UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN. Vakgroep Farmaceutische Zorg. Apotheek Universitair Ziekenhuis Gent. Academiejaar

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Vakgroep Farmaceutische Zorg Apotheek Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar EVALUATIE VAN HET BELEID VOOR DE BEHANDELING VAN FEBRIELE NEUTROPENIE BIJ DE PEDIATRISCH HEMATO-ONCOLOGISCHE PATIËNT Laurence VANDERSTRAETEN Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. Dr. Apr. B. Claus Co-promotor Dr. Apr. T. Bauters Commissarissen Prof. Dr. T. Coenye Dr. Apr. F. Buyle

2

3 AUTEURSRECHT De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef. 31 mei 2016 Promotor Auteur Prof. Dr. Apr. B. Claus Laurence Vanderstraeten

4 SAMENVATTING Febriele neutropenie is een vaak voorkomende complicatie bij hemato-oncologische patiënten. Gezien febriele neutropenie kan leiden tot ernstige sepsis, septische shock en sterfte, is een goed beleid voor de behandeling van febriele neutropenie noodzakelijk. De voornaamste doelstelling van deze studie is het toetsen van de richtlijnen voor behandeling van febriele neutropenie aan de praktijk. Er wordt nagegaan in welke mate deze richtlijnen worden opgevolgd en waar deze indien nodig geoptimaliseerd kunnen worden. Aanvullend wordt in deze studiepopulatie de tijdsduur tot antibioticatoediening getoetst aan de norm van 60 minuten. Om deze doelstellingen te realiseren wordt een retrospectieve studie uitgevoerd. Er worden 42 patiënten opgenomen in de studie. Het merendeel van de patiënten wordt ingedeeld in de juiste risicocategorie, waardoor ze de eerstelijnsantibiotica krijgen conform aan de richtlijnen in het beleid. De tijdsduur tot toediening van het eerste antibioticum gebeurt bij bijna 50% van de patiënten binnen de 60 minuten. Voornamelijk bij ambulante patiënten duurt het langer dan 60 minuten. Meer dan 20% van de patiënten krijgt het eerste antibioticum binnen de 30 minuten toegediend. Slechts bij maximaal 4,0% van de patiënten wijkt de toegediende dosering meer dan 10% af van de theoretisch berekende dosering. Een totaal van 94,0% van alle patiënten wordt reeds koortsvrij na toediening van de eerstelijnsantibiotica, al dan niet in associatie met vancomycine en/of caspofungine. Algemeen wordt geconcludeerd dat de richtlijnen in het beleid betreffende risicoclassificatie en dosering correct worden opgevolgd. De tijdsduur tot het toedienen van het eerste antibioticum en het gebruik van vancomycine bij persisterende koorts kunnen in de toekomst mogelijks geoptimaliseerd worden. Verdere aanbevelingen voor de toekomst zijn het verbeteren van de criteria voor risico-classificatie van de patiënt en het eenduidiger rapporteren van het actuele lichaamsgewicht. Ook dient de arts steeds de dosering in acht te nemen die geldt op de pediatrisch hemato-oncologische afdeling van het UZ Gent.

5 DANKWOORD Deze masterproef zou niet tot stand gekomen zijn zonder de hulp van een aantal personen. Hierbij zou ik deze personen dan ook graag even willen bedanken. Graag wil ik eerst mijn promotor Prof. Dr. Apr. B. Claus bedanken voor het aanreiken van dit zeer interessante onderwerp. Ze heeft me de kans gegeven om bij te leren over een onderwerp waarover ik voordien weinig kennis had. Vervolgens wil ik mijn co-promotor Dr. Apr. T. Bauters in de bloemetjes zetten. Dankzij haar kreeg ik enige affiniteit met de materie omtrent hemato-oncologie. Ik wil haar dan ook bedanken voor de zeer goede begeleiding, de opbouwende kritiek en het vele malen nalezen van mijn thesis. Graag wil ik ook de artsen bedanken die met mij de verzamelde data besproken hebben. Mijn appreciatie gaat uit naar Prof. Dr. P. Schelstraete en Prof. dr. C. Dhooge. Ook wil ik het personeel van 5K12D bedanken voor de aangename ontvangst op de afdeling gedurende de periode dat ik daar aanwezig was voor het verzamelen van mijn gegevens. Daarnaast wil ik graag mijn vriend bedanken voor de positieve aanmoedigingen en het nalezen van deze masterproef. Mijn vrienden en in het bijzonder mijn studentenclub Vader Ploegse wil ik bedanken voor de nodige ontspanning tijdens deze periode. Tot slot wil ik mijn ouders bedanken voor de mogelijkheid die zij mij hebben geboden om deze studie aan te vatten, en de steun en motivatie gedurende mijn volledige opleiding.

6 INHOUDSOPGAVE 1. INLEIDING HEMATO-ONCOLOGISCHE MALIGNITEITEN EN PREVALENTIE BIJ KINDEREN Leukemie... 1 Hersentumoren en andere tumoren van het centraal zenuwstelsel... 2 Neuroblastoom... 2 Wilms tumor... 3 Lymfoom... 3 Rhabdomyosarcoom... 3 Retinoblastoom... 3 Botkanker BEHANDELING VAN HEMATO-ONCOLOGISCHE MALIGNITEITEN BIJ KINDEREN Chirurgie... 4 Chemotherapie... 5 Radiotherapie... 5 Immuuntherapie... 5 Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) COMPLICATIES BIJ HEMATO-ONCOLOGISCHE PATIENTEN Mucositis... 6 Infecties NEUTROPENIE Hematopoëse... 7 Fagocyten... 8 Infectierisico... 9 Neutropene koorts of febriele neutropenie... 10

7 1.4.5 Risico op ernstige complicaties bij patiënten met febriele neutropenie Laag-risicopatiënten Hoog-risicopatiënten Diagnose febriele neutropenie Verwekkers van infecties Bacteriën Gisten Schimmels Virussen ANTI-INFECTIEUZE THERAPIE Febriele neutropenie Empirisch antibioticagebruik Activiteitsspectrum Hoog-risicopatiënten Laag-risicopatiënten Starttijd eerste dosis antibiotica Antifungale therapie Therapieduur Gericht antibioticagebruik OBJECTIEVEN PROBLEEMSTELLING CONCRETE DOELSTELLINGEN UITWERKING VAN DOELSTELLINGEN METHODOLOGIE STUDIE DESIGN DATACOLLECTIE... 21

8 3.2.1 Onderliggende pathologie Opnameparameters Laboratoriumparameters Toegediende geneesmiddelen EVALUATIE VAN DE VERZAMELDE DATA DATA-ANALYSE Risico-classificatie van de patiënt Febriele neutropenie Tijdsduur tot toediening geneesmiddelen Dosering van de toegediende geneesmiddelen RESULTATEN DATACOLLECTIE DEMOGRAFISCHE KARAKTERISTIEKEN Geslacht en leeftijd Onderliggende pathologie FEBRIELE NEUTROPENIE Aantal episoden van febriele neutropenie Oorzaak FN-episoden Transfer naar intensieve zorgen TIJDSDUUR KOORTSPERIODE TIJDSDUUR FN-EPISODE MEERDERE FN-EPISODEN TIJDENS 1 HOSPITALISATIE LABORATORIUMPARAMETERS Microbiologisch gedocumenteerde stalen Mucositis... 31

9 4.8 ONDERZOEKSRESULTATEN: CONGRUENTIE MET DE RICHTLIJNEN Keuze eerstelijns antibiotica in relatie tot risico-classificatie Tijdsduur tot toediening van eerstelijns antibiotica Toegediende dosering van eerstelijns antibiotica Amikacine Piperacilline-tazobactam Ceftriaxone Associatie vancomycine bij Gram-positieve hemocultuur Associatie vancomycine en dosering bij aanhoudende koorts Laag-risicopatiënten Hoog-risicopatiënten Dosering en tijdsduur tot toediening van tweedelijns antibiotica EVALUATIE NA START VANCOMYCINE EN CIPROFLOXACINE/MEROPENEM ANTIBIOTICA BIJ ONTSLAG DISCUSSIE TEKORTEN DOOR RETROSPECTIEF ONDERZOEK FEBRIELE NEUTROPENIE EN MICROBIOLOGIE CONGRUENTIE MET DE RICHTLIJNEN Keuze eerstelijns antibiotica in relatie tot risico-classificatie Tijdsduur tot toediening van eerstelijns antibiotica Toegediende dosering van eerstelijns antibiotica Associatie van vancomycine AANDACHTPSUNTEN VOOR DE TOEKOMST Elektronisch patiëntendossier Specificaties voor het beleid inzake behandeling van febriele neutropenie... 51

10 6. CONCLUSIE LITERATUURLIJST... 53

11 LIJST MET AFKORTINGEN ALL AML ANW BAL CHS CMV CoNS CVK EBV EPD FN FUO HRCT HSCT HSV IDSA IV IZ MLD MRSA SCID Acute lymfatische leukemie Acute myeloïde leukemie Absolute neutrofielen waarde Broncho-alveolaire lavage Chediak-Higashi syndroom Cytomegalo virus Coagulase-negatieve Staphylococcen Centraal veneuze katheter Epstein-Barr virus Elektronisch patiëntendossier Febriele neutropenie Fever of unknow origin (= koorts van onbekende oorsprong) Hoge resolutie-ct-scan Hematopoëtische stamceltransplantatie Herpes-simplex virus Infectious Diseases Society of America Intraveneus Intensieve zorgen Metachromatische leukodystrofie Meticilline-resistente Staphylococcus aureus Severe combined immunodeficiency (= ernstig gecombineerde immuunstoornis) VZV Varicella-zoster virus

12 1. INLEIDING 1.1 HEMATO-ONCOLOGISCHE MALIGNITEITEN EN PREVALENTIE BIJ KINDEREN De mortaliteit van kinderkanker is de laatste jaren sterk gedaald dankzij verbetering van de behandelingen. (1) De behandelingskeuze wordt bepaald door verschillende factoren, zoals het soort kanker, graad van ernst, mogelijke neveneffecten en algemene gezondheid van de patiënt. Leukemie (acute lymfoblastische leukemie en acute myeloïde leukemie), hersentumoren en andere tumoren van het centraal zenuwstelsel, neuroblastomen, lymfomen, Wilms tumoren, bottumoren, rhabdomyosarcomen en retinoblastomen zijn de meest voorkomende tumoren bij kinderen. (1-3) Bij kinderen en jongvolwassenen met kanker zijn leukemie, hersen- en botkankers de voornaamste oorzaken van overlijden (zie Figuur 1.1). (2) Figuur 1.1: Distributie mortaliteit bij hemato-oncologische kinderen onder 15 jaar (2) Hieronder worden de meest voorkomende maligniteiten bij kinderen besproken Leukemie Leukemie is een vorm van kanker die wordt veroorzaakt door een overwoekering van kwaadaardige leukocyten in het beenmerg. Deze verdringen de voorlopers van de normale witte bloedcellen, de rode bloedcellen en de bloedplaatjes in het beenmerg. (4) 1

13 Naargelang de oorsprong bestaan er 2 types van leukemie. Wanneer in het beenmerg een abnormale celgroei plaatsvindt in de stamcellen die zich ontwikkelen tot lymfocyten, betreft het lymfoïde leukemie. (4) Bij myeloïde leukemie wordt de abnormale celgroei gevonden in de stamcellen die zich ontwikkelen tot rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en bloedplaatjes. (4) Er bestaat zowel een acute als chronische vorm. De meest voorkomende soorten bij kinderen zijn acute lymfatische leukemie (ALL) en acute myeloïde leukemie (AML). (3) In 80 tot 85% van de kinderen met ALL start de leukemie in de B-cellen. (5) Leukemie is de meest voorkomende pediatrische kanker en is verantwoordelijk voor 30% van de kankers bij kinderen. AML komt minder vaak voor dan ALL en is goed voor ongeveer 18 % van de gediagnosticeerde kinderen met leukemie. (3, 6) Hersentumoren en andere tumoren van het centraal zenuwstelsel Er zijn vele soorten hersentumoren waarvan voor elk de behandeling en prognose verschillend is. Hersentumoren bij kinderen vinden meestal hun oorsprong in de lagere delen van de hersenen, zoals het cerebellum of de hersenstam. (3, 7) De meest courante hersentumoren bij kinderen zijn gliomen. Deze gliale tumor komt voort uit de gliacellen die zich rond de zenuwcellen bevinden. Er zijn verschillende subtypes van gliomen gekend: astrocytomen, glioblastomen, etc. Andere vormen van hersenkanker die voorkomen bij kinderen zijn medulloblastomen, meningeomen, craniofaryngeomen,... (7) Hersentumoren zijn verantwoordelijk voor 26% van de kankers bij kinderen. (3) Daarnaast kunnen de hersenen ook aangetast zijn door uitzaaiingen, maar in dat geval wordt er niet gesproken over een hersentumor. De behandeling van deze uitzaaiingen is afhankelijk van de kanker waaruit ze voortkomen. (7) Neuroblastoom Een neuroblastoom is een kanker die ontstaat in de neuroblasten van het sympathisch zenuwstelsel van een zich ontwikkelende embryo of foetus. Deze tumor begint meestal in de buik en wordt opgemerkt als een zwelling. (3) 2

14 Neuroblastomen komen bijna uitsluitend bij jonge kinderen voor en zijn verantwoordelijk voor 6% van de kankers bij kinderen. (3) Wilms tumor Een nefroblastoom of Wilms tumor is een tumor die begint in één, of soms, beide nieren. Deze tumor wordt gezien bij ongeveer 5% van de kinderen met kanker en is ongebruikelijk bij kinderen ouder dan 6 jaar. (3) Lymfoom Lymfeklierkanker is een ziekte waarbij kwaadaardige lymfocyten in het lymfestelsel worden gevormd. Deze abnormale lymfocyten hopen zich op en vormen een tumor in de lymfeklieren en andere lymfeweefsels zoals schildklier, milt of amandelen. (8, 9) De lymfomen worden in twee categorieën verdeeld (3, 8): Hodgkin lymfomen die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed- Sternberg cellen (grote abnormale B-lymfocyten); Non-Hodgkin lymfomen waarbij geen Reed-Sternberg cellen worden aangetroffen. Hodgkin lymfomen zijn verantwoordelijk voor 3% van de kankers bij kinderen en komen zelden voor bij kinderen jonger dan 5 jaar. Non-Hodgkin lymfomen komen vaker voor (5%) en zijn zeldzaam bij kinderen jonger dan 3 jaar. De meest voorkomende types van non- Hodgkin lymfomen bij kinderen zijn verschillend van deze bij volwassenen. Het Burkitt lymfoom is verantwoordelijk voor 40% van alle non-hodgkin lymfomen bij kinderen. (10, 11) Rhabdomyosarcoom Een rhabdomyosarcoom ontstaat in cellen die zich normaal verder ontwikkelen tot skeletspieren. Het is een vorm van kanker die vrijwel op elke plaats in het lichaam kan voorkomen (hoofd, nek, lies, abdomen, bekken, arm of been). (3) Bij kinderen is dit de meest voorkomende vorm van zachte-weefsel sarcomen. Rhabdomyosarcomen zijn verantwoordelijk voor 3% van de kankers bij kinderen. (3) Retinoblastoom Een retinoblastoom is een kwaadaardige netvlieskanker van het oog. (12) 3

15 Bij 2% van de kinderen met kanker wordt deze vorm teruggevonden. Het komt meestal voor bij kinderen rond de leeftijd van 2 jaar, en wordt zelden gevonden bij kinderen ouder dan 6 jaar. (3) Botkanker Een bottumor ontstaat in het bot en komt vooral voor bij tieners en jongadolescenten. (3, 13) Er zijn 2 belangrijke types van primaire botkanker bij kinderen (3): Osteosarcoom komt het meest voor bij tieners en ontwikkelt zich meestal in gebieden waar het bot snel groeit, zoals op het einde van de lange beenderen in de benen of de armen; Ewing sarcoom is een minder voorkomende vorm van botkanker, die het meest gezien wordt bij jonge tieners. De meest voorkomende plaatsen waar dit sarcoom groeit, zijn de beenderen van de pelvis en de borstkas (ribben en schouderbladen), of in het midden van de lange beenderen van de botten. Primaire botkanker is verantwoordelijk voor 3% van de kankers bij kinderen. (3, 13) 1.2 BEHANDELING VAN HEMATO-ONCOLOGISCHE MALIGNITEITEN BIJ KINDEREN De behandelingskeuze voor hemato-oncologische maligniteiten bij kinderen hangt voornamelijk af van het type kanker en de omvang van de ziekte. Elke kanker is specifiek en vraagt een aangepaste manier van aanpak. Hieronder volgt een korte beschrijving van diverse algemene behandelingen van kanker die afzonderlijk of in combinatie worden toegepast Chirurgie Bij chirurgie wordt zowel de tumor als het omringende weefsel verwijderd. Veel patiënten zullen tijdens hun behandeling nood hebben aan een operatie. Vaak kan er nadien een microscopisch kleine tumor overblijven, die verder zal worden behandeld met chemotherapie, radiotherapie of andere therapieën. (14) 4

16 1.2.2 Chemotherapie Chemotherapie is het gebruik van geneesmiddelen die kankercellen vernietigen, gewoonlijk door het stoppen van het vermogen van de kankercellen om te groeien en te delen. Systemische chemotherapie wordt geleverd via de bloedbaan om op die manier kankercellen te bereiken in het hele lichaam. (14) Een chemotherapiekuur bestaat uit een reeks toedieningen waarbij de patiënt één geneesmiddel tegelijk of combinaties van verschillende geneesmiddelen tegelijkertijd ontvangt. (14) Radiotherapie Radiotherapie is het gebruik van hoogenergetische röntgenstraling of andere deeltjes, zoals fotonen, om kankercellen te vernietigen. (14) Immuuntherapie Bij immuuntherapie wordt er door toediening van medicijnen (monoklonale antilichamen, kankervaccins, ) getracht het afweersysteem van de patiënt te versterken. Hierdoor kan het eigen afweersysteem de kankercellen beter doden. (15) Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) Een stamceltransplantatie is een medische procedure waarbij het beenmerg van de patiënt wordt vervangen door hematopoëtische stamcellen, die ervoor zorgen dat het beenmerg en de normale hematopoëse hersteld worden. (14) Er bestaan twee soorten stamceltransplantaties afhankelijk van de donor van de toegediende hematopoëtische stamcellen. Allogene HSCT maakt gebruik van stamcellen van een donor, terwijl autologe HSCT gebruik maakt van stamcellen van de patiënt zelf. (14) In beide gevallen wordt een voorafgaande conditioneringsfase toegepast. Dit is een behandeling met hoge doses chemotherapie en/of radiotherapie, waarna de toegediende hematopoëtische stamcellen de kans krijgen om gezond beenmerg te creëren. (14) 5

17 1.3 COMPLICATIES BIJ HEMATO-ONCOLOGISCHE PATIENTEN Mucositis Mucositis wordt gedefinieerd als ontstekings- en/of ulceratieve laesies van de orale en/of gastro-intestinale mucosa, die meestal worden veroorzaakt door kankertherapie, zoals een hoge dosis chemotherapie en/of radiotherapie. (16) Een reeks opeenvolgende stappen, die aan de basis liggen van de schade aan de orale mucosale barrière, kunnen beschreven worden (17, 18): Initiatie: chemo- en radiotherapie beschadigen zowel DNA als niet-dnadoelwitten door hun direct effect en het effect gemedieerd door reactieve zuurstofspecies. Opregulatie en generatie van boodschappersignalen: de initiële schade activeert de transcriptiefactor nucleaire factor-kappa B, wat leidt tot de productie van een verscheidenheid aan biologisch actieve eiwitten, zoals proinflammatoire cytokines. Signalisatie en amplificatie: als pro-inflammatoire cytokines accumuleren, beschadigen ze direct de omliggende weefsels, en wordt het effect versterkt via feedback-signalen. Ulceratie en ontsteking: verlies van de mucosale integriteit resulteert in klinisch pijnlijke letsels en maakt bacteriële kolonisatie mogelijk. Genezing: mucositis is doorgaans zelflimiterend, en genezing start zodra de weefselbeschadiging is teruggetrokken. Het risico op mucositis is gerelateerd aan de aard van de maligniteit, de gebruikte cytostatica en de dosering en het toedieningsinterval van de cytostatica. (19) Infecties Kankerpatiënten hebben een verhoogd risico op infecties. Dit risico van potentieel levensbedreigende infectieuze complicaties is te wijten aan hun onderliggende aandoening en de intensieve antikankerbehandeling. Meestal gaat het om infecties in de bloedbaan, die kunnen geassocieerd zijn met de aanwezigheid van een centraal veneuze katheter (CVK). (20) 6

18 Door het inbrengen van een CVK is het mogelijk een toegangsweg te voorzien naar de bloedbaan. Op deze manier kunnen geneesmiddelen, chemotherapie, bloedproducten en eventueel stamcellen via de bloedbaan worden toegediend. Ook kunnen er bloedcontroles uitgevoerd worden om het actuele bloedbeeld en de behandeling te evalueren. De katheter kan in principe voor een lange periode blijven zitten en zorgt voor meer bewegingsvrijheid bij de patiënt. (21) Hierbij is er echter wel gevaar voor lijnsepsis. Doordat deze intraveneuze (IV) infuuslijn de huidbarrière doorbreekt, kunnen micro-organismen hierlangs binnendringen. Daarnaast zijn ze ook in staat om in de CVK een biofilm te vormen, die bestaat uit levende en dode cellen, een slijmlaag en andere componenten. Dusdanig bestaat de kans op een biofilm gerelateerde infectie. (20, 22) Naast mucositis en infectie zijn er nog andere vaak voorkomende complicaties, zoals nausea, braken, (20) 1.4 NEUTROPENIE Hematopoëse Bloedcelvorming of hematopoëse (zie Figuur 1.2) is het ontwikkelingsproces in het beenmerg van alle cellulaire elementen van het bloed. Deze aanmaak is een zeer actief proces waarbij er dagelijks miljarden bloedcellen gegenereerd worden via celdelingen. Wanneer er te veel cellen dreigen te ontstaan, wordt dit door zelfcontrole tegengehouden. (23) Figuur 1.2: Hematopoëse r_esc=y (22/05/2016) 7

19 Alle bloedcellen komen voort uit gemeenschappelijke voorlopercellen: de pluripotente hematopoëtische stamcellen. (18, 24) Een hematopoëtische stamcel is een niet-gespecialiseerde cel die zich kan omvormen tot eender welk type van bloedcel. Deze stamcellen delen en differentiëren zich tot specifiekere progenitorcellen die aanleiding geven tot 2 grote differentiatielijnen. (18, 24) De lymfoïde progenitorcellen vormen zich om tot B-cellen, T-cellen en natural killer cellen. Uit myeloïde progenitorcellen ontstaan granulocyten (neutrofielen, eosinofielen en basofielen), macrofagen, mastcellen, dendritische cellen, bloedblaadjes en erythrocyten. Verscheidene van deze cellen spelen een rol in de aangeboren en adaptieve immuniteit van het lichaam. (18, 25) Fagocyten Macrofagen en neutrofielen zijn de fagocyten van het immuunsysteem die instaan voor de fagocytose en het vernietigen van pathogenen die binnendringen in het lichaam. Het zijn de meest voorkomende leukocyten in het organisme. Naast hun gemeenschappelijke functie, hebben ze ook enkele verschillende eigenschappen. (18) Macrofagen zijn langlevende cellen die zich in de weefsels bevinden en zorgen voor het signaal in het vroege begin van een infectie. (18) Neutrofielen daarentegen zijn kortlevende (< 2 dagen) cellen die circuleren in het bloed en wachten op het signaal van een macrofaag om het geïnfecteerde weefsel binnen te treden. (18) Mature neutrofielen worden gedurende 5 dagen na productie opgeslagen in het beenmerg voordat ze vrijgelaten worden in de circulatie, wat zorgt voor een grote reserve aan neutrofielen. (18) Eenmaal in het bloed leven de granulocyten slechts enkele uren. Dit is dan ook de reden waarom het geen zin heeft om aan een patiënt met een tekort aan granulocyten een granulocytentransfusie toe te dienen. (20) De rijke aanwezigheid in het bloed, samen met de korte levensduur van de circulerende neutrofiel, zorgt ervoor dat 60% van de hematopoëtische activiteit van het beenmerg toe te wijden is aan de productie van neutrofielen. (18) 8

20 Neutrofielen verlaten het bloed wanneer ze aangetrokken worden door inflammatoire mediatoren die vrijgesteld worden ter hoogte van de geïnfecteerde plaatsen. Het aantreden van neutrofielen in de geïnfecteerde regio is de eerste reactie van de inflammatoire respons. (18) Dagelijks betreden 3 x 10 9 neutrofielen de mond en de keel, de meest gecontamineerde plaatsen van het lichaam. Na enkele uren sterven de neutrofielen af door apoptose ter hoogte van de infectieplaats, waarna ze opgenomen worden door macrofagen die hen verder afbreken. Uiteindelijk wordt ter hoogte van de geïnfecteerde wonden en andere plaatsen van infectie een romige consistentie gevormd. Deze etter bestaat uit dode neutrofielen. (18) Infectierisico Een belangrijk probleem bij patiënten met kanker is het feit dat behandeling van hemato-oncologische maligniteiten kan gevolgd worden door lange perioden van neutropenie. (26, 27) Neutropenie wordt gedefinieerd als een absolute neutrofielen waarde (ANW) in het perifere bloed lager dan 1500 cellen/µl. In het kader van behandeling wordt vaak de grens vastgelegd op een waarde lager dan 500 cellen/µl of wanneer verwacht wordt dat deze waarde zal dalen onder 500 cellen/µl tijdens de volgende 48 uur. (28-31) Daarnaast wordt een onderscheid gemaakt tussen een milde (500 < ANW < 1000 cellen/µl), matige (100 < ANW 500 cellen/µl) en diepgaande neutropenie (ANW 100 cellen/µl). (28-31) De mate en de duur van neutropenie beïnvloeden de kans op een infectie en de aard van de geassocieerde infectie. Zo komen fungale infecties veel meer voor bij patiënten die neutropeen zijn gedurende meer dan 21 dagen. Een diepe langdurige neutropenie (> 7 dagen) vindt meestal plaats in de pre-engraftment fase van HSCT en bij patiënten die starten met chemotherapie voor acute leukemie. (28, 32, 33) Neutropene patiënten zijn niet in staat om een normale verdedigingsreactie op te bouwen, wat leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties. Door hun slechte afweer kan een infectie zich snel uitbreiden en kan een onschuldige infectie levensbedreigend zijn voor deze patiënten. (20) 9

21 Klinisch uit zich dit door een sterke afname of zelf totale afwezigheid van een ontstekingsreactie. Het is mogelijk dat de bekende signalen voor ontsteking (tumor, rubor, dolor en calor) volledig ontbreken, net zoals de laboratoriumbevindingen die wijzen op een infiltratie van witte bloedcellen. Vaak is koorts het enige symptoom van infectie. (20, 27, 28) Neutropene koorts of febriele neutropenie De hypothalame thermostaat zorgt voor de thermoregulatie van het lichaam. Hierdoor heeft het menselijk lichaam een constante lichaamstemperatuur met dagelijkse fluctuaties van maximaal ± 1-1,5 C. Hoewel 37 C wordt aanzien als normale lichaamstemperatuur, is het mogelijk dat bij verschillende individuen deze 36 C of 38 C bedraagt. (18, 20) Koorts ontstaat doordat de macrofaag inflammatoire cytokines (IL 1, IL 6 en TNF alfa) produceert die interageren met temperatuursgecontroleerde plaatsen in de hypothalamus, de spier en de vetcellen. (18) Koorts is een normale reactie van het lichaam op een infectie want het helpt de infectie te bestrijden. Bij een hogere temperatuur groeien virussen en bacteriën namelijk minder goed en wordt het adaptieve immuunsysteem potenter. Bovendien worden humane cellen resistenter tegen de schadelijke effecten van TNF alfa wanneer ze koorts ondervinden. (33) Koorts bij neutropene patiënten wordt gedefinieerd wanneer de orale lichaamstemperatuur hoger is dan 38,3 C of wanneer deze hoger blijft dan 38,0 C gedurende 1 uur. (28) Risico op ernstige complicaties bij patiënten met febriele neutropenie Bij patiënten met febriele neutropenie (FN) is het noodzakelijk het risico op ernstige complicaties in te schatten aangezien dit de verdere therapie en hospitalisatieduur van de patiënt zal bepalen. (28) Een verlengde ziekenhuisopname kan immers gepaard gaan met nosocomiale infecties, een verminderde levenskwaliteit van de patiënt en een belangrijke economische kost. Dusdanig is er ook een verhoogde kans op mogelijke bijwerkingen van antibiotica en antimicrobiële resistentie bij een langdurige antibioticatoediening of wanneer antibiotica toegediend worden aan patiënten die geen tekenen van een ernstige infectie vertonen. (28, 34) 10

22 Op basis van de aanwezige symptomen, bloedwaarden, onderliggende kankeraandoening, behandeling, verwachte duur van neutropenie en medische comorbiditeiten kunnen patiënten met febriele neutropenie ingedeeld worden in laag- en hoog-risicopatiënten. (31, 35) Op dit moment is er specifiek voor kinderen nog geen afgesproken risico-indeling gekend. (31, 35) Hieronder wordt de indeling voor volwassenen weergegeven volgens de recentste literatuur Laag-risicopatiënten Patiënten met een laag risico zijn patiënten, waarvan verwacht wordt dat ze neutropeen zullen zijn gedurende minder dan 7 dagen, en die geen actieve co-morbiditeiten of evidentie hebben voor een significante hepatische of renale dysfunctie. Deze patiënten zijn klinisch stabiel. (28) Ter vervanging van de initiële IV behandeling in het ziekenhuis kunnen deze zorgvuldig geselecteerde patiënten switchen naar een ambulante IV of orale behandeling, wat zo sterk de hospitalisatiekosten limiteert. (31, 34, 36, 37) Hoog-risicopatiënten Patiënten met een hoog risico zijn patiënten waarvan verwacht wordt dat ze neutropeen zullen zijn voor meer dan 7 dagen. Patiënten worden ook als hoog-risico aanschouwd wanneer ze aanhoudende co-morbiditeiten hebben of evidentie hebben voor een significante hepatische of renale dysfunctie, ongeacht de duur van de neutropenie. (28) Tenslotte worden ook patiënten met infantiele ALL of AML, en alle patiënten binnen de 30 dagen na HSCT in deze categorie onderverdeeld. (28, 31) Hoog-risicopatiënten moeten naar het ziekenhuis verwezen worden voor een IV empirische, antimicrobiële behandeling. (31, 36) 11

23 1.4.6 Diagnose febriele neutropenie Naast het indelen van de patiënt in de juiste risicocategorie, is het ook van groot belang om de lichaamstemperatuur zo betrouwbaar mogelijk te meten. Op die manier kan men neutropene patiënten met koorts onmiddellijk behandelen en overbehandeling van stabiele neutropene patiënten zonder koorts vermijden. (28, 32) Een grondig lichamelijk onderzoek is noodzakelijk wanneer een neutropene patiënt koorts ontwikkelt. Hierbij wordt er gelet op aanwijzingen voor een mogelijke infectie: wonden, drukpijn, roodheid van insteekopeningen van infusen, beslag of blaasjes op slijmvliezen, fissuren aan de anus en andere symptomen. Daarnaast wordt er ook gekeken naar de historiek van de patiënt, zoals antimicrobiële profylaxe, onderliggende comorbiditeiten en eerdere infecties. (20, 31) Als neutropene patiënten koorts krijgen, moeten hemoculturen worden afgenomen uit een perifere vene en de IV-lijnen, alle lumina van CVK s en lichaamsvochten waar een infectie vermoed wordt (zoals urine en sputum). (20, 31) Een verhoogd C-reactieve proteïne (CRP) doet het vermoeden stijgen op een infectie. CRP is een acuut fase eiwit waarvan de hepatische secretie sterk toeneemt (in extreme gevallen tot 50 mg/dl en meer) binnen de 2 uur na een inflammatoire stimulus. Het is een zeer gevoelige, maar weinig specifieke merker voor inflammatie. (20, 38, 39) Zeker bij klinische patiënten die langdurig zijn opgenomen wegens diepe neutropenie, worden röntgenfoto s van de longen gemaakt. Er is echter wel een grote kans dat er bij verminderde afweer op deze X-thorax geen of slechts minimale afwijkingen te zien zijn. (20) Sommige geïnfecteerde neutropene patiënten zullen echter geen koorts ontwikkelen, maar eerder onderkoeld, hypotensief, lusteloos, of in de war zijn. Bij deze patiënten moet men dus ook indachtig zijn voor een infectie en een empirische behandeling opstarten als er enige tekenen van klinische verslechtering aanwezig zijn, ongeacht de gemeten temperatuur. Evenzo kunnen geïnfecteerde patiënten, die behandeld worden met glucocorticoïden, koortsvrij zijn of een lagere en/of intermitterende temperatuurverhoging vertonen. (31) 12

24 1.4.7 Verwekkers van infecties Hemato-oncologische patiënten zijn vatbaar voor meerdere types van infecties (zie Tabel 1.1) (20, 28): Commensale bacteriën en gisten, vooral in de digestieve tractus en op de huid; Bacteriën en andere potentiele pathogenen uit de voeding die meestal eerst de darm koloniseren; Schimmels en bacteriën die ingeademd worden via de lucht; Reactivatie van latent aanwezige virussen (vooral herpesvirussen) en parasitaire organismen. Tabel 1.1: Vaak aangetroffen pathogenen bij neutropene patiënten met koorts (28) Gram-negatieve bacteriën Gram-positieve bacteriën Andere bacteriën Virusen Parasieten Escherichia coli Coagulase-negatieve Staphylococci Clostridium difficile Herpes simplex virus 1,2 Babesia spp Klebsiella spp Staphylococcus aureus Anaeroben Varicella-zoster virus Plasmodium spp Enterobacter spp Enterococcus spp Mycobacteriën Cytomegalo- virus Toxoplasma spp Pseudomonas aeruginosa Viridans groep Streptococci Fungi Epstein-Barr virus Strongyloides stercoralis Citrobacter spp Streptococcus pneumoniae Aspergillus spp Human herpesvirus 6 Acinetobacter spp Streptococcus pyogenes Candida spp Entero- virussen Stenotrophomonas maltophila Respiratory syncytial virus Influenza virus Parainfluenza virus Bacteriën Meest bedreigend zijn Gram-negatieve bacteriën, die deels bij iedereen voorkomen in de menselijke darm. Voorbeelden van Gram-negatieve staven in de darmflora zijn Escherichia Coli (E. Coli), Pseudomonas aeruginosa en Klebsiella pneumoniae. (20, 33) Sommige Gram-positieve organismen, zoals Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumoniae, winnen sinds enkele jaren ook in betekenis door de aanwezigheid van CVK s. (20, 33) 13

25 De meeste infecties met CVK s en andere vreemde voorwerpen in het lichaam worden veroorzaakt door coagulase-negatieve Staphylococcen (CoNS), zoals Staphylococcus epidermidis. Deze zijn echter zelden levensbedreigend in tegenstelling tot de S. aureusspecies. (20, 33) Daarnaast is mucositis, veroorzaakt door intensieve chemotherapie en/of radiotherapie, eveneens geassocieerd met Gram-positieve pathogenen. (40, 41) Toch blijven volgens de meeste literatuur Gram-negatieve pathogenen domineren in patiënten met febriele neutropenie. (42-44) Gisten Gisten, met name Candida albicans en andere Candida soorten, kunnen aanwezig zijn op de slijmvliezen in lage hoeveelheden. Indien ze echter lokaal uitgroeien, kan dit aanleiding geven tot pijnlijke stomatitis of oesofagitis, en eventueel zelfs diarree veroorzaken. Ernstige infecties kunnen vervolgens gegenereerd worden door penetratie in de bloedbaan via de slijmvliezen. (20) Schimmels Bij immuun-gecompromitteerde patiënten kunnen schimmelsporen in de lucht longinfecties veroorzaken met een hoge mortaliteit tot gevolg. Meestal gaat het over schimmels zoals Aspergillus en Mucor-species. Wanneer er een vermoeden is van een schimmelinfectie wordt galactomannan (een afscheidingsproduct van Aspergillus) in serum of lichaamsvochten gemeten. Vervolgens wordt een hoge resolutie-ct-scan (HRCT) en bronchoscopie met broncoalveolaire lavage (BAL) uitgevoerd. (20) Virussen Na een eerste infectie blijven herpesvirussen latent aanwezig in het lichaam. Reactivatie is mogelijk als de omstandigheden voor hen gunstig zijn. Naast het Herpes Simplex Virus (HSV), Varicella Zoster virus (VZV) en het Epstein Barr-virus (EBV) is vooral het Cytomegalovirus (CMV) gevreesd. Dit virus staat in voor het veroorzaken van ernstige pneumonitis en retinitis na HSCT. Bij een virale infectie wordt er gericht gezocht naar virussen met behulp van serologie en een polymerasekettingreactie. (20) 14

26 Vaak kan er echter geen ziekteverwekker gevonden worden. Als er naast de koorts geen verdere infectieverschijnselen aanwezig zijn, noemt men de episode van koorts fever of unknow origin (FUO). (20) Een klinisch gedocumenteerde infectie daarentegen is een infectie waarbij er wel symptomen zijn van orgaaninfiltratie zonder dat de verwekker kan gevonden worden. (20) Als er wel een bekende verwekker gevat wordt, gaat het om een microbiologisch gedocumenteerde infectie. (20) 1.5 ANTI-INFECTIEUZE THERAPIE Febriele neutropenie Het sterftecijfer van patiënten met neutropenie en koorts is de voorbije 40 jaar gedaald door een adequaat beleid gecombineerd met een directe hospitalisatie, vroegtijdige empirische toediening van IV breed-spectrum antibiotica en aansluitende monitoring in een aangepaste unit. Zoals eerder vermeld zijn er enkele belangrijke nadelen verbonden aan deze behandeling: hoge kosten, toxiciteit van de antimicrobiële middelen, verslechterde levenskwaliteit van de patiënt, risico op nosocomiale infecties en selectie van resistente micro-organismen door herhaalde toediening van breed-spectrum antibiotica. (26) Empirisch antibioticagebruik Het doel van een empirische behandeling is het bestrijden van de meest waarschijnlijke en virulente pathogenen die snel ernstige of levensbedreigende infecties in neutropene patiënten kunnen veroorzaken. (28) Bactericide middelen zijn noodzakelijk bij neutropene patiënten met koorts aangezien hun verstoorde afweer zelf geen eigen bijdrage kan leveren aan het overwinnen van de infectie. (20) Er wordt daarom ook onmiddellijk gestart met IV antibiotica, tenzij duidelijk blijkt dat de koorts een niet-infectieuze oorzaak heeft (bv. koorts als reactie op een geneesmiddel). Omdat de verwekker meestal (nog) niet bekend is op het ogenblik dat de behandeling moet gestart worden, wordt er gebruik gemaakt van breed-spectrum antibiotica. (45) 15

27 Activiteitsspectrum Hoewel de laatste jaren Gram-positieve bacteriën aan betekenis winnen bij febriele neutropenie (FN)-episoden, blijft het cruciaal om empirisch te behandelen voor Gramnegatieve pathogenen wegens hun virulentie en hun associatie met sepsis. Daarnaast kunnen Gram-negatieve bacteriën ook ernstige infecties veroorzaken buiten de bloedbaan en is er een toenemend aantal van polymicrobiële infecties. (28) Hoog-risicopatiënten Vaak wordt gekozen voor een breed-spectrum anti-pseudomonaal beta-lactam antibioticum, zoals een penicilline (piperacilline-tazobactam of ticarcilline-clavulaanzuur), cefalosporine (cefepime of ceftazidime) of een carbapenem (meropenem of imipenem). (31, 46) Deze antibiotica blijken zeer effectief in monotherapie en zorgen ervoor dat de vroeger veelgebruikte combinatie met aminoglycosiden (tobramycine, gentamicine, amikacine), glycopeptiden of een tweede Gram-negatief antibioticum in de meerderheid van de gevallen niet meer nodig is. (20, 31, 46, 47) Ze kunnen toegevoegd worden aan de initiële empirische therapie bij een klinisch onstabiele patiënt voor het onder controle houden van complicaties (hypotensie, pneumonie, etc.) of wanneer er een bewijs of vermoeden is van antimicrobiële resistentie. (20, 31, 46, 47) Daarnaast is ook bewezen dat empirische monotherapie met deze middelen even effectief is als combinatietherapie maar gepaard gaat met minder bijwerkingen. (20, 31, 46, 47) CoNS zijn echter resistent tegen bovengenoemde antibiotica. Ondanks dat dit een infectie suggereert van de IV lijn, kan men toch in eerste instantie proberen de lijn te behouden door het geven van een glycopeptide antibioticum (vancomycine of teicoplanine), afwisselend over elk lumen van de lijn. (20, 31, 37) Het verwijderen van de lijn is echter steeds noodzakelijk wanneer deze geïnfecteerd is met S. aureus, Gram-negatieve bacteriën of gisten. Eveneens, als een infectie met meticilline-resistente S. aureus (MRSA) wordt vermoed, is het gunstig om vancomycine toe te voegen aan de therapie. (20, 31, 37) 16

28 Bij langdurige persisterende koorts kan een daling van de lichaamstemperatuur het eerste signaal zijn van regeneratie. Het beenmerg regenereert en de leukocyten waarde bedraagt weer meer dan 0,5 x 10 9 /l. (20) Laag-risicopatiënten Ambulante zorg met IV of orale antibiotica kan een optie zijn voor zorgvuldig geselecteerde laag-risicopatiënten als dagelijkse opvolging is verzekerd. Verschillende studies suggereren dat deze poliklinische behandeling veilig en geschikt is voor kinderen met een laag risico op ernstige infecties. (31) Een orale toediening kan overwogen worden indien het kind in staat is om de toedieningsroute te tolereren. Daarnaast bevat deze toedieningsweg nog vele andere uitdagingen zoals smaak, beschikbaarheid van het geneesmiddel, etc. (46) Hoewel er nog verder onderzoek moet gebeuren bij kinderen, zijn er reeds verschillende middelen beschikbaar voor een orale empirische behandeling. Monotherapie met cefepime of ceftriaxone, of een combinatie van een fluorochinolone (ciprofloxacine) en amoxicilline-clavulaanzuur zijn een goede optie bij laag-risicopatiënten die kandidaat zijn voor orale empirische behandeling. (31, 36, 46) Starttijd eerste dosis antibiotica Een vroege initiatie van de antibioticabehandeling doet het risico op verdere complicaties dalen, wat op zijn beurt leidt tot een kortere hospitalisatie- en therapieduur. (27, 48) De empirische behandeling met een breed-spectrum antibioticum moet zo snel als mogelijk gestart worden na afname van de kweken en mag niet worden uitgesteld in afwachting van de resultaten of het uitvoeren van aanvullende onderzoeken. (31, 32) Sommige onderzoekers beweren dat de initiële empirische antimicrobiële therapie binnen de 30 minuten moet worden gestart. Echter een algemeen aanvaarde richtlijn van empirische behandeling is een vlugge initiatie van antibiotica in de kortst mogelijke tijd (binnen minuten), nadat patiënten met febriele neutropenie zich aangemeld hebben in het ziekenhuis. (27, 28, 31, 35, 49) 17

29 Het blijkt dus cruciaal om febriele neutropenie vroegtijdig te herkennen en te starten met een empirische antibacteriële behandeling om zo de progressie tot sepsis en een mogelijke dood te vermijden. (27, 28, 35, 36) Antifungale therapie De in 2010 opgestelde richtlijnen van Infectious Diseases Society of America (IDSA) en de in 2012 opgestelde International Pediatric Fever and Neutropenia Guideline geven aan dat de toevoeging van empirische antifungale therapie gerechtvaardigd kan zijn voor hoogrisico patiënten met aanhoudende koorts na 4-7 dagen therapie met breedspectrumantibiotica en zonder geïdentificeerde bron van koorts. (31) Daarnaast moet een behandeling tegen fungi snel gestart worden wanneer blijkt dat er radiologische afwijkingen in de longen te zien zijn op X-thorax of HRCT, of bij het oplopen van de galactomannanspiegel. (20, 28, 36) Als eerste keuze worden azolen, zoals voriconazol, verkozen boven amfotericine wegens hun lagere toxiciteit. De liposomale vorm van amfotericine, blijft wel een belangrijk middel. Een andere klasse antifungale middelen zijn de echinocandinen, waartoe onder andere caspofungine en amidulafungine behoren. De prognose van schimmelinfecties blijft echter somber, met een hoge mortaliteit tot gevolg. (20) Routinematig gebruik van empirische antifungale therapie wordt niet aanbevolen voor laag-risicopatiënten. (31) Therapieduur De duur van de empirische antibioticatherapie is afhankelijk van de klinische omstandigheden van de individuele patiënt. De traditionele eindpunten van de behandeling zijn negatieve bloedculturen voor minstens 48 uur, koortsvrij gedurende minstens 24 uur en een ANW hoger dan 500 cellen/µl. (31) Gericht antibioticagebruik De kweek van een cultuur op een selectief medium geeft een bepaalde richting aan, terwijl de groei op een differentieel medium zorgt voor een tentatieve identificatie. (22) Identificatie op basis van morfologie is beperkt door de grote diversiteit op morfologisch vlak van de verschillende kiemen. (22) 18

30 Naast Gram-kleuring kunnen er ook gepaste biochemische testen uitgevoerd worden ter identificatie van de kiem. Zo kan S. aureus onderscheiden worden van de andere Staphylococcen met behulp van een coagulasetest. (22) Daarnaast bestaan er ook geminiaturiseerde systemen, zoals het API fingerprintsysteem, die helpen in de identificatie van de onbekende kiem(en). (22) Vervolgens wordt de gevoeligheid voor de gebruikte antibiotica bepaald door middel van een antibiogram en wordt de therapie zo nodig aangepast. (20) 19

31 2. OBJECTIEVEN 2.1 PROBLEEMSTELLING Febriele neutropenie is één van de meest ernstige complicaties bij hematooncologische patiënten. Voor de behandeling van febriele neutropenie bestaan er richtlijnen inzake het gebruik van antibiotica bij kinderen. Wanneer een nieuwe FN-episode zich manifesteert, dienen deze antibiotica zo snel mogelijk toegediend te worden om verdere complicaties (sepsis, septische shock en mogelijke dood) te voorkomen. Op deze manier kan febriele neutropenie op een correcte en efficiënte manier behandeld worden, wat een belangrijke kwaliteitsmerker is voor een hemato-oncologische afdeling. Uit verscheidene buitenlandse studies (27, 35, 48) blijkt dat aan deze verwachtingen vaak niet voldaan wordt. Daarom zal in het kader van deze masterproef de situatie in het UZ Gent in kaart gebracht worden. 2.2 CONCRETE DOELSTELLINGEN Het objectief van dit proefschrift is te verifiëren of het beleid betreffende febriele neutropenie (zie Bijlage 1), zoals toegepast op de pediatrische afdeling hemato-oncologie van het UZ Gent, correct wordt nageleefd en tot op welke hoogte dit gebeurt. Op basis van de bekomen resultaten zal nagegaan worden of het beleid kan geoptimaliseerd worden. Daarenboven kan het van belang zijn om mogelijke oorzaken van tekortkomingen in kaart te brengen. 2.3 UITWERKING VAN DOELSTELLINGEN Aan de hand van een retrospectieve studie zal geëvalueerd worden in welke mate de vooropgestelde streefdoelen waargemaakt worden. De nodige informatie wordt bekomen uit het elektronisch patiëntendossier. De resultaten worden verwerkt in Microsoft Excel en weergegeven onder RESULTATEN (deel 4). 20

32 3. METHODOLOGIE 3.1 STUDIE DESIGN Er wordt een retrospectieve studie uitgevoerd op de afdeling hemato-oncologie van het UZ Gent om de richtlijnen in het beleid van febriele neutropenie bij pediatrisch hematooncologische patiënten te evalueren. De patiënten worden geselecteerd op basis van data gegenereerd vanuit het apotheekbestand en meer bepaald aan de hand van de verbruikcijfers van antibiotica. Pediatrische patiënten met een voorschrift voor een eerste dosis antibiotica (amikacine, ceftriaxone, ciprofloxacine, meropenem en piperacilline-tazobactam), in de periode van 6/10/2014 tot 31/01/2016, komen in aanmerking voor de studie. Verdere inclusie gebeurt op basis van geregistreerde lichaamstemperatuur en absolute neutrofielen waarde (ANW). Enkel patiënten met febriele neutropenie (FN)-episoden worden verder geanonimiseerd en gecodeerd in Microsoft Excel. Om de doelstellingen te realiseren wordt vervolgens van elk van deze patiënten het elektronisch patiëntendossier (EPD) geraadpleegd. Hierin worden een aantal specifieke parameters van de patiënt geraadpleegd. 3.2 DATACOLLECTIE Verschillende gegevens die belangrijk zijn voor het in kaart brengen van de FN-episode worden verzameld. Naast de karakteristieken van de patiënt zelf (geslacht, leeftijd, gewicht en lengte), zijn er nog andere factoren die bijdragen aan een correcte en efficiënte antibioticatoediening. Hieronder worden kort de parameters vermeld die afgeleid worden uit EPD Onderliggende pathologie Uit de patiëntgegevens wordt genoteerd wat de onderliggende pathologie is voor de behandeling. Dit is van belang voor de bepaling van de risico-classificatie voor behandeling van febriele neutropenie van de patiënt. 21

33 3.2.2 Opnameparameters Febriele neutropenie kan zich zowel ontwikkelen bij een gehospitaliseerde patiënt als bij een ambulante patiënt. Om die reden wordt de patiënt geclassificeerd in één van beide groepen (gehospitaliseerd of ambulant), waarbij telkens de reden van opname wordt gedefinieerd. Voor gehospitaliseerde patiënten kan via het parameterblad in EPD de startdatum en het starttijdstip van koorts afgeleid worden. Voor ambulante patiënten wordt het tijdstip van aankomst op de afdeling gebruikt als begin van de koortsepisode. Koorts wordt gedefinieerd vanaf een temperatuur van 38 C. Voor beide groepen kan verder uit het parameterblad afgeleid worden hoeveel dagen de koorts zich manifesteert tijdens de volledige hospitalisatie en wanneer de patiënt terug koortsvrij is. Hiervoor wordt via het gedetailleerde verslag steeds gekeken naar het tijdstip van temperatuurmeting. Via het parameterblad of verloop van de opname-episode wordt ook getracht de graad van orale mucositis af te leiden. Tot slot staat in de opname-episode beschreven of er een transfer naar intensieve zorgen (IZ) heeft plaatsgevonden gedurende de hospitalisatie Laboratoriumparameters Via de gegevens van het laboratorium (Labview) in EPD kan nagegaan worden of er microbiële culturen worden afgenomen bij start van de koorts en verder verloop van de febriele neutropenie. Hierbij wordt ook gespecificeerd welk staal wordt afgenomen (hemocultuur of urine) en of er hierbij een kiem wordt geïdentificeerd. Indien er een kiem aanwezig is, wordt er gekeken of er een antibiogram van de microbiële cultuur werd bepaald. Tot slot wordt ook nagegaan wat de ANW (neutrofielen/µl) bedraagt tijdens de koortsperiode, zodat kan bepaald worden of de patiënt al dan niet lijdt aan febriele neutropenie. Hierbij wordt ook gekeken naar de dagen dat de patiënt tijdens zijn hospitalisatie neutropeen is (< 500 neutrofielen/µl). 22

34 3.2.4 Toegediende geneesmiddelen Via de vooraf bekomen lijst van antibioticagebruik en het medicatierooster, kan vastgesteld worden welke antibiotica en andere geneesmiddelen worden toegediend bij aanvang en verder verloop van een nieuwe FN-episode. Daarnaast wordt ook de dosering van deze antibiotica uit het medicatierooster afgeleid. Verder kan ook het tijdstip van toediening bepaald worden, dat belangrijk is voor de evaluatie van de starttijd van antibioticatoediening en de associatie van andere geneesmiddelen bij aanhoudende koorts. Tot slot kan uit het opnameblad van de patiënt opgemaakt worden welke antibiotica worden afgeleverd bij ontslag uit het ziekenhuis. 3.3 EVALUATIE VAN DE VERZAMELDE DATA Onduidelijkheden worden na het verzamelen van de gegevens besproken met de klinisch apotheker van de afdeling en de pediatrisch hemato-oncoloog. Op die manier kunnen zaken die niet worden teruggevonden in EPD worden aangevuld en eventuele ontbrekende data worden verduidelijkt. 3.4 DATA-ANALYSE De patiëntgegevens worden na evaluatie van de verzamelde data op anonieme basis verwerkt en gecodeerd in Microsoft Excel. Van elke patiënt kunnen tot slot nog enkele essentiële criteria bepaald worden Risico-classificatie van de patiënt Aan de hand van de verzamelde datagegevens kan elke pediatrische patiënt met een FN-episode geclassificeerd worden in een hoge of lage risicocategorie. Een patiënt wordt ingedeeld als een laag-risicopatiënt wanneer hij/zij voldoet aan elk van volgende kenmerken: een te verwachten kortdurende neutropenie (vaste tumoren, standaard ALL), geen tekenen van sepsis, geen mucositis en geen kolonisatie met potentieel multiresistente kiemen (vb. Pseudomonas). 23