Ook bij osteopenie zonder evidentie van lytische botdestructie blijft dit aangewezen, net als bij pijn door osteolytische ziekte. Bisfosfonaten kunnen eveneens toegevoegd worden aan radiotherapie, analgetica of chirurgische interventies om fracturen of nakende fracturen te stabiliseren. Borstkanker en botmetastasen Verschillende klinische studies en recent uitgevoerde reviews (43-45) hebben de plaats van bisfosfonaten bij borstkanker helpen situeren.

17 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Daaruit blijkt dat therapie met bisfosfonaten skeletcomplicaties kan voorkomen of uitstellen en botpijn kan verlichten. Een overlevingsvoordeel is echter niet aangetoond. Bij vrouwen met metastatische borstkanker zonder klinisch evidente botmetastasen, verminderen bisfosfonaten niet de incidentie van skeletcomplicaties. Als gevolg hiervan wordt de start van de therapie met een hoge dosis bisfosfonaten aanbevolen na de identificatie van botmetastasen. Bisfosfonaten kunnen ook botverlies helpen voorkomen dat veroorzaakt wordt door behandeling met chemotherapie of aromatase-inhibitoren. Twee prospectieve cohortstudies suggereren zelfs dat de incidentie van invasieve borstkanker lager is bij gezonde postmenopauzale vrouwen die bisfosfonaten gebruiken voor de behandeling van osteoporose (46, 47). Andere kankers Een review van 12 klinische studies bij longkanker had als conclusie dat er geen overlevingswinst geboekt kon worden door bisfosfonaten, maar dat er wel een beperkt gunstig effect was op skeletgerelateerde events (RR: 0,81; 95%-BI: 0,67-0,97) en op pijncontrole (RR: 1,18; 95%-BI: 1,0-1,4) (48). Er zijn contradictorische bevindingen over de invloed van bisfosfonaten op de incidentie van colonkanker. Er zijn zowel studies die een beschermend effect (49-51) als geen effect aantonen (52, 53). Eén studie bij niet-gemetastaseerde prostaatkanker kon geen invloed aantonen van bisfosfonaten op het natuurlijke beloop van de ziekte (54). Esofaguskanker Een analyse van een Britse cohortstudie, uitgevoerd in een populatie in de eerste lijn, suggereerde zowat een verdubbeling van de kans op esofaguskanker bij gebruik van bisfosfonaten (55). Dit zou veroorzaakt kunnen worden door esofagitis, een bijwerking van de therapie. Een andere analyse van een Britse database kon echter geen significante associatie tussen gebruik van bisfosfonaten en esofagus- of maagkanker terugvinden (56). Serge Rozenberg concludeerde dat osteoclast-remmers de morbiditeit van botmetastasen doen afnemen, vooral door vermindering van skeletgerelateerde bijwerkingen. Daarom zijn ze ook aanbevolen bij patiënten met botmetastasen. Het gebruik van bisfosfonaten teneinde de kans op relaps van borstkanker in een vroeg stadium te vermijden, is thans niet aanvaard. Dit zou echter kunnen veranderen, wanneer de resultaten bekend zullen worden van lopend onderzoek bij vrouwen met significant botverlies door aromatase-inhibitoren. Referenties 1. Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011;155(12): Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, Mason B, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008;336(7638): Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ 2011;342:d Pentti K, Tuppurainen MT, Honkanen R, et al. Use of calcium supplements and the risk of coronary heart disease in year-old women: The Kuopio Osteoporosis Risk Factor and Prevention Study. Maturitas 2009;63(1): Lewis JR, Calver J, Zhu K, Flicker L, Prince RL. Calcium supplementation and the risks of atherosclerotic vascular disease in older women: results of a 5-year RCT and a 4.5 year follow-up. J Bone Miner Res 2011;26(1): Heaney RP, Abrams S, Dawson-Hughes B, et al. Peak bone mass. Osteoporos Int 2000;11(12): Holick ME, Siris ES, Binkley N, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving ostoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(6): Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr 2003;22(2): Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2009;169(6): Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Stachelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85(6): Krall EA, Wehler C, Garcia RI, Harris SS, Dawon-Hughes B. Calcium and vitamin D supplements reduce tooth loss in the elderly. Am J Med 2001;111(6): Krause R, Bühring M, Hopfenmüller W, Holick MF, Sharma AM. Ultraviolet B and blood pressure. Lancet 1998;352(9129): Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Nachtigall D, Hansen C. Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(4): Priemel M, von Domarus C, Klatte TO, et al. Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients. J Bone Miner Res 2010;25(2): Luxwolda MF, Kuipers RS, Kema IP, Dijck-Brouwer DA, Muskiet FA. Traditionally living populations in East Africa have a mean serum 25-hydroxyvitamin D concentration of 115nmol/l. Br J Nutr 2012;108(9): Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(1): Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(7): ie2form/ pdf 20. Powe CE, Evans MK, Wenger J, et al. Vitamin D-binding protein and vitamin D status of black Americans and white Americans. N Engl J Med 2013;369(21): Grbic JT, Landesberg R, Lin SQ, et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc 2008;139(1): Hansen T, Kunker M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006;35(3): Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22(10):

18 18 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, et al. Practical guidelines for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J Oncol Pract 20062(1): Shane E, Burr D, Abrahamsen B, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2014;29(1): Bell JK, Hayen A, Irwig L, et al. The potential value of monitoring bone turnover markers among women on alendronate. J Bone Miner Res 2012;27(1): McClung M. Controversies in osteoporosis management: concerns about bisphosphonates and when are drug holidays required? Clin Obstet Gynecol 2013;56(4): Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011;48(4): Kostenuik PJ, Nguyen HQ, McCabe J, et al. Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, inhibits bone resorption and increases BMD in knock-in mice that express chimeric (murine/human) RANKL. J Bone Miner Res 2009;24(2): Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361(8): Papapoulos S, Lippuner K, Roux C, et al. Eight years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. Results from the first five years of the FREEDOM extension. Abstract LB-MO26. Presented at the American Society of Bone and Mineral Research 2013 Annual Meeting; Oct. 4-7, 2013; Baltimore. 32. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28(35): Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377(9768): Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29(9): Stolina M, Dwyer D, Ominsky MS, et al. Continuous RANKL inhibition in osteoprotegerin transgenic mice and rats suppresses bone resorption without impairing lymphorganogenesis or functional immune responses. J Immunol 2007;179(11): Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19(7): Watts NB, Roux C, Modlin JF, et al. Infections in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab or placebo: coincidence or causal association? Osteoporos Int 2012;23(1): Papapoulos S, Chaputlat R, Libanati C, et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27(3): Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48(16): Body JJ, Bergmann P, Boonen S, et al. Management of cancer treatment-induced bone loss in early breast and prostate cancer a consensus paper of the Belgian Bone Club. Osteopor Int 2007;18(11): Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol 2013;10(11): Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K, et al. Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2012 May 16;5:CD Ben-Aharon I, Vidal L, Rizel S, et al. Bisphosphonates in the adjuvant setting of breast cancer therapy effect on survival: a systematic review and meta-analysis. PLoS One (8)e Valachis A, Polyzos NP, Coleman RE, et al. Ajduvant therapy with zoledronic acid in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2013;18(4): Wong MH, Stockler MR, Pavlakis N. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb 15;2:CD Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(22): Chlebowski RT, Chen Z, Cauley JA, et al. Oral bisphosphonate use and breast cancer incidence in postmenopausal women. J Clin Oncol 2010;28(22): Lopez-Olivo MA, Shah NA, Pratt G, et al. Bisphosphonates in the treatment of patients with lung cancer and metastatic bone disease: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer 2012;20(11): Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29(9): Pazianas M, Abrahamsen B, Eiken PA, et al. Reduced colon cancer incidence and mortality in postmenopausal women treated with an oral bisphosphonate Danish National Register based cohort study. Osteoporos Int 2012;23(11): Singh H, Nugent Z, Demers A, Mahmud S, Bernstein C. Exposure to bisphosphonates and risk of colorectal cancer: a population-based nested case-control study. Cancer 2012;118(5): Khalili H, Huang ES, Ogino S, Fuchs CS, Chan AT. A prospective study of bisphosphonate use and risk of colorectal cancer. J Clin Oncol 2012;30(26): Passarelli MN, Newcomb PA, LaCroix AZ, et al. Oral bisphosphonate use and colorectal cancer incidence in the Women s Health Initiative. J Bone Miner Res 2013;28(9): Mason MD, Sydes MR, Glaholm J, et al. Oral sodium clodronate for nonmetastatic prostate cancer results of a randomized double-blind placebo-controlled trial: Medical Research Council PR04 (ISRCTN ). J Natl Cancer Inst 2007;99(10): Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ 2010;341 doi: Cardwell CR, Abnet CC, Cantwell MM, Murray LJ. Exposure to oral bisphosphonates and risk of esophageal cancer. JAMA 2010;304(6): Ortho-Rheumato ook op internet

19 Te ontdekken op NY/ST/14/0006 OR0917N WCO-IOF-ESCEO 2014 Het World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases vond dit jaar plaats in Sevilla van 2 tot 5 april. We lichten hier een tipje van de sluier op Gonartrose: het behandelingsmodel geformuleerd door de ESCEO is bovenal afgestemd op de praktijk Artrose is de meest voorkomende chronische musculoskeletale aandoening, die verantwoordelijk is voor een aanzienlijke morbiditeit. Met de veroudering van de bevolking nemen ook de maatschappelijke kosten van de aandoening jaar na jaar toe. De behandeling van deze aandoening is echter complex wegens het heterogene karakter ervan, de afwezigheid van een rechtstreeks verband tussen de pijn en de ernst van de aandoening, de frequente aanwezigheid van comorbiditeiten en de bijwerkingen die verband houden met de aangeboden behandelingen... Valpartijen en overlijden bij bejaarden in een instelling In voorbereiding op haar doctoraatsthesis evalueerde Fanny Buckinx (Departement Epidemiologie en Gezondheidseconomie, ESP van de ULg, CHU Sart Tilman) de risicofactoren op een val bij bejaarde personen die in een instelling verblijven. Bij dit voorbereidende werk identificeerde ze een duidelijke risicofactor op overlijden. Een meer uitgebreide studie wordt voorbereid. Deze studie zal meer variabele factoren opnemen en de opvolging gebeurt over een langere periode. Endocrinologische en bot wijzigingen bij transgenderpatiënten De dienst endocrinologie van de Universiteit Gent deed nauwgezet onderzoek naar endocrinologische modificaties en wijzigingen aan het beendergestel van transgenderpatiënten. Ze onderzochten vooral mannen die vrouw wilden worden. De resultaten en de gevolgen ervan worden voorgesteld door prof. Jean-Marc Kaufman (UZ Gent) in het kader van het jaarlijkse ESCEO-congres.

20 20 Ortho-Rheumato VOL 12 Nr MO05 REUMATO Antistoffen tegen cyclische gecitrullineerde peptiden: welke test kiezen voor de diagnose van reumatoïde artritis? France Debaugnies 1, Geneviève Servais 1, Valérie Badot 2, Francis Corazza 1 1. Laboratorium voor immunologie, IrisLab, ULB, Brussel; 2. Afdeling Reumatologie, Erasmusziekenhuis, ULB, Brussel Geautomatiseerde immunoassays voor opsporing van anti-ccp-antistoffen zijn goede alternatieven voor de ELISA-technieken die gebruikt worden bij de diagnose van reumatoïde artritis. De anti-ccp-tests van de 3 e generatie zijn minstens even goed als de test van de 2 e generatie. Bij de verschillende tests worden echter toch lichte discordanties waargenomen, meestal bij resultaten die dicht tegen het afkappunt van positiviteit liggen. Bij gebrek aan standaardisering van de verschillende technieken is het niet mogelijk de resultaten van verschillende laboratoria, die verschillende detectietechnieken gebruiken, kwantitatief te vergelijken. De interpretatie van de resultaten, zoals voorgesteld in de recentste criteria van het ACR/de EULAR van 2010, houdt rekening met die beperkingen. De criteria definiëren dan ook verschillende serologische categorieën gebaseerd op de cut-off-waarden van de test in kwestie. OR0902N Reumafactor, een autoantistof tegen het Fc-fragment van immunoglobulines G, was de eerste serologische marker die opgenomen werd in de criteria voor classificatie van reumatoïde artritis van het American College of Rheumatology in 1987 (1). Momenteel worden ook antistoffen tegen gecitrullineerde peptiden/eiwitten (ACPA) routinegewijs gebruikt als diagnostische marker van reumatoïde artritis. Die antistoffen herkennen epitopen die een citrulline bevatten. Citrulline is een aminozuur dat ontstaat door de-iminatie van een arginineresidu (Figuur 1). Die antistoffen werden eerst waargenomen op filaggrine, een eiwit waartegen patiënten met reumatoïde artritis autoantistoffen vertonen. ACPA hebben eenzelfde diagnostische sensitiviteit als de reumafactor (tot 75%), maar zijn specifieker (90-95%) (2). Die antistoffen zijn soms positief jaren voordat er klinische tekenen verschijnen en ze voorspellen ernstigere vormen van reumatoïde artritis met een sterkere radiologische achteruitgang en ontwikkeling van gewrichtserosies (3, 4). Daarom werden de ACPA opgenomen in de recentste criteria voor classificatie van reumatoïde artritis die in 2010 gepubliceerd werden. Zo kan de diagnose sneller gesteld worden, waardoor ook de behandeling sneller kan worden gestart, om irreversibele schade te voorkomen (5-8). De laatste tien jaar zijn meerdere kits voor immunologische detectie van ACPA in de handel gebracht. Ze verschillen onderling qua aard van het targetantigeen en de specifieke analytische condities: initiële verdunning van het monster, incubatietijd, vaste fase en het conjugaat dat gebruikt wordt voor de detectie