VADEMECUM HEMATOLOGIE. Afdeling Hematologie Erasmus MC

Transcriptie

1 VADEMECUM HEMATOLOGIE Afdeling Hematologie Erasmus MC

2 ISSN no e editie e editie e editie e editie e editie 2008

3 Rotterdam, oktober 2008 Voorwoord De vijfde editie van het Vademecum Hematologie is verschenen. De afgelopen jaren hebben weer een enorme ontwikkeling binnen het vakgebied hematologie laten zien. De dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling verandert snel. Op het gebied van diagnostiek is een proces gaande van integrale diagnostiek, die is gebaseerd op nieuwe moleculaire en immunologische technieken naast de vertrouwde morfologie en histologie. Dit leidt tot nieuwe classificaties en inzicht in het beloop en de prognose van hematologische ziekten. Dankzij voortschrijdende kennis van de moleculaire pathogenese worden nieuwe therapeutische targets gedefinieerd. In de farmacotherapie leidt dit tot de ontwikkeling van nieuwe specifieke medicijnen. Zowel bij de hemato-oncologie als bij hemostase/trombose zijn diverse nieuwe medicijnen geïntroduceerd die het spectrum van de behandelingen ingrijpend veranderen. Deze ontwikkelingen zullen de komende jaren in versterkte mate doorgaan. Deze versie van het Vademecum Hematologie is geschreven vanuit het perspectief dat de hematologie steeds meer zal veranderen en dat nieuwe concepten zich zullen aandienen. De inhoud is geactualiseerd en vele nieuwe studies, protocollen en klinische richtlijnen zijn er in opgenomen. Het Vademecum kan alleen tot stand komen dankzij de gespecialiseerde inbreng vanuit de staf van internist-hematologen die elk actief hebben bijgedragen. Daarnaast hebben de afdelingen apotheek, genetica, immunologie, klinische chemie, klinische pathologie en radiotherapie meegewerkt aan de totstandkoming. De motivatie voor deze inzet komt voort uit de noodzaak om de ontwikkelingen op de voet te volgen en het klinisch beleid up to date te houden. Daarom wordt het Vademecum Hematologie tussentijds frequent geactualiseerd en wij adviseren daarom de gebruiker om de website van de afdeling hematologie Erasmus MC te raadplegen waar de meest recente versie is te zien. Ook vindt u daar hyperlinks naar HOVON studies en informatie over klinisch onderzoek: Wij wensen u veel plezier en gemak bij het gebruik van het Vademecum. De staf hematologie van het Erasmus MC

4 Verantwoording Aan het Vademecum Hematologie werd bijgedragen door de staf hematologie van het Erasmus MC: Pieter Sonneveld Bob Löwenberg Jan Cornelissen Jeanette Doorduijn Inge de Greef Frank Leebeek Kirsten van Lom Elly Lugtenburg Peter Te Boekhorst Mars van t Veer Mark Zijlmans Marieke Kruip Mojca Jongen-Lavrencic Ellen Meijer Anita Rijneveld Eric Braakman De lay-out en uitvoering werden verzorgd door : Ronald Hack Karola van Rooyen Sarah Lonergan

5

6

7 INHOUD Voorwoord... 3 DEEL 1: HEMATO-ONCOLOGIE 1.1 Acute myeloide leukemie (AML) classificatie risicogroepen definities remissie/recidief bij patiënten met AML onderzoek bij diagnose behandeling acute myeloide leukemie therapie na recidief refractaire ziekte palliatieve behandeling AML Acute lymfoblasten leukemie (ALL) immunologische classificatie van acute leukemieën, vlgs SIHON lymfatische differentiatie antigene markers B/T cel maligniteiten, volgens laboratorium immunologie ERASMUS MC behandeling ALL behandeling ALL bij adolescenten en jong volwassenen < 40 jaar behandeling ALL bij volwassenen > 40 jaar Myelodysplastisch syndroom (MDS) morfologische kenmerken bij myelodysplasie onderzoek bij diagnose classificatie van myelodysplastische syndromen risico-classificatie volgens IPSS behandeling Myeloproliferatieve aandoeningen polycythemia vera (PV) essentiële trombocytemie (ET) idiopathische myelofibrose differentiaal diagnose bij myeloproliferatieve syndromen Chronische myeloide leukemie (CML) onderzoek classificatie therapie definities Chronische lymfatische leukemie (CLL) diagnostische criteria prognostische factoren classificatie onderzoek behandelingsindicatie primaire behandeling vervolgbehandeling... 70

8 1.7 Pro-lymfocyten leukemie (PLL) criteria onderzoek behandeling Hairy cell leukemie (HCL) criteria onderzoek behandeling atypische Hairy cell leukemieën behandeling atypische Hairy cell leukemieën Non Hodgkin lymfomen (NHL) classificatie Non-Hodgkin lymfomen stagering indeling risicogroepen diagnostisch onderzoek respons criteria (buiten protocollair) voor NHL volgens International Workshop behandelingsoverzicht, samenvatting folliculair lymfoom, graad I-II marginale zone lymfoom van mucosa-associated tissue (MALT) lymfoplasmacytoid lymfoom (LPL) behandeling van diffuus grootcellig B-cel lymfoom behandeling van mantelcellymfoom behandeling van perifeer T-cel lymfoom behandeling van Burkitt lymfoom centraal zenuwstelsel lymfoom profylactische behandeling bij hoog risico op CZS lokalisatie NHL primair cutaan lymfoom post-transplantatie lymfoom Hodgkin lymfoom classificatie stagering (Ann Arbor) prognose diagnostisch onderzoek behandeling follow-up en nacontrole Maligne plasmacel ziekten indeling onderzoek respons criteria beleid en behandeling Amyloidose onderzoek behandeling Stamceltransplantatie algemeen indicaties stamceltransplantatie (SCT)

9

10 DEEL 3: HEMOSTASE EN TROMBOSE 3.1 Fysiologie van de bloedstolling Laboratoriumonderzoek Hemorragische diathese stoornissen in de primaire hemostase ziekte van Von Willebrand (aangeboren) verworven ziekte van Von Willebrand overige stoornissen in de primaire hemostase Stoornissen in de secundaire hemostase hemofilie hemofilie A en B overige erfelijke stollingsfactor deficiënties verworven hemofilie/remmer tegen F.VIII of IX Verworven afwijkingen secundaire hemostase Stoornissen van de fibrinolyse Overige stollingsafwijkingen diffuse intravasale stolling (DIS, DIC) transfusiebeleid en stollingscorrectie bij massaal bloedverlies Etiologie en risicofactoren veneuze trombo-embolie (VTE) Profylaxe VTE inleiding VTE profylaxe bij chirurgische patiënten VTE profylaxe bij chirurgische patiënten die reeds anticoagulantia gebruiken VTE profylaxe bij niet-chirurgische patiënten niet-medicamenteuze profylaxe van VTE Diagnostiek van veneuze trombo-embolie (VTE) diepe veneuze trombose longembolie (LE) Behandeling VTE medicamenteuze behandeling mechanische behandeling VTE Posttrombotisch syndroom (PTS) Antifosfolipiden syndroom Budd Chiari syndroom en vena porta trombose trombolyse bij Budd Chiari syndroom en vena porta trombose Hyperhomocysteïnemie DEEL 4: TRANSFUSIEBELEID 4.1 Indicaties van de verschillende bloedprodukten Veiligheid van bloedprodukten Bewaarcondities Richtlijnen bij het aanvragen Compatibiliteitsonderzoek van erytrocytenconcentraten Toediening

11 4.7 Autologe bloedtransfusie Transfusie-indicaties bij acute anemie acute anemie zonder comorbiditeit acute anemie met comorbiditeit Transfusie-indicatie bij chronische anemie Beleid bij grote bloedingen Trombocytentransfusie Preventie immunisatie door erytrocytenantigenen Jehovah s getuigen en bloedtransfusie Algemene maatregelen bij acute transfusiereacties Soorten transfusiereacties temperatuurstijging/niet-hemolytische koortsreactie acute hemolytische transfusiereacties vertraagde hemolytische transfusiereacties allergische reacties reacties door gecontamineerd bloed transfusion related acute lung injury (TRALI) Graft versus Host Disease door bloedtransfusie (TA-GvHD) post-transfusie purpura transfusiehemosiderose bloedoverdraagbare virale en parasitaire infectieziekten Classificatie transfusiereacties Handleiding transfusie problematiek buiten kantooruren diagnostisch pakket buiten kantooruren DEEL 5: INFECTIE DIAGNOSTIEK EN BELEID 5 Infectie diagnostiek en antibiotica beleid Profylaxe standaard selectieve profylaxe kweken selectieve profylaxe penicilline profylaxe selectieve profylaxe bij VAD, TAD, PAD en CAD kuren INH profylaxe streptokokkenprofylaxe bij ingrepen endocarditis profylaxe Lamivudine profylaxe Diagnostiek en behandeling neutropene koorts diagnostiek bij koorts (temp. > 38.2 C) schema voor antibiotica behandeling bij koorts tijdens neutropenie behandeling coagulase negatieve staphylococcen (CNS) en/of Hickman infectie geïnfecteerde thrombus beleid bij typhlitis Diagnostiek en behandeling schimmelinfectie diagnostiek schimmelinfectie invasieve aspergillose

12 5.3.3 Voriconazol definities invasieve aspergillose Candidiasis candidemie chronische gedissemineerde candidiasis zygomycose (mucormycose) Vaccinatie bij splenectomie Virale infecties DEEL 6: OVERIGE RICHTLIJNEN EN REFERENTIEWAARDEN 6.1 Algemene richtlijnen chemotherapie oncolytica uraatprofylaxe voorschriften voor de behandeling van extravasaties maatregelen bij huidbesmetting of oogbesmetting Richtlijnen radiotherapie bij hematologische aandoeningen Formularium hematologie analgetica hypnotica anxiolytica anti-emetica middelen bij peptische aandoeningen laxantia calciumregulerende middelen corticosteroïden Nomogrammen en formules P.A.-diagnostiek Voedingsbeleid Fertiliteit Immunologische fenotypering (EGIL en SIHON) Cytogenetica Cytochemische kleuringen Referentiewaarden laboratoria hemostase hematologische cytologie centrumlokatie klinische chemie & hematologie/akc WHO-performance status Tekstboeken Hematologie DEEL 7: TELEFOONLIJSTEN 7.1 Telefoonlijst Erasmus MC Consultenzoemers en interne nummers (selectie) Telefoonnummers ziekenhuizen

13

14

15 DEEL 1: HEMATO-ONCOLOGIE

16

17 1.1 ACUTE MYELOIDE LEUKEMIE (AML) Naast morfologie zijn immunofenotypering en cytogenetische en/of moleculaire onderzoeken essentieel voor de juiste classificatie en indeling in risicogroepen van patiënten met AML CLASSIFICATIE WHO classificatie voor acute myeloide leukemie WHO code Definition AML: 20% myeloblasts in blood or in bone marrow Abnormal promyelocytes in acute promyelocytic leukaemia, promonocytes in AML with monocytic differentiation and megakaryoblasts in acute megakaryocytic leukaemia are considered blast equivalents First, AML should be classified as AML with recurrent cytogenetic abnormalities. If this is not applicable the leukaemia is classified as AML with multilineage dysplasia or therapy related and if this subtype is also not applicable as AML not otherwise categorised. Category Subcategory and short description 9896 Acute myeloid AML with t(8;21)(q22;q22);(aml/eto)* 9871 leukaemia with recurrent genetic AML with inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22); (CBFß/MYH11)* 9866 abnormalities Acute promyelocytic leukaemia; AML with t(15;17)(q22;q12)(pml/rar ) and cytogenetic variants 9897 AML with 11q23 (MLL) abnormalities 9895 Acute myeloid leukaemia with multilineage dysplasia Dysplasia should be present in 50% of 2 or more cell lineages 9920 Acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndromes, therapyrelated Acute myeloid leukaemia not otherwise categorized: 9872 AML minimally differentiated 9873 AML without maturation Alkylating agent-related Topoisomerase type II inhibitor-related Other types These types of AML and MDS may be classified if appropiate in a specific morphologic or genetic category with the qualifying term therapy related 3% of blasts positive for Sudan Black B or myeloperoxidase at least one of the following myeloid markers present: CD13, CD33, CD117 in absence of lymphoid markers CD3, CD22 and CD79a Blasts 90% of bone marrow nonerythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells) >3% of blasts positive for Sudan Black B or myeloperoxidase At least two of the following myelomonocytic markers present: CD13, CD33, CD117 and/or MPO 9874 AML with maturation 10% maturing granulocytic cells in the bone marrow (i.e. promyelocytes, myelocytes and mature neutrophils) < 20% bone marrow monocytes 17

18 9867 Acute myelomonocytic leukaemia 9891 Acute monoblastic and monocytic leukaemia 9840 Acute erytroid leukaemia 9910 Acute megakaryoblastic leukaemia 9870 Acute basophilic leukaemia 9931 Acute panmyelosis with myelofibrosis 20% neutrophils and precursors of marrow cells 20% monocytes and precursors of marrow cells 80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes Erythroleukaemia (erythroid/myeloid) Erythroblasts: 50% of bone marrow cells Blasts: 20% of the bone marrow nonerythroid cells Pure erythroid leukaemia Erythroblasts: > 80% of bone marrow cells No evidence of a significant myeloblastic component 50% of the blasts are of megakaryocytic lineage Blasts express CD41 and/or CD61 Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis Involves all the major myeloid cell lines, i.e. the granulocytes, erythroid cells and megakaryocytes % of blasts and micromegakaryoblasts is variably increased -No or minimal splenomegaly 9930 Myeloid sarcoma Tumour mass of myeloblasts or immature myeloid cells occuring in an extramedullary site or in bone 9801 Acute leukaemias of ambiguous lineage Undifferentiated acute leukaemia Blasts lack markers considered specific for a given lineage 9805 including CD79a, CD22, CD3 and MPO Bilineal acute leukaemia Leukaemia with a dual population of blasts with each population expressing markers of a distinct lineage, i.e. myeloid and lymphoid or B and T Biphenotypic acute leukaemia Blasts coexpress myeloid and T or B lineage specific antigens or concurrent B and T lineage antigens *Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML 18

19 Immunofenotypering van AML Schema myeloïde markers zoals opgesteld door laboratorium immunologie van het Erasmus MC: SCHEMA TOEVOEGEN (ZIE PRINT) 19

20 Bepaling van MRD met behulp van 4-kleuren Flowcytometrie, FISH en Moleculaire diagnostiek bij patiënten met AML Doelgroep: alle patiënten met AML behandeld in studieverband: HOVON-92 en HOVON-81 MRD bepaling met behulp van: 1. Leukemia Associated Phenotype (LAP) 2. Numerieke cytogenetische afwijking, geschikt voor follow-up. 3. Moleculaire marker Beenmerg en bloed Diagnose Dag 30/voor start kuur 2 Voor start kuur 3 of allo/auto SCT FU 3 maanden na start kuur 3 of auto of allo SCT FU 8 en 12 maanden (1 e jaar) FU iedere 6 maanden 2 e jaar Bij (verdenking) relapse Immunologie X X X X X Cytogenetica X X 1) X 1) X 1) X Moleculaire analyse Gen expressie profiel Cryopreservatie (leukemiebank) X X 1) X 1) X 1) X 1) X 1) X 1) X X X X X X X 1) bij cytogenetische en/of moleculaire afwijkingen 20

21 1.1.2 RISICOGROEPEN Risk Good GR1 GR2 GR3 GR4 Intermediate IR1 IR2 Poor PR1 PR2 PR3 Very Poor VPR1 VPR2 VPR3 Definition t(8;21) or AML1-ETO, WBC < 20 inv16/t(16;16) or CBFB-MYH11 MK-, CEBPA+ MK-, FLT3ITD-/NMP1+, CRe t(8;21) or AML-ETO, WBC > 20 CN X Y, WBC < 100, CRe CN X Y, WBC < 100, not CRe CN X Y, WBC > 100 CA, non CBF, MK-, no abn3q26, EVI1- Non CBF, MK+ Non CBF, abn3q26 Non CBF, EVI1+ - If cytogenetics unknown, consider as CN - Monosomal Karyotype (MK) refers to AML with 2 or more autosomal monosomies or a single autosomal monosomy in the presence of one or more structural cytogenetic abnormalities - CBF refers to the core-binding factor leukemias which include AMLs with cytogenetic abnormality t(8;21)(q22;q22) or the AML1-ETO fusion gene and the cytogenetic abnormalities inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22) or the related fusion gene CBFB- MYH11. - CN: cytogenetically normal; CA: cytogenetically abnormal; MK-: monosomy index negative; MK+: monosomy index positive. - CRe: attainment of early CR, ie after cycle I - EVI1+ refers to high EVI1 mrna expression - FLT3-ITD-/NPM1+ : Fms-like tyrosine kinase receptor internal tandem duplications (FLT3- ITD) and nucleophosmin-1 (NPM1) mutations often go together as dual genetic anomalies in the same AML. AMLs being FLT3-ITD mutant negative (FLT3ITD-) but NPM1 mutant positive (NPM1+) are considered good risk (GR) - To exclude ambiguities in the classification patients should be classified in the following hierarchical order: first patients with CBF abnormalities in GR1, GR2 or IR1, of the remaining patients the MK+ patients in VPR1, followed by the abn3q26 patients in VPR2 subsequently the CEBPA+ patients in GR3 and the FLT3ITD-/NPM1+ patients in GR4, subsequently the EVI1+ patients in VPR3. The remaining patients are classified in IR2, PR1, PR2 and PR3 21

22 1.1.3 DEFINITIES REMISSIE/RECIDIEF BIJ PATIENTEN MET AML HOVON-AML/MDS response criteria (gebaseerd op de International Working Group Criteria) 1.1 Morfologische status: géén leukemie (beenmerg in remissie) Beenmerg met vlokjes en tenminste 200 kernhoudende cellen, < 5% blasten, geen Auerse staafjes. Geen extramedullaire lokalisaties. In het geval van een biopt, wanneer er geen vlokjes in het aspiraat zitten, mogen er geen groepjes blasten worden gezien. 1.1.a Complete hematologische remissie (CR) Morfologisch géén leukemie in beenmerguitstrijkje en neutrofielen > 1x10 9 /L en trombocyten > 100 x 10 9 /L (tenminste 72 uur na de laatste transfusie). (De aanwezigheid van < 5 % blasten in het perifere bloed is toegestaan) 1.1.b Morfologisch complete remissie met onvolledig herstel van bloedwaarden (Cri) Cri houdt in: morfologisch géén leukemie (beenmerg) maar onvolledig herstel van neutrofielen (< 1 x 10 9 /L) en/of trombocyten (< 100 x 10 9 /L). 1.1.c Cytogenetische remissie Dit criterium wordt alleen toegepast in het geval van cytogenetische afwijkingen bij diagnose en houdt in: verdwijnen van alle cytogenetische afwijkingen in een beenmerg karyotype analyse van tenminste 20 metafasen. 1.2 Partiële remissie Neutrofielen > 1 x 10 9 /L en trombocyten > 100 x 10 9 /L (tenminste 72 uur na de laatste transfusie). In het beenmerg moeten blasten tenminste 50% zijn afgenomen en een waarde van 5 tot 25 % bereiken. In het geval van blasten < 5 % met aanwezigheid van Auerse staafjes is er eveneens sprake van een PR. 2 Falen van behandeling Patiënten die geen CR (fase 3) of PR (fase 1-2) bereiken na inductie worden geclassificeerd aan de hand van onderstaande criteria: 2.1 Refractaire ziekte De leukemie persisteert in het bloed of het beenmerg of in een extramedullaire lokalisatie. Persistente leukemie kan alleen worden vastgesteld > 7 dagen na de laatste dosis van cyclus I 2.2 Aplastisch overlijden Overlijden met cytopenie en beenmerg aplasie zonder aanwijzingen voor actieve leukemie > 7 dagen na de laatste dosis van cyclus I. 22

23 2.3 Onbepaalde oorzaak - Overlijden < 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie - Overlijden > 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie. Geen aanwijzingen voor leukemie in het meest recente bloeduitstrijkje. Geen beenmergevaluatie beschikbaar - Overlijden tijdens de eerste cyclus chemotherapie 3. Recidief Recidief na complete remissie is gedefinieerd als: - Terugkeer van blasten in beenmerg > 5 % (uitgezonderd toegenomen aantallen blasten bij regenererend beenmerg) - Terugkeer van leukemische blasten in het bloed - Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie - Terugkeer van karakteristieke morfologische dysplastische kenmerken als bij diagnose - Terugkeer van Auerse staafjes Opmerking: Na recente chemotherapie en zonder circulerende blasten: wanneer het beenmerg 5-15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of myeloïde regeneratie. Bovenstaande is van toepassing op evaluaties van cyclus I of cyclus II wanneer er voorheen nog geen complete remissie is vastgesteld ONDERZOEK BIJ DIAGNOSE - BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten) - chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, GT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose) - bloedgroep, rhesus, directe Coombs - diffuse intravasale stolling pakket - beenmerg: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek, cytogenetica, cryopreservatie (transplantatielab) - bloed: heparinebloed en serum voor cryopreservatie (transplantatielab) - botbiopt op indicatie - liquorpunctie op indicatie - virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-hbc, anti-hcv, anti-hiv, anti-htlv-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2) - toxoplasmaserologie, luesserologie - urine algemeen onderzoek - Mantoux - ECG - allo-antistoffen tegen trombocyten - HLA-typering patiënt klasse I 23

24 - HLA-typering klasse II op indicatie - HLA-typering familie op indicatie - X-thorax, X-OPG, X-sinus - echo-bovenbuik (lever, milt in cm) - CT-thorax/abdomen op indicatie - ejectie-fractie (MUGA-scan) - longfunctie op indicatie - consult KNO - plaatsen Hickman-katheter - sperma cryopreservatie op indicatie - zwangerschaptest op indicatie. NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek BEHANDELING ACUTE MYELOIDE LEUKEMIE Altijd leukaferese en/of hydroxyureum indien: - klinische symptomen van leukostase en/of - leukocyten > 100x 10 9 /l. N.B.: volledig beenmergonderzoek vòòr start hydroxyureum Initiële therapie: De behandeling van een nieuw gediagnostiseerde AML onderscheidt twee fasen: - remissie-inductie - consolidatie. A. Remissie-inductie: Inductietherapie nieuwe AML/APL: Leeftijd Behandeling AML 18 t/m 65 jr HOVON 92 AML 66 jr en ouder HOVON 81 APL 18 t/m 75 jr HOVON 79 24

25 B. Consolidatie: Patiënten die een complete remissie bereiken met inductietherapie komen in aanmerking voor consolidatietherapie. Consolidatie-therapie voor AML, in CR1: Leeftijd Risicogroep Behandeling 18 t/m 65 jr Laag Conventionele kuur Intermediair 18 t/m 40 jr: allo sib SCT 41 t/m 65 jr: allo sib RIC SCT Hoog en Zeer Hoog Indien geen sib-donor: auto SCT; indien niet mogelijk: conventionele kuur; buiten protocol: idem 18 t/m 40 jr: allo SCT (sib, MUD, navelstrengdonor) 41 t/m 65 jr: allo RIC SCT (sib, MUD, navelstrengdonor) Indien geen donor: auto SCT, indien niet mogelijk: conventionele kuur; buiten protocol: idem Consolidatie-therapie voor APL: HOVON AML, patiënten 18 t/m 65 jaar Hovon-92: Randomized study to assess the added value of Laromustine in combination with standard remission-induction chemotherapy in patients aged years with previously untreated acute myeloid leukaemia (AML) or myelodysplasia (MDS) (RAEB with IPSS > 1.5) Inclusie criteria: - leeftijd 18 t/m 65 jaar - patiënten met een door cytopathologie bevestigde diagnose AML volgens de WHO classificatie (met uitzondering van acute promyelocyten leukemie) of - patiënten met refractaire anemie met toename blasten (RAEB) en IPSS > 1.5 of - patiënten met therapie-gerelateerde AML/RAEB of - patiënten met bifenotypische leukemie. - WHO performance status 0,1,2 - schriftelijk informed consent. Exclusie criteria: - Gedurende deel A van de studie: patiënten met een laag risico AML, indien al bekend bij randomisatie, worden uitgesloten van randomisatie en worden behandeld volgens de controle arm. - voorgaande behandeling van AML of RAEB, behalve met hydroxyureum - gestoorde lever- of nierfunctie, tenzij veroorzaakt door AML orgaaninfiltratie, gedefinieerd door: 25

26 - ALAT en/of ASAT > 3 x bovengrens normaalwaarde - bilirubine > 3 x bovengrens normaal waarde - serum kreatinine > 3 x bovengrens normaal waarde (na adequate rehydratie) - voortdurende ernstige en/of oncontroleerbare aandoening (b.v. ontregelde diabetes, infectie, hypertensie, longaandoeningen etc) - cardiale dysfunctie: - myocardinfarct binnen 6 maanden van begin van studie of - verminderde linker ventrikelfunctie met ejectiefractie < 50% gemeten met MUGA scan of echocardiogram (andere meetmethode voor hartfunctie is toegestaan) - onstabiele angina pectoris - onstabiele hartritmestoornissen - vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. - niet kunnen onderbreken van behandeling met Disulfiram (Antabus ) of metronidazol (Flagyl ) - niet willen of niet kunnen gebruiken van effectieve anticonceptiemiddelen 26

27 HOVON 92 STUDIE Arm A Induction cycle I Ida: 12 mg/m 2, day 1, 2, 3 Ara- C: 200 mg/m 2, day 1-7 R Arm B Ida: 12 mg/m 2, day 1, 2, 3 Ara- C: 200 mg/m 2, day 1-7 Laromustine: assigned dose, day 2 Poor risk in CR with donor Yes Induction cycle II No No Amsa: 120 mg/m 2, day 4, 5, 6 Ara- C: 1000 mg/m 2, 3 hrs inf, q 12 hrs (x12), days 1-6 Amsa: 120 mg/m 2, day 4, 5, 6 Ara- C: 1000 mg/m 2, 3 hrs inf, q 12 hrs (x12), days 1-6 Laromustine: assigned dose, day 2 Off protocol No CR PR with donor CR PBSC Mobilization* Good risk or not eligible for SCT Intermediate risk with sibling donor Poor risk with donor Cycle III No autosct possible No allosct possible Mitoxantrone: 10 mg/m 2, days 1-5 Etoposide: 100 mg/m 2, days 1-5 Bu/Cy + auto PBSCT AlloSCT Off protocol Off protocol * unless known as good risk or to proceed to AlloSCT 27

28 AML, patiënten vanaf 65 jaar HOVON 81: A Phase II multicenter study to assess the tolerability and efficacy of the addition of Bevacizumab to standard induction therapy in AML and high risk MDS above 60 years. Inclusie criteria: - leeftijd 61 jaar en ouder - patiënten met een morfologisch bevestigde diagnose van: a. AML (M0-M2 en M4-M7) b. refractaire anemie met excess van blasten (RAEB) of refractaire anemie met excess van blasten in transformatie (RAEB-t) met IPSS score > 1,5 - secundaire AML na voorafgaand myelodysplasie (van tenminste 4 maanden duur). - SGOT (ALAT) en SGPT (ASAT) 1,5 x bovengrens normaalwaarde - totaal bilirubine 1,5 x bovengrens normaalwaarde - serum kreatinine 1,5 x bovengrens normaalwaarde - proteinurie bij aanvang studie: urine dipstick < 2+. Bij patiënten bij wie op deze wijze proteinurie > 2+ is vastgesteld, moet met een 24-uurs urineverzameling < 1 gram eiwit/24 uur worden aangetoond. - WHO performance status 0,1,2 - schriftelijk informed consent. Exclusie criteria: - patiënten die reeds behandeld zijn voor AML - patiënten met een andere maligniteit dan AML in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van curatief behandeld basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom en cervix carcinoma-in-situ - oncontroleerbare hypertensie - klinisch significante (actieve) cardiovasculaire aandoeningen, zoals cerebrovasculaire accidenten (< 6 maanden voor randomisatie), myocardinfarct (< 6 maanden voor randomisatie), onstabiele angina pectoris, decompensatio cordis New York Heart Association (NYHC) graad II of hoger, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie, verminderde linker ventrikel ejectiefractie < 50% gemeten met MUGA scan of echocardiogram - patiënten waar therapieontrouw is opgetreden of te verwachten is. - patiënten met seniele dementie, geestelijke beperkingen of andere psychiatrische stoornissen die de patiënt belemmeren informed consent te geven - patiënten met enig andere ernstige bijkomende ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname aan de studie in gevaar kunnen brengen - grote chirurgische ingrepen, open biopten, of significante traumatische verwondingen in de 28 dagen voor aanvang van de studie, of te verwachten noodzakelijke grote chirurgische ingrepen gedurende het verloop van de studie - een ernstige niet-helende wond, ulcus of botbreuk - patiënten met bloedingsneiging of stollingsstoornis - patiënten bekend met allergie voor eiwitten van ovariumcellen van de Chinese hamster of andere recombinant humane of gehumaniseerde antilichamen of voor hulpstoffen van bevacizumab, of voor één van de cytostatica van deze studie. 28

29 HOVON-81 29

30 APL HOVON 79 Remission Induction with ATRA + Idarubicin. Risk-adapted consolidation with ATRA and Anthracycline-based chemotherapy (Idarubicin/Mitoxantrone) with addition of Ara-C for high-risk patients. Maintenance therapy with ATRA + low dose chemotherapy (Methotrexate + Mercaptopurine). Inclusie criteria: - leeftijd jaar - ECOG performance status 0,1,2,3 - morfologische diagnose APL (FAB M3 of M3 variant) alsmede patiënten zonder typische morfologie maar positief voor PML-RAR. - genetische diagnose: chromosoom afwijking t(15;17) aangetoond met conventionele karyotypering, PML-RAR aangetoond met RT-PCR of FISH, typisch microspeckle patroon met PML kleuring. Vanzelfsprekend kunnen uitslagen van deze onderzoeken beschikbaar komen nadat al begonnen is met de behandeling op basis van de voorlopige morfologische diagnose. Exclusie criteria: - afwezigheid PML-RAR - systemische behandeling voor APL met cytotoxische chemotherapie en vitamine A. Voorafgaande behandeling met corticosteroiden, hydroxyureum of leukopheresis is wel toegestaan. - Behandeling met chemotherapie of radiotherapie voor een andere maligniteit - Aanwezigheid van een andere maligniteit - ernstige psychiatrische aandoeningen - HIV positief - Contra-indicatie voor intensieve chemotherapie, met name voor anthracyclines. - Serum creatinine > 250 μmol/l (> 2,5 mg/dl) - Bilirubine, alkalische fosfatase of SGOT > 3 x bovengrens normaalwaarde - Positieve zwangerschapstest 30

31 HOVON 79 PETHEMA/HOVON LPA2005 Protocol PML/RAR positive APL Induction therapy (AIDA) IDA 12 mg/m 2 /d days 2, 4, 6, 8 (>70 years only days 2, 4, 6) ATRA 45 mg/m 2 /d day 1 until CR Dexamethasone 2.5mg/m 2 /12 h x 15 days (if WBC >5x10 9 /L) Consolidation therapy (Risk-adapted) Intermediate Low risk risk (WBC 10x10 9 /L Platelets > 40x10 9 /L) Intermediate Risk (WBC 10x10 9 /L Platelets 40x10 9 /L) 60 Y High Risk (WBC > 10x10 9 /L) <60 Y IDA 5 mg/m 2 /d (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m 2 /d x15 MTZ 10mg/m 2 /d (days 1,2,3) ATRA 45mg/m 2 /d x15 IDA 12mg/m 2 /d (day 1) ATRA 45 mg/m 2 /d x 15 IDA 7 mg/m 2 /d (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m 2 /d x15 MTZ 10mg/m 2 /d (days 1,2,3) ATRA 45mg/m 2 /d x15 IDA 12mg/m 2 /d (day 1,2) ATRA 45 mg/m 2 /d x 15 IDA 5 mg/m 2 /d (days 1,2,3,4) Ara-C 1000 mg/m 2 /d (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m 2 /d x15 MTZ 10mg/m 2 /d (days1,2,3,4,5) ATRA 45mg/m 2 /d x15 IDA 12mg/m 2 /d (day 1) Ara-C 150mg/m 2 /8 h (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m 2 /d x15 2 years Maintenance therapy ATRA 45mg/m 2 /d x 15 (every 3 months) Methotrexate 15mg/m 2 /d (weekly) 6-Mercaptopurine 50 mg/m 2 /d Note: In patients aged <20 years, the ATRA dose will be reduced to 25mg/m 2 /day fractionated into 2 doses 31

32 1.1.6 THERAPIE NA RECIDIEF Beslissen over keuze van therapie afhankelijk van risicofactoren (leeftijd, risicoindeling leukemie, voorafgaande transplantatie, duur van de remissie voorafgaande aan het recidief, comorbiditeit, eerdere complicaties). Zie ook de zogenaamde Breems Score (tabellen op volgende pagina) De therapeutische mogelijkheden behelzen: - reïnductie chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie - Donor lymfocyten infusie (DLI) bij recidief in een tevoren getransplanteerde patiënt. - fase I-II studies - palliatieve behandeling Recidief na een eerdere complete remissie (1) Bij recidief van cytogenetisch of moleculair good risk AML : Opnieuw remissie-inductie chemotherapie en in geval van een nieuwe CR- allogene SCT mits leeftijd <65 jr (2) Bij recidief van Intermediate Risk AML mits leeftijd <65 jr, geen eerdere allosct, voorafgaande remissieduur van tenminste 6 mnd, interval t.o.v. eventuele voorafgaande auto SCT van tenminste 6 mnd: Opnieuw remissie-inductie chemotherapie en -in geval van een nieuwe CR- allogene SCT. (3) In overige gevallen van recidief: onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studies (4) Indien er geen passende Fase I-II studie beschikbaar is of eventueel patiënt de mogelijkheid van Fase I-II studie afwijst: palliatieve behandeling Recidief na allogene SCT (1) Geen hernieuwde remissie-inductie chemotherapie maar overweeg de mogelijkheid van DLI, mits geen actieve GvHD en relapse niet binnen 6 mnd na allosct (2) Onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studie 32

33 Prognostic score for AML in first relapse (age: years): Prognostic factor Points RFI = Relapse free interval from first CR Longer than 18 months 0 7 to 18 months 3 6 months or shorter 5 CYT = cytogenetics at diagnosis t(16;16)* or inv(16)* 0 t(8;21)* 3 Other 5 AGE = age at first relapse 35 years or younger 0 36 to 45 years 1 Older than 45 years 2 SCT = SCT before first relapse No SCT 0 Previous SCT (autologous or allogeneic) 2 CR, complete remission; SCT, stem cell transplantation. * with or without additional cytogenetic abnormalities. normal, intermediate, unfavorable and unknown cytogenetics. Prognostic score = RFI+CYT+AGE+SCT (range: 0-14) Characteristics of the three prognostic groups A C 667 patients with AML in Prognostic Overall survival,%(se) first relapse score, range One-year Five-year Favorable risk group A (6) 46 (8) Intermediate risk group B (4) 18 (4) Poor risk group C (2) 4 (1) Reference: Breems D, Van Putten W, Huijgens P, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. JCO 2005; 23:

34 Recidief APL Behandeling met arseentrioxide (ATO) - Inductiekuur 0.15 mg/kg/dag, 7 dagen per week, i.v. 1-2 uurs infuus tot morfologisch CR, met maximum van 60 dagen. (CR = neutro s >1500/ l, platelets >100000/ l in perifeer bloed, blasten + promyelocyten <5% in BM. (BM aspiraat verrichten als criteria voor CR in perifeer bloed zijn bereikt, op dg 60 van ATO, of eerder als nodig). Indien na 60 dgn geen morfologisch CR: combinatietherapie van ATO, ATRA en/of chemotherapie (bijv hoge dosis cytarabine) - Consolidatiekuur 0.15 mg/kg/dag i.v., 5 dgn/wk, 5 wk (start na 4 weken na einde inductie-kuur) - Vervolgbehandeling afhankelijk van PCR na consolidatiekuur. PCR positief : 2 e consolidatiekuur. Nadien PCR positief: overweeg eerst combinatie van ATO, ATRA en/of chemotherapie alvorens verder te gaan naar allogene PSCT (bij lft <40 jr) Nadien PCR negatief: zie verder PCR negatief: Autologe PSCT REFRACTAIRE ZIEKTE Overweeg fase I-II studie PALLIATIEVE BEHANDELING AML Bij hoog leukocytengetal: - Hydroxyurea 1 dd mg/d p.o. of hoger bij onvoldoende effect - indien M4 of M5: Etoposide 50 mg; start 1 dd, daarna 3 x per week (N.B. pas op voor ernstige pancytopenie) 34

35 1.2 ACUTE LYMFOBLASTEN LEUKEMIE (ALL) Bij ALL wordt altijd een diagnostisch onderzoek uitgevoerd zoals beschreven bij AML, waaraan toegevoegd CT-thorax/abdomen en LP als er geen blasten meer perifeer aanwezig zijn IMMUNOLOGISCHE CLASSIFICATIE VAN ACUTE LEUKEMIEËN VOLGENS SIHON A. Acute Ongedifferentieerde Leukemie (AUL): HLA-DR (TdT + ) (én negatief voor alle cellijn-definiërende markers), CD34 + (Voorloper)-B-ALL T-ALL AML Pro-B-ALL (null-all) Pro-T-ALL AML-M0 b TdT HLA-DR TdT HLA-DR (CD34) (CD2) CyCD79a CD19 CD22 CD34 Common-ALL TdT (CD20) HLA-DR (CD34) CyCD79a CD19 CD22 CD10 CD7 CyCD3 Onrijpe Thymocytaire ALL TdT CyCD3 CD2 CD7 CD5 Myeloide leukemie MPO (TdT) CD13 (CD34) CD33 (HLA-DR) CDw65 (CD15) Myelo-Monocytaire leukemie MPO (TdT) CD13 (CD34) CD33 (HLA-DR) CD11c (CD15) CD14 (CDw65) CD36 Pre-B-ALL TdT (CD20) HLA-DR (CD34) CyCD79a CD19 CD22 CD10 Cytoplasmatisch TcR-CD3 - en TcR-CD3 + Common-Thymocytaire ALL TdT (TcR-CD3) CD2 (CD10) CD7 (CD4 en/of CD8) CyCD3 CD5 CD1a Promyelocyten leukemie MPO (sterk!) (én negatief voor CD13 HLA-DR en CD33 meestal ook CDw65 negatief voor CD15) B-ALL HLA-DR (CD10) CD19 CD22 CD20 SmIg Kappa of Lambda CD37 Rijpe Thymocytaire ALL TdT (CD4 en/of CD8) CD2 CD7 (CyCD3) TcR-CD3 CD5 Erytroblastaire AML (meestal AML-M6) CD36 (én negatief voor H-antigeen CD14, CD41/CD61 GpA en HLA-DR) Megakaryoblastaire AML (AML-M7) CD41/61 CD42 a. Markers tussen haakjes komen soms tot expressie op de betreffende leukemie. b. AML-M0: Acute leukemie met cytochemische negativiteit voor Sudan of myeloperoxidase, negativiteit voor lymfatische (B en T) markers, maar positiviteit voor tenminste één myeloid antigeen (bijv. CD13, CD33 en/of CDw65). NB! Hierbij worden CD2, CD7 en CD19 niet als lymfatische markers beschouwd. 35

36 1.2.2 LYMFATISCHE DIFFERENTIATIE ANTIGENE MARKERS B/T-CEL MALIGNITEITEN, VOLGENS LABORATORIUM IMMUNOLOGIE ERASMUS MC Schema invoegen (zie print) 36

37 1.2.3 BEHANDELING ALL - Rijpe B-cel ALL, lymfoblastair lymfoom en het Burkitt-lymfoom behandelen volgens Hoelzer protocol (+ Rituximab) zie paragraaf ALL (T/B) < 40 jaar behandelen volgens HOVON-70 totdat volgende studie (HOVON 100) geactiveerd is zie ALL (T/B) > 40 jaar behandelen volgens AANGEPAST HOVON-71 protocol (ivm onacceptabele toxiciteit in HOVON 71) zie Philadelphia-positieve ALL behandelen volgens HOVON-70/71 waaraan toegevoegd Imatinib (1 dd. 600 mg), gedurende gehele protocol, behalve in de consolidatie fase waarin Asparaginase wordt gegeven. - Indicatie SCT: - geen indicatie voor auto-sct - allo-sct-sib is geïndiceerd voor alle patiënten met CR1 met een sibling donor ( 40 jaar: ablatief; > 40 jaar: RIC) en vindt plaats na de consolidatie volgens HOVON-71, en na de 1 e intensificatie volgens de HOVON Matched unrelated donor indien geen sibling donor, bij high-risk ALL (Philadelphia positief; t(4;11); hypoploidie), geen CR na inductie; pro B-ALL; hoog leukocyten aantal (> 100 x 10 9 /L igv T-cell ALL, > 30 x 10 9 /L igv B-cell ALL) - Behandeling recidief ALL indien in eerste lijn niet getransplanteerd: - reïnductie volgens HOVON-70 protocol - zo mogelijk consolidatie met hoge dosis Cytarabine ( tweede kuur HOVON 37) - consolidatie met allogene SCT (sib/mud/cord blood). 37

38 1.2.4 BEHANDELING ALL BIJ ADOLESCENTEN EN JONG VOLWASSENEN < 40 JAAR Volgens HOVON-70 - leeftijd jaar - onbehandelde ALL - WHO performance status 0, 1 of 2 Prephase (days 1-7) Prednisone It MTX (alone) 60 mg/m 2 orally 15 mg i.t. on d 1-7 on d 1 (or when PB-blasts have disappeared) Induction phase (days 8-29) Vincristine (max 2 mg) Prednisone Daunorubicin Cyclophosphamide L-Asparaginase G-CSF 1.5 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 orally 40 mg/m 2 i.v mg/m 2 i.v IU/m 2 i.v. 5 g/m 2 on d 8, 15 on d 8-21 on d 8, 15 on d 8 on d 8, 10, 12, 15, 17, 19 s.c. from ANC < 0.5 until > 1.0 x 10 9 /l or day 42 BM morphology on day 21 Vincristine (max 2 mg) Prednisone Daunorubicin L-Asparaginase 1.5 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 orally 40 mg/m 2 i.v IU/m 2 i.v. on d 22, 29 on d on d 22 on d 22, 24, 26 Intrathecal therapy (MTX 15 mg), Dexamethason (4 mg) on days 8 and 15 (and also on 22 if CNS-localisation), BM-MRD between days Consolidation phase (neutrophils + monocytes >1.0 and platelets > 100) 6-Thioguanine Cyclophosphamide Cytarabine Vincristine (max 2 mg) Prednisone (in 3 daily doses) 6-Mercaptopurine Methotrexate 60 mg/m 2 orally 1000 mg/m 2 i.v. 30 mg/m 2 2 x dd s.c. 1.5 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 orally 50 mg/m 2 orally 5000 mg/m 2 i.v. on d 1-21 on d 1, 15 on d 1-2, 8-9, on d 29, 43 on d on d on d 29, 43 Intrathecal therapy (MTX dexa) at day 1, 29 and 43 (and day 15 if CNS-localisation). Bone marrow morphology, immunology, MRD at days 29 and 58. Rest until day 57 38

39 Intensification phase I (as soon as neutrophils > 1.0 and platelets > 100) Dexamethasone Vindesine (max 4 mg) Adriamycine L-asparaginase 6-Thioguanine Etoposide Cytarabine 10 mg/m 2 orally 3 mg/m 2 i.v. 25 mg/m 2 i.v IU/m 2 i.v. 60 mg/m 2 orally 150 mg/m 2 i.v. 30 mg/m 2 2 x dd s.c. on d 1-14 on d 1, 8, 15 on d 1, 8, 15 on d 4, 6, 8, 10, 12,15 on d on d 29, 36, 43 on d 29-30, 36-37, Intrathecal therapy (MTX + dexa) at day 1, 29 (and also on day 15 if CNS-localisation). Bone marrow morphology, immunology, MRD at days 29 and 58. Rest until day 57. Interphase (neutrophils + monocytes >1.0 and platelets >100) Vincristine (max 2 mg) Prednisone 6-Mercaptopurine Methotrexate Vincristine (max 2 mg) Prednisone (in 3 daily doses) Methotrexate 1.5 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 orally 50 mg/m 2 orally 5000 mg/m 2 i.v. 1.5 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 orally 5000 mg/m 2 i.v. on d 1, 15 on d 1-7 on d 1-49 on d 1, 15 on d 29, 43 on d on d 29, 43 Bone marrow morphology, immunology, MRD ± day Rest until day 57 Intensification phase II (as soon as neutrophils > 1.0 and platelets >100) Vincristine (max. 2 mg) Prednisone Daunorubicine L-Asparaginase 6-Thioguanine Cyclophosphamide Cytarabine 1.5 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 orally 30 mg/m 2 i.v IU/m 2 60 mg/m 2 orally 1000 mg/m 2 i.v. 30 mg/m 2 2 x dd s.c. on d 1, 8, 15 on d 1-14 on d 1, 8, 15 on d 4, 6, 8, 10, 12, 15 on d on d 29 on d 29-30, 36-37, Bone marrow morphology, immunology, MRD at ± day Rest until day 57 39

40 Maintenance phase (as soon as neutrophils > 1.0 and platelets >100) 6-Mercaptopurine 75 mg/m 2 /d orally until 2 years after start induction Methotrexate therapy 25 mg/m 2 /w orally until 2 years after start induction therapy 1st year of maintenance monthly reinduction by: Vincristine (max 2mg) Prednisone 1.5 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 /d orally day 1 days 1-7 NB: stop MTX and 6MP during reinduction. Bone marrow morphology, MRD at 6 month intervals. 40

41 1.2.5 BEHANDELING ALL BIJ VOLWASSENEN > 40 JAAR Volgens HOVON-71, maar met aanpassingen mbt: 1. interval tussen pre-inductie en OPA-I (zie onder) 2. prednison ( 1 mg/kg/dg) ipv dexamethason 3 infectie-profylaxe dmv itraconazol en penicilline na OPA I en II 4. strenge selectie bij patiënten van > 60 jaar gezien gevonden hogere mortaliteit (25%) - leeftijd 41 t/m 70 jaar - onbehandelde ALL - WHO performance status 0, 1 of 2 Pre-induction course Cytarabine Etoposide Methotrexaat (MTX) 200 mg/m 2 i.v. 120 mg/m 2 i.v. 500 mg/m 2 i.v. day 1 and 8 day 1 and 8 day 4 and 11 (leucovorin rescue (30 mg/6 hr until clearance) 24 hr later) Remission induction courses OPA (2x; repeat at day 22 or 29), OPA-I pas starten na herstel perifeer bloed en slijmvliezen Vincristine Adriamycine Prednison 1 mg i.v. 40 mg/m 2 /d i.v. 30 mg/m 2 /d i.v. 1 mg/kg/d orally day 1, 8, and 15 day 2-4 day 2-4, if >60 year day 1-21 Consolidation course Cytarabine Asparaginase 2 x 1,000 mg/m 2 /d i.v. 6,000 IU/m 2 /d i.v. day 1-2 day 3-12 Maintenance treatment (MT), until 30 months after diagnosis. Regular MT alternated every 4th cycle by MT1 or MT2 Vincristine Prednisone MTX (*) 6-Mercaptopurine (*) 1.4 mg/m 2 1 mg/kg/d orally 15 mg/m 2 orally 75 mg/m 2 /d orally day 1 (maximally 2 mg/d) day 1-7 day 8, 15, and 22 day 8-28 doses adapted in order to maintain WBC 3-4x10 9 /l 41

42 Intensified MT1 Vincristine Prednisone Cytarabine Etoposide Intensified MT2 Vincristine Prednisone Cyclophosphamide Mitoxantrone 1.4 mg/m 2 i.v. 1 mg/kg/d orally 200 mg/m 2 i.v. 120 mg/m 2 i.v. 1.4 mg/m 2 i.v. 1 mg/kg/d orally 750 mg/m 2 i.v. 8 mg/m 2 i.v. day 1 (maximally 2 mg/d) day 1-7 day 8, 15, and 22 day 8, 15, and 22 day 1 (maximally 2 mg/d) day 1-7 day 8 day 8 CNS prophylaxis zo vroeg mogelijk starten, zodra blasten uit perifere bloed verdwenen zijn. Agent Dose/day Route Days Methotrexate (MTX) yr: 15 mg yr: 10 mg yr: 7.5 mg i.t. or i.v.t.(lagere dosis 7.5 mg) injections 1x/week during the first 4 weeks, 1x/every 4 weeks during the following 6 months 42

43 1.3 MYELODYSPLASIE Myelodysplasie (MDS) is een heterogene groep ziekte-beelden met kenmerken van beenmergfalen en dysplastische kenmerken in een of meerder myeloide cellijnen. Het aantal blastaire cellen in het beenmerg is in de regel verhoogd maar nooit meer dan 20%. MDS kan de novo ontstaan of secundair na voorafgaande chemo- en/of radiotherapie. Er kan een overgang zijn naar acute leukemie. Afhankelijk van het blasten percentage, de cytopenie en de aanwezigheid van cytogenetische afwijkingen is een prognostische classificatie mogelijk. Afhankelijk hiervan kan de therapie variëren van een afwachtend beleid tot intensieve behandeling al dan niet in combinatie met allogene stamceltransplantatie MORFOLOGISCHE KENMERKEN BIJ MYELODYSPLASIE Belangrijke kenmerken zijn: Perifeer bloed: ERYTROPOIESE normocytair/macrocytair/microcytair anisocytose, vormveranderingen circulerende erytroblasten basofiele stippeling Beenmerg: hypercellulair/hypocellulair/macroblastair, megaloblastair bi- of multinucleair kernlobulatie kernfragmentatie toegenomen pyknosis Howell-Jolly lichaampjes GRANULOPOIESE neutropenie pseudo-pelger-structuur kernafwijkingen hypo-/agranulatie/hypergranulatie cytoplasma basofilie in rijpe cellen blasten monocytose/promonocyten lichaampjes van Döhle TROMBOPOIESE trombocytopenie reuze trombocyten agranulaire trombocyten trombocytose bij 5q- granulocytaire hyperplasie/hypoplasie toename blasten toename monocyten en promonocyten afname/toename megakaryocyten micromegakaryocyten multinucleaire mono- of binucleaire megakaryocyten 43

44 1.3.2 ONDERZOEK BIJ DIAGNOSE - BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten) - chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, GT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose) - bloedgroep, rhesus, directe Coombs - diffuse intravasale stolling pakket - erytropoietine (EPO) spiegel - beenmerg: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek, cytogenetica, cryopreservatie, botbiopt op indicatie (dry tap) - Echo-bovenbuik (lever, milt in cm) - Indien intensieve therapie wordt overwogen: zie hoofdstuk 1.1 (AML) en de desbetreffende studies - HLA-typering klasse I-II op indicatie (indien allogene stamcel transplantatie wordt overwogen) - HLA-typering familie op indicatie( indien allogene stamcel transplantatie wordt overwogen) - sperma cryopreservatie op indicatie (bij voorgenomen intensieve chemotherapie) - zwangerschapstest op indicatie (bij medicamenteuze therapie) CLASSIFICATIES VAN MYELODYSPLASTISCHE SYNDROMEN De twee volgende morfologische classificaties worden gebruikt: WHO classificatie (2001) Type Bloed Beenmerg refractaire anemie (RA) refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS) refractaire cytopenie met multilineage dysplasie (RCMD) anemie geen of nauwelijks blasten anemie geen blasten cytopenie (bicytopenie of pancytopenie) geen of nauwelijks blasten geen staafjes van Auer monocyten < 1 x 10 9 /l uitsluitend dyserythropoiese <5% blasten <15% ringsideroblasten 15% ringsideroblasten Uitsluitend dyserythropoiese <5% blasten dysplasie in 10% van de cellen van twee of meer myeloide lijnen <5% blasten geen staafjes van Auer <15% ringsideroblasten 44

45 refractaire cytopenie met multilineage dysplasie en ringsideroblasten (RCMD- RS) refractaire anemie met toename blasten-1 (RAEB-1) refractaire anemie met toename blasten-2 (RAEB-2) MDS niet geclassificeerd (MDS-U) MDS geassocieerd met geisoleerde del(5q) cytopenie (bicytopenie of pancytopenie) geen of nauwelijks blasten geen staafjes van Auer monocyten < 1 x 10 9 /l cytopenieën <5% blasten geen staafjes van Auer monocyten < 1 x 10 9 /l cytopenieën 5-19% blasten ± staafjes van Auer monocyten < 1 x 10 9 /l cytopenieën geen of nauwelijks blasten geen staafjes van Auer anemie vaak normaal of verhoogd thrombocytenaantal <5% blasten dysplasie in 10% van de cellen van twee of meer myeloide lijnen 15% ringsideroblasten <5% blasten geen staafjes van Auer unilineage of multilineage dysplasie 5-9% blasten geen staafjes van Auer unilineage of multilineage dysplasie 10-19% blasten ± staafjes van Auer unilineage dysplasie: één myeloide cellijn <5% blasten geen staafjes van Auer normaal of toegenomen aantal megakaryocyten met monolobulaire kernen <5% blasten cytogenetisch geisoleerde del(5q) geen staafjes van Auer 45

46 FAB-classificatie (NB: deze zal waarschijnlijk op termijn verdwijnen) Diagnostische voorwaarden: - cytopenie in tenminste 1 cellijn + dysplasie in 2 cellijnen - uitsluiten andere oorzaken cytopenie. Type Bloed Beenmerg Refractaire anemie (RA) blasten < 1% monocyten < 1 x 10 9 /l Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS) Refractaire anemie met toename blasten (RAEB) blasten < 1% monocyten < 1 x 10 9 /l blasten < 5% monocyten < 1 x 10 9 /l Refractaire anemie met blasten > 5% of toename blasten (RAEB-t) in Auerse staafjes transformatie Chronische myelomonocytaire leukemie (CMMoL) monocyten > 1 x 10 9 /l blasten < 5% en: blasten < 5% ringsideroblasten < 15% van de erytroblasten en: blasten < 5% ringsideroblasten > 15% van de erytroblasten of: blasten > 5 - < 20% of: blasten > 20 - < 30% of: Auerse staafjes blasten tot 20% monocytaire component vaak toegenomen 46