Hypervertakte glycopolymeren gebruikmakende van gecontroleerde radicalaire polymerisatietechnieken

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "Hypervertakte glycopolymeren gebruikmakende van gecontroleerde radicalaire polymerisatietechnieken"

Transcriptie

1 Vakgroep Organische Chemie Onderzoeksgroep Polymeerchemie (PCR) Hypervertakte glycopolymeren gebruikmakende van gecontroleerde radicalaire polymerisatietechnieken Proefschrift voorgelegd tot het behalen van de graad van Master of Science in de Chemie door Stef VANDEWALLE Academiejaar Promotor: Prof. Dr. Filip Du Prez Begeleider: Sofie Wallyn

2 Inhoudsopgave Lijst met afkortingen... i Hoofdstuk 1 Inleiding en doel... 1 Hoofdstuk 2 Theoretische beschrijving van het werk Gecontroleerde radicalaire polymerisatie NMP : Nitroxide Gemedieerde Polymerisatie RAFT : Reversibele Additie Fragmentatie keten Transfer polymerisatie ATRP : Atoom Transfer Radicale Polymerisatie SET-LRP : Single Electron Transfer Levende Radicalaire Polymerisatie Post-modificatie voor de synthese van functionele polymeren Click chemie Dendritische macromoleculen Stimuliresponsieve polymeren Glycopolymeren Synthese van glycopolymeren Invloed van suikers op Tcp in PNIPAAm/suiker copolymeren Specifieke interacties van glycopolymeren met lectines (cona) en proteïnen Hoofdstuk 3 Beschrijving van het eigen werk Inleiding Synthese van hypervertakte thermoresponsieve glycopolymeren via SET-LRP strategie Synthese van AB 2 initiator Synthese van de thermoresponsieve prepolymeren Post-modificatie van poly(n-isopropylacrylamide) Opening van thiolacton met vorming van hypervertakte structuren Synthese van thermoresponsieve hypervertakte glycopolymeren via RAFT strategie Synthese van het RAFT reagens Copolymerisatie van N-isopropylacrylamide en propargylacrylaat Post-modificatie van poly(n-isopropylacrylamide-co-propargylacrylaat) Hypervertakte glycopolymeren van poly(nipaam-co-mannose) door aminolyse van de trithiocarbonaatverbinding Hoofdstuk 4 Experimenteel Gebruikte commerciële reagentia Zuivering van commerciële reagentia Synthese van vertakte initiator AB Polymerisatie van NIPAAm met vertakte initiator AB

3 Inhoudsopgave II 4.5 Post-modificatie van PNIPAAm met natriummethaanthiosulfonaat Opening van thiolactonring ter vorming van hypervertakte structuren Synthese van RAFT reagens (1c) Synthese van 2 -azidoethyl-o-α-d-mannopyranoside (azide-mannose m4) Copolymerisatie van poly(propargylacrylaat-co- N-isopropylacrylamide) Post-modificatie van poly(nipaam-co-proa) Gebruikte apparatuur Hoofdstuk 5 Conclusie Referenties Dankwoord... 75

4 Lijst met afkortingen CRP CuAAC LCST UCST SET-LRP RAFT NMP ATRP NIPAAm ProA AIBN BPO CTA Bipy PMDETA Cu(I)X Cu(II)X2 Me6TREN DMF DMSO DMPA DB Ɖ ph PNIPAAm Tcp cona Gecontroleerde Radicalaire Polymerisatie Koper(I) Azide Alkyn Click Lower Critical Solution Temperatuur Upper Critical Solution Temperatuur Single Electron Transfer Levende Radicalaire Polymerisatie Reversibele Additie Fragmentatie keten Transfer polymerisatie Nitroxide Gemedieerde Polymerisatie Atoom Transfer Radicalaire Polymerisatie N-isopropylacrylamide Propargylacrylaat Azobisisobutyronitrile Benzoylperoxide Chain Transfer Agent Raft reagens 2,2 -bipyridine N,N,N,N,N -Pentamethyldiethylenetriamine Koper(I)halogenide Koper(II)dihalogenide Tris[2-(dimethylaminoethyl)]amine N,N -Dimethylformamide Dimethylsulfoxide 2,2-Dimethoxy-2-fenylacetofenon Vertakkingsgraad Polydispersiteit Zuurtegraad Poly(N-isopropylacrylamide) Witwordingstemperatuur Concanavalin A

5 Lijst met afkortingen ii DC-SIGN Dendritic Cell Specific Intercellular adhesion molecule 3 Grabbing Non-integrin gp 120 HIV IC50 DP ITC SPR QCM K2CO3 conv M I L Mn MALDI-TOF MS Da GPC PBu3 NMR DCC DMAP APT HSQC THF TFA DCM DMA GC-MS UV-Vis Envelop Glycoprotein 120 (Mw) Humaan immunodeficiëntievirus Half maximale Inhibitieconcentratie Degree of Polymerization - polymerisatiegraad Isothermische Titratie Calorimetrie Surface Plasmon Resonance Quartz Crystal Microbalance Kaliumcarbonaat Conversie Monomeer Initiator Ligand Moleculair gewicht Matrix geassisteerde Laser Desorptie/Ionisatie Time Of Flight Massa Spectroscopie Dalton Gelpermeatie Chromatografie Tirbutylfosfine Nucleaire Magnetische Resonantie N,N -dicyclohexylcarbodi-imide Dimethylaminopyridine Attached Proton Test Heteronuclear Single Quantum Coherence Tetrahydrofuran Trifluorazijnzuur Dichloromethaan N,N -dimethylacetamide Gas Chromatografie Massaspectroscopie Ultraviolet-Visible

6 Lijst met afkortingen iii PMMA LC-MS IR TLC Et3N EtOAc Et2O ESI-MS Poly(methylmethacrylaat) Liquid Chromatografie Massaspectroscopie Infrarood Thin Layer Chromatography Triëthylamine Ethylacetaat Diëthylether Elektrospray Ionisatie Massaspectroscopie

7 Hoofdstuk 1 Inleiding en doel De laatste jaren is er in de polymeerchemie een grote opmars in de synthese en het gebruik van glycopolymeren. Deze structuren worden omschreven als polymeren met repeterende suikermoleculen die over het algemeen met behulp van gecontroleerde radicalaire polymerisatietechnieken (CRP) bereid worden. Zo werden reeds op succesvolle wijze via CRP in combinatie met click chemie (CuAAC) glycopolymeren gesynthetiseerd door Haddleton en collega s. 1 Glycopolymeren bezitten de unieke eigenschap om complexe proteïnen te herkennen waardoor ze specifieke bindingen aangaan met koolhydraat bindende eiwitten, zogenaamde lectines. Deze binding kan enerzijds bijkomende inzichten verschaffen in biologische interacties in plant en mens. Anderzijds kan deze binding worden ingezet in zogenaamd anti-adhesie therapieën in therapeutische toepassingen. 2-4 In deze scriptie wordt getracht de opmerkelijke eigenschappen van zowel glycopolymeren als hypervertakte polymeren te combineren door de synthese van hypervertakte glycopolymeren. Dit zijn sterk vertakte macromoleculaire structuren die gekenmerkt worden door een lage viscositeit, aanpasbare oplosbaarheid en een hoge functionalisatiegraad bezitten. In vergelijking met de verwante dendrimeren kunnen ze via een éénstapsmechanisme gevormd worden. 5,6 Talrijke architecturen voor glycopolymeren met specifieke suikermoleculen werden al gesynthetiseerd zoals lineaire, graft shaped en stervormige polymeren. Becer et al. heeft de invloed van de polymeerarchitectuur op de interacties met lectines onderzocht waarbij de hoogste bindingsaffiniteit bekomen werd voor stervormige polymeren. 3 Er wordt verwacht dat hypervertakte polymeren een hoge bindingsaffiniteit zullen vertonen omwille van hun hoge functionalisatiegraad. Click chemie is een overkoepelende term voor selectieve, krachtige en snelle reacties waarbij een heteroatomaire binding wordt gevormd, een concept dat door Sharpless geïntroduceerd werd. 7 De koper(i) azide alkyn cylcoadditie (CuAAC) en thiol-x reactie vormen belangrijke efficiënte reacties die veel worden toegepast in de polymeerwereld. De eerstgenoemde bestaat uit een koppeling van een azidefunctionaliteit met een terminaal alkyn gekatalyseerd door koper(i) ter vorming van een 1,4 gesubstitueerde triazoolring 8 (Figuur 1) en werd reeds toegepast in de synthese van glycopolymeren door Haddleton en collega s. 1,9

8 Hoofdstuk 1 : Inleiding en doel 2 Figuur 1 : Koper(I) gekatalyseerde cycloadditiereactie (CuAAC) die leidt tot een regioselectief (1,4) product. De thiol-x reactie wordt op zijn beurt gekenmerkt door een koppeling van een thiolfunctionaliteit op een reactieve X-groep zoals epoxides, alkenen, alkynen, maleïmides, acrylaten en norbornenen (zie Figuur 7). 10 Naast deze reacties kunnen thiolen ook efficiënt combineren met methaanthiosulfonaten via de vorming van disulfiden 11,12 (Figuur 2). Een nieuw geïntroduceerd concept is het gebruik van een thiolacton-eenheid als precursor voor een thiolfunctionaliteit. 13 Door opening van de thiolacton ring wordt een thiol vrijgegeven die verder kan reageren in een thiol-x reactie of andere efficiënte reacties. Het mooie aan dit concept is dat simultaan een extra functionaliteit (R1) wordt geïntroduceerd afkomstig van het primair amine (Figuur 2). Figuur 2 : De thiolacton strategie: opening van thiolacton eenheid met een primair amine gevolgd door een thiol-click reactie (links) ; gebruikte thiol koppelingsreactie : reactie van een thiol met methaanthiosulfonaatfunctionaliteit ter vorming van een disulfide (rechts). In deze scriptie wordt voor de synthese van hypervertakte glycopolymeren gebruik gemaakt van twee verschillende synthesestrategieën die elk gebruikmaken van CRP in combinatie met click chemie. Voor beide benaderingen wordt gebruik gemaakt van het monomeer N- isopropylacrylamide om tot thermoresponsieve polymeren met LCST-gedrag te komen. Hierdoor kunnen de beoogde specifieke interacties van de glycopolymeren met lectines veranderen en getest worden in functie van de temperatuur. 14 De ene beoogde strategie maakt gebruik van SET-LRP als CRP, terwijl de tweede strategie gebruik maakt van RAFT. (Figuur 3). Beide polymerisatietechnieken laten het toe om polymeren met een gecontroleerd moleculair gewicht, nauwe dispersiteit (Ɖ) en uitstekend eindgroepbehoud te bereiden

9 Hoofdstuk 1 : Inleiding en doel 3 Via SET-LRP worden bij kamertemperatuur polymeren bekomen bestaande uit een modificeerbare halogeeneindgroep en een functionele eindgroep afkomstig van de initiator. Door middel van RAFT worden, bij verhoogde temperatuur, polymeren bekomen bestaande uit een functionele R-groep aan het α-uiteinde en een modificeerbare trithiocarbonylthioverbinding aan het ω-uiteinde, beiden afkomstig van het gebruikte RAFT reagens (Z-C(=S)S-R). Beide methodes laten het dus toe om, via uiteenlopende chemische reacties, functionele polymeren te bereiden door de keuze van een specifieke SETinitiator/RAFT reagens. Uiteindelijk is het doel om twee types hypervertakte glycopolymeren te bereiden: enerzijds hypervertakte polymeren met suikereenheden per vertakkingseenheid via de SET-LRP strategie en anderzijds hypervertakte polymeren bestaande uit suikereenheden in de hoofdketen via de RAFT strategie (zie Figuur 3). Figuur 3 : Schematische voorstelling van de gevolgde strategieën voor de vorming van hypervertakte thermoresponsieve glycopolymeren. (1) SET-LRP benadering in combinatie met thiolacton-strategie met vorming van hypervertakte polymeren met een mannoseeenheid per vertakkingseenheid. (2) RAFT benadering in combinatie met CuAAC en thiol-x met vorming van hypervertakte polymeren met mannose-eenheden in de hoofdketen.

10 Hoofdstuk 1 : Inleiding en doel 4 De SET-LRP strategie (1) wordt voorafgegaan door de synthese van een geschikte vertakte initiator AB2 (waarbij A staat voor thiolacton-eenheid en B een broom-initiërende groep voorstelt). Met deze initiator wordt een polymerisatie uitgevoerd met N-isopropylacrylamide (NIPAAm) waarbij een vertakt prepolymeer bekomen wordt die een LCST-gedrag vertoont. Het vertakt prepolymeer wordt gekenmerkt door een thiolactonfunctionaliteit aan de kop met daarop twee polymeerketens eindigend op een broomgroep. Deze broomgroepen worden in een volgende stap via een SN2 post-modificatiereactie met natriummethaanthiosulfonaat (Na + - SSO2CH3) omgezet in methaanthiosulfonaatgroepen. 12 In deze masterscriptie wordt de thiolactonring geopend door een mannose-eenheid die een primair amine op de 2-positie bezit. Dit zorgt voor de introductie van mannose in het polymeer, alsook voor de vrijgave van een thiolfunctionaliteit, die in een volgend stadium kan reageren met de methaanthiosulfonaatgroepen, leidend tot hypervertakte thermoresponsieve glycopolymeren met een mannose-eenheid per vertakkingseenheid. De tweede strategie (RAFT strategie) (2) wordt voorafgegaan door de synthese van een geschikt RAFT reagens. Het RAFT reagens bestaat uit een specifieke trithiocarbonaatfunctionaliteit (ω-eindgroep) en een diol aan het α-uiteinde. Deze hydroxylgroepen kunnen in een later stadium worden omgezet in reactieve acrylaatverbindingen, die vervolgens kunnen reageren met een thiol via een Michael-additie reactie In een volgende stap wordt een copolymerisatie uitgevoerd van N-isopropylacrylamide (NIPAAm) en propargylacrylaat (ProA). 18 Deze twee monomeren zijn niet arbitrair gekozen. NIPAAm zorgt ervoor dat het copolymeer een LCST-gedrag vertoont, terwijl de alkyn-functionaliteiten van ProA via CuAAC met een azide-mannose kunnen worden omgezet tot mannose-eenheden. Het gesynthetiseerde polymeer bevat een trithiocarbonaat groep die via aminolyse kan worden omgezet in een thiolfunctionaliteit. 11 Deze thiolfunctionaliteit kan een Michael-additie ondergaan met de acrylaatgroepen 10 op het andere ketenuiteinde waardoor hypervertakte thermoresponsieve glycopolymeren met mannose-eenheden in de polymeerketen bekomen worden. Via de eerste strategie worden, gebruikmakend van SET-LRP, homopolymeren met nauwe dispersiteit bereid waardoor het mogelijk is om deze te karakteriseren via MALDI-TOF analyse. Dit is een krachtige techniek die het mogelijk maakt om de massa van een polymeer op een nauwkeurige manier te bepalen waardoor het slagen van de gebruikte postmodificatiereacties aangetoond kan worden. Bijkomend worden deze polymeren gekarakteriseerd gebruik makende van 1 H NMR, GPC en UV-Vis turbidimetrie.

11 Hoofdstuk 1 : Inleiding en doel 5 Via de tweede strategie worden, gebruik makende van een RAFT polymerisatie, copolymeren bekomen waardoor er geen MALDI-TOF analyse toegepast wordt voor de karakterisatie. De polymeren worden gekarakteriseerd met behulp van 1 H-NMR, GPC en UV-Vis turbidimetrie die allen een indicatie geven voor het slagen van de gebruikte postmodificatiereacties. In beide strategieën worden mannose-eenheden in de polymeerketen geïncorporeerd waardoor de witwordingstemperatuur van het polymeer opschuift naar hogere waarden. Deze verhoging in Tcp wordt gemeten via UV-Vis turbidimetrie. De vorming van hypervertakte structuren wordt onderzocht via GPC analyse waarbij een grote toename in moleculair gewicht en dispersiteit verwacht wordt bij vorming van hypervertakte structuren. Beide strategieën geven, zoals reeds eerder aangehaald, aanleiding tot de bereiding van twee klassen hypververtakte glycopolymeren (Figuur 3). Deze kunnen aanleiding geven tot een verschillende bindingsaffiniteit met lectines die getest kunnen worden door gebruik te maken van turbidimetrie of surface plasmon resonance (SPR) studies. Ook kan de bindingsaffiniteit met lectines veranderen in functie van de temperatuur door het feit dat NIPAAm een thermoresponsiviteit introduceert in de polymeerketen. Deze temperatuursafhankelijkheid kan bepaald worden met behulp van turbidimetrie of SPR metingen bij verschillende temperaturen.

12 Hoofdstuk 2 Theoretische beschrijving van het werk 2.1 Gecontroleerde radicalaire polymerisatie Vrije radicalaire polymerisaties worden frequent aangewend voor de commerciële bereiding van verschillende hoogmoleculaire polymeren gezien de eenvoudige experimentele set-up, het gebruik van goedkope reagentia en de grote tolerantie voor functionele groepen, solventen en onzuiverheden. Het grote nadeel van deze techniek is echter het gebrek aan controle over moleculaire gewichten, polydispersiteit en eindgroepbehoud van de structuren als gevolg van radicalaire terminatie en transferreacties van de groeiende ketens. 19 De introductie van gecontroleerde radicalaire polymerisatietechnieken (CRP) laat toe om goed gedefinieerde polymeren te synthetiseren. Deze quasi levende polymerisatie beperkt de terminatie en transferreacties van groeiende ketens waardoor polymeren met gecontroleerd moleculair gewicht, lage polydispersiteit en specifieke functionele eindgroepen worden bekomen. Deze polymerisatietechniek vertoont tolerantie voor een groot aantal functionele groepen waardoor polymerisatie mogelijk wordt voor een verscheidenheid aan monomeren. 20,15 Om terminatie en transferreacties te minimaliseren worden in CRP zeer lage radicaalconcentraties aangewend. Dit steunt op het feit dat terminatie een tweede orde kinetiek vertoont in functie van de concentratie van propagerende radicalen, terwijl propagatie een eerste orde kinetiek vertoont (vgl. 1.1 en 1.2). Er mag worden aangenomen dat terminatie verwaarloosd mag worden bij een concentratie aan propagerende radicalen van M. 21 R p = k p [P n ][M] (1.1) R t = 2 k t [P n ] 2 (1.2) Met: R p = propagatiesnelheid ; R t = terminatiesnelheid k p = propagatiesnelheidsconstante ; k t = terminatiesnelheidsconstante [P n ] = radicaalconcentratie ; [M] = monomeerconentratie

13 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 7 Deze lage concentratie aan radicalen wordt bekomen door gebruik te maken van een snel en dynamisch evenwicht tussen slapende polymeerketens en propagerende (actieve) radicaalketens waarbij het evenwicht naar het slapende species ligt (Figuur 4). Hierbij zijn terminatiereacties minimaal en wordt controle over de polymerisatie bekomen. Figuur 4 : Evenwicht tussen slapende en actieve species bij CRP waarbij het evenwicht naar het slapende species ligt. Steunend op dit principe zijn enkele mechanismen ontwikkeld waaronder Nitroxide Gemedieerde Polymerisatie (NMP), Reversibele Additie Fragmentatie keten Transfer polymerisatie (RAFT), Atoom Transfer Radicale Polymerisatie (ATRP) en Single Electron Transfer Levende Radicalaire Polymerisatie (SET-LRP) de meest gekende zijn (Figuur 5). Wegens hun gebruik in het masterscriptie onderzoek zullen RAFT en SET-LRP in de volgende paragrafen meer in detail worden uiteengezet. Figuur 5: De verschillende gecontroleerde radicalaire polymerisatiemechanismen: a) NMP, b) ATRP, c) SET-LRP en d) RAFT.

14 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk NMP : Nitroxide Gemedieerde Polymerisatie Het NMP proces is gebaseerd op de thermische dissociatie van het slapend species om de concentratie aan radicalen in het systeem minimaal te houden. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van een nitroxideverbinding welke stabiele radicalen vormt bij verhoogde temperatuur. De reactie wordt typisch geïnitieerd door thermische initiatoren zoals azobisisobutyronitirle (AIBN) en benzoylperoxide (BPO). Door de snelle uitwisseling tussen slapend en actief species en de snelle deactivatie blijft respectievelijk de dispersiteit en de kans op terminatie minimaal RAFT : Reversibele Additie Fragmentatie keten Transfer polymerisatie RAFT polymerisatie werd voor het eerst beschreven in 1998 door de groep van Rizzardo en Chamot. 23 Deze CRP techniek is gebaseerd op een dynamisch evenwicht tussen actieve en slapende species die wordt bekomen door een reeks reversibele additie-fragmentatie stappen, voorgesteld in Figuur 6. Figuur 6 : Reactiemechanisme van reversibele additie-fragmentatie ketentransfer (RAFT) polymerisatie.

15 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 9 De polymerisatie wordt geïnitieerd met behulp van een radicalaire initiator (bijv. AIBN) met vorming van Pn radicalen. In een volgende stap, de reversibele ketentransfer, adderen deze propagerende radicalen Pn aan de thiocarbonylthioverbinding (RAFT reagens) ter vorming van een radicalair adduct die fragmenteert in een polymerisch thiocarbonylthiocomponent en een nieuw radicaal R. Dit radicaal R initieert de polymerisatie met vorming van nieuw propagerende radicalen Pm. Additie-fragmentatie stappen stellen vervolgens een evenwicht in tussen de propagerende radicaalketens (Pn en Pm ) en de slapende polymerische ketens. Dit snel evenwicht leidt tot polymeren met een nauwe dispersiteit (Ɖ). Bovendien wordt onder deze omstandigheden een moleculair gewicht waargenomen dat recht evenredig is met de conversie, wat het gecontroleerd karakter van deze techniek bevestigt. 17,24 Voor een optimale controle over de polymerisatie is de keuze van de Z-en R-groep van het RAFT reagens een cruciale stap. De thiocarbonylthioverbinding heeft de algemene structuur (Z-C(=S)S-R) waarbij de Z-groep zorgt voor stabilisatie van het intermediair radicaal en de R-groep in staat moet zijn een nieuwe keten te initiëren. De keuze wordt hoofdzakelijk bepaald door het type monomeer en de reactiecondities. 15 Deze techniek laat de synthese van verschillende polymeerstructuren toe, gaande van blokcopolymeren, gradiëntcopolymeren tot sterpolymeren. Ook is het mogelijk om via RAFT een groot aantal functionele monomeren (acrylaten, methacrylaten, (meth)acrylamides, acrylonitriles, styreen, dieen en vinylmonomeren) te polymeriseren met hoge moleculaire gewichten, lage Đ en hoge conversie. 15 De via RAFT gesynthetiseerde polymeren bezitten enerzijds een typische thiocarbonylthio eindgroep. Deze reactieve ω-eindgroep kan gemodificeerd worden tot verschillende functionaliteiten. 25 Zo kan de thiocarbonylthio eindgroep gemodificeerd worden tot een thiol via aminolyse. 26 Deze thiolfunctionaliteit kan op zijn beurt reageren met een reeks van functionaliteiten 10 : alkenen, alkynen, thiosulfonaten 11,... Enkele mogelijke efficiënte thiol-reacties die in de polymeerchemie frequent worden toegepast worden weergegeven in Figuur 7. Anderzijds bestaat het α-uiteinde uit de geïntroduceerde R-groep waardoor het mogelijk is om een functionaliteit in te voeren via de keuze van deze R-groep. Via deze techniek zijn een verscheidenheid aan macromoleculen met welbepaalde eindgroepen bereid: maleïmide-eindgroep 27, biotin 28, galactose 29,... RAFT polymerisatie kan dus in combinatie met post-modificaties leiden tot de vorming van specifieke functionele polymeren.

16 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 10 Figuur 7 : Schematische voorstelling van een RAFT polymeer gekenmerkt door een functionele R-groep aan het α-uiteinde en een thiocarbonylthio eindgroep aan het ω-uiteinde die door aminolyse kan omgezet worden in een thiolfunctionaliteit. Dit thiol kan verder reageren in efficiënte koppelingsreacties ter vorming van specifieke functionele polymeren ATRP : Atoom Transfer Radicale Polymerisatie Een ATRP proces wordt gekenmerkt door een homolytische splitsing van een alkylhalide (RX met R: alkylgroep en X: Cl,Br) en door een transitiemetaalcomplex. Het katalysatorcomplex bestaat typisch uit een koperhalide gecomplexeerd door amineliganden (bijv. bipy, PMDETA) en zorgt voor een snel activatie/deactivatie evenwicht via een reversibel redoxproces. Bij initiatie abstraheert Cu + /L het halogeenatoom (X = Cl, Br) van de initiator waardoor een radicaal R en X-Cu 2+ /L gevormd wordt. Het geactiveerd radicaal R kan vervolgens propageren met een monomeer, een slapend species (Pn-X) vormen door opname van het halide-atoom of termineren door koppeling en/of disproportionatie. Opdat het evenwicht naar het slapend species snel moet gebeuren om de radicaalconcentratie laag te houden, moet het

17 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 11 halideatoom snel en selectief kunnen migreren tussen het transitiemetaal en de groeiende keten (kact << kdeact, zie Figuur 5). 30 Via deze CRP worden polymeren bekomen met een specifieke halogeeneindgroep. Naast het gebruik van functionele monomeren en functionele initiatoren laat deze techniek toe om via deze specifieke halogeeneindgroep functionele polymeren te vormen. Deze eindgroep kan fungeren als initiator voor een volgende ATRP polymerisatie voor de synthese van blokcopolymeren. Naast de initiërende eigenschap kan deze groep m.b.v. post-modificatie omgezet worden tot andere interessante functionele groepen. Hierdoor is het mogelijk om op relatief eenvoudige wijze een verscheidenheid aan polymeerarchitecturen te synthetiseren SET-LRP : Single Electron Transfer Levende Radicalaire Polymerisatie Deze gecontroleerde radicalaire polymerisatietechniek werd in 2006 geïntroduceerd door Percec en collega s. 32 In overeenstemming met ATRP is het mechanisme gebaseerd op het evenwicht tussen slapende en actieve species gebruik makende van alkylhalides in combinaties met een transitiemetaalcomplex. Bij SET-LRP wordt dit evenwicht bereikt door een zogenaamd outer-sphere heterolytic SET proces waarbij Cu(0) zorgt voor de activatie van de propagerende radicaalketens en Cu(II)X2/N-ligand (X = Cl, Br) zorgt voor de deactivatie van deze groeiende ketens (Figuur 8). Zowel bij deactivatie als bij activatie wordt de koper katalysator omgezet tot Cu(I)X/L. Het is extreem belangrijk dat het in situ gevormde Cu(I)X/L snel terug disproportioneert tot Cu(0) en Cu(II)X2/L zodat controle over deze CRP niet verloren zou gaan. Om snelle disproportionering te bekomen wordt in deze techniek gebruik gemaakt van sterke liganden (bijv. Me6TREN) in combinatie met polaire solventen (zoals water, DMF, DMSO, ). 16 Het koper katalysatorcomplex kan bekomen worden door enerzijds toevoegen van Cu(0) en Cu(II)X2/N-ligand aan het reactiemengsel en anderzijds door toevoegen van Cu(I)X/N-ligand waarbij Cu(0) en Cu(II)X2/N-ligand in situ gevormd worden door disproportionering. 33,34

18 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 12 Figuur 8 : Reactiemechanisme van Single Electron Transfer (SET) Levende Radicalaire Polymerisatie. Ten opzichte van ATRP brengt SET-LRP enkele voordelen met zich mee. Zo kunnen polymeren met hoog moleculair gewicht, nauwe dispersiteit (Ɖ < 1.15) en met behoud van eindgroepfunctionalisatie (zelfs bij conversies 99%) gesynthetiseerd worden. Bovendien zijn dergelijke polymerisaties snel en kunnen deze uitgevoerd worden bij lage temperatuur. SET-LRP werd al succesvol toegepast voor de synthese van verschillende polymeerarchitecturen. 16 Functionaliteiten kunnen via SET-LRP op overeenkomstige wijze als ATRP geïntroduceerd worden door het gebruik van een functionele inititiator, functioneel monomeer en door modificatie van de halogeeneindgroep. 2.2 Post-modificatie voor de synthese van functionele polymeren De synthese van polymeren via CRP maakt het mogelijk om controle te hebben over architectuur, het moleculair gewicht, eindgroepen en polydispersiteit. Door incorporatie van functionele chemoselectieve monomeren of door de polymerisatie te initiëren met functionele initiatoren is het mogelijk om functionele polymeren te bereiden. Ondanks het succes van de gecontroleerde polymerisatiemethode is het invoeren van functionaliteiten beperkt door

19 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 13 mogelijks verlies van het gecontroleerd karakter van de polymerisatie of het optreden van mogelijke zijreacties. De synthese van functionele polymeren door middel van post-modificatie werd geïntroduceerd en reeds veelzijdig gebruikt daar ze toelaten functionaliteiten met behulp van efficiënte click reacties in te voeren. 35 Figuur 9 geeft een illustratie van de synthese van functionele polymeren door middel van post-polymerisatiemodificatie waarbij gebruik gemaakt wordt van de efficiënte koper(i) azide-alkyn click reactie. Algemeen wordt eerst door middel van gecontroleerde polymerisatietechnieken een polymeer gesynthetiseerd bestaande uit repeterende eenheden die reactief zijn voor specifieke functionaliteiten. Hierdoor kunnen, via een efficiënte koppelingsreactie, nieuwe functionele groepen in de polymeerketen geïntroduceerd worden. Er wordt verwezen naar de synthese van glycopolymeren via de CuAAC reactie gebruikmakend van suikerazides en alkynbevattende polymeren (zie 2.5.1). Figuur 9 : Vereenvoudigde voorstelling van het concept post-modificatie polymerisatie waarbij in dit geval een functioneel azide geklikt wordt aan een polymeerketen die alkynfunctionaliteiten bevat Click chemie Het concept click chemie werd geïntroduceerd in 2001 door Sharpless en collega s. 7 In het afgelopen decennium werd het een inspiratie voor chemici in talrijke disciplines met een exponentiële populariteit tot gevolg. Het aantal applicaties gebruikmakend van click chemie is enorm. In de polymeerchemie kent het begrip ook een opmars voor de synthese van talrijke functionele polymeren die via gecontroleerde levende polymerisatietechnieken onmogelijk zijn. Volgens de definitie van Sharpless moet een click reactie voldoen aan een reeks strenge vereisten. De algemene definitie, gepubliceerd in 2001, stelt de volgende condities voorop:

20 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 14 The reaction must be modular, wide in scope, give very high yields, generate only inoffensive byproducts that can be removed by nonchromatographic methods, and be stereospecific. The required process characteristics include simple reaction conditions, readily available starting materials and reagents, the use of no solvent or a solvent that is benign or easily removed, and simple product isolation. Purification must be by nonchromatographic methods, such as crystallization or distillation, and the product must be stable under physiological conditions. Deze definitie kan mits een paar aandachtspunten doorgetrokken worden naar de macromoleculaire chemie. 36 De belangrijkste eigenschappen voor een reactie om als macromoleculaire click reactie bestempeld te worden zijn weergegeven in Figuur 10. Hierbij worden basiscriteria van Sharpless aangevuld met typische criteria voor een macromoleculaire click reactie zoals equimolaire hoeveelheden en een hoge opbrengst. Dit is een vereiste voor het bekomen van een zuiver product en om zo de opzuivering van macromoleculen minimaal te houden. In volgende paragrafen zullen enkele click reacties besproken worden die in deze masterscriptie aangewend worden. Figuur 10 : De belangrijkste concepten van click chemie op polymeergebied. 36

21 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk CuAAC : koper(i) azide alkyn cylcoadditie De koper(i) gekatalyseerde azide-alkyn cycloadditie (CuAAC) is een alombekende click reactie die toepassingen vindt in talloze macromoleculaire toepassingen. 1,37 Een azidefunctionaliteit wordt gekoppeld met een terminaal alkynfunctionaliteit met behulp van een metaal als katalysator, zoals Cu(I), met vorming van een regioselectieve 1,4-triazool ring (Figuur 11). 38,8 De reactie wordt gekenmerkt door hoge rendementen, weinig tot geen nevenproducten, milde reactiecondities, uitstekende tolerantie t.o.v. functionele groepen en de reactie is water compatibel. Aan deze click reactie zijn echter ook enkele nadelen verbonden zoals het gebruik van de toxische metaalkatalysator Cu(I) en eventueel explosief, laagmoleculaire azides. Figuur 11 : Koper(I) gekatalyseerde cylcoadditiereactie (CuAAC) die leidt tot een regioselectief (1,4) product Thiol-X chemie Thiol-X chemie wordt frequent aangewend in de synthese van functionele polymeren. Dit is een overkoepelende term voor enkele efficiënte reacties die op zich niet aan alle voorwaarden van een click reactie voldoen. 39 Bij deze reacties reageert een thiol functionele groep met enkele specifieke functionaliteiten zoals alkenen, geactiveerde alkenen, alkynen, broombevattende verbindingen, epoxides en isocyanaten. 10 Deze mogelijke reacties werden al schematisch weergegeven in Figuur 7. Hieronder worden de thiol-een en thio-bromo reacties meer in detail besproken Thiol een reactie De term thiol-een verwijst naar de reactie van een thiol functionele groep met een reeks van geactiveerde onverzadigde verbindingen zoals maleïmide 40, acrylaten 41 en norbornenen 42. Naast geactiveerde dubbele bindingen is reactie ook mogelijk met ongeactiveerde koolstofkoolstof dubbele bindingen. De reactie kan zich voltrekken via twee voorkomende

22 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 16 mechanismen, met in begrip van radicalaire additie en Michael type nucleofiele additie. Deze reactie, die op zich niet aan alle voorwaarden van een click reactie voldoet, vindt vooral toepassingen in de vorming van polymeernetwerken 43, dendrimeren 44 en hypervertakte polymeren Radicalaire thiol additie Het mechanisme van de radicalaire thiol-additie wordt gegeven in Figuur 12. Het bestaat uit een initiatie, een propagatie en een terminatie. Hierbij kan de reactie geïnitieerd worden door twee klassen van initiatoren: fotochemische en thermische initiatoren. Een veelgebruikte thermische initiator is azobisisobutyronitrile (AIBN) die radicalen vormt bij opwarmen van de verbinding (typische half life van 2.4 bij 75 C). Fotochemische initiatoren zijn verbindingen die bij een bepaalde golflengte radicalen vormen. 2,2-dimethoxy-2- fenylacetofenon (DMPA) is een populaire fotoinitiator die radicalen vormt bij een typische golflengte van 365 nm. Deze radicalaire thiol-een reactie kan in polymeersynthese niet gezien worden als click reactie door de geringe efficiëntie als gevolg van terminatiereacties als zijreactie. Doch kunnen deze zijreacties minimaal gehouden worden door de reactie uit te voeren met een overmaat reagens, hierdoor wordt de zuivering weliswaar problematisch. 39 Figuur 12 : Reactiemechanisme van radicalaire thiol-een reactie.

23 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk Michael-type nucleofiele additie Deze additiereactie verloopt via een nucleofiele additie van R-SH aan een geactiveerde onverzadigde koolstof-koolstof binding. Een typerend voorbeeld van een geactiveerde dubbele binding, geschikt voor het ondergaan van een Michael type additie, is een acrylaatverbinding. De nucleofiele additiereactie wordt typisch gekatalyseerd door een base, zoals pyridine of triëthylamine. Het mechanisme wordt algemeen voorgesteld in Figuur 13. Ook deze thiol-een koppeling voldoet niet aan alle vereisten van het click concept. Zo wordt meestal niet equimolair gewerkt waardoor een tijdsrovende zuivering moet worden uigevoerd. 39 Figuur 13 : Reactiemechanisme van de base gekatalyseerde thiol-een reactie Thio bromo reactie Een andere thiol-x reactie die gebruikt zal worden in deze masterscriptie is de base gekatalyseerde substitutiereactie van een zacht thiol-nucleofiel met een halogeen (Cl, Br) leaving group. De reactiesnelheidsconstante is hoog en de opzuivering is eenvoudig waardoor deze reactie vaak als een click reactie bestempeld word ondanks vrijgave van het sterke zuur HBr. 46 Deze thio-bromo chemie werd succesvol gebruikt door Percec en collega s voor de synthese van iteratieve divergente dendrimeren. 47

24 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk Dendritische macromoleculen Talrijke macromoleculen met verscheidene architecturen werden al op succesvolle manier gesynthetiseerd: lineaire, verknoopte, cyclische, stervormige, dendritische, borstelachtige,... polymeren. De laatste decennia is veel aandacht gegaan naar de synthese van dendritische macromoleculen. In 1980 zetten Tomalia en collega s de toon met de synthese van de eerste dendrimeren. 5 Dendritische polymeren kunnen omschreven worden als sterk 3D vertakte macromoleculaire structuren met een functioneel oppervlak. De meest gekende klassen die onder de noemer van dendritische polymeren vallen zijn: dendronized polymeren, dendrigrafts, dendrimeren en hypervertakte polymeren. Deze structuren worden weergegeven in Figuur 14. Dendrimeren zijn perfect vertakte 3D-structuren met een vertakkingsgraad (DB) van 1 omgeven door een hoog aantal functionele groepen aan het oppervlak. In vergelijking met lineaire polymeren bezitten ze een uitstekende oplosbaarheid, zeer lage viscositeit en een Ɖ typisch onder Een nadeel die gepaard gaat met dendrimeren is de moeizame en tijdrovende synthese waardoor de commercialisering gering is. Figuur 14 : De vier belangrijkste klassen van de dendritische macromoleculen met dendrimeren, hypervertakte polymeren, dendrigrafts en dendronized polymers. [38] Hypervertakte polymeren zijn vertakte macromoleculen met vergelijkbare eigenschappen als dendrimeren. 6,48 Deze macromoleculaire structuren zijn sterk vertakte structuren die bekomen worden via een éénstapssynthese. Deze ongecontroleerde divergente polymerisatiereactie zorgt voor meer willekeurige architecturen in vergelijking met dendrimeren. Een typische DB

25 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 19 van hypervertakte polymeren ligt in het gebied van Hypervertakte polymeren worden bekomen vertrekkende van monomeren bestaande uit een ABg (g>1) functionaliteit. In het ideale geval reageert functionaliteit A enkel met functionaliteit B van een ander monomeer molecule. Deze koppeling moet voldoende snel en met hoge opbrengst verlopen waardoor click reacties frequent worden aangewend. Zo zijn reeds enkele voorbeelden gepubliceerd waarbij gebruik gemaakt wordt van thiol-yn chemie voor de synthese van hypervertakte polymeren. 45,49 Door deze koppeling ontstaat een ongecontroleerde vertakte structuur opgebouwd uit dendritische en lineaire sites. Een algemeen voorbeeld van een hypervertakte macromolecule wordt gegeven in Figuur 15. Hypervertakte macromoleculen bezitten meestal een hoge dispersiteit (Ɖ>2). Toch vertonen deze polymeren vergelijkbare eigenschappen aan dendrimeren. Zo zijn ze sterk vertakt en vormen een 3D globulaire structuur met een hoog aantal functionele groepen. In tegenstelling tot lineaire structuren vertonen ze ook een lage viscositeit en een hoge oplosbaarheid. 6 De voorgenoemde opmerkelijke eigenschappen, in combinatie met de eenvoudige éénstapsreactie, maakt van hypervertakte polymeren een kosteneffectief alternatief voor dendrimeren. Hierdoor vinden deze structuren toenemende interesse in de polymeerwereld en zijn reeds commerciële toepassingen gekend. 50 Figuur 15 : Algemeen voorbeeld van een hypervertakt polymeer uitgaande van een AB 2 monomeer.

26 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk Stimuliresponsieve polymeren Stimuliresponsieve polymeren, ook gekend als slimme polymeren, zijn materialen die reageren op externe stimuli zoals ph, temperatuur, elektrisch veld, druk, via een verandering in hun fysische en chemische omgeving (zoals veranderende oplosbaarheid, kleur, conformatie,...). De meest bestudeerde externe stimuli zijn temperatuur en zuurtegraad. Stimuliresponsieve polymeren die reageren op aanpassingen in temperatuur worden ook thermoresponsieve polymeren genoemd. Een verandering in temperatuur gaat gepaard met een verandering in oplosbaarheid van het polymeer. Er worden twee klassen thermoresponsieve polymeren onderscheiden. Enerzijds zijn er de polymeren die een UCST-gedrag vertonen, die bij lage temperatuur onoplosbaar zijn en bij hoger temperatuur oplosbaar in een bepaald solvent. Anderzijds zijn er de polymeren die een LCST-gedrag vertonen, deze zijn bij lage temperatuur oplosbaar en bij hogere temperatuur onoplosbaar. In Figuur 16 is het vloeistof-vloeistof fasediagram weergegeven voor enerzijds het LCST-gedrag (links) en anderzijds het UCST-gedrag (rechts) van polymeren in oplossing. De temperatuur wordt voorgesteld in functie van de gewichtsfractie polymeer waarbij ontmenging optreedt. De curve toont bij elke polymeerconcentratie de overeenkomstige temperatuur waarbij het polymeer in oplossing gaat. 51 Figuur 16 : LCST(links) en UCST(rechts) gedrag van thermoresponsieve polymeren in oplossing. 52

27 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 21 Polymeren die een LCST ( Lower Critical Solution Temperature ) gedrag vertonen zijn mengbaar in het gebruikte solvent onder een bepaalde kritische temperatuur. Dit kan verklaard worden door sterke specifieke intermoleculaire interacties (waterstofbrugvorming) tussen de polymeerketens en solventmoleculen. Bij opwarmen boven deze kritische temperatuur gaat het systeem ontmengen als gevolg van het verbreken van deze enthalpisch gunstige interacties en een sterke entropietoename als gevolg van het hydrofoob effect (Figuur 17). Het LCST-gedrag is sterk afhankelijk van de hydrofiele/hydrofobe balans in de zijketens van het polymeer, lengte van de polymeerketen, ph en aanwezigheid van zouten die waterstofbruggen kunnen versterken of afzwakken (salt-in en salt-out methode). 51 Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) is een typisch voorbeeld van een wateroplosbaar polymeer met LCST-gedrag. Het heeft een LCST in het gebied van 28 C en vindt veelal toepassingen in geneesmiddelafgifte in het menselijk lichaam. 53 Figuur 17 : Voorstelling van faseseparatie bij thermoresponsieve polymeren Glycopolymeren Glycopolymeren bestaan uit een polymeerketen gefunctionaliseerd met specifieke koolhydraten. Ze kunnen bijvoorbeeld gesynthetiseerd worden met behulp van CRP in combinatie met click chemie. 1 Een toepassing van glycopolymeren is de specifieke interactie met koolhydraat-bindende proteïnen, lectines. Alhoewel oligosacchariden de meest specifieke en sterkste interacties ondergaan met lectines, wordt frequent gebruik gemaakt van glycopolymeren voor de bestudering van lectines. Dit komt doordat oligosacchariden een moeizame chemische synthese met een tijdrovende opzuivering en een complexe analyse vertonen. 3

28 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk Synthese van glycopolymeren Glycopolymeren werden reeds op succesvolle manier gesynthetiseerd met de combinatie van gecontroleerde polymerisatie en click chemie door Haddleton en collega s. 9 Voor synthese van glycopolymeren kunnen er twee syntheseprocedures gevolgd worden. Enerzijds kunnen glycopolymeren bekomen worden door gecontroleerde polymerisatie van glycomonomeren die bijvoorbeeld m.b.v. click chemie bereid kunnen worden (Figuur 18, route A). De synthese van dergelijke polymeren is vaak tijdsrovend en zelden worden hoge opbrengsten verkregen. Anderzijds kunnen functionele suikers na gecontroleerde polymerisatie geklikt worden op polymeerketens (Figuur 18, route B). Figuur 18 : De twee syntheseroutes voor bereiding van glycopolymeren startende van suikermonomeren (bovenaan, route A) en door gebruik te maken van een klikbaar suiker (onderaan, route B) met behulp van ATRP en CuAAC gebruikt door Haddleton en collega's. 1

29 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 23 De meest gebruikte click mechanismen voor deze synthese zijn koper gekatalyseerde azidealkyn cycloadditie (CuAAC) en thiol gebaseerde reacties. Voor deze mechanismen zijn azide- of thiol-bevattende suikers vereist die op eenvoudige wijze bekomen kunnen worden. Azide-bevattende suikers zijn eenvoudiger te synthetiseren in vergelijking met thiolbevattende suikers. 1 Voor de synthese van azide-bevattende suikers wordt verwezen naar paper van Hayes en collega s. 54 Een nadeel van het gebruik van CuAAC is de moeilijke verwijdering van de Cu(I)-katalysator, wat de inzetbaarheid in biologische toepassingen bemoeilijkt. Daarnaast zijn er meer thiol-suikers commercieel beschikbaar in vergelijking met azide-suikers waardoor er minder reactiestappen zijn tijdens de synthese. Naast functionele suikers moeten de monomeren/polymeren bestaan uit een functionele groep die reactief is voor respectievelijk azide en thiol functionele groepen. Hierbij kan gedacht worden aan alkyngroepen (reactieve propargyl units) voor azides en aan alkenen, alkynen, p- fluoro fenyl en halogenen voor thiolen Invloed van suikers op Tcp in PNIPAAm/suiker copolymeren Poly(N-isopropylacrylamide) is een polymeer die een LCST-gedrag vertoont met een typische witwordingstemperatuur (Tcp) in water in de buurt van 32 C. Deze temperatuur, in de buurt van fysiologische condities, maakt PNIPAAm uitermate geschikt als thermoresponsief materiaal in biomedische applicaties. De biocompabiliteit van deze materialen kan verder verhoogd worden door synthese van copolymeren uitgaande van PNIPAAm en glycomonomeren. Naast een verhoging in biocompabiliteit kunnen deze synthetische biomacromoleculen ook zorgen voor specifieke interacties met lectines (cona) en proteïnes. 3 De incorporatie van suikermoleculen in de polymeerketen heeft een invloed op de witwordingstemperatuur van de waterige copolymeer oplossing. 14 Deze wordt sterk beïnvloed door het type suiker, de relatieve hoeveelheid suikermoleculen in de keten, de ketenlengte van de spacer van de suikermolecule en het type copoloymeer (willekeurig of blok). Door deze parameters te optimaliseren kunnen copolymeren bekomen worden met de gewenste Tcp wat nuttig kan zijn in toepassingen die een specifieke Tcp wenst.

30 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk Specifieke interacties van glycopolymeren met lectines (cona) en proteïnen Door hun unieke eigenschappen en de toenemende ontwikkeling in de polymeersynthese is de populariteit van glycopolymeren in de laatste decennia sterk toegenomen. Een belangrijke eigenschap van glycopolymeren is de specifieke interactie met een reeks complexe koolhydraat-bindende proteïnen (Figuur 19). Deze proteïnen zijn beter bekend als lectines en spelen een essentiële rol in initiatie van biochemische processen als gevolg van specifieke koolhydraat-lectine interacties met oligosacchariden aan het celmembraan. 2 De binding tussen glycopolymeren en lectines kunnen inzicht geven in biologische interacties in planten en het menselijk lichaam. 3 Deze bindingseigenschap van glycopolymeren en lectines kan ook ingezet worden voor therapeutische toepassingen. Bij deze anti-adhesie therapie doet het glycopolymeer dienst als inhibitor voor een gastheer-receptor binding om zo een virale hechting tussen gastheer en receptor te voorkomen. Hierbij wordt verwezen naar een studie van Becer en collega s waarbij de rol van glycopolymeren getest wordt als inhibitoren voor binding van DC-SIGN en gp 120. DC-SIGN is een menselijk C-type lectine die de binding aangaat met het virale HIV glycoproteïne gp120 waardoor de adhesie, besmettelijkheid en doorzettingsvermogen van het virus versterkt wordt. 55 Figuur 19 : Schematische voorstelling van glycopolymeer - lectine binding. 56

31 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 25 Glycopolymeren vertonen net zoals oligosacchariden een sterke en specifieke interactie met lectines, mede door het cluster glycoside effect. Glycopolymeren bezitten meerdere koolhydraten in eenzelfde molecule waardoor de bindingsconstante voor koolhydraat/lectine binding toeneemt, in vergelijking met de bindingsconstante voor een individueel koolhydraat. 57 De eigenschappen van een polymeerketen, zoals ketenlengte en architectuur, kunnen gecontroleerd worden aan de hand van gecontroleerde polymerisatietechnieken. Deze controle is belangrijk om de interactie tussen lectine/glycopolymeer te optimaliseren. De interactie wordt beïnvloed door de architectuur van de keten, de ketenlengte, het type suiker (mannose, galactose, glucose,...) en het aantal suikers in de polymeerketen. Een gedetailleerde studie met betrekking tot de stoichiometrie van de interactie, de snelheid van de polymeer/lectine clustering, het inhibitie vermogen (IC50) en de stabiliteit van de interactie werd uitgevoerd door Gou et al. 56 De algemene trends die naar voor komen in deze studie worden hieronder besproken. De ketenlengte heeft een zekere invloed op de lectine/polymeer interactie: een hoge DP (40-60) vertoont een hogere interactiesnelheid, een hogere affiniteit en een hoger aantal lectine-eenheden per polymeerketen in vergelijking met een lage DP (20-30). De bindingseigenschappen (stoichiometrie, kinetiek, IC50, stabiliteit) zijn zeer sterk afhankelijk van de aanwezige suikers (%) in de polymeerketen. Meer suikers betekent algemeen een sterkere interactie. Het type suiker heeft ook een merkbare invloed op de bindingseigenschappen. Algemeen kan gezegd worden dat polymeren met mannose de meest efficiënte liganden zijn voor lectine clustering. Glycopolymeren, opgebouwd uit enkel galactose, vertonen weinig tot geen interactie met lectines. Voor een gedetailleerde bespreking wordt verwezen naar de paper van Gou en collega s. 56 Interacties tussen glycopolymeren en lectines kunnen getest worden aan de hand van een reeks analytische technieken. Het meest gebruikte lectine in bindingsstudies is Canavalia ensiformis (Concanavalin A, ConA) (Figuur 20), een plant lectine dat gemakkelijk en goedkoop geïsoleerd kan worden. 58 ConA is een tetrameer bij neutrale ph en wordt gekenmerkt door 4 bindingssites, specifiek voor mannose en glucose. 59

32 Hoofdstuk 2 : Theoretische beschrijving van het werk 26 Dit lectine bezit een gelijkaardige structuur in vergelijking met andere lectines, waardoor studies uitgevoerd op ConA makkelijk kunnen doorgetrokken worden naar de binding met andere lectines. De gebruikte analysetechnieken zijn turbidimetrie, kwantitatieve precipitatie, analytische ultracentrifugatie, isothermische titratie calorimetrie (ITC), surface plasmon resonance (SPR) en quartz crystal microbalance (QCM). 3 Figuur 20 : 3D-structuur van concanavalin A (Con A.) 59

33 Hoofdstuk 3 Beschrijving van het eigen werk 3.1 Inleiding Het doel van deze masterscriptie is de synthese van hypervertakte glycopolymeren gebruikmakend van gecontroleerde radicalaire polymerisatietechnieken (CRP) in combinatie met gekende post-modificatiereacties. Hierbij worden de unieke herkenningseigenschappen van glycopolymeren, die over het algemeen gesynthetiseerd worden via CRP, gecombineerd met de opmerkelijke eigenschappen van hypervertakte polymeren. Zo bezitten deze laatste structuren een lage viscositeit, aanpasbare oplosbaarheid en een hoge functionalisatiegraad. Voor de synthese van de hypervertakte glycopolymeren worden twee verschillende synthese strategieën gevolgd. De eerste strategie (1) maakt gebruik van Single Electron Transfer Levende Radicalaire Polymerisatie (SET-LRP) als gecontroleerde polymerisatietechniek, terwijl de tweede strategie (2) gebruik maakt van Reversibele Additie Fragmentatie keten Transfer polymerisatie (RAFT) (Figuur 21). Beide methoden laten het toe om op relatief eenvoudige wijze functionaliteiten te introduceren op de polymeerketen. SET-LRP strategie (1) RAFT strategie (2) Stap 1 : Synthese van geschikte AB 2 intitiator (A: thiolacton ; B: Br-initiërende groep) Stap 2 : Polymerisatie van NIPAAm Stap 3 : Modificatie van Br-eindgroepen Stap 4 : Ring opening van thiolacton functie m.b.v. amine-mannose Stap 1 : Synthese van geschikt RAFT reagens Stap 2 : Copolymerisatie van NIPAAm/ProA Stap 3 : Modificatie van α-uiteinde in acrylaten Stap 4 : Omzetting van ProA in mannose (CuAAC) Stap 5 : Aminolyse van ω-eindgroep Hypervertakt glycopolymeer Figuur 21 : Algemeen schema van de gevolgde strategieën voor de synthese van hypervertakte glycopolymeren: SET-LRP strategie (1) en RAFT strategie (2).

34 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk Synthese van hypervertakte thermoresponsieve glycopolymeren via SET-LRP strategie Figuur 22 geeft de algemene syntheseroute weer die werd aangewend in de SET-LRP strategie. Eerst en vooral wordt een geschikte AB2 initiator gesynthetiseerd, waarbij A staat voor een thiolactonfunctionaliteit en B de broom-initiërende groepen voorstellen. Deze initiator wordt vervolgens gebruikt voor de SET-LRP polymerisatie van N-isopropylacrylamide (NIPAAm) resulterend in het vertakt thermoresponsief prepolymeer (1). De broom-eindgroepen worden in een volgende stap via een SN2- post-modificatiereactie gemodificeerd in methaanthiosulfonaatfunctionaliteiten (2). Deze groepen zijn gekend om snel te reageren met thiolfunctionaliteiten via vorming van disulfidebruggen. 12 In een finale stap (3) wordt het thiolacton geopend met een mannose-eenheid die een primair amine bevat op de 2-positie. Hierdoor wordt het mannose geïntroduceerd op de keten en simultaan wordt een thiol vrijgesteld dat meteen kan reageren met de aanwezige methaanthiosulfonaatgroepen wat aanleiding geeft tot hypervertakte glycopolymeren. Figuur 22 : Algemeen overzicht van de gevolgde SET-LRP strategie ter vorming van hypervertakte glycopolymeren.

35 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk Synthese van AB2 initiator Een eerste stap in de SET-LRP synthesestrategie voor hypervertakte glycopolymeren is de synthese van een geschikte AB2 initiator dat zowel een thiolacton-eenheid als twee broomfunctionaliteiten bevat (Figuur 23). 47 Hiervoor werd vertrokken van het commercieel beschikbare DL-homocysteine thiolacton hydrochloride die in aanwezigheid van K2CO3 reageert met 2-bromoacetylbromide met vorming van product 2a. In een volgende stap werden twee hydroxylfunctionaliteiten geïntroduceerd in de structuur via een thio-bromo reactie van 2a met 1-thioglycerol. Deze hydroxylgroepen werden vervolgens gereageerd met 2-bromopropionylbromide met vorming van de gewenste AB2 intiator (2c). De totale opbrengst van deze reactie bedraagt 65% en de zuivering gebeurde via kolomchromatografie. Figuur 23 : Syntheseroute voor de synthese van het gebruikte AB 2 initiator.

36 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk Synthese van de thermoresponsieve prepolymeren In een volgende stap van de synthesestategie werd de verkregen AB2 initiator gebruikt voor de polymerisatie van N-isopropylacrylamide via SET-LRP (Figuur 24). Deze polymerisatietechniek, die gebruikt maakt van Cu(0) als katalysator, is gekend om snel te polymeriseren, zelfs bij kamertemperatuur. Bovendien verzekert deze techniek eindgroepbehoud, ook bij hoge conversies. 16 Dit laatste is een belangrijke eigenschap in synthesestrategieën van hypervertakte polymeren in het algemeen. Figuur 24 : SET-LRP polymerisatie van NIPAAm gebruik makende van de AB 2 initiator (2c). In deze scriptie werden twee verschillende benaderingen van SET-LRP uitgevoerd, namelijk het directe gebruik van Cu(0) als katalysator en de disproportionering van Cu(I) tot Cu(0) 33. In de eerste benadering werd Cu(0) aangewend in de vorm van pellets waardoor de reproduceerbaarheid bevorderd werd, terwijl in de tweede aanpak Cu(I) gedurende een uur werd geroerd onder inerte atmosfeer in de aanwezigheid van het ligand Me6Tren om zo gereduceerd te worden tot Cu(0). Deze reductie werd bevestigd door de vorming van koper(0) partikels die duidelijk zichtbaar waren in de oplossing. In beide gevallen kon water aangewend worden als solvent met een minimale hoeveelheid DMF om de oplosbaarheid van de initiator te verzekeren. Tabel 1 : Reactieomstandigheden en analyseresultaten voor SET-LRP synthese van PNIPAAm via direct gebruik van Cu(0) (links) en via disproportionering van Cu(I) (rechts). [M] 0/[I] 0/[L] 0/[CuBr 2] 0 t (h) M n(g/mol) ᴆ conv (%) 50/1/0.12/ /1/0.12/ [M] 0/[I] 0/[L] 0/[CuBr] 0 t (h) M n(g/mol) ᴆ conv (%) 50/0.8/0.4/ /1/0.4/

37 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 31 Met beide benaderingen werden homopolymeren bekomen met lage dispersiteiten, zelfs bij hoge conversies (Tabel 1). De polymeren werden geanalyseerd met behulp van MALDI-TOF. Dit is een techniek die het mogelijk maakt om massa s van polymeren op een nauwkeurige manier te bepalen. Hierbij wordt het polymeer gefragmenteerd en geladen door middel van een ionisatie. Deze positief geladen fragmenten worden dan via een Time Of Flight (TOF) massa analysator gescheiden en vervolgens gedetecteerd. In Figuur 25a wordt een karakteristiek MALDI-TOF spectrum gegeven voor het gesynthetiseerde poly(nisopropylacrylamide). Elke piek in het spectrum correspondeert met een fragment van het polymeer waarbij de afstand tussen 2 pieken typisch de massa van het gebruikte monomeer voorstelt. In dit geval komt deze afstand overeen met de massa van N-isopropylacrylamide, namelijk Da (Figuur 25b). b) Da m/z (Da) a) m/z (Da) c) Theoretische massa (Da) Experimentele massa (Da) Figuur 25: MALDI-TOF analyse van poly(nipaam-br) met a) MALDI TOF spectrum, b) specifieke afstand tussen 2 fragmenten, c) vergelijking tussen theoretische massa en experimentele massa van de fragmenten. Via MALDI-TOF is het tevens ook mogelijk om het eindgroepbehoud na de polymerisatie te controleren. Dit kan door de theoretisch berekende massa s van de polymeerfragmenten te vergelijken met de experimentele massa s van de fragmenten. Indien deze massa s nagenoeg overeen komen, kan besloten worden dat het gewenste polymeer met de karakteristieke eindgroepen gesynthetiseerd werd. Een voorbeeld is gegeven in Figuur 25c voor het gesynthetiseerde PNIPAAm.

38 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk Post-modificatie van poly(n-isopropylacrylamide) In een volgende stap werd het PNIPAAm onderworpen aan een SN2-post-modificatiereactie waarbij de broomgroepen omgezet worden in methaanthiosulfonaatgroepen. 12 Hierbij werd het polymeer gereageerd met natriummethaanthiosulfonaat in DMF bij 40 C (Figuur 26). Figuur 26 : Post-modificatie van broomgroepen in methaanthiosulfonaatgroepen m.b.v. natriummethaanthiosulfonaat. Na de modificatie werd het polymeer geanalyseerd via 1 H NMR. In het spectrum verschijnt een nieuw signaal bij 3.2 ppm, dat correspondeert met de methylgroep van het methaanthiosulfonaat, wat er dus op wijst dat de post-modificatie geslaagd is. GPC laat ook zien dat er weinig tot geen stijging optreedt in moleculair gewicht en dispersiteit. Door de modificatie is er een minimale verandering in moleculair gewicht van het polymeer die gemeten kan worden met behulp van MALDI-TOF massa analyse. Opnieuw wordt de theoretisch bepaalde massa van de gevormde fragmenten vergeleken met de experimenteel opgemeten fragmentmassa s na modificatiereactie. Deze komen nagenoeg overeen met elkaar wat een indicatie is voor een geslaagde modificatiereactie (Figuur 27).

39 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 33 Theoretische massa (Da) Experimentele massa (Da) m/z (Da) Figuur 27 : MALDI-TOF spectrum (links) van poly(nipaam-sso 2CH 3) en theoretische en experimentele massa van fragmenten (rechts) Opening van thiolacton met vorming van hypervertakte structuren In een laatste stap van de SET-LRP strategie werd de thiolactonring geopend met een commercieel beschikbare mannose-eenheid die een primair amine bevat op de 2-positie. Via deze opening wordt enerzijds mannose geïntroduceerd op de polymeerketen en wordt anderzijds een thiol vrijgesteld. 13 Dit thiol kan vervolgens reageren met de aanwezige methaanthiosulfonaatgroepen via vorming van disulfidebruggen 11, leidend tot hypervertakte thermoresponsieve glycopolymeren met één mannose-eenheid per vertakkingseenheid (Figuur 28). Figuur 28 : Thiolacton ringopening met amine-mannose ter vorming van hypervertakte glycopolymeren. Het succes van de koppeling van de vrijgestelde thiolen met de methaanthiosulfonaatgroepen via disulfidebruggen ter vorming van hypervertakte polymeren werd bevestigd door GPC analyse. Er is een grote toename in moleculair gewicht en dispersiteit van de polymeerketen (Figuur 29), wat een typische eigenschap is van hypervertakte polymeren in het algemeen. Het feit dat de N-isopropylacrylamide ketens verbonden zijn met disulfidebruggen zorgt

40 Genormaliseerde intensiteit Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 34 ervoor dat het hypervertakte polymeer een opmerkelijke eigenschap vertoont. Disulfidebruggen kunnen immers gereduceerd worden tot thiolen door reactie met reducerende reagentia zoals tributylfosfine (PBu3) waardoor de hypervertakte polymeren omgezet worden tot het overeenkomstig laagmoleculair prepolymeer. Dit kan ook besloten worden uit de GPC resultaten van het polymeer na reductie van het hypervertakte polymeer met PBu3 (Figuur 29) ,8 0,6 0,4 0, Elutietijd (min) Figuur 29 : GPC chromatogrammen van het prepolymeer [1], het hypervertakte glycopolymeer [2] en het gereduceerde hypervertakte glycopolymeer [3]. De hypervertakte glycopolymeren zijn niet enkel reduceerbaar, maar bezitten ook een thermoresponsiviteit daar deze structuren opgebouwd zijn uit PNIPAAm prepolymeren. De aanwezigheid van de mannose-eenheden werd aangetoond via UV-Vis turbidimetrie. De introductie van het hydrofiele mannose op de keten zorgt voor een verschuiving van de witwordingstemperatuur (Tcp) naar een hogere temperatuur. Dit is te verklaren doordat de hydrofiele mannose-eenheden een gunstige interactie ondergaan met het oplosmiddel (water) waardoor de Tcp opschuift naar hogere waarden (Figuur 31). De witwordingstemperatuur van het polymeer in water kan bepaald worden aan de hand van UV-Vis metingen. Hierbij wordt het polymeer in een bepaalde concentratie (1mg/mL H2O) in een cuvet gebracht. De transmissie van het licht doorheen de cuvet wordt gemeten in functie van de temperatuur. Bij lage temperatuur is het polymeer in oplossing waardoor de transmissie 100% is. Bij opwarmen gaat bij een bepaalde temperatuur het polymeer onoplosbaar worden in water. Bij deze temperatuur gaat de transmissie aanzienlijk naar

41 Transmissie Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 35 beneden waardoor Tcp gemeten kan worden (Figuur 30). De witwordingstemperatuur Tcp wordt bepaald door het beginpunt van de dalende rechte in de transmissiecurve. Figuur 30 : Schematische voorstelling van de T cp-bepaling met behulp van lichttransmissie in functie van de temperatuur. 1,2 1 0, ,6 0,4 0, T ( C) Figuur 31 : Transmissiecurven van het prepolymeer [1] en het hypervertakte glycopolymeer [2] met T cp(prepolymeer) = 32 C T cp(hypervertakt glycopolymeer) = 39 C.

42 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk Synthese van thermoresponsieve hypervertakte glycopolymeren via RAFT strategie Figuur 32 geeft een algemeen overzicht van de gevolgde synthese voor het bekomen van glycopolymeren via de RAFT strategie. Eerst en vooral wordt een RAFT reagens gesynthetiseerd om daarna copolymerisaties uit te voeren met NIPAAm en propargylacrylaat (ProA) in bepaalde verhoudingen. Het α-uiteinde van de polymeerketen wordt met behulp van acryloylchloride gemodificeerd in reactieve acrylaatgroepen, terwijl de alkyngroepen op de polymeerketen gereageerd worden met een azide-mannose via een CuAAC reactie. Door middel van aminolyse wordt de ω-trithiocarbonaatgroep omgezet in een thiolfunctionaliteit die daarna via een Michael-additie met acrylaatgroepen hypervertakte glycopolymeren kan vormen. Figuur 32 : Algemeen overzicht van de gevolgde RAFT strategie ter vorming van hypervertakte glycopolymeren Synthese van het RAFT reagens Het RAFT reagens (2,3-dihydroxypropyl-2-(((butylthio)carbonothioyl)thio)propanoaat (1c) werd via een driestapsreactie gesynthetiseerd (Figuur 33). Eerst en vooral werd RAFT reagens 2-[(Butylsulfanyl)carbonothioyl]sulfanyl propaanzuur (1a) gesynthetiseerd volgens een procedure beschreven in de literatuur. 60 Hiervoor werd butaanthiol gereageerd met koolstofdisulfide en 2-bromopropionzuur in aanwezigheid van NaOH met vorming van 1a. Deze trithiocarbonaatverbinding wordt gekenmerkt door een carbonzuur aan het α-uiteinde die in een volgende stap wordt omgezet in een acetonide via een verestering met solketal, in aanwezigheid van N,N -dicyclohexylcarbodi-imide (DCC) en een katalytische hoeveelheid 4- dimethylaminopyridine (DMAP). Na 3 dagen roeren bij kamertemperatuur werd component

43 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 37 1b bekomen. Via 1 H-NMR, 13 C-APT en 2D-HSQC wordt de structuur bevestigd. Component 1b wordt gekenmerkt door een acetonide groep aan het α-uiteinde die door hydrolyse onder zure omstandigheden omgezet kon worden in component 1c. Component 1c bezit twee alcoholfunctionaliteiten aan het α-uiteinde van de trithiocarbonaatverbinding en werd gebruikt als functioneel RAFT reagens in de RAFT polymerisaties. Het rendement van de totale synthese bedraagt 65 %. Figuur 33 : Syntheseroute voor de synthese van het gebruikte RAFT reagens. 1 H NMR analyse bevestigt de ontscherming van de acetonidefunctionaliteit met vorming van het RAFT reagens met een diol functionaliteit (1c) (Figuur 34). Met behulp van 2D-HSQC kunnen de signalen uit de 1 H NMR spectra toegewezen worden aan het correcte proton in de structuur. Zo komen er extra signalen bij in het 1 H NMR spectrum van component 1c in het gebied van 3-5 ppm : een CH-signaal verschijnt bij 3.9 ppm en 2 CH2-signalen verschijnen bij 4.2 ppm en 3.6 ppm. Hierbij is het signaal bij 3.6 ppm opgesplitst in 2 signalen die elk afzonderlijk koppelen naar hetzelfde koolstof in 2D-HSQC. Naast deze signalen verschijnt ook een sterk verbreed signaal bij 2.3 ppm. Dit verbreed signaal correspondeert met de hydroxylgroepen aanwezig op het α-uiteinde van het gesynthetiseerde RAFT reagens. Bovendien stemmen de integraties en de koppelingen in 2D-HSQC van de signalen overeen met de gewenste structuur.

44 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 38 Figuur 34 : 1 H NMR spectra van het RAFT reagens met carbonzuur 1a (onderaan) en het RAFT reagens met diol 1c (bovenaan) (opgenomen in CDCl 3; op 300 MHz) Copolymerisatie van N-isopropylacrylamide en propargylacrylaat Met behulp van de gecontroleerde radicalaire polymerisatietechniek RAFT werden copolymerisaties van NIPAAm en ProA uitgevoerd met component 1c als RAFT reagens. Deze copolymerisaties werden uitgevoerd in THF met AIBN als radicaalinitiator en dit bij een temperatuur van 65 C. Eerst en vooral werd een kinetische studie van de copolymerisatie uitgevoerd om een idee te krijgen over de karakteristieken. Zo werden de conversies van beide monomeren bepaald in functie van de tijd. Uit de kinetische studie is het duidelijk dat beide monomeren met gelijkaardige snelheden reageren. Hierdoor kan dus de verhouding van NIPAAm/ProA in de polymeerketen verzekerd worden door de keuze van de initiële verhouding van beide monomeren. Voor de copolymerisaties werd algemeen een reactietijd van 5 uur aangewend.

45 Genormaliseerde Intensiteit Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 39 Na de opzuivering werd de macromoleculaire structuur van het copolymeer verder geanalyseerd. Het moleculair gewicht en dispersiteit werd gemeten via Gel Permeatie Chromatografie (GPC) in dimethylacetamide (DMA) als solvent. Met behulp van 1 H NMR is het mogelijk om de verhouding NIPAAm/ProA in de polymeerketen te bepalen. Door de incorporatie van NIPAAm in de polymeerketen vertoont het polymeer een LCSTgedrag. De overeenkomstige Tcp wordt door middel van lichttransmissie bepaald. Ook kan de trithiocarbonaat-functionaliteit aan de polymere ω-eindgroep aangetoond worden via een UV- Vis meting. Deze trithiocarbonaat groep vertoont een specifieke UV-Vis absorptie rond 320 nm Kinetiek studie Een kinetische studie werd uitgevoerd op een copolymerisatie van NIPAAm en ProA met een verhouding NIPAAm/ProA van 10/1. Op gepaste tijdstippen tijdens de reactie werden stalen genomen voor verdere analyse via GPC, 1 H NMR en GC-MS. Via GPC is het mogelijk om de evolutie van het getalgemiddelde moleculair gewicht en de dispersiteit te volgen in functie van de reactietijd. GC-MS en 1 H NMR analyses werden uitgevoerd voor de bepaling van de conversies van beide monomeren (NIPAAm en ProA) in het reactiemengsel. Voor GC-MS werd gebruik gemaakt van tolueen als interne standaard om de conversies in functie van de tijd te bepalen. De GC piekoppervlaktes voor het NIPAAm- en ProA-signaal relatief t.o.v. tolueenpiek werden bepaald in functie van de tijd om zo de conversies te bepalen. 1,1 t9,t8,t7 t6 t5 t4 t3 t2 0,9 0,7 0,5 0,3 0,1-0,1-0, Elutietijd (min) Figuur 35 : GPC chromatogrammen voor poly(nipaam-co-proa) (NIPAAm/ProA : 10/1) in functie van de tijd (opgenomen op GPC met DMA als solvent).

46 ln ([M] 0 /[M] t ) Mn (g/mol) Ɖ Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 40 Uit de studie van de GPC-chromatogrammen kan worden afgeleid dat er een duidelijke toename in het moleculair gewicht optreedt in functie van de reactietijd. De curven schuiven namelijk op naar een lagere elutietijd bij langere reactietijd. Bovendien zijn de curven symmetrisch wat de controleerbaarheid van de gebruikte RAFT polymerisatietechniek beaamt. Er is wel een minimale toename in dispersiteit van de polymeerketen met toenemende reactietijd, maar de Ɖ blijft onder 1,4 (Tabel 2,Figuur 35 en Figuur 36). Tabel 2 : Karakteristieken van de kinetische studie van poly(nipaam-co-proa). Tijdstip Tijd (min) Conversie (NIPAAm) Conversie (ProA) ln([m]0/[m]t) (NIPAAm) ln([m]0/[m]t) (ProA) Ɖ Mn (Da) t t t t t t t t t t Uit Figuur 36 kan worden afgeleid dat er voor beide monomeren een quasi lineair verband optreedt tussen ln([m]0/[m]t) in functie van de tijd. Dit impliceert een eerste orde kinetiek, wat typisch is voor gecontroleerde polymerisaties. Er kan tevens uit de figuur besloten worden dat beide monomeren in de keten geïncorporeerd worden met gelijkaardige snelheid. Hierbij dient te worden opgemerkt dat NIPAAm relatief sneller reageert in vergelijking met ProA, en dit vooral bij begin van de polymerisatie. De gelijkaardige reactiesnelheid van beide monomeren maakt het mogelijk om op een gecontroleerde wijze het aantal ProA in de keten te kiezen door keuze van verhouding van monomeren aan begin van de polymerisatie. 2 1,6 1,2 0,8 0, Tijd (min) ProA NIPAM Conversie NIPAAm (%) Figuur 36 : Kinetische studie van poly(nipam-co-proa) : eerste orde kinetiek grafiek (links), Mn en Ɖ i.f.v. de conversie NIPAAm (rechts). 1,5 1,25

47 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk RAFT copolymerisatie De copolymerisatie van NIPAAm en ProA via RAFT ter vorming van het statistisch polymeer poly(n-isopropylacrylamide-co-propargylacrylaat) wordt weergegeven in Figuur 37. Figuur 37 : Copolymerisatie van NIPAAm en ProA via RAFT polymerisatietechniek. NIPAAm en ProA werden in een bepaalde verhouding gepolymeriseerd via RAFT met 1c als RAFT reagens. Beide monomeren werden samen met 1c en azobisisobutyronitrile (AIBN) opgelost in THF waarbij [M]0/[CTA]0/[I]0 = 30/1/0.11. Dit werd gereageerd gedurende 5 uur bij 65 C om een copolymeer te bekomen met een gewenste verhouding NIPAAm/ProA. In Tabel 3 worden de reactieomstandigheden en analyseresultaten samengevat van enkele gesynthetiseerde copolymeren via RAFT. Tabel 3 : Reactieomstandigheden en analyseresultaten voor de RAFT-synthese van poly(nipaam-co-proa). Polymeer NIPAAm (eq.) ProA (eq.) Mn,GPC Ɖ NIPAAm/ ProA (a) #ProA groepen (b) Raft * * * Raft * * * Raft * Raft * Raft Raft Raft 11 ** * Raft 12 ** * Raft * * * Tcp(c) Alle polymerisaties werden uitgevoerd bij 65 C gedurende 5 uur; solvent: THF, initiator: AIBN (0.11 eq); RAFT-reagens: component 1c (1 eq.), (a) bepaald via 1 H NMR analyse, (b) bepaald via verhouding uit 1 H NMR en Mn,GPC, (c) bepaald via lichttransmissie, * niet bepaald, ** gepolymeriseerd gedurende 4 uur 30 min. ( C)

48 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 42 Het moleculair gewicht en dispersiteit werd gemeten via Gel Permeatie Chromatografie (GPC) met dimethylacetamide (DMA) inclusief 5 w% LiBr als solvent. Er dient te worden opgemerkt dat de gemeten Mn via GPC een overschatting geeft van de reële Mn-waarden. Dit komt doordat de gebruikte GPC-kolom gekalibreerd werd met poly(methylmethacrylaat) (PMMA) standaarden die een ander hydrodynamisch volume bezitten in vergelijking met poly(nipaam-co-proa). De uiteindelijke verhouding van NIPAAm/ProA aanwezig in de polymeerketen kan bepaald worden aan de hand van 1 H NMR. Dit kan door de verhouding te nemen van de integratie van een karakteristiek NIPAAm-signaal met de integratie van een karakteristiek signaal afkomstig van propargylacrylaat. Voor NIPAAm wordt gebruik gemaakt van het signaal b bij 4 ppm die een CH voorstelt. Voor ProA wordt gebruik gemaakt van het signaal a bij 4.5 ppm die een CH2 voorstelt. In Figuur 38 is het voorbeeld gegeven voor Raft 8 waarbij de signalen aangeduid zijn met hun overeenkomstige letter in de structuur. De verhouding NIPAAm/ProA wordt gegeven door : NIPAM ProA = Integratie (b) 1 2 Integratie (a) Figuur 38 : Bepaling van verhouding NIPAAm/ProA in de polymeerketen voor Raft 8 via 1 H NMR (300 MHz, solvent : CDCl 3).

49 Transmissie (I/I 0 ) Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 43 De Tcp van enkele gesynthetiseerde copolymeren, namelijk Raft 8 en Raft 9, werd bepaald en met elkaar vergeleken. De transmissie in functie van de temperatuur wordt uitgezet voor beide polymeren. Hieruit kan Tcp bepaald worden: Tcp(Raft 8) = 11.5 C en Tcp(Raft 9) = 15.5 C (Figuur 39). Raft 8 vertoont een lagere Tcp dan Raft 9 daar er meer ProA-eenheden geïncorporeerd zijn in dit copolymeer. Vermits de literatuur beschrijft dat de witwordingstemperatuur van PNIPAAm onafhankelijk is van het moleculair gewicht 61, mag uit de analyses afgeleid worden dat Tcp afhankelijk is van de hoeveelheid geïncorporeerd ProA ten opzichte van geïncorporeerd NIPAAm. Hoe groter de ProA/NIPAAm verhouding, hoe lager Tcp. Dit fenomeen kan verklaard worden door een toename aan hydrofobiciteit in de polymeerketen met toenemende ProA-eenheden. Deze toename gaat gepaard met een verlaagde Tcp, mede door geringere interactie met de watermoleculen. 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0, Temperatuur ( C) a b Figuur 39 : Transmissiecurven voor Raft 8 [a] en Raft 9 [b] met T cp (Raft 8) = 11.5 C en T cp(raft9) = 15.5 C Post-modificatie van poly(n-isopropylacrylamide-co-propargylacrylaat) Modificatie van hydroxylgroepen met acryloylchloride Poly(NIPAAm-co-ProA), gesynthetiseerd via RAFT, wordt in een volgende stap onderworpen aan een post-modificatiereactie met acryloylchloride. Via een veresteringsreactie kunnen de hydroxylgroepen op het α-uiteinde omgezet worden in acrylaatgroepen (Figuur 40). Het polymeer wordt na reactie onderzocht met GPC, UV-Vis en 1 H NMR.

50 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 44 Et 3N, DCM Figuur 40 : Post-modificatie van eindstandige hydroxylgroepen in poly(nipaam-co-proa) met behulp van acryloylchloride. Na de substitutie van de eindstandige hydroxylgroepen door acryloylchloride werd het polymeer opnieuw geanalyseerd met GPC. In Tabel 4 worden Mn waarden en dispersiteiten weergegeven voor Raft 8 en Raft 9 voor en na reactie. Na modificatie is er voor beide polymeren een merkbare toename in moleculair gewicht, gemeten via GPC. Acrylaten als eindgroep op het polymeer kunnen zorgen voor een andere opvouwing van de kluwen waardoor er een verandering optreedt in hydrodynamisch volume, die aanleiding heeft tot een toename in moleculair gewicht bepaald via GPC. Dit leek dan ook een eerste indicatie voor het doorgaan van de post-modificatiereactie. Tabel 4 : GPC data van poly(nipaam-co-proa) voor en na modificatie met acryloylchloride. Polymeer M n,gpc Đ Raft Raft 8 acrylaat Raft Raft 9 acrylaat Via transmissiemetingen werd de witwordingstemperatuur van het polymeer na deze postmodificatiereactie bepaald. Dit werd gedaan voor Raft 8 en Raft 9 waarvoor de transmissiecurven worden weergegeven in Figuur 41. Voor beide polymeren is er na reactie met acryloylchloride een meetbare verandering in Tcp die voor beide polymeren verlaagt met ongeveer 3 C. Dit leek dan ook een tweede indicatie voor het doorgaan van de koppeling van acrylaten op het α-uiteinde van de polymeerketen. Mits acrylaatgroepen meer hydrofoob zijn dan alcoholgroepen en aanwezig zijn als eindgroepen verwacht men een minimale daling in Tcp.

51 Transmissie (I/I 0 ) Transmissie (I/I 0 ) Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 45 1,2 Tcp 1,2 Tcp 1 0, ,8 3 0,6 0,4 2 0,6 0,4 4 0,2 0, Temperatuur ( C) Temperatuur ( C) Figuur 41 : Transmissiecurven ter bepaling van Tcp voor Raft 8 (links) en Raft 9 (rechts) voor en na reactie met acryloylchloride. Met T cp(raft8) = 11.5 C [1] en T cp(raft8 acrylaat) = 9.5 C [2] en T cp(raft9) = 15.5 C [3] en T cp(raft9 acrylaat) = 12.5 C [4]. De analyse van het gemodificeerde polymeer via 1 H NMR is moeizaam daar de typische acrylaatsignalen ( ppm) onder de verbrede N-H piek van NIPAAm liggen. Toch werd er op dit stadium van het onderzoek nog van uitgegaan dat de koppeling met acrylaten geslaagd was door de aanwezigheid van kleine signalen op de verbrede N-H piek (Figuur 42). Uit sectie zal echter blijken dat de koppeling van de acrylaten op het α- uiteinde niet doorgegaan is. Figuur 42 : 1 H NMR spectrum van RAFT polymeer (Raft 8) na reactie met acryloylchoride (500 MHz, solvent : CDCl 3).

52 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk CuAAC reactie met azide-mannose en alkyngroepen in polymeerketen De alkyngroepen aanwezig in het copolymeer werden vervolgens gereageerd met azidemannose. Deze post-modificatiereactie wordt weergegeven in Figuur 43. Deze click reactie wordt gekatalyseerd door Cu(I) gecomplexeerd met PMDETA. Wegens de geringe oplosbaarheid van het gebruikte mannose azide werd de reactie uitgevoerd in DMF. Er werd geroerd bij 40 C en dit gedurende 4 uur. De synthese van het gebruikte azidemannose wordt in de volgende paragraaf uitvoerig besproken. Figuur 43 : CuAAC reactie met azide-mannose en alkyngroepen aanwezig in de polymeerketen. Na de post-modificatiereactie werd het polymeer gezuiverd door neer te slaan in koud Et2O en het verkregen glycopolymeer werd geanalyseerd via GPC, 1 H NMR, FTIR en lichttransmissie Synthese van azide-mannose De syntheseroute van het gebruikte azide-mannose wordt weergegeven in Figuur Er werd een mannose bereid die gekarakteriseerd wordt door een azide groep verbonden met een ethyleen linker op de 1-positie. Door gebruik te maken van een ethyleen spacer is er de verwachting dat de reactiviteit positief beïnvloed wordt in vergelijking met een azide die rechtstreeks gebonden is aan de 1-positie. In een eerste stap werd D-(+)-mannose geacetyleerd met behulp van azijnzuuranhydride in droog pyridine ter vorming van m1. De hydroxylgroepen worden in deze stap beschermd als acetylgroepen. Hierdoor is het mogelijk om in de volgende synthesestap de acetylgroep op de anomere 1-positie selectief te substitueren met het alcohol 2-bromoëthanol. Deze reactie werd

53 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 47 uitgevoerd in DCM en werd gekatalyseerd door boor trifluoride etheraat. In een derde stap werd via een SN2 reactie de halidegroep gesubstitueerd door een azidefunctionaliteit met behulp van natriumazide waardoor m3 bekomen werd. In de finale synthesestap werd m3 ontschermd door een behandeling in methanol met een katalytische hoeveelheid kaliumcarbonaat. Hierbij werd mannose (m4) bekomen, gefunctionaliseerd met een azide door middel van een ethyleenspacer op de 1-positie. Het totaal rendement van deze vierstapssynthese bedraagt 45 %.. Figuur 44 : Gevolgde syntheseroute voor de bereiding van het gebruikte azide-mannose. De synthese van het azide-mannose werd gevolgd door karakterisatie met 1 H-NMR, LC-MS analyse en infrarood metingen. Met infrarood is het mogelijk om op eenvoudige wijze de synthese van m4 op te volgen. Elke stap, behalve stap 2, gaat gepaard met een meetbare verandering in het IR spectrum. De IR spectra van D-(+)-mannose, m1, m3 en m4 worden weergegeven in Figuur 45. D-(+)-mannose wordt gekenmerkt door een intense rekvibratie tussen cm -1, afkomstig van de alcoholgroepen aanwezig in het C-glycoside.

54 Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 48 Component m1, geacetyleerd mannose, wordt gekenmerkt door een intense rekvibratie bij 1730 cm -1,afkomstig van de carbonylgroepen van de acetylfunctionaliteiten in m1. In het IR spectrum is geen vibratie meer aanwezig bij cm -1, waaruit besloten kon worden dat er geen significante hoeveelheid aan hydroxylgroepen meer aanwezig waren. Component m2 werd niet geanalyseerd via IR omdat weinig verandert in het spectrum in vergelijking met m1. Hiervoor werd uitsluitend 1 H-NMR gebruikt voor de karakterisatie. Component m3 wordt gekenmerkt door een intense rekvibratie bij 1730 cm -1, afkomstig van de carbonyl functies. Naast deze rekvibratie vertoont m3 ook een vibratie bij 2100 cm -1, wat typische vibraties zijn voor azidefunctionaliteiten. De finale component m4 vertoont net als m3 een rekvibratie bij 2100 cm -1, het azide,en een intense rekvibratie rond cm -1, terwijl de rekvibratie bij 1730 cm -1 volledig verdwenen is. Deze analyse bevestigt de ontscherming van de hydroxylgroepen en de incorporatie van de azidefunctionaliteit. Bovendien werd een LC-MS en 1 H NMR analyse van het eindproduct uitgevoerd die de synthese van het gewenste product bekrachtigen. Voor de karakterisatie via 1 H NMR wordt verwezen naar het experimenteel gedeelte 4.8 en naar Figuur 48. OH N3 C=O Figuur 45 : IR spectra van D-(+)-mannose; m1; m3 en m4 waarbij de karakteristieke vibraties aangeduid zijn.

55 Intensiteit Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk Post-modificatie via CuAAC Het gesynthetiseerde poly(nipaam-co-proa) bevat alkyngroepen in de polymeerketen die kunnen reageren met de azidefunctionaliteit aanwezig op de mannose-component. Via deze click reactie werden glycopolymeren met mannose-eenheden in de polymeerketen bekomen. Het koppelen van mannose-eenheden op de alkyngroepen in de polymeerketen doet het moleculair gewicht van de keten toenemen. Voor het polymeer Raft 8 dat 7 alkyngroepen bevat per keten, betekent dit een toename van ongeveer 1750 Da. In Figuur 46 worden de GPC curves getoond van Raft 8, Raft 8 met acrylaat en Raft 8 mannose. Er is een duidelijke toename in Mn waarneembaar na koppeling van het mannose op de polymeerketen terwijl de dispersiteiten constant blijven. Uit Tabel 5 wordt duidelijk dat de toename in moleculair gewicht meer is dan verwacht. Er dient terug gewezen te worden op het feit dat via GPC het hydrodynamisch volume bepaald wordt. 1,2 1 0,8 c b a Tabel 5 : GPC data voor Raft 8, Raft 8 acrylaat en Raft 8 mannose. 0,6 Polymeer M n,gpc PDI 0,4 Raft ,2 Raft 8 acrylaat Raft 8 mannose elutietijd (min) Figuur 46 : GPC curves voor Raft 8 [a], Raft 8 acrylaat [b] en Raft 8 mannose [c]. Het koppelen van mannose op poly(nipaam-co-proa) betekent dat de hydrofobe alkyngroepen afkomstig van propargylacrylaat vervangen worden door hydrofiele mannose eenheden, waardoor een toename in Tcp verwacht werd. In Figuur 47 worden de transmissiecurves van Raft 8 en Raft 8 mannose met elkaar vergeleken. Er is inderdaad een verandering in Tcp na aanbrengen van het mannose in de polymeerketen. De witwordingstemperatuur van Raft 8 mannose is aanzienlijk hoger dan die van Raft 8 (Figuur 47).

56 Transmissie (I/I 0 ) Hoofdstuk 3 :Beschrijving van het eigen werk 50 1,2 T cp stijging 1 0,8 0,6 0,4 0, Temperatuur ( C) Figuur 47 : Transmissiecurve ter bepaling van Tcp voor Raft 8 voor en na reactie met azide-mannose met T cp (Raft 8) = 11.5 C [1] en T cp (Raft 8 mannose) = 33 C [2]. Het polymeer werd na koppelen met het mannose geanalyseerd met 1 H NMR. In het spectrum verschijnen nieuwe signalen in vergelijking met het spectrum voor de mannose koppeling (Figuur 48). Er is een nieuw signaal bij 7.94 ppm wat het proton d voorstelt op de triazoolring, wat aantoont dat de CuAAC reactie succesvol doorgegaan is. Ook verschijnen er nieuwe signalen in het gebied van ppm die de CH s van het gekoppelde mannose voorstellen. Andere signalen kunnen niet worden onderscheiden in het spectrum door de overlap met signalen afkomstig van de polymeerruggegraat. Figuur 48 : 1 H NMR van Raft 8 polymeer na koppelen van mannose (300 MHz, solvent : DMSO-d 6).

De huidige wereldwijde dreiging van malaria, gecombineerd met de resistentieproblematiek en

De huidige wereldwijde dreiging van malaria, gecombineerd met de resistentieproblematiek en VII.Samenvatting De huidige wereldwijde dreiging van malaria, gecombineerd met de resistentieproblematiek en de moeizame vordering in de ontwikkeling van een vaccin vormen een sterke motivatie voor de

Nadere informatie

Samenvatting. nieuwe cyclische organofosfor-verbindingen: van ringen tot kooien

Samenvatting. nieuwe cyclische organofosfor-verbindingen: van ringen tot kooien nieuwe cyclische organofosfor-verbindingen: van ringen tot kooien Het in dit proefschrift beschreven onderzoek was gericht op het vergroten van de toegang tot (multi)cyclische organofosfor verbindingen.

Nadere informatie

Hoofdstuk 2 Appendix A hoofdstuk 3 hoofdstuk 4 (hoofdstuk 5)

Hoofdstuk 2 Appendix A hoofdstuk 3 hoofdstuk 4 (hoofdstuk 5) Telecommunicatie beheerst steeds sterker de hedendaagse samenleving en kan niet meer worden weggedacht. De hoeveelheid informatie die de wereld rondgestuurd wordt, groeit elke dag. Het intensief gebruik

Nadere informatie

Samenvatting. Figuur 1. Algemene structuur van een nucleotide (links) en de structuren van de verschillende basen (rechts).

Samenvatting. Figuur 1. Algemene structuur van een nucleotide (links) en de structuren van de verschillende basen (rechts). DA is het molecuul dat in levende organismen alle genetische informatie bevat. et komt doorgaans voor als een dimeer van twee complementaire nucleotide-polymeren, waarbij de individuele nucleotiden in

Nadere informatie

Figuur 1. Representatie van de dubbele helix en de structuren van de verschillende basen.

Figuur 1. Representatie van de dubbele helix en de structuren van de verschillende basen. Het DNA molecuul is verantwoordelijk voor het opslaan van de genetische informatie die gebruikt wordt voor de ontwikkeling en het functioneren van levende organismen. Aangezien het de instructies voor

Nadere informatie

The Pd-Catalyzed Semihydrogenation of Alkynes to Z-Alkenes: Catalyst Systems and the Type of Active Species R.M. Drost

The Pd-Catalyzed Semihydrogenation of Alkynes to Z-Alkenes: Catalyst Systems and the Type of Active Species R.M. Drost The Pd-Catalyzed Semihydrogenation of Alkynes to Z-Alkenes: Catalyst Systems and the Type of Active Species.M. Drost Samenvatting De Pd-Gekatalyseerde Z-Selectieve Semi-hydrogenering: Katalysatorsystemen

Nadere informatie

Samenvatting Hoofstuk 1 Hoofdstuk 2 nbu nbu nbu nbu nbu

Samenvatting Hoofstuk 1 Hoofdstuk 2 nbu nbu nbu nbu nbu Samenvatting Katalystoren worden toegepast in de meeste chemische processen voor het maken van produkten die van belang zijn voor onze dagelijkse behoeften met betrekking tot voedsel, energie, medicijnen

Nadere informatie

Figuur 1 Een dobbelsteen en zijn spiegelbeeld, uitgeklapt om duidelijk weer te geven dat beide niet gelijk aan elkaar zijn.

Figuur 1 Een dobbelsteen en zijn spiegelbeeld, uitgeklapt om duidelijk weer te geven dat beide niet gelijk aan elkaar zijn. SAMENVATTING In dit hoofdstuk is het werk dat in het proefschrift beschreven is samengevat en op een dusdanige manier verwoord dat het voor chemici in zijn algemeenheid te volgen is. Eerst worden de begrippen

Nadere informatie

Zelf-organisatie en polymerisatie van para-oh-gefunctionaliseerde ECE-tang-metaalcomplexen (Hoofdstuk 2) Figuur 1 Figuur 2

Zelf-organisatie en polymerisatie van para-oh-gefunctionaliseerde ECE-tang-metaalcomplexen (Hoofdstuk 2) Figuur 1 Figuur 2 De wetenschap streeft continu naar een duurzame vooruitgang van de samenleving. Deze vooruitgang moet afgewogen worden op zowel economisch als ecologisch aspecten. Veel industriële processen worden herzien

Nadere informatie

Complexes for Electro- and Photocatalytic Proton Reduction B. van den Bosch

Complexes for Electro- and Photocatalytic Proton Reduction B. van den Bosch Complexes for Electro- and Photocatalytic Proton Reduction B. van den Bosch 7. Samenvatting Onze huidige energie-economie is grotendeels gebaseerd op het verbranden van fossiele brandstoffen, zoals olie

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/36998 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/36998 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/36998 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Dunnen, Angela den Title: Surface-structure dependencies in catalytic reactions

Nadere informatie

Epimization-free C-terminal Peptide Activation, Elongation and Cyclization S. Popović

Epimization-free C-terminal Peptide Activation, Elongation and Cyclization S. Popović Epimization-free C-terminal Peptide Activation, Elongation and Cyclization. Popović AMEVATTIG amenvatting a het baanbrekende werk van Fischer en Fourneau in het begin van de 20 ste eeuw is er veel voortgang

Nadere informatie

SAMENVATTING Hoofdstuk 1

SAMENVATTING Hoofdstuk 1 Polyvinylchloride (PVC) is één van de meest toegepaste polymeren. Dit is te danken aan de vrij lage productiekosten en de grote veelzijdigheid. PVC kan toegepast worden in een heel breed scala aan producten,

Nadere informatie

1 (~20 minuten; 20 punten)

1 (~20 minuten; 20 punten) TENTAMEN Moleculaire Cel Biologie (8A840) Prof. Dr. Ir. L. Brunsveld & Dr. M. Merkx 27-01-2012 14:00 17:00 (totaal 100 punten) 6 opgaven in totaal + 1 bonusvraag! (aangegeven tijd is indicatie) Gebruik

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Om te kunnen overleven moeten micro-organismen voedingsstoffen opnemen uit hun omgeving en afvalstoffen uitscheiden. Het inwendige van een cel is gescheiden

Nadere informatie

Vermeld op ieder antwoordvel je naam en studentnummer. Zie voor de structuren van de gebruikte co- factoren de bijgevoegde appendix

Vermeld op ieder antwoordvel je naam en studentnummer. Zie voor de structuren van de gebruikte co- factoren de bijgevoegde appendix Tentamen iomoleculaire Chemie Vrijdag 3 juli 2015, 14:00-17:00 Vermeld op ieder antwoordvel je naam en studentnummer Zie voor de structuren van de gebruikte co- factoren de bijgevoegde appendix pgave 1

Nadere informatie

OEFENVRAAGSTUKKEN STEREOCHEMIE Hoofdstuk 16 PULSAR CHEMIE

OEFENVRAAGSTUKKEN STEREOCHEMIE Hoofdstuk 16 PULSAR CHEMIE OEFEVRAAGSTUKKE STEREOEMIE oofdstuk 16 PULSAR EMIE 1,2-dimethylcyclopropaan Als men diazomethaan, 2 2, laat reageren met trans-2-buteen ontstaan verscheidene reactieproducten. Van één van de reactieproducten

Nadere informatie

Overzicht van reactievergelijkingen Scheikunde

Overzicht van reactievergelijkingen Scheikunde verzicht van reactievergelijkingen Scheikunde Algemeen Verbranding Een verbranding is een reactie met zuurstof. ierbij ontstaan de oxiden van de elementen. Volledige verbranding Bij volledige verbranding

Nadere informatie

Het gezichtsvermogen is één van de meest krachtige zintuigen die we bezitten. Met onze ogen kunnen we, behoorlijk gevoelig, interacties waarnemen

Het gezichtsvermogen is één van de meest krachtige zintuigen die we bezitten. Met onze ogen kunnen we, behoorlijk gevoelig, interacties waarnemen Samenvatting Het gezichtsvermogen is één van de meest krachtige zintuigen die we bezitten. Met onze ogen kunnen we, behoorlijk gevoelig, interacties waarnemen tussen materie en electro-magnetische golven.

Nadere informatie

Proef toets Massaspectrometrie Structuuranalyse

Proef toets Massaspectrometrie Structuuranalyse Proef toets Massaspectrometrie Structuuranalyse 1. Hieronder ziet u de 70 ev EI massaspectra van een onbekende verbinding. Exacte massabepaling geeft aan dat het gaat om C 9 H 9 FO. 123 95 75 152 69 Welke

Nadere informatie

4. deleted. 1. ATP kan een reactie aandrijven omdat

4. deleted. 1. ATP kan een reactie aandrijven omdat 1. ATP kan een reactie aandrijven omdat a. bij de hydrolyse van ATP warmte vrijkomt b. de hydrolyse van ATP de entropie doet toenemen c. ATP sterk bindt aan het substraat van enzymen d. ATP thermodynamisch

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21632 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21632 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/21632 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Delft, Pieter van Title: Synthetic studies towards oligonucleotide derivatives

Nadere informatie

a. Geef de 1-lettercode van de aminozuren in het peptide in de corresponderende volgorde. (4P)

a. Geef de 1-lettercode van de aminozuren in het peptide in de corresponderende volgorde. (4P) HERTENTAMEN Eindtoets BIOCHEMIE (8RA00) Prof. Dr. Ir. L. Brunsveld 16-08-2013 09:00 12:00 (totaal 100 punten) 6 opgaven in totaal! (aangegeven tijd is indicatie) Gebruik geen rode pen! 1 Peptiden en eiwitten

Nadere informatie

Tentamen Katalyse 5 januari 2011

Tentamen Katalyse 5 januari 2011 Tentamen Katalyse 5 januari 2011 Toelichting aandachtig lezen voordat U start met de opgaven! 1. Maak elk van de opgaven op een apart vel papier met daarop uw naam en studentennummer. 2. Suggestie: maak

Nadere informatie

Extending the self-assembly of coiled-coil hybrids

Extending the self-assembly of coiled-coil hybrids SAMENVATTING Een coiled-coil motief is opgebouwd uit meerdere peptiden die een helix structuur bezitten. De binding van deze peptiden is zeer specifiek en is gebaseerd op de interactie tussen repeterende

Nadere informatie

Appendix. 8.2 Samenvatting

Appendix. 8.2 Samenvatting Appendix 8.2 Samenvatting Thermoplastisch polyurethaan is een veelgebruikt polymeer dat onder andere wordt toegepast in schoenzolen, sportuitrustingen, aandrijfriemen, oormerken voor vee en auto-onderdelen.

Nadere informatie

157 De ontdekking van de natuurlijke aanwezigheid van antisense oligonucleotiden in eukaryote cellen, die de expressie van specifieke eiwitten kunnen reguleren, heeft in de afgelopen tientallen jaren gezorgd

Nadere informatie

SAMENVATTING 141 Aminozuren zijn bouwstenen voor de synthese van eiwitten die nodig zijn voor de groei van een organisme. De synthese van aminozuren kost energie dat wordt gewonnen uit de voedingstoffen

Nadere informatie

NATIONALE SCHEIKUNDEOLYMPIADE

NATIONALE SCHEIKUNDEOLYMPIADE NATIONALE SCHEIKUNDEOLYMPIADE CORRECTIEMODEL VOORRONDE 1 af te nemen in de periode van woensdag 5 januari 01 tot en met woensdag 1 februari 01 Deze voorronde bestaat uit 4 meerkeuzevragen verdeeld over

Nadere informatie

Uit: Ovidius' Metamorphoses III, 458-463, vertaald door Mr. H.J. Scheuer

Uit: Ovidius' Metamorphoses III, 458-463, vertaald door Mr. H.J. Scheuer Samenvatting Samenvatting Want, als mijn armen ik strek naar u uit, dan ook strekt gij de uwe, Lach ik, dan lacht gij mij toe. Uw tranen ook vaak ik zag vloeien, Als ik die stortte; ook vaak mijn hoofdknik

Nadere informatie

DC-SIGN + cellen een rol spelen in de opruiming van dode thymocyten uit de cortex van de humane thymus (Hoofdstuk 2). De co-expressie van het

DC-SIGN + cellen een rol spelen in de opruiming van dode thymocyten uit de cortex van de humane thymus (Hoofdstuk 2). De co-expressie van het : Hematopoietische antigeen presenterende cellen in de cortex van de humane thymus: Aanwijzingen voor een rol in selectie en verwijdering van apoptotische thymocyten. Het immune systeem van (gewervelde)

Nadere informatie

DNA & eiwitsynthese Oefen- en zelftoetsmodule behorende bij hoofdstuk 16 en 17 van Campbell, 7 e druk December 2008

DNA & eiwitsynthese Oefen- en zelftoetsmodule behorende bij hoofdstuk 16 en 17 van Campbell, 7 e druk December 2008 DNA & eiwitsynthese Oefen- en zelftoetsmodule behorende bij hoofdstuk 16 en 17 van Campbell, 7 e druk December 2008 DNA 1. Hieronder zie je de schematische weergave van een dubbelstrengs DNA-keten. Een

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting De afgelopen tien jaar is de belangstelling voor de levenswetenschappen sterk toegenomen en zijn de onderzoeksactiviteiten in dit veelomvattende gebied enorm gegroeid. Deze ontwikkelingen

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: O Flynn, Joseph Title: Properdin-dependent activation and control of immune-homeostasis

Nadere informatie

De extruder als polymerisatiereactor voor polymeren op basis van styreen

De extruder als polymerisatiereactor voor polymeren op basis van styreen De extruder als polymerisatiereactor voor polymeren op basis van styreen Dit proefschrift beschrijft het onderzoek naar de extruder als polymerisatiereactor voor polymeren op basis van styreen. In de samenvatting

Nadere informatie

Vermoedens bevestigen?

Vermoedens bevestigen? Vermoedens bevestigen? Wat zijn de mogelijkheden om geknoei op te sporen? 21/03/2014 SLIDE 1 Twijfel? Tracking en traceability Vertrouwen in de leverancier? Korte ketens versus lange ketens Ontwikkeling

Nadere informatie

De twee snelheidsconstanten hangen op niet identieke wijze af van de temperatuur.

De twee snelheidsconstanten hangen op niet identieke wijze af van de temperatuur. In tegenstelling tot een verandering van druk of concentratie zal een verandering in temperatuur wel degelijk de evenwichtsconstante wijzigen, want C k / k L De twee snelheidsconstanten hangen op niet

Nadere informatie

6 Samenvatting (Dutch Summary)

6 Samenvatting (Dutch Summary) 6 Samenvatting (Dutch Summary) Kunststoffen (plastics) zijn tegenwoordig uit het dagelijks leven niet meer weg te denken. Veel van de dingen om ons heen, zoals de vele verpakkingsmaterialen (boterhamzakjes,

Nadere informatie

Onderwerp: Onderzoek doen Kerndoel(en): 28 Leerdoel(en): - Onderzoek doen aan de hand van onderzoeksvragen - Uitkomsten van onderzoek presenteren.

Onderwerp: Onderzoek doen Kerndoel(en): 28 Leerdoel(en): - Onderzoek doen aan de hand van onderzoeksvragen - Uitkomsten van onderzoek presenteren. Vak: Scheikunde Leerjaar: Kerndoel(en): 28 De leerling leert vragen over onderwerpen uit het brede leergebied om te zetten in onderzoeksvragen, een dergelijk onderzoek over een natuurwetenschappelijk onderwerp

Nadere informatie

Vitaminen. Definitie. Classificatie en functie

Vitaminen. Definitie. Classificatie en functie Vitaminen Definitie Vitaminen zijn essentiële organische voedingsstoffen, die in tegenstelling tot andere voedingsstoffen (koolhydraten, vetten, eiwitten) geen energie of bouwstoffen leveren, maar die

Nadere informatie

Water absorberende UV-cured coatings

Water absorberende UV-cured coatings Water absorberende UV-cured coatings Super absorberende polymeren (SAPs) zijn hydrofiele materialen die grote hoeveelheden water kunnen opnemen, men noemt ze ook wel eens hydrofiele gels of hydrogels.

Nadere informatie

XIII. Samenvatting. Samenvatting

XIII. Samenvatting. Samenvatting XIII In dit werk wordt de invloed van dimethyldisulfide (DMDS) en van zeven potentiële additieven op het stoomkraken van n-hexaan onderzocht aan de hand van experimenten in een continu volkomen gemengde

Nadere informatie

Algemene Samenvatting

Algemene Samenvatting Algemene Samenvatting ALGEMENE SAMENVATTING De geringe biocompatibiliteit van holle vezels die worden toegepast in kunstmatige longen beperkt de klinische toepassing van deze apparaten in hoge mate. Het

Nadere informatie

Matthias Van Wonterghem, Pieter Vanhulsel Aluminium en hoge snelheid, een mooie toekomst?

Matthias Van Wonterghem, Pieter Vanhulsel Aluminium en hoge snelheid, een mooie toekomst? Matthias Van Wonterghem, Pieter Vanhulsel Aluminium en hoge snelheid, een mooie toekomst? Milieu is een hot topic. En terecht. Het is nu dat er moet gediscussieerd worden om onze huidige levenskwaliteit

Nadere informatie

Chapter 7 Nederlandse samenvatting

Chapter 7 Nederlandse samenvatting Chapter 7 Nederlandse samenvatting In dit hoofdstuk worden een aantal basisconcepten van chiraliteit beschreven en wordt een samenvatting gegeven van de hoofdstukken van dit proefschrift 189 Chapter 7

Nadere informatie

Oefentoets polymeren havo en vwo

Oefentoets polymeren havo en vwo Oefentoets polymeren havo en vwo Opgave 1 Kunststofrecycling Sinds een aantal jaar wordt in Nederland kunststof op verschillende manieren apart ingezameld. In het scheikundige tijdschrift chemische feitelijkheden

Nadere informatie

Samenvatting. Samenvatting

Samenvatting. Samenvatting Samenvatting Samenvatting Vooral in vergelijking met organometaalverbindingen van overgangsmetalen, die in veel katalytische reacties een kleurrijke hoofdrol vervullen, worden magnesium en zink vaak als

Nadere informatie

CENTRALE COMMISSIE VOORTENTAMEN SCHEIKUNDE TENTAMEN SCHEIKUNDE. datum : donderdag 29 juli 2010

CENTRALE COMMISSIE VOORTENTAMEN SCHEIKUNDE TENTAMEN SCHEIKUNDE. datum : donderdag 29 juli 2010 CENTRALE COMMISSIE VOORTENTAMEN SCHEIKUNDE TENTAMEN SCHEIKUNDE datum : donderdag 29 juli 2010 tijd : 14.00 tot 17.00 uur aantal opgaven : 6 Iedere opgave dient op een afzonderlijk vel te worden gemaakt

Nadere informatie

Polymeren zijn grote moleculen die zijn opgebouwd uit een beperkt aantal soorten bouwblokken waarvan er een groot aantal in een molecuul zijn verwerkt. Meestal bestaat een polymeermolecuul uit een lange

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting - voor niet-vakgenoten -

Nederlandse samenvatting - voor niet-vakgenoten - Nederlandse samenvatting - voor niet-vakgenoten - Nederlandse samenvatting voor niet-vakgenoten In dit proefschrift staat het metaal koper centraal. Koper komt vooral via de voeding in het lichaam van

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting De spectroscopie en de chemie van interstellaire ijs analogen Het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven richt zich op laboratorium experimenten die astrochemische processen nabootsen onder

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Inleiding

Nederlandse samenvatting. Inleiding Nederlandse samenvatting 157 Inleiding Het immuunsysteem (afweersysteem) is een systeem in het lichaam dat werkt om infecties en ziekten af te weren. Het Latijnse woord immunis betekent vrijgesteld, een

Nadere informatie

Scheikundige begrippen

Scheikundige begrippen Scheikundige begrippen Door: Ruby Vreedenburgh, Jesse Bosman, Colana van Klink en Fleur Jansen Scheikunde begrippen 1 Chemische reactie Ruby Vreedenburgh Overal om ons heen vinden er chemische reacties

Nadere informatie

Zelfs zuiver water geleidt in zeer kleine mate elektrische stroom en dus wijst dit op de aanwezigheid van geladen deeltjes.

Zelfs zuiver water geleidt in zeer kleine mate elektrische stroom en dus wijst dit op de aanwezigheid van geladen deeltjes. Cursus Chemie 4-1 Hoofdstuk 4: CHEMISCH EVENWICHT 1. DE STERKTE VAN ZUREN EN BASEN Als HCl in water opgelost wordt dan bekomen we een oplossing die bijna geen enkele covalente HCl meer bevat. In de reactievergelijking

Nadere informatie

GEPE. Deeltoets 1 CURSUSJAAR 2015-2016. 28 september 2015. 13.30-16.00 uur

GEPE. Deeltoets 1 CURSUSJAAR 2015-2016. 28 september 2015. 13.30-16.00 uur GEPE Deeltoets 1 CURSUSJAAR 2015-2016 28 september 2015 13.30-16.00 uur Naam: (in blokletters) Registratienummer 1. Begin met je naam en overige gegevens in te vullen. 2. Gebruik voor de beantwoording

Nadere informatie

Reactiesnelheid (aanvulling 8.1, 8.2 en 8.3)

Reactiesnelheid (aanvulling 8.1, 8.2 en 8.3) Reactiesnelheid (aanvulling 8.1, 8. en 8.3) Uit een aantal experimenten (zie 8.1 en 8.) bleek het volgende: De reactiesnelheid hangt af van: deeltjesgrootte concentratie temperatuur katalysatoren In 8.3

Nadere informatie

Verestering volgens Fischer gezien door Ben Erné, fysisch chemicus

Verestering volgens Fischer gezien door Ben Erné, fysisch chemicus Van t Hoff Laboratorium voor Fysische en Colloïdchemie Debye Instituut Universiteit Utrecht Verestering volgens Fischer gezien door Ben Erné, fysisch chemicus H + lcohol + uur Ester + Water b.erne@chem.uu.nl

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/26922 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/26922 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/26922 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Shah, Dipen M. Title: NMR structural studies of protein-small molecule interactions

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter12

Samenvatting. Chapter12 Samenvatting Chapter12 Coinfectie met Mycobacterium Tuberculose tijdens HIV-infectie is een groot probleem in de derde wereld, daar dit leidt tot een grotere sterfte. (hoofdstuk I) In de studies beschreven

Nadere informatie

Samenvatting. Samenvatting

Samenvatting. Samenvatting Samenvatting De snelle ontwikkeling van de moleculaire biologie gedurende de afgelopen decennia heeft geleid tot een sterke stijging van het aantal geneesmiddelen van biotechnologische oorsprong. Veel

Nadere informatie

Inleiding 15. Inleidende oefeningen Basisbegrippen fysica en wiskunde 17

Inleiding 15. Inleidende oefeningen Basisbegrippen fysica en wiskunde 17 Inhoud Inleiding 15 Inleidende oefeningen Basisbegrippen fysica en wiskunde 17 Reeks I.1: wiskunde 17 Reeks I.2: fysica 19 Reeks I.3: gemengd 19 Antwoorden 21 Hoofdstuk 1 De samenstelling van de materie

Nadere informatie

/14 /28 /28 /30 /100. Naam:.. Studentnr.:.. Resultaten: Totaal: Opgave 1 Opgave 2 Opgave 3 Opgave 4

/14 /28 /28 /30 /100. Naam:.. Studentnr.:.. Resultaten: Totaal: Opgave 1 Opgave 2 Opgave 3 Opgave 4 Tentamen: Fysische Chemie en Kinetiek (4052FYSCK-1415FWN) Datum: 17-4-2015 Tijd/tijdsduur: 9:00-12:00; 3 uur Plaats: Grote en Kleine Pastizaal, ChemE, Delft Docent(en) en/of tweede lezer: Prof. dr. M.T.M.

Nadere informatie

Samenvatting Vrij vertaald luidt de titel van dit proefschrift: "Ladingstransport in dunne- lm transistoren gebaseerd op geordende organische halfgeleiders". Alvorens in te gaan op de specieke resultaten

Nadere informatie

6 Polymerisatietechnieken

6 Polymerisatietechnieken Polymeerchemie H6 Polymerisatietechnieken p1 6 Polymerisatietechnieken 6.1 Inleiding Bij de productie van polymeren dient men een keus te maken betreffende het toe te passen polymerisatiesysteem en de

Nadere informatie

Eindexamen scheikunde havo 2011 - I

Eindexamen scheikunde havo 2011 - I Beoordelingsmodel Uraanerts 1 maximumscore 2 aantal protonen: 92 aantal elektronen: 88 aantal protonen: 92 1 aantal elektronen: aantal protonen verminderd met 4 1 2 maximumscore 2 Voorbeelden van een juist

Nadere informatie

Diagnostische toets Van HIV tot AIDS?

Diagnostische toets Van HIV tot AIDS? Diagnostische toets Van HIV tot AIDS? Moleculen 1. Basenparing In het DNA vindt basenparing plaats. Welke verbinding brengt een basenpaar tot stand? A. Peptidebinding B. Covalente binding C. Zwavelbrug

Nadere informatie

Bepaling van de elektrische geleidbaarheid

Bepaling van de elektrische geleidbaarheid Bepaling van de elektrische geleidbaarheid april 2006 Pagina 1 van 8 WAC/III/A/004 INHOUD 1 TOEPASSINGSGEBIED... 3 2 DEFINITIES... 3 2.1 SPECIFIEKE GELEIDBAARHEID, ELEKTRISCHE GELEIDBAARHEID (γ)... 3 2.2

Nadere informatie

Intermezzo, De expressie van een eiwit.

Intermezzo, De expressie van een eiwit. Samenvatting Bacteriën leven in een omgeving die voortdurend en snel verandert. Om adequaat te kunnen reageren op deze veranderingen beschikken bacteriën over tal van sensor systemen die de omgeving in

Nadere informatie

Samenvat ting en Conclusies

Samenvat ting en Conclusies Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het

Nadere informatie

Uitwerkingen Bio-organische Chemie Werkcollege 1. 1. Hoeveel protonen, neutronen en elektronen hebben de volgende elementen:

Uitwerkingen Bio-organische Chemie Werkcollege 1. 1. Hoeveel protonen, neutronen en elektronen hebben de volgende elementen: Uitwerkingen Bio-organische hemie Werkcollege 1 1. oeveel protonen, neutronen en elektronen hebben de volgende elementen: a. 39 K 19 c. 13 6 b. 32 S 16 d. 200 g 80 a. 19 protonen, 19 elektronen, 20 neutronen.

Nadere informatie

Love and Fear of Water: Water Dynamics around Charges and Apolar Solutes S.T. van der Post

Love and Fear of Water: Water Dynamics around Charges and Apolar Solutes S.T. van der Post Love and Fear of Water: Water Dynamics around Charges and Apolar Solutes S.T. van der Post Samenvatting Water is meer dan een oplosmiddel Het leven op aarde is gebaseerd op water: vrijwel alle organismen,

Nadere informatie

Samenvatting Dit proefschrift gaat over Monte Carlo simulatie van polymeersystemen. Polymeren zijn grote moleculen die opgebouwd zijn uit kleinere chemische eenheden die monomeren genoemd worden. Bekende

Nadere informatie

ANORGANISCHE ANALYSEMETHODEN/WATER GELEIDBAARHEID

ANORGANISCHE ANALYSEMETHODEN/WATER GELEIDBAARHEID 1 TOEPASSINGSGEBIED GELEIDBAARHEID Deze procedure beschrijft de bepaling van de elektrische geleidbaarheid in water (bijvoorbeeld grondwater, eluaten, ). De beschreven methode is bruikbaar voor alle types

Nadere informatie

Moderne Instrumentele Analyse

Moderne Instrumentele Analyse Moderne Instrumentele Analyse Niels Jonker Massa Spectrometrie Techniek waarbij de te onderzoeken stof wordt geïoniseerd en waarbij vervolgens van de gevormde (fragment)ionen de massa wordt bepaald. Klopt

Nadere informatie

1. Inleiding polymeerchemie. 1.1 Inleiding

1. Inleiding polymeerchemie. 1.1 Inleiding Polymeerchemie 1 Inleiding p1 1. Inleiding polymeerchemie 1.1 Inleiding 1.1.1 Inleiding en verantwoording Polymeren, vaak aangeduid als plastics of kunststoffen, zijn zeer grote moleculen die ontstaan

Nadere informatie

Stoffen, structuur en bindingen

Stoffen, structuur en bindingen Hoofdstuk 1: Stoffen, structuur en bindingen Scheikunde vwo 2011/2012 www.lyceo.nl Onderwerpen Scheikunde 2011 2012 Stoffen, structuur en binding Kenmerken van Reacties Zuren en base Redox Chemische technieken

Nadere informatie

Coaxial Plasmonic Metamaterials for Visible Light M.A. van de Haar

Coaxial Plasmonic Metamaterials for Visible Light M.A. van de Haar Coaxial Plasmonic Metamaterials for Visible Light M.A. van de Haar Samenvatting Optische metamaterialen zijn kunstmatige materialen opgebouwd uit elementen die typisch kleiner zijn dan de golflengte van

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het menselijke lichaam kan zich op vele manieren goed beschermen tegen binnendringende ziekteverwekkers. Hierbij speelt het immuunsysteem een zeer belangrijke rol. Het immuunsysteem

Nadere informatie

Samenvatting en algemene discussie Het DNA, de drager van alle genetische informatie, wordt constant bedreigd door verschillende factoren.

Samenvatting en algemene discussie Het DNA, de drager van alle genetische informatie, wordt constant bedreigd door verschillende factoren. 152 Samenvatting en algemene discussie Het DNA, de drager van alle genetische informatie, wordt constant bedreigd door verschillende factoren. Door een reactie met het DNA veranderen deze factoren de moleculaire

Nadere informatie

1 (~20 minuten; 15 punten)

1 (~20 minuten; 15 punten) HERTENTAMEN Moleculaire Cel Biologie (8A840) Prof. Dr. Ir. L. Brunsveld & Dr. M. Merkx 20-04-2012 14:00 17:00 (totaal 100 punten) 6 opgaven in totaal + 1 bonusvraag! (aangegeven tijd is indicatie) Gebruik

Nadere informatie

SAMEN ME VAT A T T I T N I G

SAMEN ME VAT A T T I T N I G SAMENVATTING 186 Inleiding Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) is een hormonaal systeem dat in belangrijke mate betrokken is bij de regulatie van bloeddruk en nierfunctie. Het RAAS is een

Nadere informatie

Waar leven is, zijn ook Enzymen

Waar leven is, zijn ook Enzymen Waar leven is, zijn ook Enzymen De verschillende functies van de Enzymen zijn ontelbaar veelzijdig, net zo als bij Microorganismen, maar Enzymen zijn geen Micro organismen. Het betreft hier dus geen levende

Nadere informatie

Eindexamen scheikunde 1-2 vwo 2001-II

Eindexamen scheikunde 1-2 vwo 2001-II Eindexamen scheikunde -2 vwo 200-II 4 Antwoordmodel Dizuren 6 0 + 4 2 2 6 0 4 + 4 2 6 0 voor de pijl en 6 0 4 na de pijl 2 2 voor de pijl en 2 na de pijl juiste coëfficiënten Indien de vergelijking 6 0

Nadere informatie

Biofysische Scheikunde: NMR-Spectroscopie

Biofysische Scheikunde: NMR-Spectroscopie Inleiding & Kernmagnetisme Vrije Universiteit Brussel 19 maart 2012 Outline 1 Overzicht en Context 2 3 Outline 1 Overzicht en Context 2 3 Doelstelling Eiwitten (en andere biologische macromoleculen) Functionele

Nadere informatie

Samenvatting Zure gassen zijn veelvuldig aanwezig in verschillende concentraties in industriële gassen. Deze moeten vaak verwijderd worden vanwege corrosie preventie, operationele, economische en/of milieu

Nadere informatie

In de natuur komen voor Cu en Cl respectievelijk de isotopen 63 Cu, 65 Cu en 35 Cl, 37 Cl voor.

In de natuur komen voor Cu en Cl respectievelijk de isotopen 63 Cu, 65 Cu en 35 Cl, 37 Cl voor. Chemie Vraag 1 In de natuur komen voor Cu en Cl respectievelijk de isotopen 63 Cu, 65 Cu en 35 Cl, 37 Cl voor. Nuclide Nuclidemassa (u) 63 Cu 62,93 65 Cu 64,93 35 Cl 34,97 37 Cl 36,95 Wat is de verhouding

Nadere informatie

De gereedschapskist van de keurmeester. Bart Keijser

De gereedschapskist van de keurmeester. Bart Keijser De gereedschapskist van de keurmeester Bart Keijser Overzicht Waarom gereedschap? Eigenschappen honing Limitaties bij de keuring Algemene zaken rond het meten Veelgebruikte metingen Refractometer Kleur

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting De rol van proteïne kinase A in de vorming van galkanaaltjes door levercellen Een mens is opgebouwd uit cellen. Iedere cel is omgeven door een membraan die de inhoud van de cel

Nadere informatie

7.4.3 - de ph-schaal van 0 tot 14 in verband brengen met zure, neutrale en basische oplossingen en met de concentratie van H+-ionen en OH--ionen;

7.4.3 - de ph-schaal van 0 tot 14 in verband brengen met zure, neutrale en basische oplossingen en met de concentratie van H+-ionen en OH--ionen; Leergebied: concentratie Leerplannen LP Chemie 2e gr KSO GO 5.5.2 - de massaconcentratie van een oplossing definiëren als het aantal gram opgeloste stof per 100 ml oplossing; de oplosbaarheid van een stof

Nadere informatie

Samenvatting. Samenvatting

Samenvatting. Samenvatting Samenvatting Het tablet is om vele redenen een populaire toedieningsvorm van geneesmiddelen. Het gebruikersgemak en het gemak waarmee ze grootschalig kunnen worden geproduceerd zijn slechts twee van de

Nadere informatie

Biotransformatie en toxiciteit van

Biotransformatie en toxiciteit van Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol 062 1 Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol Inleiding Paracetamol is het farmacologisch actieve bestanddeel van een groot aantal vrij en op recept

Nadere informatie

Software Test Plan. Yannick Verschueren

Software Test Plan. Yannick Verschueren Software Test Plan Yannick Verschueren November 2014 Document geschiedenis Versie Datum Auteur/co-auteur Beschrijving 1 November 2014 Yannick Verschueren Eerste versie 1 Inhoudstafel 1 Introductie 3 1.1

Nadere informatie

Plasticiteit. B. Verlinden Inleiding tot de materiaalkunde. Structuur van de lessen 1-4

Plasticiteit. B. Verlinden Inleiding tot de materiaalkunde. Structuur van de lessen 1-4 Plasticiteit Hoofdstuk 6 B. Verlinden Inleiding tot de materiaalkunde Structuur van de lessen 1-4 Algemene introductie in de wereld van de materialen Les 1 materialen ontwerp materialen en milieu Elastische

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting voor geïnteresseerden buiten het vakgebied

Nederlandse samenvatting voor geïnteresseerden buiten het vakgebied Nederlandse samenvatting voor geïnteresseerden buiten het vakgebied Met dit proefschrift ga ik promoveren in de biochemie. In dit vakgebied wordt de biologie bestudeerd vanuit chemisch perspectief. Het

Nadere informatie

TECHNIEKBLAD 17. Zeoliet adsorptie

TECHNIEKBLAD 17. Zeoliet adsorptie 89 TECHNIEKBLAD 17 Zeoliet adsorptie Synoniemen, afkortingen en/of procesnamen n.v.t. Verwijderde componenten - KWS - Solventen - NH 3 Principeschema 90 Procesbeschrijving Zeoliet is een aluminiumsilicaat

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting 139 Staphylococcus aureus is één van de belangrijkste bacteriën verantwoordelijk voor implantaat gerelateerde infecties. Biomateriaal gerelateerde infecties beginnen met reversibele hechting van bacteriën

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Electron Transfer Properties in the Prussian Blue Analogues Rb x Mn[Fe() 6 ] y z 2 ederlandse Samenvatting Ieder element dat bestaat heeft een specifiek aantal protonen (positief geladen deeltjes in de

Nadere informatie

Eindexamen scheikunde vwo 2010 - II

Eindexamen scheikunde vwo 2010 - II Beoordelingsmodel Alcoholintolerantie 1 maximumscore 2 Voorbeelden van een juist antwoord zijn: et is de omzetting van een (primaire) alcohol tot een alkanal; daarbij reageert de (primaire) alcohol met

Nadere informatie

Samenvatting. Injectie van SiC deeltjes in Al

Samenvatting. Injectie van SiC deeltjes in Al In technologische toepassingen wordt het oppervlak vaak het meeste belast. Dit heeft geleid tot het ontstaan van een nieuw vakgebied, de oppervlakte technologie. Constructie-onderdelen falen door hoge

Nadere informatie