An outbreak of legionnaires' disease at a flower show: clinical findings and studies on host defense mechanisms Lettinga, K.D.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) An outbreak of legionnaires' disease at a flower show: clinical findings and studies on host defense mechanisms Lettinga, K.D. Link to publication Citation for published version (APA): Lettinga, K. D. (2003). An outbreak of legionnaires' disease at a flower show: clinical findings and studies on host defense mechanisms General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please send a message to: UBAcoach or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 02 jan. 2017

2 Nederlandsee Samenvatting

3 ChapterChapter 11 Overzichtt van de studieresultaten Ditt proefschrift beschrijft de resultaten van een onderzoek verricht naar aanleiding van dee epidemie van veteranenziekte in maart 1999 in Nederland. Veteranenziekte is een longontstekingg veroorzaakt door de bacterie Legionella pneumophila, die vernoemd is naar de Amerikaansee oorlogsveteranen die deze longontsteking opliepen tijdens een reünie in Philadelphiaa in De bron van de epidemie in Philadelphia bleek een koeltoren in het hotell waar de reünie plaatsvond. Legionella bacteriën groeien van nature in water, en inhalatie vann aerosolen (kleine waterdruppels) kan leiden tot infectie. De epidemie in Nederland brak uitt tijdens de Westfriese Flora in Bovenkarspel. Een op de productenafdeling van de bloemententoonstellingg tentoongesteld whirlpoolbad, bleek de bron te zijn van deze epidemie. Inn hoofdstuk 2 worden de drie epidemiologische benaderingen beschreven die zijn gebruiktt om de bron van de epidemie aan te tonen. Hoe dichter personen in de buurt van de whirlpooll waren geweest, hoe hoger de antistofspiegel in het bloed was. Uit deze epidemie blijktt dat een whirlpoolbad een gezondheidsrisico kan vormen wanneer het niet gedesinfecteerdd is. Uit het onderzoek onder 141 gehospitaliseerde patiënten bleek dat roken, koortss boven 38.5 C en dubbelzijdige longinfiltraten op de thoraxfoto bij opname in het ziekenhuiss geassocieerd waren met een verhoogd risico voor opname op een intensive care (IC)) afdeling of overlijden (hoofdstuk 3). Een positieve urinetest voor Legionella-antigeen wass eveneens geassocieerd met een ongunstig beloop. Indien op Legionella gerichte antibiotischee behandeling binnen 24 uur na opname werd gegeven was de overlevingskans zonderr IC opname (IC-vrije overleving) hoger dan wanneer deze behandeling pas gestart werdd meer dan 24 uur na opname. Voor patiënten met een negatieve urine antigeentest kon dit niett worden aangetoond, maar voor patiënten met een positieve urine antigeentest werd door hett vroeg starten van tegen Legionella gerichte therapie de kans op IC opname en overlijden gereduceerdd met 38%. Tevenss bleek dat bij 16% van de patiënten de incubatietijd langer was dan 10 dagen. Dezee observatie heeft belangrijke consequenties voor de clinicus practicus en de volksgezondheid.. Eenn vervolgonderzoek onder 122 personen die de veteranenziekte overleefden toonde aann dat 17 maanden na de epidemie veel patiënten nog klachten hadden. De meest voorkomendee door de patiënten zelf gerapporteerde klachten waren vermoeidheid (75% van dee patiënten), neurologische symptomen (66% van de patiënten) en neuromusculaire 178 8

4 NederlandseNederlandse samenvatting symptomenn (63% van de patiënten) (hoofdstuk 4). De kwaliteit van leven voor zover die betrekkingg had op de gezondheid werd onderzocht met de SF-36 vragenlijst. Deze kwaliteit wass bij de patiënten significant lager in 7 van de 8 onderzochte items. Een posttraumatisch stresss stoornis (PTSS), een mogelijke oorzaak voor het persisteren van lichamelijke klachten, konn worden aangetoond bij 15% van de patiënten (hoofdstuk 4). Gemiddeldd 17 maanden na de ziekte-episode konden bij 24% van de patiënten met behulpp van een hoge resolutie CT-scan resterende longafwijkingen worden aangetoond. Deze longafwijkingenn waren geassocieerd met een verlaging van de CO-diffusie capaciteit van 20% (gecorrigeerdd voor de aanwezigheid van longemfyseem). In een statistische test (multivariaat analyse),, waarin onafhankelijke risicofactoren voor resterende longafwijkingen werden bepaald,, bleken huidige rookgedrag en chronisch obstructief longlijden (COPD: FEVi/VC ratioo na salbutamol inhalatie <0.7) belangrijke onafhankelijke risicofactoren voor het persisterenn van longafwijkingen. Hoewel de afwijkingen nog lang na het doormaken van de Legionellaa longontsteking aanwezig waren, konden zij de zelfgerapporteerde longklachten vann de patiënten niet verklaren (hoofdstuk 5). Mett bewaard patiënten materiaal werd de sensitiviteit vergeleken van drie urinetesten voorr Legionella antigeen (Binax EIA, Biotest EIA, en Binax NOW). De sensitiviteit bedroeg respectievelijkk 69%, 71% en 72%. De sensitiviteit nam toe tot respectievelijk 79, 74, en 81% indienn de test werd uitgevoerd met geconcentreerde urine (hoofdstuk 6). Er bestond een significantee relatie tussen de ernst van de longontsteking en de sensitiviteit van de test. Deze observatiee is van groot belang voor patiënten met een milde longontsteking. Bij deze patiëntenn kan een infectie met Legionella dus niet worden uitgesloten op grond van een negatievee urine test (hoofdstuk 6). Interferon-gammaa (IFN-y) is een belangrijk cytokine in de afweerreactie van het lichaamm op Legionella bacteriën. Door een verminderde INF-y productie zou een persoon gevoeligerr kunnen zijn voor veteranenziekte. Wij hebben daarom bij zowel patiënten die de veteranenziektee hebben doorgemaakt als bij controlepersonen de INF-y productiecapaciteit onderzocht,, met behulp van zogenaamde volbloedstimulatie experimenten. Na stimulatie met LPSS en IL-12 bleken patiënten minder INF-y te produceren dan de controlepersonen. Voorts wass er een omgekeerd evenredige relatie tussen INF-y productie en de ernst van de longontsteking.. Deze bevindingen zouden kunnen betekenen dat een verminderde INF-y productiee niet alleen de gevoeligheid voor veteranenziekte verhoogt, maar ook het beloop kan beïnvloedenn (hoofdstuk 7). De potentieel beschermende rol van INF-y wordt deels bepaald 179 9

5 ChapterChapter 11 doordatt het de intracellulaire ijzerconcentratie kan reguleren. IJzer is een essentiële voedingsstoff voor L. pneumophila. In hoofdstuk 8 worden de serum ijzerstatus, het haptoglobinee fenotype (Hpl-1, Hp2-1, Hp2-2) en de aanwezigheid van mutaties in het hemochromatosee gen onderzocht bij patiënten en controlepersonen. Wij vonden geen relatie tussenn de serum ijzerstatus en de gevoeligheid voor veteranenziekte. Het Hp2-1 fenotype was echterr geassocieerd met de ernst van de veteranenziekte, onafhankelijk van de serum ijzerstatus.. De heterozygote C282Y mutatie in het hemochromatose gen werd significant minderr vaak gevonden in de patiëntengroep. Het mechanisme waardoor het Hp 2-1 fenotype enn de heterozygote C282Y mutatie de ernst van en de gevoeligheid voor veteranenziekte beïnvloedenn moet verder worden onderzocht. Inn hoofdstuk 9 en 10 beschrijven wij 2 muizenmodellen. In het eerste model wordt de roll van de toll-like receptor 4 onderzocht (TLR4; de receptor voor LPS, een belangrijk celwandd onderdeel van gram-negatieve bacteriën). In muizen met een TLR4 deficiëntie was hett verloop van de Legionella infectie identiek aan het verloop in wildtype muizen. Dit doet vermoedenn dat TLR4 geen belangrijke rol speelt in de afweerreactie tegen Legionella. Alveolairee macrofagen (in de long gelokaliseerde afweercellen) fungeren als gastheercellen voorr Legionella bacteriën, maar zij zijn tevens betrokken bij de primaire afweerreactie tegen Legionella.. In hoofdstuk 10 vonden wij dat in muizen waar de alveolaire macrofagen waren verwijderd,, de Legionella bacteriën zich in de eerste fase van de infectie minder goed konden vermenigvuldigen,, terwijl in de late fase van de infectie de klaring van bacteriën uit de long verminderdd was. Eliminatie van alveolaire macrofagen is dus uiteindelijk nadelig is voor de gastheer.. Algemenee discussie Veteranenziektee is een ernstige ziekte waarbij het snel stellen van de diagnose en het snell starten van adequate therapie essentieel is. Eerder verrichte studies hebben aangetoond datt een longontsteking veroorzaakt door Legionella niet van een longontsteking met een anderee verwekker kan worden onderscheiden op grond van de klinische presentatie, oriënterendd laboratoriumonderzoek en röntgenonderzoek. Dit werd bevestigd tijdens de epidemiee in Nederland in 1999, toen 70 patiënten al waren opgenomen voordat de epidemie alss zodanig werd herkend. Slechts 63% van deze patiënten werd adequaat behandeld, met een medianee vertraging van 1.5 dag (spreiding 0-14 dagen)

6 NederlandseNederlandse samenvatt Dee mortaliteit van de in ziekenhuizen opgenomen patiënten bedroeg 13%. De afgelopenn 3 jaar vonden er nog 2 Legionella epidemieën plaats, beide met een koeltoren als bron.. Opmerkelijk was dat de mortaliteit bij deze epidemieën in Australië en Spanje lager was dann de mortaliteit in Nederland (Australië: 119 patiënten, 4 overleden [1]; Spanje: 315 patiënten,, 1 overleden [2]). Dit verschil met de epidemie in Nederland zou verklaard kunnen wordenn door een verschil in virulentie van de Legionella stam, door een verschil in gastheerfactorenn of door verschil in gebruik van diagnostische testen en ingestelde therapie. Voorr het laatste pleit dat de empirische antibioticakeuze voor de behandeling van een in de samenlevingg opgelopen longontsteking (CAP, community-acquired pneumonia) verschilt. In Australiëë en Spanje worden, als empirische behandeling van een CAP, antibiotica gebruikt die actieff zijn tegen Legionella (macroliden en chinolonen) terwijl in Nederland (ï-lactam antibioticaa worden toegepast die niet werkzaam zijn bij een Legionella longontsteking [3]. In dee Verenigde Staten is de mortaliteit van veteranenziekte sinds 1990 gedaald, toen de empirischee behandeling voor CAP is uitgebreid en de urine antigeen test is geïntroduceerd [4].. Hierdoor rijst de vraag of de huidige Nederlandse richtlijn voor de behandeling van een CAPP niet zou moeten worden herzien. Dee incidentie van veteranenziekte als oorzaak van een CAP is laag in Nederland en wordtt geschat op ongeveer 3-5% van alle CAP gevallen, maar onderschatting is mogelijk nog steedss een probleem. Na de epidemie in Nederland is het aantal gerapporteerde gevallen toegenomenn van 45 naar meer dan 250 gevallen per jaar [5]. Dit is niet alleen het gevolg van eenn grotere alertheid maar ook het gevolg van de introductie van de urine antigeentest [6]. Dee diagnostische mogelijkheden om veteranenziekte vast te stellen zijn dus door het gebruik vann de urinetest voor Legionella antigeen verbeterd. Met het aantonen van Legionella antigeenn in urine kan de diagnose veteranenziekte binnen een uur gesteld worden, met een specificiteitt van %. De resultaten beschreven in hoofdstuk 3 benadrukken dat bij patiëntenn met CAP bij wie veteranenziekte in de differentiaal diagnose wordt overwogen, een urinee antigeentest verricht zou moeten worden bij opname in een ziekenhuis. Als de test positieff is moet direct behandeling gestart worden met een chinolon of één van de nieuwere macrolidee antibiotica om IC opname of mortaliteit zoveel mogelijk te voorkomen. Indien de testt negatief is kan behandeling van een eventuele Legionella infectie worden uitgesteld zonderr nadelig effect op het beloop. Patiënten met een Legionella longontsteking kunnen op grondd van de klinische presentatie niet herkend worden. Dit betekent dat bij elke patiënt waar bijj opname geen verwekker is vastgesteld (bijvoorbeeld door een Gram kleuring op sputum), eenn urine antigeentest verricht zou moeten worden. Op deze manier kan onnodig gebruik van 181 1

7 ChapterChapter 11 breed-spectrumm antibiotica bij opgenomen patiënten met een CAP worden voorkomen, maar wordenn patiënten met een Legionella longontsteking ook niet onderbehandeld. Dee sensitiviteit van de urine antigeentest Binax Now bleek slechts 72% en afhankelijk vann de ernst van de ziekte. Dit betekent dat de urine antigeentest andere Legionella testen zoalss sputumkweek en serologie niet kan vervangen, in het bijzonder bij milde gevallen. Dee optimale antibiotische therapie voor Legionella zijn met name de nieuwe generatie chinolonenn (levofloxacin, moxifloxacin) en macrolide antibiotica (azitromycine, claritromycine).. Deze antibiotica hebben erytromycine als eerste keus vervangen. Gemiddeldd 17 maanden na de epidemie meldde de meerderheid van de patiënten aanhoudendee klachten en een verminderde kwaliteit van leven. Dit onderzoek heeft de exacte oorzaakk van deze klachten niet kunnen aantonen, hoewel 15% van de patiënten klachten had passendd bij een posttraumatische stressstoornis en er bij 20% van de patiënten resterende longafwijkingenn en een verlaagde diffusiecapaciteit werd vastgesteld. Hiermee konden de klachtenn van deze patiënten echter niet volledig worden verklaard. Dit onderzoek geeft geen antwoordd op de vraag of de Legionella bacterie zelf, de ernstige pneumonie of de epidemie vann veteranenziekte verantwoordelijk is voor het verminderde welbevinden. Desalniettemin zoudenn zorgverleners hiervan op de hoogte moeten zijn, omdat patiënten hulp zoeken voor dezee lange termijn klachten. Hett gebruik van afweer onderdrukkende medicijnen of ziekten met een verminderde cellulairee afweer, zijn belangrijke predisponerende factoren voor veteranenziekte. Wij vonden datt ex-legionella patiënten een lagere IFN-y productiecapaciteit hadden dan controle personen,, vastgesteld met volbloedstimulatie met aspecifieke stimuli. De ijzerstatus van ex- Legionellaa patiënten verschilde niet van die van controle personen. Hierbij dient opgemerkt te wordenn dat wij geen intracellulair ijzer hebben kunnen meten, hetgeen waarschijnlijk belangrijkerr is in de afweer tegen Legionella dan het extracellulaire ijzer. Eenn beter begrip van de pathofysiologie van veteranenziekte zou kunnen bijdragen aan eenn betere behandeling van deze patiënten. Dergelijke inzichten zouden kunnen leiden tot immunomodulatiee als additionele therapie. Het manipuleren van de immuunrespons als mogelijkee additionele therapie bij de behandeling van patiënten met een CAP is echter nog onvoldoendee onderzocht. Het stimuleren of afremmen van één cytokine om de immuunresponss te sturen is waarschijnlijk veel te simplistisch omdat de betrokken respons complexx is en cytokines meerdere effecten hebben, en de gastheerreactie op verschillende micro-organismenn erg verschillend is. Aanvullend onderzoek is nodig voordat dergelijke behandelingenn kunnen worden toegepast