Bezopen wiskunde. Enkele wiskundige modellen. Widmark model

Transcriptie

1 Bezopen wiskune In het artikel Doorzakken in Moelomgeving uit Signaal 17 (1997 pp ) i is te lezen hoe e moelomgeving van IP-Coach 4 gebruikt kon woren om alcoholafbraak in het menselijk lichaam te moelleren. Aan het nevenstaane moel vallen twee zaken op: (i) Het computermoel is tekst-gebaseer.w.z. e maker van het moel moet zelf een computerprogramma in e Coach taal schrijven. (ii) Zowel e opname als afbraak van alcohol in het lichaam wort met een eerste-ore kinetisch proces beschreven.w.z. e absorptie van alcohol kent een exponentieel verloop in e tij en e afbraaksnelhei van alcohol is evenreig met e alcoholconcentratie. Om met het laatste punt te beginnen: het gegeven moel is geen reelijke beschrijving van het metabolisme van alcohol. De opname van alcohol in het menselijk lichaam vanuit e maag kan ineraa met een exponentieel moel beschreven woren maar e afbraak zeker niet. Beken is at alcohol bij voloene hoge concentraties met constante snelhei uit het IP-Coach 4 moel lichaam geëlimineer wort. We zullen het IP-Coach 4 moel verbeteren. Wat het eerste punt betreft: e tij staat niet stil en versie 6 van Coach heeft een fraaie grafische moelomgeving. Voloene reenen om in it artikel een paar moellen voor het verloop van het bloealcoholgehalte (BAG) in e grafische moelomgeving van Coach oner e loep te nemen. Tussen twee haakjes oner BAG verstaan we e totale hoeveelhei alcohol (in gram) in het lichaam geeel oor e totale hoeveelhei bloe en weefselvocht (in liter). Met eze moellen kunnen leerlingen iverse scenario s van alcoholconsumptie onerzoeken. Enkele wiskunige moellen Eerst bekijken we enkele moellen ie beschrijven wat er gebeurt bij consumptie van alcohol. Ze geven een aarig beel van e problemen waarmee onerzoekers geconfronteer woren bij moellering van alcoholafbraak in het menselijk lichaam. ii Wimark moel Het eerste moel at het bloealcoholgehalte voorspelt is afkomstig van Wimark iii en wort nog stees veel gebruikt in forensisch onerzoek. Dit moel is een open 1-compartiment moel met een 0-e ore eliminatieproces: veronerstel wort at alcohol bij consumptie snel in het lichaam opgenomen wort en zich vereelt over e weefselvloeistoffen.w.z. terecht komt in het bloe en in e waterachtige vloeistoffen in en om e lichaamscellen. Alcohol lost niet op in het lichaamsvet. Hierna wort alcohol in het lichaam veronerstel met een constante snelhei geëlimineer te woren. In nevenstaan plaatje is it schematisch weergegeven. Na alcoholabsorptie wort het bloe-alcoholgehalte us gegeven oor D BAG = t r G

2 waarbij D e hoeveelhei geconsumeere alcohol is (in gram) r e Wimark factor genoem wort G het lichaamsgewicht (in kg) voorstelt β e afbraaksnelhei (in g/l/h) is en t e tij (in uren) is ie verstreken is naat geronken is. De afbraaksnelhei is persoonsgebonen (bijvoorbeel verschillen voor gelegenheisrinkers en alcoholisten mannen en vrouwen en leeftijsgebonen) hangt af van omstanigheen (bijvoorbeel wel of niet gegeten) en varieert van 0.10 tot 0.20 g/l/h. De Wimark factor is ook persoonsgebonen en hangt voornamelijk van e lichaamssamenstelling af. Gemiele waaren zijn voor mannen 0.68 met stanaareviatie en voor vrouwen 0.55 met stanaareviatie (e lagere waare voor vrouwen is te verklaren omat zij in het algemeen een hoger percentage lichaamsvet hebben an mannen en us miner lichaamsvocht). Het prouct r G is gelijk aan het verelingsvolume V.w.z. het theoretische volume waarover e alcohol zich in het lichaam kan verspreien. Verschillene methoen zijn in e literatuur beschreven om e Wimark factor of het verelingsvolume in grootheen als lichaamslengte lichaamsgewicht en leeftij uit te rukken. Seil Jensen en Alt iv geven bijvoorbeel e volgene formules: r(mannen) = G L r(vrouwen) = G L waarbij L e lichaamslengte (in cm) is Uitgaane van een proportie van 80% water in bloe hebben Watson Watson en Batt v allerlei lineaire regressieformules bepaal. Een van e formules waarin LFT staat voor leeftij in jaren is: 0.8 V (mannen) = G LFT V (vrouwen) = G Hybrie open 1-compartiment moel met 0-e ore eliminatie In praktijk uurt het even voorat genuttige alcohol zich vereelt over het lichaamsvocht. Je kunt it expliciet in e formule van het Wimark moel stoppen: bijvoorbeel BAG = D r G t 0.5 gaat uit van een tijsverschil van een half uur tussen rinken en ( ) ( ) absorptie. Een soliere methoe is e volgene: vi Stel at e opname een 1-ste ore absorptieproces is en at e afname net als in het Wimark moel lineair in e tij is an gelt ka ( t t0 ) voor het bloealcoholgehalte: C0 + ( 1 H ( t t0) e ) t waarbij C0 e BAG op tijstip t = 0 α een constante proportioneel met e hoeveelhei geconsumeere alcohol op tijstip t = 0 kae absorptiecoëfficiënt t0 e vertragingstij voor absorptie en H e Heavisie functie zijn. Deze formule kan herschreven woren als: BAG k a t Ae = + B t waarbij k a wort geschat vii op 0.08 min -1 met stanaareviatie 0.03 hetgeen overeenkomt met een halfwaaretij van 8.7 min bij rinken op een nuchtere maag. t 0 wort geschat op 1.6 minuten met stanaareviatie 0.5. Een ere manier om met e vertraage absorptie van genuttige alcohol in het lichaam moelmatig om te gaan is te veronerstellen at e absorptie van een osis D zich uitstrekt over een zeker perioe T 0 (zeg 30 minuten) en er tijens it tijsinterval een opname in het lichaamsvocht is met constante snelhei D/T 0. Wagner moel Het ere moel at het bloealcoholgehalte voorspelt is afkomstig van Wagner. viii Net als het Wimark moel is it een open 1-compartiment met it verschil at e afbraak van alcohol beschreven wort met Michaelis-Menten kinetiek. Dit betekent at na alcoholabsorptie e veranering in het bloe-alcoholgehalte gegeven wort oor e formule

3 waarbij V BAG t v = k max m BAG + BAG V het verelingsvolume (e totale hoeveelhei lichaamsvocht) km e Michaelis-Menten constante en v max e maximale afnamesnelhei zijn. In nevenstaane figuur is in het 1-compartiment moel e eliminatiefactor KL (van klaring.w.z. verwijering uit het lichaam) gebruikt ie past bij Michaelis-Menten kinetiek Als e BAG een hoge waare heeft an is e afnamesnelhei in waare nagenoeg gelijk aan e maximale afnamesnelhei ( 140mg/min) en is e grafiek van BAG tegen tij bijna een rechte lijn. De kromming in e grafiek is uielijk merkbaar wanneer e BAG e helft van e maximale afnamesnelhei bereikt. Op at moment is e BAG gelijk aan k m en eze waare wort meestal tussen 5 en 50 mg/l gekozen. Norberg 3-compartimenten moel Norberg ix heeft een semi-fysiologisch 3-compartimenten moel ontwikkel at bestaat uit het centrale compartiment waaruit alcohol verwijer wort via urine het weefselcompartiment en e lever waar alcohol afgebroken wort via Michaelis-Menten kinetiek. Zie onerstaan schema. Dit moel hout rekening met het feit at alcohol irect via een poortaer van het armkanaal naar e lever kan stromen zoat het ineens voor een al an niet groot eel geëlimineer kan woren alvorens e alcohol zich verer verspreit via e bloesomloop over het gehele lichaam en mengt met e weefselvloeistoffen. Dit zgn. eerste-oorgang metabolisme is overigens niet onomstreen. In alle onerzoeken wort geconclueer at bij normaal consumptiegerag eerste-oorgang metabolisme slechts een beperkte bijrage aan e totale alcoholafbraak levert. Uit het centrale compartiment wort alcohol parallel geëlimineer in urine volgens een 1-ste ore kinetisch proces. Tussen twee haakjes slechts een fractie van e geconsumeere alcohol (2-5%) ontsnapt onveraner het lichaam via aemhaling zweet en urine. Via e lever wort alcohol KL = v k + C past hierbij. We afgebroken volgens Michaelis-Menten kinetiek. De relatie ( ) noteren e alcoholconcentratie en het verelingsvolume in het centrale compartiment e lever en het weefselcompartiment respectievelijk met C V C V en C V. De toename van e hoeveelhei A u niet-afgebroken alcohol in e urine wort bepaal oor e eliminatiefactor KL u. De vereling van e alcohol over het centrale en weefselcompartiment wort bepaal oor e istributiefactor KL. Voor e istributie van alcohol over het centrale compartiment en e lever gebruiken we e constante Q 1. Dit alles geeft e volgene vergelijkingen voor toeiening van alcohol enkel via een infuus: C Dinfuus Vc = Q1 C + Q1 Cl KL C + KL Cw KLu C t T infuus c l l max w w m

4 Cl Cw Au Vl = Q1 C Q1 Cl KLl Cl Vw = KL C KL Cw = KLu C. t t t Hierbij is D infuus e hoeveelhei alcohol toegeien via een infuus in T infuus tijseenheen; e term Dinfuus Tinfuus in e eerste vergelijking wort gelijkgestel aan 0 als t > Tinfuus. De volgene parameterwaaren kunnen gehanteer woren: x vmax = 89 ± 18 (mg min) km = 2.9 ± 5.1(mg l) KL = 809 ± 232(ml min) Ql = 1100(ml min) KL =3.65 ± 2.04(ml min) V = 1.1(l) V = 14.5 ± 4.3 (l) V = 21.2 ± 4.4 (l) u l c w De grafische moelomgeving van Coach 6 Alle eerer beschreven wiskunige moellen kunnen omgezet woren in computermoellen. De implementatie van een wiskunig moel kent twee fasen: het specificeren van het wiskunige moel en het onerzoeken van het moel. Om met het eerste te beginnen: Coach 6 heeft een mooi grafisch interface om een moel kwalitatief te beschrijven (zie e schermafrukken in onerstaane voorbeelen). Hierin geef je op welke grootheen in het wiskunige moel een rol spelen (met onerschei tussen parameters en toestansvariabelen) hoe ze van elkaar afhangen welke formules voor grootheen gebruikt woren en welke waaren parameters hebben. Het grafische moel wort automatisch vertaal naar een stel vergelijkingen ie gebruikt woren in een computersimulatie.w.z. bij het oorrekenen van het moel. We bekijken enkele voorbeelen van afbraak van alcohol in het menselijk lichaam. We gaan stees uit van een stanaar horecaglas at ongeacht het type rank 10 gram alcohol per glas bevat. Parameterwaaren woren waar mogelijk geschat op basis van eerer vermele literatuurwaaren. Wimark computermoel We beginnen met het Wimark moel waarbij we werken met e formules van Seil Jensen en Alt voor e Wimark factor. Er gelt us na het ineens nuttigen van n rankjes: BAG n D = t BAG(0) = r(mannen) = G L t r G r(vrouwen) = G L Onerstaane schermafruk toont het grafisch moel en een run voor een gemiele Duitse man ie twee rankjes geronken heeft. De grafiek laat zien at er aan het computermoel iets schort: na ruim 2 uur wort e berekene alcoholpromillage negatief. In werkelijkhei kan it natuurlijk niet. Maar kritisch kijken naar e kwaliteit van een (computer)moel is juist iets at leerlingen moeten leren.

5 We kunnen het Wimark computermoel al iets realistisch maken oor als tijseenhei minuten te kiezen i.p.v. uren en BAG < 0 als stop-conitie te kiezen. Verer nemen we aan at niet alle rankjes in één keer genuttig woren maar met vaste tussenpozen zeg van 20 minuten. Dit wil zeggen at elke 20 minuten e waare van BAG instantaan toeneemt met D ( r G). In onerstaane schermafruk staat het grafisch moel en e grafiek van bloe-alcoholgehalte uitgezet tegen e tij voor consumptie van 6 glazen. Het grafisch moel maakt gebruik van events (e iconen met bliksemschicht als aanuiing). Hiermee kun je actie onernemen zora aan een bepaale conitie volaan wort. In nevenstaane figuur geeft het kaer aan at BAG in waare stijgt zora e teller groter wort an e tijspanne tussen twee rankjes. De teller wort an ook weer op 1 gezet zoat opnieuw e verstreken minuten getel kunnen woren. Het tweee event wort gebruikt om na te gaan wanneer alle consumpties genuttig zijn: e toename wort an gelijkgestel aan 0. De grafiek hieroner geeft aan at na 2 glazen het promillage boven e voor jongeren oner 24 jaar in het verkeer wettelijk toegestane waare van 0.2 promille komt en at e persoon in kwestie bijna rie en een half uur moet wachten na e laatste consumptie voorat het bloe-alcoholgehalte weer gezakt is oner 0.2 promille. Wagner computermoel In onerstaane schermafruk zijn we in het computermoel weer uitgegaan van een regelmatig consumptiegerag van 1 glas a funum per 20 minuten en instantane opname van alcohol in het lichaam. Het grootste eel van het vorige computermoel kan overgenomen woren behalve at e alcoholafbraak in het Wagner moel een Michaelis-Menten kinetiek volgt. We hebben e parameters v max = 150(mg/min) en k m = 25(mg/l) zoanig gekozen at it moel past bij het eerere Wimark moel. Nu zijn er geen problemen met negatieve concentraties.

6 Norberg 3-compartimenten moel Het vergelijken van uitkomsten van een moel met meetgegevens is essentieel voor e beooreling van e kwaliteit van een moel. In ons laatste computermoel gebruiken we e onerstaane gegevens van proefpersonen nr. 19 en nr. 22 in het SWOV-rapport R xi Proefpersoon 22 (vrouw 54 kg 40 jaar agelijkse rinkgewoonte) heeft net als e meeste anere proefpersonen op twee verschillene agen 72 gram pure alcohol geconsumeer in rie gelijke porties van 24 gram. Voor het consumeren van elke portie is een perioe van 25 minuten beschikbaar. Een kwartier later wort begonnen met metingen via aemanalyse apparatuur en gemeten aem-alcoholgehaltes woren omgereken naar bloe-alcoholgehaltes. Proefpersoon nr. 19 (vrouw 66 kg 20 wekelijkse rinkgewoonte) heeft maar één portie van 24 gram alcohol geconsumeer en wort an langere tij gevolg. Met e hybrie Wimark formule waarbij het verelingsvolume met behulp van e formules van Watson is vastgeleg kan het bloe-alcoholgehalte voorspel woren: D BAG = ( t 0.5) G waarbij D e hoeveelhei geconsumeere alcohol is (in gram) β e afbraaksnelhei (in g/l/h) is en t e verstreken tij (in uren) sins e alcoholconsumptie. De meetresultaten en e met e hybrie formule voorspele waaren bij e proefpersonen zijn als volgt: Ontwikkeling van BAG bij consumptie van 72 g pure alcohol oor proefpersoon nr. 22 Tijstip meting (minuten na start van rinken) Geconsumeere alcohol BAG meting BAG meting Voorspele waare met hybrie moel (β=0.175) Ontwikkeling van BAG bij consumptie van 24 g pure alcohol oor proefpersoon nr. 19 Tijstip meting (minuten na start van rinken) Geconsumeere alcohol BAG meting Voorspele waare met hybrie moel (β=0.2)

7 Met het Norberg 3-compartimenten moel hebben we niet onmiellijk een gewelige overeenstemming tussen meting en moel voor proefpersoon 19 als we uitgegaan van een opnamesnelhei van alcohol ie gelijk is aan = 0.96 g/l/min op tijstippen tussen 0 en 25 minuten en 0 aners. Zo n functie kunnen we trouwens in Coach 6 maken met e Pulse functie: Pulse( t /25). Om een betere overeenstemming tussen meting en moel te krijgen moet e inname van alcohol beter gemoelleer woren. Een oplossing is om een kleinere osis in e berekening te gebruiken alsof maar een eel van e alcoholconsumptie er echt toe oet. Met een geschikte keuze van e effectieve orale osis kan e overeenstemming sterk verbeter woren. Een anere beschrijving van e orale inname van alcohol zorgt voor een nog betere overeenstemming tussen computermoel en metingen: een vertraage absorptie volgens 1-ste ore kinetiek zoals eerer beschreven bij het hybrie moel. Dit betekent at we veronerstellen: 0 als t < t0 opnamesnelhei = ka ( t t0 ) D ka e als t t0 waarbij D e alcoholosis is k a e apbsorptiecoefficient en t 0 e vertragingstij. Onerstaane schermafruk laat zien at bij geschikte keuzes van parameters een prima resultaat behaal kan woren. We hebben hierin e inname van alcohol over e consumptietij opgeeel in 4 gelijke porties om tot een meer realistisch consumptiepatroon te komen (hier komt e Step-functie goe van pas). We gebruiken overigens in onerstaane computermoellen e notatie A c A w A l resp. A u voor e hoeveelheen alcohol in het centrale compartiment het weefselcompartiment e lever resp. e urine. Om e orale opname van alcohol in het menselijk lichaam echt goe in het moel te verwerken is een moel noig met meer compartimenten ie ook e inname van alcohol moelleren. Het Pieters moel xii en het fysiologische 5-compartimenten moel van Umulis et al xiii zijn voorbeelen uit e vakliteratuur maar ze voeren te ver om hier op in te gaan en hun Coach implementatie te beschrijven. We kijken liever tot slot nog even naar het onerstaane mooie resultaat (oor geschikte parameterwaaren te kiezen) waarin meting 1 van proefpersoon 22 vergeleken wort met het berekene resultaat van het Norberg 3-compartimenten moel. We zijn an weer terug bij ons uitgangspunt geïmplementeer in een gebruikersvrienelijke grafische moelomgeving.

8 Voor wie nog twijfelt aan e bruikbaarhei van het 3- compartimenten moel geven we in nevenstaane schermafruk e grafieken van e alcoholconcentratie in e lever het centrale compartiment en het weefselcompartiment voor een nuchter persoon van 80 kg bij oprinken van 24 gram alcohol in 20 minuten tij. Ook e grafiek van e hoeveelhei alcohol ie via urine verwijnt is te zien in het iagram. De achtergrongrafiek hoort bij gemeten ata. xiv Als rinkgerag veronerstellen we at e proefpersoon aan het begin halverwege en aan het eine van e consumptieperioe eenere eel van het glas oprinkt. i ii Lans W.E.M. (1998). A Review of Alcohol Clearance in Humans. Alcohol iii Wimark E.M.P (1932) Die theoretischen Grunlagen un ie praktische Verwenbarkeit er gerichtlich-meizinischen Alkoholbestimmung. Urba & Schwarzenberg: Berlin. iv Seil S. Jensen U. en Alt A. (2000). The calculation of bloo ethanol concentrations in males an females. Int J Legal Me v Watson P.E Watson I.D. en Batt R.D. (1980).Total boy water volumes for ault males an females estimate from simple anthropometric measurements Am J Clin Nutr 33 (1) vi Lotsof J. (2003). A Revise Pharmacokinetic Moel for Alcohol. Clin Pharmacokinet 42 (6) vii Hahn R.G. Norberg Å. en Jones A.W. (1997) Overshoot of ethanol in the bloo after rinking on an empty stomach. Alcohol & Alcoholism 32 (4) viii Wagner J.G. en Patel J.A. (1972). Variations in absorption an elimination rates of ethyl alcohol in a single subject. Res Commun Chem Pathol Pharmacol ix Norberg Å (2001). Clinical Pharmacokinetics of Intravenous Ethanol: Relationship Between the Ethanol Space an Total Boy Water. PhD thesis. Karorlinska University: Stockholm Sween. x Norberg Å. Jones A.W. Hahn R.G. en Gabrielsson J. (2003). Role of Variability in Explaining Ethanol Pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 42 (1) xi Mathijssen M.P.M en Twisk D.A.M. (2001). Opname en afbraak van alcohol in het menselijk lichaam. SWOV rapport r xii Pieters J.E. Weel M. en Schaafsma G.J (1990). Parameter estimation in a three-compartment moel for bloo alcohol curves. Alcohol & Alcoholism 25 (1) xiii Umulis D.M Gürmen N.M. Sing P. en FoglerH.S. (2005). A physiologically base moel for ethanol an acetalehye metabolism in human beings. Alcohol xiv Di Paova C. Worner T.M. Julkunen R.J.K. en Lieber C.S. (1987). Gastroenterology