Bijlage I. Toedieningsweg. Filmomhulde tablet. Oraal gebruik. Oraal gebruik. Suspensie voor oraal gebruik. Rectaal gebruik.

Transcriptie

1 BIJLAGE I LIJST VAN NAMEN VAN HET GENEESMIDDEL, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTEN VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSWEGEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN 1

2 Bijlage I Adres vergunninghouder (contactpersoon) OOSTENRIJK Janssen-Cilag Pharma GmbH, Pfarrgasse 75, A Wenen Handelsnaa m Naam Motilium Sterkte Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Suspensie voor oraal gebruik Verpakking Toedieningsweg Flacon Inhoud <Concentratie> /tablet Verpakking sgrootte 10, 50 tabletten 200 ml /zetpil 30 mg 30 mg/zetpil 60 mg 60 mg/zetpil BELGIË Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan Berchem België Motilium, 30 mg. 60 mg Snel oplosbare tabletten Bruiskorrels Drinkbare suspensie Sachets Fles /tablet /tablet /sachet /zetpil 30 mg/zetpil 60 mg/zetpil 30, 100 tabletten 10, 20, 30 tabletten 20 sachets 100 ml, 200 ml 2

3 DENEMARKEN Janssen-Cilag A/S Hammerbakken 19 Dk-3460 Birkerød Motilium 30 mg 60 mg /tablet 30 mg/zetpil 60 mg/zetpil 30 tabletten FRANKRIJK Janssen-Cilag 1, Rue Camille Desmoulins TSA Issy Les Moulineaux Cedex 9 Motilium 30 mg 60 mg Bruiskorrels Suspensie voor oraal gebruik Snel oplosbare tabletten Sachets Flacon /tablet / sachet van 3 g /zetpil 30 mg/zetpil 60 mg/zetpil /tablet 40 tabletten 30 sachets 200 ml 5 zetpillen 5 zetpillen 5 zetpillen 10, 30, 40 tabletten Pierre Fabre Medicament 45, Place Abel-Gance Boulogne Peridys Suspensie voor oraal gebruik Flacon /tablet 40 tabletten 200 ml 3

4 DUITSLAND Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Byk-Gulden- Str Konstanz GRIEKENLAND Janssen-Cilag Pharmaceutical S.A.C.I. 56, Eirinis Avenue, Pefki, Athene, GRIEKENLAND /ml /ml 5 mg/5ml Suspensie Suspensie Bruiskorrels Filmomhulde tabletten Drank Bruiskorrels Motilium Motilium K Motiliumkorrels Cilroton Druppelfles Druppelfles Sachets en Fles Sachets /tablet /ml /ml /sachet /tablet /sachet 20, 50, 100, 400 tabletten 30 en 100 ml HP 1 x 10 x 30 ml 10 ml 20, 50, 100 sachets Doos met 30 blisterverpakkingen (3x10) 200 ml 30 sachets 60 mg Folie 60 mg/zetpil IERLAND Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Verenigd Koninkrijk Motilium 30 mg 60 mg Blisterstrips /tablet 30 mg/zetpil /tablet 60 mg/zetpil 10, 20 & 100 tabletten Suspensie voor oraal gebruik Fles 200 ml 4

5 ITALIË Italchimici SPA v.pontina Km 29, Civ Pomezia (Rome) Peridon 60 mg 30 mg Drank Fles Strip Strip /tablet 60 mg/zetpil 30 mg/zetpil 30 tabletten 200 ml Bruiskorrels Sachets /sachet 30 sachets Janssen-Cilag SpA v.m.buonarroti Cologno Monzese (MI) Gastronorm Gastronorm* Motilium 5 mg 5 mg Bruiskorrels Kauwtabletten Drank Sachets Glazen fles 5 mg/sachet 5 mg/tablet /tablet 20 sachets 10 tabletten 30 tabletten 200 ml Bruiskorrels Sachets /sachet 30 sachets * registratie geschorst door ministerie van Volksgezondheid aangezien het geneesmiddel niet binnen 12 maanden na de vergunningverlening in de handel is gebracht LUXEMBURG Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan Berchem Belgie Motilium Snel oplosbare tabletten Bruiskorrels Sachets /tablet /tablet /sachet 30, 100 tabletten 20, 30 tabletten 20, 30, 40 sachets Drinkbare suspensie Fles 100 ml, 200 ml, /zetpil 30 mg. 30 mg/zetpil 60 mg 60 mg/zetpil 5

6 NEDERLAND Janssen-Cilag B.V. Postbus LT Tilburg Nederland Motilium Filmomhulde tabletten voor gebruik onder de tong Suspensie voor oraal gebruik Fles /tablet /tablet 60 tablets, 50 tablets (ziekenhuizen) 10 en 30 tabletten 200 ml /zetpil 30 mg 30 mg/zetpil 60 mg 60 mg/zetpil Taxandria Pharmaceutica B.V. Postbus LT Tilburg Nederland Gastrocure Filmomhulde tabletten /tabletten 10 tabletten 6

7 PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda. Motilium /tablet /zetpil 20 en 60 tabletten 30 mg 30 mg/zetpil 60 mg 60 mg/zetpil Drank Flessen 100, 200 ml Bruiskorrels Sachets /sachet 10, 20 sachets Motilium Rapid Nauzelin 10 mg/tablet Lyofilisaat voor oraal gebruik SPANJE Janssen-Cilag, S.A. Paseo de Las Doce Estrellas, Madrid (Spanje) Suspensie voor oraal Dr. Esteve, S.A. Av. Mare de Deu de Montserrat, Barcelona (Spanje) Motilium 10 mg/tablet gebruik Filmomhulde tabletten Suspensie voor oraal gebruik /sachet 10, 30, 40 tabletten /tablet 30 tabletten Fles 200 ml Filmomhulde tabletten Fles /tablet 30 tabletten 200 ml 30 mg 60 mg 30 mg/zetpil 60 mg/zetpil 12 zetpillen 12 zetpillen 7

8 Verenigd Koninkrijk Sanofi Winthrop Ltd One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Motilium 30 mg 5 mg 60 mg Suspensie Flessen HDPErecipiënten 30 mg/zetpil 12,72 mg equivalent aan domperidon 60mg/zetpil 3 en 10 zetpillen 100 en 200ml 4, 10, 28, 30 en 100 tabletten 500 tabletten 10 zetpillen 50 mg 20 mg Suspensie Flessen /ml Domperidonmaleaat 25,45 mg equivalent aan 20 mg domperidon Flessen met 30 en 100 ml 30 en 100 tabletten Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Verenigd Koninkrijk Domperidon Domperidon (maleaat) 60 mg 20 mg 60 mg/zetpil Domperidonmaleaat 25,45 mg equivalent aan 20 mg domperidon als base 10 en 21 zetpillen 28, 30, 100 en 250 tabletten Domperidon Domperidon Domperidon Domperidon 30 mg Suspensie voor oraal gebruik Flacons 1 mg/1ml 30 mg/zetpil /zetpil /tablet 30 en 200 ml 3 of 10 zetpillen 10 zetpillen 28, 30, 100 en 250 tabletten Johnson & Johnson MSD High Wycombe Motilium 10 Filmomhulde tablet Domperidonmaleaat equivalent aan domperidon als base 10 tabletten 8

9 Buckinghamshire HP14 4HJ, Verenigd Koninkrijk Domperidon maleaattabletten Filmomhulde tablet Buisjes 10, 28 en 30 tabletten 84, 100 en 250 tabletten 9

10 BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN OPGESTELD DOOR HET EMEA 10

11 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES Rationale voor verwijzing krachtens artikel 30 Aangezien de samenvatting van de productkenmerken (SPC) voor het originele product Motilium en aanverwante namen door afwijkende nationale besluiten niet hetzelfde is in de verschillende lidstaten van de Europese Unie, was het noodzakelijk de SPC voor Motilium en verwante namen in Europa te harmoniseren. Achtergrond Domperidon is een perifere dopamine-d 2 -receptorantagonist met gastrokinetische en anti-emetische eigenschappen. Het wordt gebruikt voor de behandeling van symptomen van dyspepsie, en van misselijkheid en braken van variabele oorsprong. Domperidon oefent zijn werking uit via remming van de dopaminereceptoren in de humane darm en in de chemoreceptortriggerzone (CTZ), die zich buiten de bloed-hersenbarrière in de area postrema bevindt. Anders dan de andere dopamineantagonisten met vergelijkbare eigenschappen passeert domperidon niet gemakkelijk de bloed-hersenbarrière, waardoor het risico van centrale en met name extrapiramidale bijwerkingen aanzienlijk lager is. Het werkzame bestanddeel is beschikbaar als domperidon en als domperidonmaleaat. De eerste vergunning voor domperidon werd in 1978 in België verleend en momenteel is domperidon in meer 80 landen over de hele wereld goedgekeurd. Domperidon is goedgekeurd en wordt in de handel gebracht in 13 van de 15 lidstaten van de Europese Unie en is beschikbaar in een aantal orale (tabletten, suspensie, bruiskorrels) en rectale formuleringen (zetpillen). Er is geen aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van domperidon ingediend in Finland, Zweden, IJsland en Noorwegen. In een aantal landen is de over the counter (OTC)-status toegekend, inclusief België, Ierland, Italië, Nederland, Verenigd Koninkrijk, Zwitserland en Zuid-Afrika. Algemene samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Motilium en aanverwante namen - Kwaliteitsissues Er werden geen belangrijke issues met betrekking tot de kwaliteit geïdentificeerd. De farmaceutische gegevens van de SPC werden geharmoniseerd, met uitzondering van de paragrafen die door de lidstaten afzonderlijk moeten worden ingevuld bij implementatie van de geharmoniseerde SPC (paragraaf 6). - Werkzaamheidsissues De eerdere verschillen tussen de SPC s van de lidstaten van de EU betroffen: Paragraaf 4.1 Therapeutische indicaties Voor de meeste lidstaten van de Europese Unie zijn de goedgekeurde indicaties voor Motilium behandeling van misselijkheid en braken en behandeling van de symptomen van dyspepsie, maar de labeling verschilde in deze opzichten: De indicatie behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door L-dopa en bromocriptine gedurende maximaal 12 weken bestaat in het Verenigd Koninkrijk, maar is niet goedgekeurd in Frankrijk. De indicatie gastro-oesofageale refluxziekte is goedgekeurd in Frankrijk, terwijl deze indicatie niet bestaat in het Verenigd Koninkrijk. 11

12 Na een beoordeling van de documentatie die door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd aangeleverd en een evaluatie van de huidige EU-wijde klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Motilium werd de volgende geharmoniseerde tekst als het meest geschikt beschouwd voor Paragraaf 4.1 Therapeutische indicaties: 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen De verlichting van de symptomen van misselijkheid en braken, epigastrisch gevoel van volheid, vervelend gevoel in de bovenbuik en regurgitatie van maaginhoud. Kinderen De verlichting van de symptomen van misselijkheid en braken. Paragraaf 4.2 Dosering en wijze van toediening De houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht de divergente informatie in de lidstaten wetenschappelijk te onderbouwen en de juistheid aan te tonen van een voorgestelde gemeenschappelijke formulering, met name met betrekking tot aanbevelingen voor de behandeling van misselijkheid en braken waarvoor de maximale dosering in de EU-lidstaten verschilt. Na een beoordeling van de documentatie die door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd aangeleverd en een evaluatie van de huidige EU-wijde klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Motilium werd de volgende geharmoniseerde tekst als het meest geschikt beschouwd voor Paragraaf 4.2 Dosering en wijze van toediening: 4.2 Dosering en wijze van toediening Aanbevolen wordt Motilium vóór de maaltijden in te nemen. Als Motilium na de maaltijden wordt ingenomen, wordt het geneesmiddel iets trager geresorbeerd. De initiële duur van de behandeling is vier weken. Na vier weken moeten de patiënten opnieuw worden geëvalueerd en moet worden beoordeeld of de behandeling moet worden voortgezet. Volwassenen and adolescenten (ouder dan 12 jaar en een gewicht van 35 kg of meer) 1 tot 2 10-mg-tableten 3-4 keer per dag met een maximale dagelijkse dosis van 80 mg. Orale suspensie 10 ml tot 20 ml (van de orale suspensie die domperidon 1 mg per ml bevat) 3-4 keer per dag met een maximale dagelijkse dosis van 80 ml. Bruiskorrels 1 tot 2 sachets (die domperidon per sachet bevatten) 3-4 keer per dag met een maximale dagelijkse dosis van 8 sachets. 60-mg-zetpillen 2 keer per dag. Zuigelingen en kinderen 12

13 , orale suspensie 0,25 0,5 mg/kg 3-4 keer per dag met een maximale dagelijkse dosis van 2,4 mg/kg (maar niet meer dan 80 mg per dag). zijn niet geschikt voor kinderen die minder wegen dan 35 kg. De totale dagelijkse dosis hangt af van het gewicht van het kind: Voor een kind van een gewicht van 5-15 kg: 10-mg-zetpillen 2 keer per dag. Voor een kind met een gewicht van meer dan 15 kg: 30-mg-zetpillen 2 keer per dag. zijn niet geschikt voor kinderen die minder wegen dan 5 kg. - Veiligheidsissues Paragraaf 4.3 Contra-indicaties De houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht een gemeenschappelijke voor alle EU-lidstaten geldende tekst voor de contra-indicaties voor te stellen en wetenschappelijk te onderbouwen, omdat men van mening was dat deze tekst sterk verschilde tussen de lidstaten, met name wat betreft: voorgeschiedenis van iatrogene dyskinesie, prolactinemie, patiënten met risico op gastro-intestinale bloedingen, mechanische obstructie, perforatie van het spijsverteringsstelsel tengevolge van hyperstimulatie van de gastro-intestinale motiliteit. Na een beoordeling van de documentatie die door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd aangeleverd en een evaluatie van de huidige EU-wijde klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Motilium werd de meest geschikte, geharmoniseerde tekst voor paragraaf 4.3 Contra-indicaties goedgekeurd (zie bijlage III). De tekst die is goedgekeurd in de geharmoniseerde SPC s verschilt niet zó sterk van de huidige goedgekeurde SPC s dat hij de klinische praktijk substantieel zal wijzigen. Paragraaf 4.4. Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Na een beoordeling van de documentatie die door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd aangeleverd en een evaluatie van de huidige EU-wijde klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Motilium werd de meest geschikte, geharmoniseerde tekst voor Paragraaf 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik goedgekeurd (zie bijlage III). De tekst die is goedgekeurd in de geharmoniseerde SPC s verschilt niet zó sterk van de huidige goedgekeurde SPC s dat hij de klinische praktijk substantieel zal wijzigen. Alle andere paragrafen van de SPC werden geharmoniseerd in het kader van de verwijzingsprocedure (met uitzondering van administratieve issues, zie hieronder). - Administratieve issues De andere paragrafen van de SPC die niet geharmoniseerd waren en die per land door de lidstaten moeten worden ingevuld bij implementatie van de geharmoniseerde SPC zijn: houder van de vergunning voor het in de handel brengen, nummer(s) in het communautaire geneesmiddelenregister, datum van eerste vergunning/verlenging van de vergunning, datum van herziening van de tekst. Overwegingen betreffende voordelen en risico s Op basis van de documentatie die door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd overlegd en de wetenschappelijke discussie in de commissie achtte de CPMP de 13

14 baten/risicoverhouding van Motilium gunstig voor gebruik ten behoeve van verlichting van de symptomen van misselijkheid en braken, een epigastrisch gevoel van volheid, een vervelend gevoel in de bovenbuik en regurgitatie van maaginhoud. REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Overwegende dat: harmonisatie van de samenvatting van de productkenmerken het doel van de verwijzing was, de samenvatting van de productkenmerken die werd voorgesteld door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen is beoordeeld op basis van de documentatie die werd overlegd en de wetenschappelijke discussie in de commissie, heeft het CPMP aanbevolen de vergunning voor het in de handel brengen te wijzigen. De samenvatting van de productkenmerken staat vermeld in bijlage III bij het advies. De belangrijkste meningsverschillen die bij aanvang van de verwijzing werden vastgesteld, zijn opgehelderd. 14

15 BIJLAGE III SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 15

16 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL <Motilium en aanverwante namen zie Bijlage I><sterkte><farmaceutische vorm> (nationaal in te vullen) 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén tablet bevat domperidon Eén omhulde tablet bevat domperidon. Het bruisgranulaat bevat domperidon per sachet. De suspensie voor oraal gebruik bevat 1 mg domperidon per ml. Eén zetpil bevat, 30 mg of 60 mg domperidon. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten - Witte tot licht-crèmekleurige, biconvexe, ronde tablet. Bruisgranulaat - Wit korrelig poeder met een kenmerkende reuk en smaak. Suspensie voor oraal gebruik - Witte, homogene suspensie. Lyophilisaat voor oraal gebruik - Witte tot gebroken witte, ronde gevriesdroogde dosissen. - Witte tot licht gele zetpillen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Het verlichten van de symptomen van misselijkheid en braken, epigastrisch gevoel van volheid, een vervelend gevoel in de bovenbuik, regurgitatie van de maaginhoud. Kinderen Het verlichten van de symptomen van misselijkheid en braken. 4.2 Dosering en wijze van toediening Aanbevolen wordt de orale vorm van Motilium vóór de maaltijden in te nemen. Bij inname na de maaltijden is de absorptie van het geneesmiddel iets vertraagd. Volwassenen en adolescenten (ouder dan 12 jaar en met een lichaamsgewicht van 35 kg of meer) De initiële duur van de behandeling is 4 weken. Na deze 4 weken moeten patiënten opnieuw geëvalueerd worden en de noodzaak voor een voortzetting van de therapie moet beoordeeld worden. 16

17 1 tot 2 tabletten van 3 tot 4 maal per dag met een maximale dagelijkse dosis van 80 mg. Suspensie voor oraal gebruik 10 ml tot 20 ml (van de suspensie voor oraal gebruik à 1 mg domperidon per ml) 3 tot 4 maal per dag met een maximale dagelijkse dosis van 80 ml. Bruisgranulaat 1 tot 2 sachets (à domperidon per sachet) 3 tot 4 maal per dag met een maximale dagelijkse dosis van 8 sachets. zetpillen van 60 mg twee maal per dag. Zuigelingen en kinderen, Suspensie voor oraal gebruik 0,25 0,5 mg/kg 3 tot 4 maal per dag met een maximale dagelijkse dosis van 2,4 mg/kg (maar niet meer dan 80 mg per dag). De tabletten zijn ongeschikt voor kinderen die minder wegen dan 35 kg. De totale dagelijkse dosis is afhankelijk van het gewicht van het kind. Voor een kind met een gewicht van 5-15 kg: zetpillen tweemaal per dag. Voor een kind met een gewicht van meer dan 15 kg: 30 mg zetpillen tweemaal per dag. De zetpillen zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 5 kg wegen. 4.3 Contra-indicaties Motilium is gecontraïndiceerd in de volgende omstandigheden: Bekende overgevoeligheid voor domperidon of voor één van de hulpstoffen. Prolactine-secreterende hypofysetumor (prolactinoma). Motilium mag niet worden gebruikt wanneer stimulatie van de maagmotiliteit schadelijk zou kunnen zijn, zoals bij een gastro-intestinale bloeding, mechanische obstructie of perforatie. 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzorgen bij gebruik De omhulde tabletten bevatten lactose en kunnen ongeschikt zijn voor patiënten met lactoseintolerantie, galactosemie of glucose/galactosemalabsorptie. De suspensie voor oraal gebruik bevat sorbitol en kan ongeschikt zijn voor patiënten met sorbitolintolerantie. Het bruisgranulaat bevat fructose en kan ongeschikt zijn voor patiënten met fructose-intolerantie. 17

18 Gebruik bij patiënten met een risico op hyperfenylalaninemie Het bruisgranulaat bevat aspartaam. Niet gebruiken bij patiënten met een risico voor hyperfenylananinemie. Gebruik gedurende de borstvoedingperiode De totale hoeveelheid domperidon die wordt uitgescheiden in de melk van vrouwen die borstvoeding geven, is naar verwachting niet meer dan 7µg per dag bij het hoogste, aanbevolen doseringsregime. Het is niet bekend of dit schadelijk is voor de baby. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen voor moeders die Motilium gebruiken. Gebruik bij zuigelingen: Neurologische bijwerkingen zijn zeldzaam (zie rubriek Bijwerkingen ). Omdat de metabole functies en bloed-hersenbarrière tijdens de eerste levensmaanden nog niet volledig zijn ontwikkeld, is het risico op neurologische bijwerkingen groter bij jonge kinderen. Daarom wordt het aanbevolen de dosis nauwkeurig te bepalen en strikt te volgen bij baby s, zuigelingen, peuters en kleine kinderen. Overdosering kan extrapiramidale verschijnselen veroorzaken bij kinderen, maar andere oorzaken dienen eveneens in overweging genomen te worden. Gebruik bij leverstoornissen: Omdat domperidon in sterke mate in de lever wordt gemetaboliseerd, dient Motilium niet te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 6 mg/100 ml, d.w.z.> 0,6 m mol/l) was de eliminatiehalfwaardetijd van domperidon verhoogd van 7,4 uur tot 20,8 uur, maar de plasmaspiegels van het geneesmiddel waren lager dan bij gezonde vrijwilligers. Omdat zeer weinig onveranderd geneesmiddel via de nieren wordt uitgescheiden, is het onwaarschijnlijk dat de dosis bij éénmalige toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie dient te worden aangepast. Bij herhaalde toediening dient de doseringsfrequentie echter te worden verminderd tot 1 of 2 keer per dag, afhankelijk van de ernst van de nierfunctiestoornis, en moet de dosis eventueel worden verlaagd. Dergelijke patiënten die langdurig Motilium krijgen, moeten regelmatig worden gecontroleerd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De belangrijkste metabole route van domperidon is via CYP3A4. In-vitro gegevens suggereren dat gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die dit enzym significant remmen, kan leiden tot een verhoogde plasmaspiegel van domperidon. In-vivo-interactiestudies met ketoconazol toonden aan dat ketoconazol het door CYP3A4 gemedieerde first pass metabolisme van domperidon aanzienlijk remt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn maar beperkte postmarketing gegevens beschikbaar over het gebruik van domperidon bij zwangere vrouwen. Een studie in ratten heeft reproductietoxiciteit aangetoond bij hoge, maternaal toxische dosissen. Het potentiële risico bij mensen is niet bekend. Motilium dient daarom alleen tijdens de zwangerschap gebruikt te worden wanneer dit op grond van het verwachte therapeutische voordeel gerechtvaardigd is. Het geneesmiddel wordt in de melk van zogende ratten uitgescheiden (hoofdzakelijk als metabolieten: piekconcentratie van 40 en 800 ng/ml na resp. orale en intraveneuze toediening van 2,5 mg/kg). De domperidon concentraties in de melk van vrouwen die borstvoeding geven zijn 10 tot 50% van de corresponderende plasmaconcentraties en zijn naar verwachting niet hoger dan 10 ng/ml. De totale hoeveelheid domperidon die wordt uitgescheiden in de moedermelk, is naar verwachting niet meer dan 7 µg per dag bij het hoogste aanbevolen doseringsregime. Het is niet bekend of dit schadelijk is voor de baby. Daarom wordt het geven van borstvoeding voor moeders die Motilium gebruiken niet aanbevolen. 18

19 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Motilium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Stoornissen van het immuunsysteem: zeer zelden; allergische reactie. Endocriene stoornissen: zelden; verhoogde prolactine-spiegels. Stoornissen van het zenuwstelsel: zeer zelden; extrapiramidale bijwerkingen. Gastro-intestinale stoornissen: zelden; gastro-intestinale stoornissen, zeer zelden voorbijgaande darmkrampen inbegrepen. Stoornissen van de huid en de subcutane weefsels: zeer zelden; urticaria. Stoornissen van het voortplantingsstelsel en de borsten: zelden; galactorroe, gynaecomastie, amenorroe. Omdat de hypofyse buiten de bloed-hersenbarrière ligt, kan domperidon aanleiding geven tot verhoogde plasma prolactine-spiegels. In zeldzame gevallen kan deze hyperprolactinaemie leiden tot neuro-endocrinologische bijwerkingen zoals galactorroe, gynaecomastie en amenorroe. Extrapiramidale bijwerkingen zijn zeer zeldzaam bij baby s en jonge kinderen, en uitzonderlijk bij volwassenen. Deze bijwerkingen verdwijnen spontaan en volledig zodra de therapie wordt gestaakt. 4.9 Overdosering Symptomen De symptomen van overdosering kunnen bestaan uit: sufheid, desoriëntatie en extrapiramidale reacties, vooral bij kinderen. Behandeling Er is geen specifiek antidotum voor domperidon, maar in geval van overdosering kunnen maagspoeling en toediening van geactiveerde kool nuttig zijn. Strikt medisch toezicht en ondersteunende behandeling worden aanbevolen. Anticholinerge anti-parkinsonmiddelen kunnen nuttig zijn voor het behandelen van extrapiramidale reacties. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Propulsiva, ATC-code: A03F A 03 Domperidon is een dopamine-antagonist met anti-emetische eigenschappen. Domperidon passeert niet gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. Bij mensen die domperidon gebruiken zijn extrapiramidale effecten, met name bij volwassenen, heel zeldzaam, maar domperidon stimuleert wel de afgifte van prolactine uit de hypofyse. De anti-emetische werking is waarschijnlijk te danken aan een combinatie van perifere (gastrokinetische) effecten en antagonisme van dopaminereceptoren in de chemoreceptortriggerzone, die buiten de bloed-hersenbarrière in de area postrema is gelegen. Dierstudies, en ook de lage concentraties die in de hersenen worden gevonden, wijzen erop dat domperidon hoofdzakelijk een perifeer effect heeft op de dopaminereceptoren. 19

20 Studies bij mensen hebben aangetoond dat oraal domperidon de lagere oesophageale druk verhoogt, de antroduodenale motiliteit verbetert, alsook de maaglediging versnelt. Domperidon heeft geen effect op de maagsecretie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Bij nuchtere proefpersonen wordt domperidon na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties na 30 tot 60 minuten. De lage absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediende domperidon (ongeveer 15%) wordt veroorzaakt door een uitgebreid first-pass metabolisme in de darmwand en de lever. Hoewel de biologische beschikbaarheid bij normale proefpersonen hoger is wanneer ze domperidon na de maaltijd innemen, dienen patiënten met gastrointestinale klachten domperidon minuten vóór de maaltijd in te nemen. Naarmate de zuurtegraad van de maag lager is, is de absorptie van domperidon lager. De orale biologische beschikbaarheid vermindert door eerdere gelijktijdige toediening van cimetidine en natriumbicarbonaat. De piekabsorptitijd is iets vertraagd en de AUC iets verhoogd wanneer het orale geneesmiddel na een maaltijd wordt ingenomen. Na rectale toediening van zetpillen van 60 mg domperidon wordt een plateau bereikt met domperidon-plasmaconcentraties van ongeveer 20 ng/ml, die van 1 tot 5 uur na de toediening aanhouden. Alhoewel de piekplasmaconcentraties slechts ongeveer een derde zijn van de orale dosis is de gemiddelde rectale biologische beschikbaarheid van 12,4% goed vergelijkbaar met die na orale toediening. Distributie Oraal domperidon lijkt niet te accumuleren, noch zijn eigen metabolisme te induceren; een piek plasmaspiegel na 90 minuten van 21 ng/ml na twee weken orale toediening van 30 mg per dag was bijna gelijk aan die van 18 ng/ml na de eerste dosis. Domperidon is voor 91-93% gebonden aan plasmaeiwitten. Distributiestudies met radioactief gelabeld geneesmiddel bij dieren toonden een weefselverdeling aan, maar een lage hersenconcentratie. Bij ratten passeren geringe hoeveelheden van het geneesmiddel de placenta. Metabolisme Domperidon ondergaat een snel en uitgebreid levermetabolisme door hydroxylering en N- dealkylering. In-vitro-metabolisme-experimenten met diagnostische remmers toonden aan dat CYP3A4, een belangrijke vorm van cytochroom P-450, een rol speelt bij de N-dealkylering van domperidon, terwijl CYP3A4, CYP1A2 en CYP2E1 een rol spelen bij de aromatische hydroxylering van domperidon. Excretie De urinaire en fecale excretie bedragen respectievelijk 31 en 66% van de oraal toegediende dosis. Het gedeelte van het geneesmiddel dat onveranderd wordt uitgescheiden, is klein (10% van de fecale excretie en ongeveer 1% van de urinaire excretie). De plasmahalfwaardetijd na een éénmalige orale dosis bij gezonde proefpersonen bedraagt 7-9 uur, maar is bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie langer. 5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek Bij hoge, maternaal toxische dosissen (meer dan 40 maal de aanbevolen dosis bij mensen), treden teratogene effecten op bij de rat. Er werden geen teratogene effecten waargenomen bij muizen en konijnen. 20

21 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen (nationaal in te vullen) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid (nationaal in te vullen) 6.3 Houdbaarheid (nationaal in te vullen) 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren (nationaal in te vullen) 6.5 Aard en inhoud van de verpakking (nationaal in te vullen) 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking (nationaal in te vullen) 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN (Zie Bijlage I - nationaal in te vullen) 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN DE GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 21

22 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Motilium M tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén omhulde tablet bevat 12,7 mg domperidonmaleaat overeenkomend met domperidon. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten. Gebroken wit biconvexe, ronde tablet. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Het verlichten van de symptomen van misselijkheid en braken, epigastrisch gevoel van volheid, een vervelend gevoel in de bovenbuik, regurgitatie van de maaginhoud. 4.2 Dosering en wijze van toediening Aanbevolen wordt de orale vorm van Motilium M vóór de maaltijden in te nemen. Bij inname na de maaltijden is de absorptie van het geneesmiddel iets vertraagd. De initiële duur van de behandeling is 4 weken. Na deze 4 weken moeten patiënten opnieuw geëvalueerd worden en de noodzaak voor een voortzetting van de therapie moet beoordeeld worden. Volwassenen en adolescenten (ouder dan 12 jaar en met een lichaamsgewicht van 35 kg of meer) 1 tot 2 tabletten van 3 tot 4 maal per dag met een maximale dagelijkse dosis van 80 mg. Zuigelingen en kinderen De tabletten zijn ongeschikt voor kinderen die minder wegen dan 35 kg. 4.3 Contra-indicaties Motilium M is gecontraïndiceerd in de volgende omstandigheden: Bekende overgevoeligheid voor domperidon of voor één van de hulpstoffen. Prolactine-secreterende hypofysetumor (prolactinoma). Motilium M mag niet worden gebruikt wanneer stimulatie van de maagmotiliteit schadelijk zou kunnen zijn, zoals bij een gastro-intestinale bloeding, mechanische obstructie of perforatie. 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzorgen bij gebruik 22

23 De omhulde tabletten bevatten lactose en kunnen ongeschikt zijn voor patiënten met lactoseintolerantie, galactosemie of glucose/galactosemalabsorptie. Gebruik gedurende de borstvoedingperiode De totale hoeveelheid domperidon die wordt uitgescheiden in de melk van vrouwen die borstvoeding geven, is naar verwachting niet meer dan 7µg per dag bij het hoogste, aanbevolen doseringsregime. Het is niet bekend of dit schadelijk is voor de baby. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen voor moeders die Motilium M gebruiken. Gebruik bij zuigelingen: De tabletten zijn ongeschikt voor kinderen die minder wegen dan 35 kg. Neurologische bijwerkingen zijn zeldzaam (zie rubriek Bijwerkingen ). Omdat de metabole functies en bloed-hersenbarrière tijdens de eerste levensmaanden nog niet volledig zijn ontwikkeld, is het risico op neurologische bijwerkingen groter bij jonge kinderen. Daarom wordt het aanbevolen de dosis nauwkeurig te bepalen en strikt te volgen bij baby s, zuigelingen, peuters en kleine kinderen. Overdosering kan extrapiramidale verschijnselen veroorzaken bij kinderen, maar andere oorzaken dienen eveneens in overweging genomen te worden. Gebruik bij leverstoornissen: Omdat domperidon in sterke mate in de lever wordt gemetaboliseerd, dient Motilium M niet te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 6 mg/100 ml, d.w.z.> 0,6 m mol/l) was de eliminatiehalfwaardetijd van domperidon verhoogd van 7,4 uur tot 20,8 uur, maar de plasmaspiegels van het geneesmiddel waren lager dan bij gezonde vrijwilligers. Omdat zeer weinig onveranderd geneesmiddel via de nieren wordt uitgescheiden, is het onwaarschijnlijk dat de dosis bij éénmalige toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie dient te worden aangepast. Bij herhaalde toediening dient de doseringsfrequentie echter te worden verminderd tot 1 of 2 keer per dag, afhankelijk van de ernst van de nierfunctiestoornis, en moet de dosis eventueel worden verlaagd. Dergelijke patiënten die langdurig Motilium M krijgen, moeten regelmatig worden gecontroleerd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De belangrijkste metabole route van domperidon is via CYP3A4. In-vitro gegevens suggereren dat gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die dit enzym significant remmen, kan leiden tot een verhoogde plasmaspiegel van domperidon. In-vivo-interactiestudies met ketoconazol toonden aan dat ketoconazol het door CYP3A4 gemedieerde first pass metabolisme van domperidon aanzienlijk remt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn maar beperkte postmarketing gegevens beschikbaar over het gebruik van domperidon bij zwangere vrouwen. Een studie in ratten heeft reproductietoxiciteit aangetoond bij hoge, maternaal toxische dosissen. Het potentiële risico bij mensen is niet bekend. Motilium M dient daarom alleen tijdens de zwangerschap gebruikt te worden wanneer dit op grond van het verwachte therapeutische voordeel gerechtvaardigd is. Het geneesmiddel wordt in de melk van zogende ratten uitgescheiden (hoofdzakelijk als metabolieten: piekconcentratie van 40 en 800 ng/ml na resp. orale en intraveneuze toediening van 2,5 mg/kg). De domperidon concentraties in de melk van vrouwen die borstvoeding geven zijn 10 tot 50% van de corresponderende plasmaconcentraties en zijn naar verwachting niet hoger dan 10 ng/ml. De totale hoeveelheid domperidon die wordt uitgescheiden in de moedermelk, is naar verwachting niet meer dan 7 µg per dag bij het hoogste aanbevolen doseringsregime. Het is niet bekend of dit schadelijk is voor de baby. Daarom wordt het geven van borstvoeding voor moeders die Motilium M gebruiken niet aanbevolen. 23