Trombolytische en anticoagulante behandeling van een patiënte met recidiverende trombose van een mechanische aortaklep

Transcriptie

1 Trombolytische en anticoagulante behandeling van een patiënte met recidiverende trombose van een mechanische aortaklep Auteurs Trefwoorden N. Folkeringa en J. van der Meer fondaparinux, nadroparine, trombolyse, trombose van een mechanische aortaklep, zwangerschap Samenvatting Een 30-jarige vrouw met een mechanische aortaklepprothese ontwikkelde tijdens de zwangerschap kleptrombose met een perifere arteriële embolie, terwijl zij werd behandeld met acenocoumarol. Zij werd succesvol behandeld met urokinase, gecombineerd met en daarna gevolgd door een behandeling met nadroparine. Er volgde driemaal een recidief kleptrombose, waarvoor dezelfde behandeling werd toegepast. Het laatste recidief trad op kort nadat nadroparine was vervangen door fondaparinux in verband met huidreacties op nadroparine. De plasmaspiegels varieerden van 0,62 tot 0,78 IE anti-xa/ml. Bij een zwangerschapsduur van 31 weken werd een electieve keizersnede verricht. Het kind was gezond. Maternale complicaties bleven beperkt tot een fors buikwandhematoom na de keizersnede. In dit artikel worden de overwegingen en de wijze waarop de behandeling werd uitgevoerd, besproken. (Ned Tijdschr Hematol 2007;4:72-6) Inleiding Trombose van een mechanische hartklep vormt een levensbedreigende situatie. Vrouwen met een mechanische hartklepprothese hebben tijdens de zwangerschap een groter risico op kleptrombose (3,9%-14%). 1,2 Fysiologische veranderingen in het hemostatische en fibrinolytische systeem tijdens de zwangerschap, die resulteren in hypercoagulabiliteit, kunnen daarbij een rol spelen. Klepvervanging is dan de gangbare behandeling, maar deze gaat gepaard met een hoge mortaliteit (6%). 3 Kleptrombose wordt algemeen gehanteerd als een contra-indicatie voor een trombolytische behandeling. Tijdens de zwangerschap is deze behandeling, gezien de mogelijke maternale en foetale complicaties, reeds controversieel bij vrouwen zonder hartklepprothese. 4 In dit artikel wordt een vrouw beschreven met een aortaklepprothese (St. Jude Medical), bij wie in verband met een recidiverende kleptrombose tijdens dezelfde zwangerschap viermaal trombolytische behandeling werd toegepast. Casus Bij een 30-jarige vrouw met een congenitale aortaklepstenose werden in 1989 een valvuloplastiek en in 1998 en 2000 een valvulotomie van de aortaklep uitgevoerd. In 2004 werd de aortaklep vervangen door een klepprothese. Sindsdien werd zij behandeld met acenocoumarol (Sintrom ). In 2005 werd zij zwanger van haar eerste kind. In een vroeg stadium van de zwangerschap werd de behandeling met acenocoumarol gestaakt en startte zij een behandeling met nadroparine (Fraxiparine ) 2 dd IE anti-xa, subcutaan. Na een zwangerschapsduur van 14 weken werd de behandeling met acenocoumarol 72

2 keizersnede preconceptioneel graviditeit post partum den aangetoond. De piekgradiënt was gedaald naar 26 mmhg. De patiënte werd in goede conditie uit het ziekenhuis ontslagen en werd daarna behandeld met nadroparine (Fraxodi ) 1 dd IE anti-xa. Vanwege de patiëntvriendelijkheid werd de voorkeur gegeven aan eenmaal daags Fraxodi boven tweemaal daags Fraxiparine. Ongeveer 8 weken later (zwangerschapsduur 28 weken) werd zij opnieuw opgenomen in het ziekenhuis met pijnklachten op de borst en minder duidelijk hoorbare mechanische aortakleptonen. Met TTE werd een verhoogde piekgradiënt (90 mmhg) over de aortaklep gemeten, maar een trombus was niet zichtbaar. Aanvullend werd transoesofageale echocardiografie (TEE) verricht, waarmee wel een trombus op de aortaklep kon worden aangetoond. De opnieuw gestarte behandeling met urokinase, in combinatie met nadroparine (Fraxiparine ) 2 dd IE anti- Xa subcutaan, resulteerde na 48 uur in een volledige resolutie van het stolsel en een daling van de piekgradiënt over de aortaklep naar 28 mmhg. De bij opname gemeten anti-xa-activiteit bedroeg 0,62 IE anti-xa/ml (streefniveau 0,6-0,8 IE anti-xa/ml). De dosering van nadroparine werd verhoogd naar IE anti-xa eenmaal daags (Fraxodi ). De patiënte werd na een week ontslagen. Bij een zwangerschapsduur van ruim 30 weken werd de patiënte echter opnieuw opgenomen met een verdenking op aortakleptrombose. Met TTE werd een flutterende structuur op de aortaklepproweken+dagen (graviditeit), weken (post partum) hartkleptrombose gradiënt voor/na urokinase (mmhg) 108/26 90/28 65/38 54/ urokinase fondaparinux (mg/dag) 7,5 nadroparine (IE/dag) acenocoumarol INR 1,3 IE anti-xa/ml (plasma) 0,62 0,65 tot 0,78 Figuur 1. Klinisch beloop en behandeling van de patiënte met recidiverende trombose van een mechanische aortaklep tijdens de zwangerschap. hervat en de behandeling met nadroparine gestaakt (zie Figuur 1 op pagina 73). Enkele weken later (zwangerschapsduur ruim 19 weken) werd zij opgenomen in het Universitair Medisch Centrum Groningen in verband met een arteriële embolie in de linkerarm, die anamnestisch 6 weken eerder was opgetreden. Bij opname bleek het antistollingsniveau te laag te zijn ( International Normalised Ratio (INR) 1,3; streefniveau 3,0-4,0). Bij auscultatie van het hart waren geen mechanische kleptonen hoorbaar. Met transthoracale echocardiografie (TTE) werd een trombus op de aortaklepprothese vastgesteld. Over deze klep werd een piekgradiënt van 108 mmhg gemeten. De cardiochirurg achtte de risico s van een klepvervangingsoperatie groot, en daarom werd besloten de patiënte te behandelen met een trombolyticum. Intraveneus werd een bolus van IE/kg urokinase (Medacinase ) toegediend, gevolgd door continue intraveneuze infusie met IE/kg/ uur. Gelijktijdig werd gestart met nadroparine (2 dd IE anti-xa, subcutaan), terwijl de behandeling met acenocoumarol werd gestaakt. Vooraf werd bepaald dat als hiermee na 24 uur geen effect aantoonbaar was, alsnog zou worden overgaan tot chirurgische vervanging van de aortaklepprothese. Na 16 uur behandeling met urokinase was een bijna volledige resolutie van de trombus opgetreden. Na 41 uur werd deze behandeling gestaakt, omdat met echocardiografie geen trombus meer kon wor- 73 v o l. 4 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 these gezien. De piekgradiënt over de aortaklep was 65 mmhg. Ook nu was behandeling met urokinase gedurende 2 dagen, in combinatie met nadroparine (Fraxiparine ), succesvol. Aansluitend werd nadroparine vervangen door fondaparinux (Arixtra ) 2,5 mg 3 dd subcutaan, in verband met spuitinfiltraten en een jeukende huidafwijking. Abusievelijk werd echter tijdens de eerste 24 uur slechts 1 dosis fondaparinux toegediend. De anti-xa-spiegels tijdens de behandeling met fondaparinux varieerden daarna van 0,65 tot 0,78 IE anti-xa/ml. Reeds 3 dagen na het staken van de behandeling met urokinase ontwikkelde de patiënte het 3 e recidief van kleptrombose. De eerder genoemde behandeling met urokinase, nu in combinatie met fondaparinux, resulteerde in een volledige resolutie van de trombus na 1 dag. In overleg met de obstetrici werd enkele dagen daarna besloten een primaire keizersnede uit te voeren bij een zwangerschapsduur van ruim 31 weken. Er werd een gezonde dochter geboren. Afgezien van een fors buikwandhematoom verliep het postoperatieve beloop ongestoord. Dertien dagen na de bevalling werd zij uit het ziekenhuis ontslagen. De behandeling met fondaparinux (3 dd 2,5 mg, subcutaan) werd gedurende 3 maanden post partum gecontinueerd. Bij echocardiografische controle 6 weken en 3 maanden na de bevalling was geen trombose van de aortaklepprothese aantoonbaar en bedroeg de piekgradiënt over de aortaklep respectievelijk 24 en 30 mmhg. De behandeling met acenocoumarol werd 3 maanden post partum hervat, aanvankelijk nog geruime tijd in combinatie met fondaparinux, omdat regelmatig te lage INRwaarden werden gemeten. Bij het kind traden geen complicaties op. Bespreking Alhoewel gerandomiseerde studies ontbreken, bestaat er geen twijfel dat een mechanische hartklepprothese een indicatie vormt voor een levenslange behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA), om kleptrombose en daaraan gerelateerde cerebrale of perifere embolie te voorkomen. In een groot observationeel onderzoek was de jaarlijkse incidentie van mechanische kleptrombose 1,8 % bij patiënten zonder tromboseprofylaxe en 0,2% bij patiënten die behandeld werden met VKA. 5 Het risico op trombo-embolische complicaties bleek afhankelijk te zijn van de plaats en het type van de klepprothese. 5 In mitralispositie was de jaarlijkse incidentie van kleptrombose 2,7%, in aortapositie 1,1%. Het risico is groter bij klepprotheses van de 1 e generatie (Starr-Edwards, Björk-Shiley, Omniscience) dan bij klepprotheses van de 2 e generatie (St. Jude Medical, Duromedics, Carbomedics, ATS, Sorin-Monostrut, Medtronic Hall). 6 Afhankelijk van het risico van kleptrombose varieert het antistollingsstreefniveau met VKA: voor een aortaklepprothese van de 2 e generatie is dat niveau INR 2,5-3,5, voor een mitralisklepprothese van de 1 e generatie is dat INR 3,0-4,5. Bijkomende risicofactoren voor trombo-embolische complicaties van een mechanische klepprothese zijn leeftijd, atriumfibrilleren, linkeratriumdilatatie, hartfalen, hypertensie en diabetes mellitus. Ook tijdens de zwangerschap neemt het risico op kleptrombose toe. Deze is geassocieerd met maternale morbiditeit en mortaliteit, foetale mortaliteit en vroeggeboorte. 7 Tijdens het 1 e trimester van de zwangerschap is een behandeling met VKA gecontra-indiceerd in verband met het optreden van embryopathie (nasale hypoplasie, epifysaire stippeling en opticusatrofie). 8 Omdat laagmoleculairgewichtheparines (LMWH) de placenta niet passeren, worden deze tijdens het 1 e trimester van de zwangerschap toegepast in plaats van VKA. Dit is eveneens het geval tijdens de periode van weken, omdat het foetale en maternale bloedingsrisico kleiner is tijdens een behandeling met LMWH. Momenteel worden LMWH vaak gebruikt gedurende de gehele zwangerschap. Bij vrouwen met een mechanische klepprothese ontbreken overigens gegevens van onderzoeken waarin de effectiviteit van LMWH en VKA zijn vergeleken. Een bezwaar van de behandeling met LMWH tijdens de zwangerschap is het optreden van huidreacties (allergie, spuitinfiltraten) bij 29% van de vrouwen. 9 Als ondanks anticoagulante behandeling hartkleptrombose optreedt, komt klepvervanging in aanmerking. Tijdens de zwangerschap gaat klepvervanging gepaard met een hoge maternale (6%) en foetale mortaliteit (15-20%). 10,11 In een vroeg stadium van de zwangerschap kan afbreking hiervan worden overwogen. Zodra het kind levensvatbaar is, is een primaire keizersnede een optie. Trombolytische behandeling vormt een mogelijk alternatief voor klepvervanging. Mogelijke complicaties van deze behandeling zijn: maternale bloeding, abruptio placentae, retroplacentaire bloeding, vroeggeboorte en foetale sterfte. Uit een overzicht van meer dan 200 gepubliceerde gevallen bleek de maternale mortaliteit 1% en de foetale mortaliteit 6% te bedragen, terwijl vroeggeboorte optrad bij 6% van de zwangere vrouwen. 12 Het meren- 74

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Als tijdens de zwangerschap trombose van een mechanische hartklepprothese optreedt, is succesvolle trombolytische behandeling mogelijk. 2. Bij de keuze en dosering van het trombolyticum, evenals de duur van deze behandeling, maar ook van de anticoagulante behandeling, dienen het hiermee beoogde effect en de hieraan verbonden risico s zorgvuldig en bij herhaling te worden afgewogen. 3. Bestaande protocollen voor trombolytische behandeling, zoals bij patiënten met een hartinfarct of een longembolie, zijn in deze situatie mogelijk niet zonder meer toepasbaar. deel van deze gevallen betrof zwangere vrouwen met een grote longembolie. Slechts bij ongeveer 25 vrouwen werd deze behandeling toegepast in verband met hartkleptrombose. Meestal werd streptokinase gebruikt, minder vaak urokinase en in slechts enkele gevallen recombinant tissue-type plasminogen activator. Bij de in dit artikel beschreven patiënte trad kleptrombose op tijdens een behandeling met VKA met een te laag antistollingsniveau (INR 1,3). De kleptrombose werd gecompliceerd door een perifere arteriële embolie in de linker arm. Later volgde twee keer een recidief van de kleptrombose tijdens een behandeling met LMWH en een keer tijdens behandeling met fondaparinux, terwijl het antistollingsniveau (0,62-0,78 IE anti-xa/ml) conform de streefwaarde was. Hoewel over de toepassing van fondaparinux tijdens de zwangerschap weinig bekend is, werd voor dit geneesmiddel gekozen nadat met LMWH onacceptabele huidreacties waren opgetreden. Deze bleven uit tijdens het gebruik van fondaparinux. Een plausibele verklaring voor het recidiveren van de kleptrombose ontbreekt, alhoewel de onbedoeld te lage initiële dosering van fondaparinux gedurende 24 uur een verklaring kan zijn. Een residuale trombus, echocardiografisch na de trombolytische behandeling overigens niet aantoonbaar, werd overwogen. Om deze reden werd de behandeling met fondaparinux gedurende 3 maanden na de keizersnede gecontinueerd. Zodoende werd, tijdens een optimale (stabiele) antistollingsbehandeling, endogene trombolyse van een eventuele residuale trombus mogelijk gemaakt. De voorkeur voor fondaparinux boven acenocoumarol werd mede bepaald door informatie van de trombosedienst, waaruit bleek dat voorafgaand aan de zwangerschap geen stabiel antistollingsniveau werd gerealiseerd. De trombolytische behandeling werd 4 maal uitgevoerd met urokinase, terwijl de anticoagulante behandeling in ongewijzigde dosering werd gecontinueerd. Urokinase had de voorkeur boven streptokinase, omdat beoogd werd de trombolytische behandeling langer dan gebruikelijk voort te zetten, afhankelijk van het bereikte resultaat. Een overweging was dat de combinatie met anticoagulante behandeling dan wenselijk was, om te voorkomen dat enerzijds de trombus werd gelyseerd en anderzijds zich gelijktijdig zou uitbreiden. In het Universitair Medisch Centrum Groningen is de ervaring dat in deze situatie urokinase veiliger is dan streptokinase. Daarnaast is ineffectiviteit van streptokinase door de aanwezigheid van neutraliserende antistoffen niet uitgesloten. Deze kruisreagerende antistoffen kunnen het gevolg zijn van een eerdere streptokokkeninfectie en, bij herhaalde behandeling met streptokinase, van antistreptokinaseantistoffen. Verder kunnen, zeker bij herhaalde toediening van streptokinase, allergische reacties zoals een anafylactische shock, optreden. Koorts en flebitis zijn andere relevante bijwerkingen van streptokinase. Aangezien er over een verlengde behandeling met recombinant tissue-type plasminogen activator onvoldoende bekend is, werd van het gebruik hiervan afgezien. In de overwegingen werd meegenomen dat het bloedingsrisico tijdens de beschreven behandeling gering werd geacht, gelet op de leeftijd van de patiënte en het gegeven dat tijdens de voorafgaande behandeling met VKA geen bloedingen waren opgetreden, terwijl het antistollingsniveau toen wel adequaat was. Anderzijds had de cardiochirurg zwaarwegende argumenten 75 v o l. 4 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 tegen vervanging van de hartklepprothese. Hiertoe zou overigens alsnog worden overgegaan bij onvoldoende effect van de trombolytische behandeling. De trombolytische behandeling bleek bij herhaling effectief te zijn. Afgezien van een enkel hematoom met een diameter kleiner dan 2-3 cm, traden tijdens deze behandeling geen bloedingscomplicaties op. Wel ontwikkelde zich na de keizersnede een fors buikwandhematoom, dat werd toegeschreven aan de tijdens deze ingreep voortgezette behandeling met fondaparinux, om niet nogmaals met een recidief kleptrombose te worden geconfronteerd. Conclusie Als tijdens de zwangerschap trombose van een mechanische hartklepprothese optreedt, is succesvolle trombolytische behandeling mogelijk. Bij de keuze en dosering van het trombolyticum, evenals de duur van deze behandeling, maar ook van de anticoagulante behandeling, dienen het hiermee beoogde effect en de hieraan verbonden risico s zorgvuldig en bij herhaling te worden afgewogen. De bestaande protocollen voor trombolytische behandeling, zoals bij patiënten met een hartinfarct of een longembolie, zijn in deze situatie mogelijk niet zonder meer toepasbaar. heart valve prostheses. Circulation 1994;89: Stein PD, Alpert JS, Bussey HI, Dalen JE, Turpie AG. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest 2001;1199(1 Suppl): Sbarouni E, Oakley CM. Outcome of pregnancy in women with valve prostheses. Br Heart J 1994;71: Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2001;119(1 Suppl): Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Van der Meer J, Buller HR. High rate of skin complications due to low-molecular-weight heparins in pregnant women. J Thromb Haemost 2003;1: Weiss BM, Von Segesser LK, Alon E, Seifert B, Turina MI. Outcome of cardiovascular surgery and pregnancy: a systematic review of the period Am J Obstet Gynecol 1998;17: Pomini F, Mercogliano D, Cavalletti C, Caruso A, Pomini P. Cardiopulmonary bypass in pregnancy. Ann Thorac Surg 1996;61: Ahearn GS, Hadjiliadis D, Govert JA, Tapson VF. Massive pulmonary embolism during pregnancy successfully treated with recombinant tissue plasminogen activator: a case report and review of treatment options. Arch Intern Med 2002;162: Ontvangen 5 december 2006, geaccepteerd 5 februari C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Referenties 1. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature. Arch Intern Med 2000;160: Sbarouni E, Oakley CM. Outcome of pregnancy in women with valve prostheses. Br Heart J 1994;71: Husebye DG, Pluth JR, Piehler JM, Schaff HV, Orszulak TA, Puga FJ, et al. Reoperation on prosthetic heart valves. An analysis of risk factors in 552 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1983;86: Barbour LA. Current concepts of anticoagulant therapy in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;24: Cannegieter SC, Rosendaal FR, Briet E. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical Mw. drs. N. Folkeringa, stollingsarts Prof. dr. J. van der Meer, hematoloog Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Hematologie Hanzeplein GZ Groningen adres: n.folkeringa@og.umcg.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 76