hiv-geïnfecteerde vrouwen

Transcriptie

1 6 Farmacokinetiek van antiretrovirale middelen in zwangere hiv-geïnfecteerde vrouwen Pharmacokinetics of antiretroviral agents in HIV-infected pregnant women A. Colbers, D. Burger Samenvatting In het algemeen is het belangrijk dat de concentraties van antiretrovirale middelen in het bloed hoog genoeg zijn om falen van therapie en het ontwikkelen van een resistent virus bij de vrouw te voorkomen. Tijdens de zwangerschap treden er fysiologische veranderingen op die invloed kunnen hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen. In de meeste gevallen zijn lagere spiegels tijdens de zwangerschap het netto effect. Door concentraties te meten en de placentapassage te bepalen, is van een aantal antiretrovirale middelen onderzocht hoe ze zich farmacokinetisch gedragen tijdens de zwangerschap. In dit artikel worden deze gegevens samengevat. Ook de summiere gegevens van de nieuwe antiretrovirale middelen worden besproken. Desondanks is er behoefte aan meer onderzoek naar deze middelen bij zwangere vrouwen. (Tijdschr Infect 2011;6:201-9) Summary Generally it is important to achieve effective concentrations of antiretroviral drugs in the blood to prevent treatment failure and the development of resistance. During pregnancy, physiological changes take place, influencing the pharmacokinetics of medicines. In most cases the net effect will be a decreased exposure of the woman during pregnancy. The pharmacokinetic behaviour of several antiretroviral drugs has been studied by measuring concentrations during pregnancy and by determination of placenta passage. In this article we have summarised these data. The sparse data published on the newer antiretroviral drugs are discussed here as well. However, there is still a need for more pharmacokinetic studies involving these new compounds in pregnant women. Auteurs: mw. drs. A. Colbers, research assistant en PhD-student, afdeling Apotheek (route 864), dhr. prof. dr. D.M. Burger, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Apotheek (route 864), UMC St Radboud. Correspondentie graag richten aan: mw. drs. A. Colbers, research assistant en PhD student, UMC St Radboud, afdeling Apotheek (route 864), Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, tel: , adres: A.Colbers@akf.umcn.nl. Belangenconflict: Geen gemeld. Financiële ondersteuning: Het PANNA-onderzoek wordt financieel ondersteund door Merck en Bristol- Myers Squibb. Trefwoorden: cart, farmacokinetiek, hiv, placentapassage, zwangerschap. Key words: cart, HIV, pharmacokinetics, placenta passage, pregnancy. Ontvangen 03 januari 2011, geaccepteerd 31 mei Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

2 Inleiding Door het gebruik van combinatie antiretrovirale therapie (cart) tijdens de zwangerschap wordt de kans op overdracht van hiv van moeder op kind gereduceerd tot <1%. Wanneer een hiv-geïnfecteerde zwangere vrouw niet wordt behandeld, is de kans dat het kind besmet wordt 20-30%. Ook is er een additioneel risico op overdracht door borstvoeding. 1 In zijn in Nederland 175 zwangerschappen bij hivgeïnfecteerde vrouwen gerapporteerd en in 2008 en 2009 een voorlopig aantal van 70 zwangere vrouwen. 2 In de westerse wereld komt door overdracht van moeder op kind, besmetting van kinderen met hiv bijna niet meer voor. Dit komt omdat in de westerse wereld zwangere vrouwen veelal worden gescreend op hiv en doordat hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen altijd worden behandeld met cart. In Afrika is de screening nog niet zo goed als in westerse landen. Daarnaast zijn antiretrovirale middelen nog lang niet in voldoende mate beschikbaar waardoor bijvoorbeeld in 2009 nog naar schatting kinderen besmet zijn geraakt. 1 In het algemeen is het belangrijk dat de concentraties van antiretrovirale middelen in het bloed hoog genoeg zijn om therapiefalen en het ontwikkelen van een resistent virus te voorkomen. Tijdens de zwangerschap treden er fysiologische veranderingen op die invloed kunnen hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen. Net zoals een baby of kind geen kleine volwassene is, valt een zwangere vrouw fysiologisch niet te vergelijken met een zwaarlijvige volwassene. Farmacokinetiek in de zwangerschap Farmacokinetiek beschrijft de opname, verdeling, metabolisme en uitscheiding van een geneesmiddel door het lichaam. De farmacokinetiek van een geneesmiddel wordt het beste beschreven door een concentratie-tijd-curve op te nemen na een geobserveerde inname of toediening van een geneesmiddel. Hieronder staat beschreven hoe de fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek van geneesmiddelen (en dus ook op antiretrovirale middelen). 3,4 Absorptie De maaglediging en dunne darm motiliteit zijn vertraagd door hogere progesteron concentraties. Dit kan leiden tot een vertraagde en verminderde opname van geneesmiddelen. Een verhoging van de maag ph (door verminderde H + secretie en toename van mucus productie) kan de opname van zwakke basen verminderen. Andere factoren die de absorptie ook kunnen verlagen zijn (zwangerschapsgerelateerde) misselijkheid en braken. Distributie Tijdens de zwangerschap neemt zowel het intravasculaire (plasmavolume) als het extravasculaire volume (borsten, uterus, perifeer oedeem) toe: het totale lichaamswater neemt toe van circa 5-8 liter. Hierdoor wordt het verdelingsvolume van hydrofiele stoffen groter en worden de plasmaconcentraties dus lager. Deze verdunning wordt (deels) gecompenseerd door een verminderde eiwitbinding die resulteert in een hogere concentratie van ongebonden (en dus actieve) medicatie. Er vindt niet alleen een toename van lichaamswater plaats, maar ook van lichaamsvet. Hierdoor wordt het verdelingsvolume van lipofiele medicatie groter, maar de toename is veel minder groot dan die van het lichaamswater. Metabolisme Sommige cytochroom P450-enzymen (2C9, 2D6, 3A4) worden door oestradiol en/of progesteron geïnduceerd tijdens de zwangerschap, waardoor sommige geneesmiddelen sneller worden afgebroken. Oestradiol en progesteron kunnen ook competitief de afbraak van geneesmiddelen remmen. Dit zou kunnen leiden tot hogere concentraties van deze middelen in het bloed. Daarnaast is de bloedstroom door de lever verhoogd in met name het derde trimester waardoor de eliminatie van hepatisch geklaarde geneesmiddelen verhoogd kan zijn (en dus de blootstelling aan de werkzame stof minder en/of korter is). Eliminatie De renale bloedstroom is tijdens de zwangerschap verhoogd met 60-80%; de glomerulaire filtratie stijgt met 50%. Dit leidt tot een snellere uitscheiding van stoffen die normaal gesproken onveranderd uitgescheiden worden door de nieren en kan lagere steady state -concentraties geven van deze middelen. 202 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

3 6 Het netto-effect van deze fysiologische veranderingen is in de meeste gevallen een verlaging van plasmaconcentraties van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap en dan met name in het derde trimester. Placentapassage Een geneesmiddel passeert in de meeste gevallen de placentabarrière door diffusie. Eiwitgebonden en grote moleculen passeren de placenta nagenoeg niet. Zowel de lever van de foetus als de placenta zelf kunnen stoffen metaboliseren. De enzymsystemen in de foetus zijn nog niet volgroeid, maar worden wel aangelegd vanaf week 8. De geneesmiddelen die de foetus bereiken, kunnen via diffusie naar het maternale compartiment (in de placenta) worden uitgescheiden. 5 Of een geneesmiddel al dan niet de placentabarrière passeert, kan worden bepaald door de concentraties van het middel in het navelstrengbloed (vena umbilicalis) te meten (afgenomen tijdens de bevalling). Om de mate van passage te bepalen, wordt op hetzelfde moment ook een bloedmonster bij de moeder afgenomen. Zo kan de verhouding tussen de concentratie in het navelstrengbloed vergeleken worden met de concentratie in het bloed van de moeder (dit wordt meestal als ratio weergegeven). Een goede placentapassage van een middel heeft als voordeel dat de foetus beschermd wordt tegen hivinfectie. Aan de andere kant kan een anti-retroviraal middel teratogeen zijn voor de ongeboren vrucht. Welke antiretrovirale middelen worden gebruikt tijdens de zwangerschap? Zwangere met hiv-geïnfecteerde vrouwen kunnen ingedeeld worden in 2 groepen: een groep vrouwen waarbij de hiv-infectie tijdens de zwangerschap wordt ontdekt of die al gediagnosticeerd zijn in het verleden, maar nog geen behandeling nodig hebben (behandel-naïeve vrouwen) en vrouwen die zwanger worden terwijl ze al behandeld worden met cart (voorbehandelde vrouwen). Bij vrouwen met een recent vastgestelde hiv-infectie wordt, afhankelijk van hun immuunstatus, ofwel meteen met therapie begonnen ofwel vanaf het tweede trimester van de zwangerschap. 6 Vrouwen die nog niet behandeld hoeven te worden voor een hivinfectie starten ook vanaf het tweede trimester met therapie. In principe wordt de therapie na de zwangerschap weer gestaakt als er op dat moment geen behandelindicatie is. Vrouwen die al behandeld worden met cart gaan in principe door met dezelfde behandeling tijdens de zwangerschap, behalve als deze behandeling teratogene stoffen bevat. 6 Mede door de betere levensverwachting bij een hiv-infectie door de behandeling met cart en de kleinere kans dat het kind besmet wordt, is de laatste groep juist aan het groeien waardoor het scala aan antiretrovirale middelen dat gebruikt wordt tijdens de zwangerschap toeneemt. 7 Bij een tot dan toe onbehandelde hiv-infectie worden 2 nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI s), meestal zidovudine en lamivudine, in combinatie met Kaletra (lopinavir/ritonavir) voorgeschreven. Met deze middelen is de meeste ervaring opgedaan tijdens de zwangerschap, waardoor dit regime als eerste keus wordt aanbevolen. Als alternatief kunnen ook andere proteaseremmers worden gebruikt: saquinavir/ritonavir of atazanavir/ ritonavir. Vrouwen met een CD4-cel aantal <250 cellen/mm 3 kunnen ook worden behandeld met een combinatie van 2 NRTI s en nevirapine. Wat is er bekend van de farmacokinetiek van antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap? In Tabel 1 op pagina 204 wordt een samenvatting gegeven van de informatie uit de US Perinatal Guideline over de verandering in farmacokinetiek tijdens de zwangerschap en de verschillende antiretrovirale middelen aangevuld met recente gegevens. 6 Hieronder wordt uitgebreid beschreven wat er bekend is. Hiervoor is gebruik gemaakt van de overzichtsartikelen van Mirochnick, Roustit, Van der Lugt en Stek In deze artikelen wordt ingegaan op de middelen die het meest worden gebruikt. De informatie over de overige middelen staat alleen in de tabel beschreven. Voor ieder middel is ook aangegeven of het de placentabarrière passeert. Een goede passage is gedefinieerd als een navelstreng-moederbloed concentratieratio van 1. Een matige passage betekent een ratio van 0,5-0,9 en een slechte passage een ratio <0,5. Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

4 Tabel 1. Samenvatting van farmacokinetische veranderingen en placentapassage van antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap. Middel farmacokinetische studies-info in US guideline Aanbeveling US guideline Nucleoside transcriptaseremmers zidovudine Farmacokinetiek is tijdens de zwangerschap niet significant veranderd. Er is geen indicatie lamivudine Farmacokinetiek is tijdens de zwangerschap niet significant veranderd. Er is geen indicatie didanosine Farmacokinetiek is tijdens de zwangerschap niet significant veranderd. Er is geen indicatie abacavir Farmacokinetiek is tijdens de zwangerschap niet significant veranderd. Er is geen indicatie stavudine Farmacokinetiek is tijdens de zwangerschap niet significant veranderd. Er is geen indicatie emtricitabine Farmacokinetiekonderzoek laat zien dat de concentraties tijdens de zwangerschap iets lager zijn. Er is geen duidelijke indicatie tenofovir Farmacokinetiekonderzoek is gelimiteerd; er zijn lagere AUCs ***gezien in het derde trimester; de dalconcentraties zijn niet lager tijdens de zwangerschap. Non-nucleoside transcriptase-remmers nevirapine Farmacokinetiek is tijdens de zwangerschap niet significant veranderd. Er is geen indicatie efavirenz Geen farmacokinetiek gegevens bekend tijdens de zwangerschap. gebruik onder speciale omstandigheden etravirine Geen informatie over farmacokinetiek tijdens de zwangerschap bekend. Recent is er een case report gepubliceerd waaruit bleek dat in het derde trimester de concentraties overeenkomen met de gemiddelde populatie curve. 31 Placentapassage aanbevolen *goed, ratio C/M** is ongeveer 1 aanbevolen goed, ratio C/M is ongeveer 1 alternatief *slecht, ratio C/M ongeveer 0,38 alternatief goed, ratio C/M is ongeveer 1 alternatief goed, ratio C/M is ongeveer 1,3 alternatief *matig, ratio C/M is ongeveer 0,8 alternatief goed, ratio C/M is ongeveer 1 aanbevolen matig, ratio C/M is ongeveer 0,8 te weinig gegevens bekend onbekend is aantoonbaar in navelstrengbloed 31 Protease remmers lopinavir Lopinavir concentraties zijn lager tijdens de zwangerschap (in het tweede en derde trimester). De meeste onderzoeken zijn gedaan met de soft gelcapsule, maar ook recent onderzoek met de tablet laat lagere concentraties tijdens de zwangerschap zien. atazanavir Een aantal intensieve PK****studies tijdens zwangerschap laten zien dat de concentraties na standaard dosering van atazanavir/r lager zijn tijdens de zwangerschap ten opzichte van de normale populatie. Atazanavir concentraties worden nog verder verlaagd (met ongeveer25%) als tenofovir als comedicatie wordt gegeven. aanbevolen variabel, ratio C/M gemeten tussen <0,01-0,6 alternatief slecht, ratio C/M ongeveer 0, Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

5 6 saquinavir beperkte farmacokinetische gegevens van de saquinavir HGC en de 500-mg tablet formulering suggereren dat met mg saquinavir/100 mg ritonavir BID adequate spiegels worden bereikt bij zwangere vrouwen. indinavir In 2 onderzoeken (18 vrouwen) met indinavir TID-800mg bleken de concentraties tijdens de zwangerschap lager te zijn dan post partum, hiv-rna was wel onderdrukt. In een onderzoek met 400 mg indinavir/100 mg ritonavir BID bereikte 82% van de vrouwen de target trough concentratie. nelfinavir Adequate concentraties worden bereikt bij zwangere vrouwen met nelfinavir mg BID, de concentraties variëren wel aan het eind van de zwangerschap. In het derde trimester waren de concentraties lager dan (bij andere vrouwen) in het tweede trimester (1.250 mg BID). In een onderzoek met de nieuwe 625-mg tablet (1.250 mg BID) is een lagere AUC en C max gezien in het derde trimester ten opzicht van het tweede trimester. darunavir Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij zwangere vrouwen. Een case report laat een lagere concentratie zien tijdens de zwangerschap (AUC 0-4 h was 46% lager dan voor de zwangerschap). 27 alternatief slecht, ratio C/M <0,3 gebruik onder speciale omstandigheden gebruik onder speciale omstandigheden te weinig gegevens bekend slecht, ratio C/M <0,1 slecht, ratio C/M ongeveer 0,24-0,49 slecht, ratio C/M 0,25 27 fosamprenavir Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij zwangere vrouwen. Recente informatie: de AUC tijdens de zwangerschap (n=15) is lager dan post partum (n=9); de concentraties tijdens de zwangerschap waren echter wel adequaat voor patiënten zonder PI-resistentie mutaties. 32 te weinig gegevens bekend variabel: ratio C/M 0,13-0,93 32 tipranavir Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij zwangere vrouwen. te weinig gegevens bekend Entry remmers enfuvirtide Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij zwangere vrouwen. te weinig gegevens bekend maraviroc Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij zwangere vrouwen. te weinig gegevens bekend Integrase remmers raltegravir Geen farmacokinetische gegevens bekend bij zwangere vrouwen. De blootstelling tijdens te weinig gegevens bekend de zwangerschap (n=10) verschilt niet van de blootstelling post partum (n=5). 29 geen gegevens bekend slecht: niet aantoonbaar in foetaal bloed. 3 slecht: apen ratio C/M <0,01). 34 goed: ratio C/M varieert van 0,09-2,26; in de foetus 7 tot 9 keer hogere concentraties dan bij de moeder. 29,30 *goede passage=gedefinieerd als C/M-ratio 1, matige passage=gedefinieerd als C/M-ratio 0,5-0,9, slechte passage=gedefinieerd als C/M-ratio <0,5, **Placentagassage C/ M=navelstreng/moederbloed concentratieratio, ***AUC= area under curve, ****PK-studies=farmacokinetische studies. Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

6 Nucleoside reverse transcriptaseremmers Zidovudine Er zijn aanwijzingen dat zidovudinespiegels tijdens de zwangerschap lager zijn dan bij de niet-zwangere patiënten. Een onderzoek heeft de farmacokinetische curves tijdens de zwangerschap vergeleken met de curve na de bevalling. De area under the curve (AUC) was tijdens de zwangerschap 34-39% lager in vergelijking met de postpartum-curve, vooral door een snellere klaring van zidovudine tijdens de zwangerschap. De klinische relevantie van deze daling is niet bekend. Het zijn immers plasmaconcentraties die gemeten zijn en niet de concentraties van de actieve trifosfaat in de cel. Er wordt aanbevolen de standaard dosering te handhaven tijdens de zwangerschap. 8 Zidovudine passeert gemakkelijk de placentabarrière, waarschijnlijk door diffusie. 8 Proteaseremmers Lopinavir/ritonavir (Kaletra ) Lopinavir concentraties zijn lager tijdens de zwangerschap (in het tweede en met name in het derde trimester). De meeste onderzoeken zijn gedaan met de niet langer beschikbare soft gelcapsule, maar ook recent onderzoek met de hittebestendige tablet laat lagere concentraties tijdens de zwangerschap zien. De verlaagde concentraties worden echter (deels) gecompenseerd vanwege het groter worden van de vrije fractie doordat de eiwitbinding vermindert. 18 Er zijn in de Verenigde Staten (VS) onderzoeken gedaan met verhoging van de dosering tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap: 533/133mg (4 soft gelcapsules) of 600/150mg (3 tabletten). Deze verhoogde dosering geeft concentraties die vergelijkbaar zijn met spiegels bij de nietzwangere patiënte. 19,20 Lamivudine In Zuid-Afrika is een onderzoek uitgevoerd met lamivudine waarin farmacokinetische parameters in week 38 van de zwangerschap zijn vergeleken met farmacokinetiek parameters een week na de bevalling. Hier werd geen verschil gevonden. 8 Aanbevolen wordt om de standaard dosering te handhaven tijdens de zwangerschap. Lamivudine passeert de placentabarrière door diffusie en accumuleert in de amnionvloeistof. 8 Tenofovir Een onderzoek waarin concentratietijd-curves in het derde trimester zijn vergeleken met postpartumcurves bij dezelfde vrouwen laat lagere tenofovir concentraties zien tijdens de zwangerschap. 12 Tenofovir passeert de placentabarrière goed. 12,13 Emtricitabine Een onderzoek waarin concentratietijd-curves in het derde trimester zijn vergeleken met postpartumcurves bij dezelfde vrouwen laat 12% lagere spiegels zien tijdens de zwangerschap. 14 Emtricitabine passeert de placentabarrière matig. 15 Abacavir Een onderzoek laat geen verschil zien tussen farmacokinetische parameters tijdens zwangerschap en na de zwangerschap. 16 Abacavir passeert de placentabarrière goed. 8,17 De US Perinatal Guidelines suggereren een dosisverhoging in het derde trimester. In Nederland wordt de dosis vaak niet verhoogd; er wordt aangeraden tijdens de zwangerschap de plasmaconcentraties regelmatig te controleren ( therapeutic drug monitoring, TDM) en de dosis te verhogen indien noodzakelijk. Lopinavir passeert de placenta matig tot slecht. De hoge mate van eiwitbinding voorkomt dat lopinavir de placentabarrière passeert. Atazanavir Er zijn diverse onderzoeken over de farmacokinetiek van de atazanavir tijdens de zwangerschap gepubliceerd. Enkele onderzoeken laten een verlaging van spiegels zien tijdens de zwangerschap, andere onderzoeken (onderzoeken die alleen C min hebben bepaald en niet een hele concentratietijd-curve) laten zien, dat de C min tijdens de zwangerschap in de meeste gevallen boven de effectieve concentratie van 0,15 mg/l ligt. Eley et al heeft een dosering van 400/100mg QD in het derde trimester (n=20) vergeleken met een dosering van 300/100mg (n=20) en met post partum (n=35) gegevens. 23 Hieruit bleek dat de dosering van 300/100mg voldoende hoge C min gaf en dat de hogere dosering meer hyperbilirubinemie veroorzaakte. De totale blootstelling (AUC) van de 400/100mg dosering komt echter beter overeen met de historische data van de 300/100mg dosering. 206 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

7 6 De US Perinatal Guidelines geven aan dat de 300/100mg dosering gebruikt kan worden. In geval van tenofovir comedicatie of H2-receptor blokkers is de aanbevolen dosering 400/100mg, omdat in combinatie met tenofovir en H2-receptor blokkers de atazanavirconcentraties dalen. Atazanavir passeert de placenta slecht. 24,25 Saquinavir In het verleden zijn er onderzoeken uitgevoerd met de harde gelcapsules die lagere concentraties lieten zien tijdens de zwangerschap en na dosisverhoging (1600/100 mg QD) voldoende hoge spiegels lieten zien. 35 In Europa en Thailand heeft Van der Lugt onderzoek gedaan met de tabletten: 1000/100mg tweemaal daags. Deze dosering geeft voldoende hoge spiegels tijdens de zwangerschap (zowel in het tweede als derde trimester). 26 Saquinavir passeert de placentabarrière slecht. 21 Darunavir Over de farmacokinetiek bij zwangere vrouwen zijn geen gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd. Een case report laat een lagere concentratie tijdens de zwangerschap zien (AUC 0-4 h was 46% lager dan voor de zwangerschap). 27 Darunavir passeert de placenta slecht. 27 Non-nucleoside transcriptase remmers Nevirapine Er zijn meerdere onderzoeken gepubliceerd over de farmacokinetiek van nevirapine tijdens de zwangerschap, maar deze laten conflicterende resultaten zien. Een aantal onderzoeken laat geen afname van spiegels tijdens de zwangerschap zien, enkele anderen wel (onder andere een verlaging van AUC met 20% en een lage steady state C min ). 8,9 Starten met nevirapine tijdens de zwangerschap kan alleen bij vrouwen met een CD4-getal van <250 cellen/mm 3 en als het voordeel opweegt tegen het risico (levensbedreigende levertoxiciteit bij vrouwen met een hoog CD4-getal). Vrouwen die al nevirapine in hun behandeling hebben (en dit goed verdragen) en zwanger worden, kunnen deze therapie continueren onafhankelijk van het CD4-getal. Nevirapine passeert de placentabarrière matig tot goed. 8 Efavirenz Het gebruik van efavirenz tijdens de zwangerschap wordt sterk afgeraden vanwege mogelijke teratogeniteit. In veel landen wordt om die reden bij hivgeïnfecteerde vrouwen in de vruchtbare leeftijd efavirenz niet voorgeschreven. Daarom zijn er ook geen farmacokinetische gegevens bekend tijdens de zwangerschap. Het kan echter voorkomen dat vrouwen zwanger worden terwijl ze efavirenz gebruiken. Als de zwangerschap ontdekt wordt na het eerste trimester is volgens de richtlijnen, die in Groot- Brittannië gehanteerd worden, niet aan te raden om te veranderen van anti-hiv-behandeling zelfs niet als efavirenz onderdeel is van de behandeling. 28 Overige klassen Raltegravir Recent is er een poster gepresenteerd over farmacokinetiek van raltegravir tijdens de zwangerschap. Na vergelijking van de concentratie-tijd-curves in het derde trimester (n=10) van de zwangerschap met post partum-curves (n=5) bleek, dat de spiegels tijdens de zwangerschap niet verschillen van de spiegels post partum. 29 Raltegravir passeert de placentabarrière goed. De mediane ratio was 0,98 (range 0,09-2,26). Daarnaast heeft Mckeown bloedconcentraties in 2 neonaten gemeten op verschillende tijdstippen na de geboorte. De kind-moeder ratio was 7,4 en 9,5. Dit wil zeggen dat raltegravir de placenta passeert en het kind raltegravir minder snel afbreekt dan de moeder. Een oorzaak kan zijn dat neonaten nog niet kunnen glucuronideren. 30 Conclusie Het gebruik van antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap is noodzakelijk, maar over het gebruik is nog veel onbekend. Zowel de veiligheid van de middelen voor moeder en kind als de langetermijneffecten op de kinderen moeten gemonitord worden. Daarnaast is nog weinig bekend over de farmacokinetiek van de nieuwe antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap. In 2008 is daarom onder het Principal Investigatorschap van David Burger, het PANNA-netwerk opgezet. PANNA is een acronym van Study on Pharmacokinetics of Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De spiegels van antiretrovirale middelen kunnen tijdens de zwangerschap (met name in het derde trimester) verlaagd zijn (let op lopinavir). 2. Proteaseremmers passeren de placentabarrière slecht. 3. Van veel antiretrovirale middelen is nog niet bekend of de spiegels tijdens de zwangerschap voldoende hoog zijn, houd hier rekening mee (regelmatig TDM). 4. Er is een Europees netwerk om farmacokinetische gegevens van antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap te verzamelen: PANNA. 5. Wanneer u, als hiv-behandelaar een zwangere vrouw geschikt acht om mee te doen aan het onderzoek, dan kunt u contact opnemen met Angela Colbers via het adres: a.colbers@akf.umcn.nl en via de website: newly developed ANtiretroviral agents in HIVinfected pregnant women. Het netwerk bestaat uit 16 klinieken in Europa en Canada die in staat zijn farmacokinetische curves te bepalen bij zwangere hiv-geïnfecteerde vrouwen. Er zijn momenteel 12 stoffen in het onderzoek opgenomen. Vrouwen die zwanger zijn en een van de middelen gebruiken kunnen aan het onderzoek deelnemen. Er wordt een concentratietijd-curve bepaald in het derde trimester en 4-6 weken na de bevalling. Ook wordt (indien mogelijk) een navelstrengbloedmonster afgenomen tijdens de bevalling. Referenties 1. UNAIDS, WHO. Aids epidemic update (last visit website ). Te raadplegen op: unaids org/pub/report/2009/2009_ epidemic_update_en pdf 2009 (Geraadpleegd op 31 mei 2011). 2. Stichting HIV monitoring. Monitoring of human immunodeficieny virus (HIV) infection in The Netherlands Report No.: Chapter 2: The HIV epidemic in the Netherlands. 3. Anderson GD. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a mechanistic-based approach. Clin Pharmacokinet 2005;44: Dawes M, Chowienczyk PJ. Drugs in pregnancy. Pharmacokinetics in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15: Syme MR, Paxton JW, Keelan JA. Drug transfer and metabolism by the human placenta. Clin Pharmacokinet 2004;43: Public Health Service Task Force. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1 infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. September 14, Te raadplegen op: nih gov/contentfiles/perinatalgl (Geraadpleegd op 02 november 2011). 7. Fiore S, Heard I, Thorne C, Savasi V, Coll O, Malyuta R, et al. Reproductive experience of HIV-infected women living in Europe. Hum Reprod 2008;23: Mirochnick M, Capparelli E. Pharmacokinetics of antiretrovirals in pregnant women. Clin Pharmacokinet 2004;43: Roustit M, Jlaiel M, Leclercq P, Stanke-Labesque F. Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of antiretrovirals in pregnant women. Br J Clin Pharmacol 2008 Jun Van der Lugt J, Colbers A, Burger D. Clinical pharmacology of HIV protease inhibitors in pregnancy. Curr Opin HIV AIDS 2008;3: Stek AM. Antiretroviral treatment in pregnancy. Curr Opin HIV AIDS 2008;3: Burchett S, Best B, Mirochnick M, Hu C, Capparelli E, Fletcher C, et al. Tenofovir pharmacokinetics during pregnancy, at delivery and post partum. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, California, February 25-28, 2007 (abstract 738b). 13. Rodman JH, Flynn PM, Robbins B, Jimenez E, Bardeguez AD, Rodriguez JF, et al. Systemic pharmacokinetics and cellular pharmacology of zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected women and newborn infants. J Infect Dis 1999;180: Best B, Stek A, Hu C, Burchett S,Rossi S, Smith E, et al. High-dose Lopinavir and Standard-dose Emtricitabine Pharmacokinetics during Pregnancy and Postpartum. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, Massachusetts, Febr 3-6, 2008 (abstract 629). 15. Hirt D, Urien S, Ekouevi DK, Rey E, Arrive E, Blanche S, et al. Population pharmacokinetics of tenofovir in HIV-1-infected pregnant women and their neonates (ANRS 12109). Clin Pharmacol Ther 2009;85: Best BM, Mirochnick M, Capparelli EV, Stek A, Burchett SK, Holland DT, et al. Impact of pregnancy on abacavir pharmacokinetics. AIDS 2006;20: Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

9 6 17. Chappuy H, Treluyer JM, Jullien V, Dimet J, Rey E, Fouche M, et al. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors in human immunodeficiency virusinfected pregnant women. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Aweeka F, Stek A, Best B, Hu C, Holland D, Hermes A, et al. Lopinavir Protein Binding during Pregnancy. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, California, Febr 25-28, 2007 (abstract 787). 19. Mirochnick M, Best BM, Stek AM, Capparelli E, Hu C, Burchett SK, et al. Lopinavir exposure with an increased dose during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;49: Best BM, Stek AM, Mirochnick M, Hu C, Li H, Burchett SK, et al. Lopinavir tablet pharmacokinetics with an increased dose during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;54: Gingelmaier A, Kurowski M, Kastner R, Eberle J, Mylonas I, Belohradsky BH, et al. Placental transfer and pharmacokinetics of lopinavir and other protease inhibitors in combination with nevirapine at delivery. AIDS 2006;20: Yeh RF, Rezk NL, Kashuba AD, Dumond JB, Tappouni HL, Tien HC, et al. Genital tract, cord blood, and amniotic fluid exposures of seven antiretroviral drugs during and after pregnancy in human immunodeficiency virus type 1-infected women. Antimicrob Agents Chemother 2009;53: Eley B, Vandeloise E, Child M, Conradie F, Zorrilla C, Josipovic D, et al. Steady State Pharmacokinetics and Safety of Atazanavir after Treatment with ATV 300 mg Once Daily/Ritonavir 100 mg Once Daily + ZDV/3TC during the Third Trimester in HIV+ Women. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada, Febr 8-11, 2009 (abstract 624). 24. Ivanovic J, Nicastri E, Anceschi MM, Ascenzi P, Signore F, Pisani G, et al. Transplacental transfer of antiretroviral drugs and newborn birth weight in HIV-infected pregnant women. Curr HIV Res 2009;7: Lechelt M, Lyons F, Clarke A, Magaya V, Issa R, De Ruiter A. Human placental transfer of atazanavir: a case report. AIDS 2006;20: Van der Lugt J, Colbers A, Molto J, Hawkins D, Van Der EM, Vogel M, et al. The pharmacokinetics, safety and efficacy of boosted saquinavir tablets in HIV type-1-infected pregnant women. Antivir Ther 2009;14: Pinnetti C, Tamburrini E, Ragazzoni E, De Luca A, Navarra P. Decreased plasma levels of darunavir/ritonavir in a vertically infected pregnant woman carrying multiclass-resistant HIV type-1. Antivir Ther 2010;15: De Ruiter A, Mercey D, Anderson J, Chakraborty R, Clayden P, Foster G, et al. British HIV Association and Children s HIV Association guidelines for the management of HIV infection in pregnant women HIV Med 2008;9: Best B, Capparelli E, Stek A, Burchett S, Huo Y, Aweeka F, et al. Raltegravir pharmacokinetics during pregnancy. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bosotn, Sept 12-15, 2010 (abstract H-1668a). 30. McKeown DA, Rosenvinge M, Donaghy S, Sharland M, Holt DW, Cormack I, et al. High neonatal concentrations of raltegravir following transplacental transfer in HIV-1 positive pregnant women. AIDS 2010;24: Furco A, Gosrani B, Nicholas S, Williams A, Braithwaite W, Pozniak A, et al. Successful use of darunavir, etravirine, enfuvirtide and tenofovir/emtricitabine in pregnant woman with multiclass HIV resistance. AIDS 2009;23: Capparelli E, Stek A, Best B, Rossi S, Burchett S, Li H, et al. Boosted fosamprenavir pharmacokinetics during pregnancy. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, Feb 16-19, 2010.Abstract # Brennan-Benson P, Pakianathan M, Rice P, Bonora S, Chakraborty R, Sharland M, et al. Enfuvirtide prevents vertical transmission of multidrug-resistant HIV-1 in pregnancy but does not cross the placenta. AIDS 2006;20: Winters MA, Van Rompay KK, Kashuba AD, Shulman NS, Holodniy M. Maternal-fetal pharmacokinetics and dynamics of a single intrapartum dose of maraviroc in rhesus macaques. Antimicrob Agents Chemother 2010;54: Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Rivero A, Camacho A, Marquez- Solero M, Santos J, et al. Efficacy of low-dose boosted saquinavir once daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in pregnant HIV- 1-infected women with a therapeutic drug monitoring strategy. Ther Drug Monit 2007;29: Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr