Dr. Joachim Van Keirsbilck Maternal Intensive Care AZ Sint Jan Brugge 26/11/2015

Transcriptie

1 Rol van sflt-1- en PLGF bepalingen bij pre-eclampsie Dr. Joachim Van Keirsbilck Maternal Intensive Care AZ Sint Jan Brugge 26/11/2015

2 Pre-eclampsie Hoofdoorzaak van foetale en maternele morbiditeit en mortaliteit Incidentie: 3-5% Maternele sterfte: 42% tgv pre-eclampsie Preterme partus: 15% tgv pre-eclampsie Oorzaak van pre-eclampsie: - ongekende pathogenese - multifactorieel

3 Pre-eclampsie

4 Diagnose Pre-eclampsie HYPERTENSIE (de novo of toename voorafbestaand) Systolisch > 140 mmhg Diastolisch > 90 mmhg EN / OF PROTEINURIE (de novo of toename voorafbestaand) Ernstig > 110 mmhg > 300 mg op 24-uurs collectie > 5 gr op 24u collectie EN / OF ORGAANDYSFUNCTIE epigastrische pijn oedeem (handen, voeten, gegeneraliseerd) hoofdpijn visusstoornissen (scotomen) HELLP (hemolyse, elevated liver enzymes, low platelets) IUGR (intra-uteriene groeirestrictie) ACOG: American Congress of Obstetricians and Gynecologists ISSHP: International Society for the Sutdy of Hypertension in Pregnancy

5 Diagnose pre-eclampsie Early- onset (<34 weken zws duur) : abnormale placentatie Late-onset (>34 weken zws duur) Pathofysiologie Placentaire ischemie Minder goed aangepaste spiraal arteries Incomplete invasive van trophoblasten tgv endotheel en gladde spiercellen Placentaire oxidatieve stress/inflammatie Endotheelcel activatie/dysfunctie Blpl en thrombine activatie

6 Diagnose pre-eclampsie Doppler ae uterinae: 12w 20w Predictieve waarde Vroege pre-eclampsie (partus <34w): 90% Late pre-eclampsie: 45% (vals positieve ratio: 5%) How to record uterine artery Doppler in the first trimester. Khalil A, Nicolaides KH. Ultrasound Obstet Gynecol May Nadeel: onderzoeker afhankelijk

7 Opsporen pre-eclampsie Eerste trimester screening (12w) Maternele factoren (BMI, leeftijd, roken, voorgeschiedenis) Bloeddruk (MAP) Echografie (pulsatility index doppler a uterina) Labo (plgf, papp-a) => Predictie van 75% van pre-term pre-eclampsie en 47% van term pre-eclampsie (10% vals positieve ratio) Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at weeks gestation. Am J Obstet Gynecol Aug 19. O O Gorman, Wrigth, Syngelaki, Akolekar, Wright, Poon, Nicolaides ACOG: 1e trim screening afgeraden te lage positieve predictieve waarde gecombineerd onderzoek, echografie: onderzoeker - afhankelijk

8 Opsporen pre-eclampsie DOEL Snelle en betrouwbare test Opstarten van ondersteunende behandeling Steroïden voor foetale longrijping (Celestone 2 x 12 mg) MgSO 4 voor anti-convulsie therapie MgSO 4 voor cerebrale protectie (<30 weken ZWS-duur) Anti-hypertensieve therapie (per os, intraveneus) Observatie en bedrust

9 sflt-1 en PLGF SFlt-1: anti-angiogenic solubel mfs-like tyrosine kinase-1 receptor Productie door trofoblast Gestegen serum concentratie bij pre-eclampsie (PE) Stijging begint 5 weken voor diagnose/start van klinische diagnose van PE => Antagonist van Gunaikeai, vol20 nr7;33-36

10 sflt-1 en PLGF SFlt-1: Gunaikeai, vol20 nr7;33-36

11 sflt-1 en PLGF PLGF: Placental growth factor Inductie van proliferatie, migratie en activatie van endotheliale cellen Productie: cytotrofoblast, syncytiotrofoblast en extravilleuze trofoblast, Gedaalde serum concentratie bij PE Daling reeds vanaf weken zws-duur VEGF Vascular endothelial growth factor

12 sflt-1 en PLGF PLGF: Placental growth factor Gunaikeai, vol20 nr7;33-36

13 Studies sflt-1/plgf ratio An automated method fot the determination of the sflt- 1/PLGF ratio in the assessement of preeclampsia. S. Verlohren, A. Galindo, Am J Obstet Gynecol 2010;202:161.e1-11 Multicenter case-control studie 351 ptn: 71 ptn met PE en 280 matched ptn 595 serum stalen Doel: Prospectieve cohort study: bepalen van referentiewaarden van sflt-1 en PLGF bij 280 gezonde ptn Case-control studie: relatie van SFlt-1 en PLGF bij 71 ptn met PE en 280 gezonde ptn

14 Studies sflt-1/plgf ratio sflt-1 PE (pg/ml) Controle (pg/ml) Verlohren ± 965, ± 100,5 PLGF PE (pg/ml) Controle (pg/ml) Verlohren 76,06 ± 10,71 341,5 ± 13,57 sflt-1/plgf wkn controle Verlohren 3,8 4, wkn controle

15 Studies sflt-1/plgf ratio Cut-off waarde van 85 sflt-1/plgf ratio: sens: 82% en spec: 95% Early- onset (<34w) Sens: 89% Spec: 97% Late- onset (>34w) Sens: 74% Spec: 89%

16 Studies sflt-1/plgf ratio New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnsotic test for preeclampsia S. Verlohren, I. Herraiz, Hypertension.2014;63: Multicenter case-control studie 1149 ptn: 234 ptn met PE en 468 matched ptn 877 ptn zonder PE Doel: Prospectieve cohort study: bepalen van cutoff waarden van sflt- 1/PLGF ratio bij 877 gezonde ptn Case-control studie: cutoff waarden van SFlt-1/PLGF ratio bij 234 ptn met PE en 877 gezonde ptn

17 Studies sflt-1/plgf ratio Early- onset (<34w) Cutoff waarde van 33 Sens: 95% Spec: 94% => LR+ : 15,8 en LR-: 0,05 (95/100 correct pos PE, 188/200 correct neg PE) Cutoff waarde van 85 Sens: 88% Spec: 99,5% LR+: 176 en LR-:0,12 (199/200 correct neg PE) Combinatie cutoff waarden 33 en 85 95/100 ptn met PE correcte diagnose 5 ptn vals negatief voor PE 1/100 ptn vals pos voor PE

18 Studies sflt-1/plgf ratio Late- onset (>34-37w) Cutoff waarde van 33 Sens: 89,6% Spec: 73,1% => LR+ : 3,33 en LR-: 0,14 Cutoff waarde van 110 Sens: 58,2% Spec: 95,5% LR+: 13 en LR-:0,44 (199/200 correct neg PE) Combinatie cutoff waarden 33 en 110 Sens: 89,6% Spec: 95,5%

19 Studies sflt-1/plgf ratio Multicenter prospective clinical study to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS) M. Hund, D. Allegranza, M Schoedl, P Dilba, Hypertension.2014;63: Multicenter prospectieve, dubbel-blind studie 1273 ptn: Suggestief voor pre-eclampsie/eclampsie/hellp weken zws duur Doel: Bepalen en valideren van cutoff waarden van sflt-1/plgf ratio voor uitsluiten (<1 week) of diagnose (<4 weken) van PE. Case-control studie: cutoff waarden van SFlt-1/PLGF ratio bij 234 ptn met PE en 877 gezonde ptn

20 Studies sflt-1/plgf ratio Cutoff waarde van 38 Uitsluiten van PE binnen 1 week Diagnose van PE binnen 4 weken Neg pred waarde 99,1 94,9 Pos pred waarde 16,7 38,6 Sensitiviteit 85,7 70,3 Specificiteit 79,1 83,1 <38: gn associatie met ongunstige foetale prognose, bij hoge verhouding is wel meer risico (= maternele complicaties)

21 BESLUIT: sflt-1/plgf ratio Vrouwen MET symptomen van PE sflt-1/plgf ratio < 38: - weinig waarschijnlijk tot het ontwikkelen van PE gedurende 1 week - Onafhankelijk van zws-duur sflt-1/plgf ratio > 85 (early onset PE) en > 110 (late onset PE): - sterk suggestief voor het ontwikkelen van PE of andere vorm van placentaire insufficiëntie - Controle na 2-3 dagen: dynamiek van PE - >655 (early onset PE) en >201 (late onset PE): => partus binnen 48 u => foetale bewaking en longvoorbereiding

22 BESLUIT: sflt-1/plgf ratio Vrouwen MET symptomen van PE sflt-1/plgf ratio (early onset PE) en (late onset PE): - geen duidelijke diagnose, maar suggestief voor het ontwikkelen van PE gedurende de komende 4 weken - Controle na 1-2 weken

23 BESLUIT: sflt-1/plgf ratio Vrouwen ZONDER symptomen van PE Voorgeschiedenis van PE Abnormale dopplers ae uterinae op 20 weken zws duur Risicofactoren voor het ontwikkelen van PE (NICE-guidelines) Hoog risico: - Hypertensie in vorige zws - Chronisch nierlijden - Autoimmune aandoening: lupus of anti-fosfolipiden syndroom - Type 1 of 2 diabetes - Chronische hypertensie Matig risico: - Primigravida - > 40 jaar - Zws-interval > 10 jaar - BMI > 35 - Familiale VG pre-eclampsie - Multipele zws => Start sflt-1/plgf ratio bepaling vanaf w zws-duur

24 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 1: AP, 27jr G1P0, Afrikaanse origine Med VG: Essentiële hypertensie 29w4d: hypertensie 200/110 mmhg en proteïnurie 3+ met 24u-collectie: 5gr, geen pre-eclampsie klachten Medicatie: Trandate IV + adalat per os, MgSO 4 sflt-1/plgf ratio: 148,64 Inductie omwille van oncontroleerbare bloeddrukken

25 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 2: VL, 24 jr G1P0, Kaukasisch origine Med VG: geen 32w0d: episode van buikpijn gehad met hypertensie (adalat 3 x 20 mg), 32w2d: BD: 140/90 mmhg, controle labo: Trombocyten /L, AST 897 U/L, ALT 584 U/L, urinezuur 7,5 mg/dl, een 24u-collectie: 0,45gr, geen pre-eclampsie klachten Medicatie: Longrijping (Celestone 2 x 12 mg), MgSO 4 sflt-1/plgf ratio: 573,00 Dringende sectio

26 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 3: TC, 24jr G1P0, Kaukasische origine Med VG: geen 33w6d: hypertensie 160/100 mmhg en proteïnurie 3+ onderbuikspijn, labo: trombocyten /L, AST 164 U/L, ALT 125 U/L, urinezuur 7,6mg/dl, hyperreflexie Medicatie: Trandate per os + adalat per os, MgSO 4 sflt-1/plgf ratio: 196,77 Dringende partus gezien HELLP

27 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 4: SF, G1P0, Afrikaanse origine Med VG: Essentiële hypertensie 38w1d: hypertensie 147/94 mmhg en proteïnurie 1+ Klachten: hoofdpijn Medicatie: Trandate per os 3 x100 mg sflt-1/plgf ratio: 44,67 Inductie op 38w3d ikv pre-eclamspie

28 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 5: MC, 44 jaar G3P1, Kaukasisch origine Med VG: Lupus 35w3d: hypertensie 149/86 mmhg, gn proteïnurie =>sflt-1/plgf ratio: 8,67 37w4d: tensies wisselend: 137/84 tot 170/117 mmhg =>sflt-1/plgf ratio: 26,58 Repeat sectio op 38w2d

29 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 6: GT, 30jr G1P0, Kaukasisch origine Med VG: geen 24w3d: oligohydramnion, vermoeden van PPROM, (negatieve PROM test (ILGF-test)), geen klachten Medicatie: Tocolyse (tractocile) en longrijping (Celestone) sflt-1/plgf ratio: 3,49 Afwachtend beleid

30 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 7: DV, 29 jaar G1P0, Kaukasisch origine Med VG: essentiële hypertensie 24w4d: hypertensie waarvoor Aldomet (3 x 250 mg), 24u prot: 0,8g/24u, géén pre-eclampsie klachten Echo: intra-uteriene groeirestrictie met afwijkende dopplers, 24ucollectie: 2 gr/24u =>sflt-1/plgf ratio: 261 (25w) Partus op 25w6d

31 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 8: MC, 42 jaar G1P0, Kaukasisch origine Med VG: geen 35w5d: 2 e episode vaginaal bloedverlies, hypertensie 144/91 mmhg, proteïnurie 0,33 gr/24u, geen klachten =>sflt-1/plgf ratio: 216,84 36w1d: 170/110 mmhg, hoofdpijn, visus stoornissen, algemeen onwel zijn, helderrood bloedverlies Dringende sectio op 36wd1

32 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 9: WA, 36 jaar G2P1, Kaukasisch origine Med VG: P1 sectio op 35w ikv pre-eclampsie 34w5d: bloeddruk: 106/54, gn klachten =>sflt-1/plgf ratio: 9,47 37w0d: bloeddruk 108/65, geen klachten, 0,33 gr/24u =>sflt-1/plgf ratio: 31,83 Inductie op 40wd4

33 sflt-1/plgf ratio: voorbeelden Casus 10: OC, 36 jaar G2P1, Afrikaanse origine Med VG: P1 sectio op 26w ikv pre-eclampsie 24w4d: bloeddruk: 144/96, gn klachten: R/ 3 x 500mg Aldomet en trandate 3 x 100 mg =>sflt-1/plgf ratio: 35 25w6d: bloeddruk 144/97, hoofdpijn, nl labo =>sflt-1/plgf ratio: 198 Niet beslist tot opname maar ambulant celestone toediening (?) Sectio op 26w2d

34 Opmerkingen Beste predictieve marker voor pre-eclampsie in 2 e trim: Echo-Doppler: Pulsatility index (PI) a uterina sflt-1/plgf ratio: Ondersteunen van diagnose van pre-eclampsie Bevestiging van het verhoogd risico op pre-eclampsie (met of zonder PE klachten) Optimale voorbereiding van moeder en foetus (daling van morbiditeit en mortaliteit) Patient-specifiek opvolgingsschema (frequentie, hospitalisatie) Vnl early onset (< 34w) sflt-1/plgf ratio beïnvloedt niet beslissing tot partus PE blijft een klinische diagnose en moment van partus wordt bepaald door de kliniek!

35 Opmerkingen Bij diagnose van pre-eclampsie vs pregnancy induced hypertension, essentiële hypertensie (early onset < 34w): beslissing tot opname Bij patiënten met onderliggende aandoening waar je twijfelt over je diagnose (bv: een nefro patiënte met hypertensie en proteïnurie: DD is nefritis vs pet): differentiatie en opvolging

36 sflt-1/plgf ratio