EVIDENTIE VOOR HET GEBRUIK VAN DOELGERICHTE "TARGETED" THERAPIEËN BIJ VERGEVORDERD ENDOMETRIUMCARCINOOM

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar EVIDENTIE VOOR HET GEBRUIK VAN DOELGERICHTE "TARGETED" THERAPIEËN BIJ VERGEVORDERD ENDOMETRIUMCARCINOOM Anne-Marie VAN DER BIEST Promotor: Prof. Dr. Hannelore Denys Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3

4

5 i

6 Voorwoord Kanker van het endometrium is een ziekte die door de mazen van het net valt. Velen hebben zelfs nog nooit van deze aandoening gehoord. Nochtans vormt deze ziekte een reële bedreiging voor de oudere vrouwen in onze samenleving en haar frequentie zal waarschijnlijk toenemen samen met de vergrijzing van de bevolking. Vrouwen met risicofactoren zijn zich vaak niet bewust van de alarmsymptomen, waarvan de vroegtijdige erkenning levensreddend kan zijn. De ziekte in zijn ergste vorm treft een zeer kwetsbare groep oude, zwaarlijvige en weinig fitte patiënten, die vaak nog maar weinig participeren in het maatschappelijk leven. Er is duidelijk nood aan aandacht voor deze patiënten en bekendmaking van deze ziekte bij het grotere publiek. Ik hoop dat ik, met de kennis die ik bij het maken van deze thesis opgedaan heb, hiertoe mijn steentje kan bijdragen. Publieke belangstelling voor het probleem kan immers de inzet van de grote investeerders op kwalitatief beter onderzoek naar deze vergeten kanker stimuleren. Intensiever wetenschappelijk onderzoek kan misschien eindelijk verandering brengen in het feit dat er de laatste 50 jaar nog geen vooruitgang is geboekt in de behandeling voor deze ziekte. Ik vond het heel leerrijk om mij te verdiepen in deze problematiek. Niet enkel omdat de medische oncologie op wetenschappelijke vlak een boeiend vakgebied is, maar vooral omdat het een aanleiding was om buiten het strikt medische probleem te kijken naar het grote geheel en de maatschappelijke kwesties die rond deze ziekte bestaan. Ik wil in dit verband mijn promotor, Prof. Hannelore Denys, speciaal bedanken om mij te helpen beide aspecten van het probleem van baarmoederkanker in onze samenleving aan te kaarten in dit eindwerk. Haar kritische nazicht van mijn teksten en de leerrijke en motiverende gesprekken en opmerkingen hebben mij vele inzichten bijgebracht. Ik wil ook van de gelegenheid gebruik maken om iedereen te bedanken die mij terzijde staat om deze studies tot een goed einde te brengen. Sander wil ik bedanken voor zijn hulp met de figuren en de lay-out in dit eindwerk, maar vooral voor zijn onvoorwaardelijke steun en geduld sinds ik besliste om terug te keren naar de schoolbanken. Mijn ouders en zus stonden bij het schrijven van deze thesis weer paraat bij nood aan aanmoedigingen en advies. Rest mij nog mijn oud-collega s - Saskia en Inge - te bedanken: zonder hen zouden de eerste stappen als geneeskundestudent zoveel moeilijker geweest zijn. Bedankt allemaal. Anne-Marie Gent, 29 maart 2014 ii

7 Inhoudstafel SAMENVATTING HET ENDOMETRIUMCARCINOMA EPIDEMIOLOGIE VAN BAARMOEDERKANKER HISTOLOGISCHE TYPERING RISICOFACTOREN Metabole risicofactoren Iatrogene oorzaken Anovulatie/Infertiliteit Overige risicofactoren Factoren die het risico reduceren SCREENING EN DIAGNOSE Screening Symptomen en klinische tekens Diagnose STADIËRING EN RISICOSTRATIFICATIE Evolutie Stadiëring Risicostratificatie HUIDIGE THERAPEUTISCHE MODALITEITEN EN BELEID Curatieve behandelingsmogelijkheden Behandeling in palliatieve setting Follow up PROGNOSE RATIONALE VOOR DEZE STUDIE EN DEFINIËRING VAN DE ONDERZOEKSVRAAG METHODOLOGIE RESULTATEN HORMONALE THERAPIE Etiopathogenese van het endometrioid carcinoom Rol van oestrogeen en progesteron Rol van oestrogeen en progesterone receptoren Hormonale behandelingsvormen iii

8 Progestagenen Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM): Tamoxifen, Arzoxifene Anti-oestrogenen: Fulvestrant Aromatase Inhibitoren: Letrozole, Anastrozole Evidentie voor het gebruik van hormonale therapie in de behandeling van vergevorderd en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 11) Progestagenen - SERM s Aromatase inhibitoren NIEUWE DOELGERICHTE THERAPIEËN Moleculaire achtergrond Moleculaire kenmerken Type 1 carcinoom Moleculaire kenmerken niet-endometroïd endometriumcarcinoma Evidentie voor het gebruik van mtor inhibitoren in de behandeling van vergevorderd en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 12) DISCUSSIE REFERENTIES iv

9 Lijst van illustraties Figuren Figuur 1 Leeftijdgestandaardiseerde incidentie en mortaliteit van de verschillende tumoren bij vrouwen Figuur 2: Leeftijdsspecifieke incidentie kanker van het corpus uteri (C54)... 3 Figuur 3: De normale endometriale cyclus Figuur 4: Steroïdhormoon producerende enzymen: Aromatase, 17-β-Hydroxysteroïd dehydrogenase Figuur 5: Cellulaire effecten oestrogeen-receptor complex Figuur 6: Mechanismen van inhibitie van de oestrogeenactiviteit door progesterone Figuur 7: Hoge versus lage dosis medroxyprogesterone acetaat Figuur 8: Interactie tussen mtor en ER Figuur 9 : doelwitgerichte therapieën tegen HRpositieve carcinoma Figuur 10: AKT/PI3K/mTOR signaaltransductie en PTEN inhibitie Tabellen Tabel 1: Histopathologische subtypes endometriumcarcinoom Tabel 2: Kenmerken Type I en Typer II Endometriumcarcinoom... 5 Tabel 3: Risicofactoren voor de ontwikkeling van endometriumkanker Tabel 4: Correlatie tussen diepte van myometriale invasie en histologische graad met de incidentie van pelviene en para-aortische metastasen Tabel 5: Stadiëring volgens FIGO: chirurgische classificatie (2010) Tabel 6: Verdeling volgens FIGO stadium bij diagnose Tabel 7: Factoren die het risico op herval en overlijden beïnvloeden Tabel 8: Prognose van het endometriumcarcinoom (EC) volgens stadium en histologisch subtype Tabel 9: Mesh-termen Tabel 10: Proportie ER en PR positieve tumoren Tabel 11: klinische studies: hormonale therapie: Tabel 12: klinische studies: mtor-inhibitoren Tabel 13: Endometriumcarcinoom versus borstcarcinoom: vergelijking # hits in de Medline databank Tabel 14: Source of spending data: NCI Office of Budget and Finance (OBF) v

10

11 Samenvatting Endometriumcarcinoom is de vierde meest frequente tumor bij vrouwen in België. De gemiddelde leeftijd bij diagnose bedraagt 68 jaar. Per jaar sterven er in België meer dan 200 vrouwen aan deze ziekte. Endometriumcarcinoom is een neoplasie die ontstaat in het klierepitheel van het baarmoederslijmvlies. Histologisch bestaan er verschillende subtypes waarvan het endometroïde carcinoom het meest frequent (80%) voorkomt. Op basis van de verschillen in het klinische gedrag hanteert men frequent een opdeling in type I en type II tumoren. Type I tumoren zijn oestrogeengevoelig en hebben een goede prognose. Type II tumoren zijn niet gerelateerd aan oestrogeenblootstelling, hebben een agressievere biologie en hebben een veel slechtere prognose. Obesitas, hypertensie en diabetes mellitus zijn de belangrijkste risicofactoren voor endometriumcarcinoom. De ziekte kan ook op genetische basis voorkomen bij jongere patiënten met het Lynch Syndroom. De mortaliteit is het hoogste in de patiënten met vergevorderde ziekte en bij die vrouwen waarbij de tumor recidiveert. De vijfjaarsoverleving in deze patiëntengroep bedraagt slechts 20%. Vergevorderde en recidiverende endometriumcarcinomen met symptomatische metastasen vereisen klassiek een systemische behandeling met radiotherapie en/of chemotherapie. Chemotherapie heeft een matig effect op de levensverwachting van deze patiënten, met een gemiddelde overleving van 7 à 10 maanden. Dit zijn vaak echter niet fitte patiënten waarbij deze therapieën niet mogelijk zijn. Bij deze patiënten probeert men met progestativa de symptomen te bestrijden. In dit literatuuronderzoek werd de doeltreffendheid van deze hormonale behandeling nagegaan. Ook het effect van experimentele doelgerichte therapieën werd onderzocht. Het gebruik van progestativa wordt door de literatuur zwak onderbouwd. De effectiviteit van deze behandelingen op vlak van overleving werd nog niet overtuigend aangetoond. De klinische studies die deze behandelingen evalueren bleken zeer weinig statische bewijskracht te hebben door de kleine studiepopulaties. Nieuwe targeted therapieën die beschikbaar zijn voor andere types carcinomen werden nog niet voldoende bestudeerd voor endometriumcarcinoom. Er is op dit moment geen doeltreffende behandeling beschikbaar voor vrouwen met vergevorderd endometriumcarcinoom. In de kliniek gebruikt men al jaren progestativa omdat er voor deze patiënten geen andere medicaties geregistreerd zijn. Er is dringend nood aan aandacht en degelijk onderzoek voor deze vergeten kanker om de prognose van deze vrouwen te kunnen verbeteren. 1

12 1 Het endometriumcarcinoma 1.1 Epidemiologie van baarmoederkanker Het endometriumcarcinoom is een neoplasie die uitgaat van het klierepitheel van de mucosa van de baarmoeder en de meest frequente kanker van het corpus uteri. Wereldwijd is baarmoederkanker de 5 e meest voorkomende tumor bij vrouwen. In 2012 werden nieuwe patiënten met deze tumor gediagnosticeerd, vrouwen overleden aan de ziekte (1). Baarmoederkanker is het meest frequente carcinoom in de vrouwelijke genitale tractus in de Westerse wereld en de tweede meest frequente pelviene tumor in ontwikkelingslanden na het cervixcarcinoom (2). De voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie en mortaliteit wereldwijd bedraagt 8,2 per vrouwen per jaar (mortaliteit 1,8) (1). Figuur 1 Leeftijdgestandaardiseerde incidentie en mortaliteit van de verschillende tumoren bij vrouwen. Ontwikkelde versus ontwikkelingslanden. (Globocan, 2012, Beshikbaar op: dd 21/03/2014) 2

13 In de geïndustrialiseerde landen komen deze tumoren frequenter voor dan in de minder ontwikkelde landen met incidenties respectievelijk 14,7 (mortaliteit 2,3) en 5,4 (mortaliteit 1,5) per vrouwen per jaar (figuur 1). Anno 2011 werden 1414 Belgische vrouwen met de ziekte gediagnosticeerd (3). De voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie voor kanker van het corpus uteri in België bedraagt 12,47/ vrouwen per jaar (3). Hiermee is het endometriumcarcinoom de 4e meest frequente maligniteit bij vrouwen na borst-, long- en colorectale tumoren en maakt deze ziekte 40-45% uit van alle gynaecologische tumoren (exclusief het mammacarcinoom) (4). In 2008 overleden 214 vrouwen ten gevolge van corpus uteri kanker. Baarmoederkanker is hiermee in België de 14 e meest frequente oorzaak van kankersterfte bij vrouwen (1.9%, voor leeftijd gestandardiseerde mortaliteit 1,4/ persoonjaren; data 2008) (5). Het is typisch een aandoening van de postmenopausale vrouw en de gemiddelde leeftijd bij diagnose bedraagt 68 jaar (5) (figuur 2). Het endometriumcarcinoom manifesteert zich zelden (10% van de gevallen) bij pre- en perimenopauzale vrouwen. Sporadisch treedt de ziekte op bij vrouwen jonger dan 40 jaar. Het cumulatief risico op het ontwikkelen van baarmoederkanker (0-74 jaar) bedraagt in België 1,6 % (3). Figuur 2: Leeftijdsspecifieke incidentie kanker van het corpus uteri (C54) (Belgische Kankerregister 2011, Beschikbaar op: dd 21/03/2014) 3

14 1.2 Histologische typering In het uterusweefsel kunnen maligne processen op verschillende niveaus ontstaan. Grosso modo onderscheidt men endometriumcarcinomen (vanuit het klierepitheel), endometriumcarcinosarcomen (sarcomateuze ontaarding op niveau van het epitheel) en uteriene sarcomen (vanuit het myometrium en bindweefsel elementen van het epitheel). Uteriene sarcomen zijn agressieve tumoren met een slechte prognose maar omvatten slechts 3 tot 9% van de uteriene maligniteiten (6). Zij worden meestal beschouwd als een aparte groep tumoren. In deze scriptie wordt gefocust op de meest prevalente vorm, de zuivere carcinomen die ontstaan in het klierepitheel van het endometrium. De histopathologische subtypering van het endometriumcarcinoom gebeurt standaard volgens de classificatie van het WHO en the International Society of Gynecological Pathologists (tabel 1)(7). Endometrioid adenocarcinoma (75-80%) Variant met squameuze differentiatie Villoglandulaire variant Secretoire variant Ciliated cell variant Sereus papillair adenocarcinoma (1-5%) Heldercellig carcinoma (5-10%) Zeldzame types: Mixed adenocarcinoma Mucineus adenocarcinoma Squamous cell carcinoma Transitional cell carcinoma Kleincellig carcinoma Ongedifferentieerd carcinoma Tabel 1: Histopathologische subtypes endometriumcarcinoom. (7) Het endometroïde adenocarcinoma is het meest frequente histologische type endometriumcarcinoom (75-80%). De meeste endometroïde tumoren zijn goed gedifferentieerd met duidelijke kliervorming in het neoplastisch weefsel. Naargelang de mate van soliede groei (i.t.t. kliervorming) in het tumorweefsel en nucleaire atypie in de celkernen, worden de endometroïde carcinomen ingedeeld in graad 1, graad 2, en graad 3 tumoren (respectievelijk goed, matig en slecht gedifferentieerd) (7). Veel minder frequent zijn de sereuze en heldercellige carcinomen (respectievelijk 5-10% en 1-5%). Dit zijn veel agressievere vormen, waarbij de ziekte zich meestal in een verder gevorderd stadium presenteert bij diagnose (7). Deze carcinomen vertonen veel frequenter invasie van het myometrium en van de bloedvaten en hebben een slechtere prognose als de endometroïde tumoren (8). De helft van de patiënten met een recidief hebben de sereuze of heldercellige vorm van endometriumcarcinoom (9). 4

15 De zeer zeldzame types endometriumcarcinoom (mucineus, transitional cell, kleincellig carcinoom) maken slechts minder als 2% uit van het totale aantal gevallen (7). Het endometriumcarcinoom is een heel heterogene ziekte waarbij twee biologisch verschillende subtypes beschreven zijn op basis van verschillen in de moleculaire pathogenese. Type I en type II carcinomen verschillen in klinisch gedrag, in incidentie en prognose, en in oestrogeengevoeligheid (10, 11) (tabel 2). Het biologisch subtype bepaalt, samen met de lokale uitbreiding van de tumor, het risico op persisterende ziekte na primaire behandeling, alsook het risico op recidieven en op overlijden. Met betrekking tot de therapeutische benadering van de endometriumcarcinomen, wordt er naast deze subtypering ook rekening gehouden met de histologische gradatie en de uitgebreidheid. Kenmerk Type1 (75-80%) Type2 (10-20%) Etiologie oestrogeen gerelateerd atrofisch endometrium Leeftijd bij diagnose jong, pre-/perimenopauzaal late postmenopauze Hyperplasie aanwezig afwezig Histologische graad laag hoog gem. stadium bij diagnose laag hoog Invasie myometrium minimaal diep Subtypes endometroïd sereus, heldercellig Klinisch gedrag stabiel aggressief Hormoonreceptor expressie hoog laag Moleculaire genetica PTEN KRAS PIK3CA Microsatelliet Instabiliteit Β-catenine P53 Her2neu overexpressie Aneuploïdie Tabel 2: Kenmerken Type I en Typer II Endometriumcarcinoom. Naar: (12-14) Type I endometriumcarcinomen zijn de meeste voorkomende tumoren % van de endometriumcarcinomen behoren tot dit over het algemeen- laag risico subtype. Deze groep omvat de goed en matig gedifferentieerde (graad 1 en 2) carcinomen met een endometroïde histologie. Ze ontstaan uit premaligne hyperplastische letsels (atypische en/of complexe 5

16 hyperplasie) die evolueren naar intra-epitheliale neoplasie. De metastasering gebeurt voornamelijk lymfogeen. In de carcinogenese van deze tumoren speelt langdurige niet-geopponeerde blootstelling aan oestrogenen de hoofdrol. Deze carcinomen exprimeren oestrogeen- en progesteronreceptoren (ER, PR) en zijn vaak gevoelig aan hormonale therapieën. Type I endometriumcarcinomen veroorzaken reeds in hun vroege stadia bloedingssymptomen en hebben, dankzij hun vroegtijdige diagnose en de mogelijkheid tot een curatieve heelkundige behandeling, een goede prognose. Type I tumoren ontstaan voornamelijk in relatief jongere pre- en postmenopauzale vrouwen % van de endometriumcarcinomen zijn type II tumoren. Hieronder vallen de slecht gedifferentieerde (graad 3) endometroïde alsook de carcinomen met niet-endometroïde histologie (meest frequent de sereus papillaire en heldercellige carcinomen). Klinisch zijn dit hoog risico tumoren met een veel slechtere prognose als de type I carcinomen. Deze tumoren zijn agressiever, en metastaseren veel sneller dan de type I carcinomen. Deze carcinomen breiden snel uit door locale invasie, maar daarnaast ook door lymfatische en vasculaire embolisatie (15). Type II carcinomen treden voornamelijk op bij post-menopauzale vrouwen op oudere leeftijd en ontstaan typisch op een atrofisch endometrium. Meestal wordt er bij deze carcinomen geen precursor letsel gedefinieerd. Dit type tumorweefsel vertoont doorgaans slechts een heel lage of zelfs afwezige expressie van steroïdhormoonreceptoren (16). Deze carcinomen worden over het algemeen beschouwd als oestrogeen-onafhankelijke tumoren, waarschijnlijk niet geassocieerd met verhoogde oestrogeenspiegels (17). Stilaan wordt het echter duidelijk dat de opdeling in type I en type II tumoren niet strikt toepasbaar is. In de klinische praktijk vindt men overlappende vormen terug, of tumoren met gecombineerde morfologische en moleculaire kenmerken (16, 18). 1.3 Risicofactoren Metabole risicofactoren De drie metabole risicofactoren obesitas, diabetes mellitus en hypertensie bestaan vaak naast elkaar bij patiënten met endometriumcarcinoom en maken deel uit van de zogenoemde triade van het endometriumcarcinoom. In feite blijkt het metabool syndroom in zijn totaliteit een goede predictor van het risico op endometriumkanker (19). Voornamelijk obesiteit is hierbij de belangrijkste geassocieerde factor (20). Het door de bijnier geproduceerde androsteendion, wordt in het vetweefsel gearomatiseerd tot oestron (E1) (figuur 4), waardoor de obese patiënte aan suprafysiologische oestrogeenconcentraties wordt blootgesteld. Een overgewicht van 25 kg zou geassocieerd zijn met een vertienvoudiging van het risico op 6

17 endometriumcarcinoom (4). Dit effect speelt vooral postmenopauzaal, vermits de oestrogeenproductie in het vetweefsel dan niet meer geopponeerd wordt door cyclisch progesterone. Stimulatie van de IGF-I-receptoren in het endometrium door insuline en IGF-1 is verantwoordelijk voor het verhoogde risico bij patiënten met diabetes mellitus en insulineresistentie, waarbij insuline ageert als groeifactor. Insuline stimuleert daarenboven de ovariële androgeenproductie, met anovulatie tot gevolg. Daarnaast remt het de productie van SHBG (sex hormone-binding globuline) in de lever waardoor de vrije fractie E 2 (oestradiol) verhoogt (21) Iatrogene oorzaken Postmenopauzale oestrogeentherapie zonder toevoeging van progestagenen leidt na 5 jaar in 30% van de gevallen tot endometriumhyperplasie (4). Cyclische oestrogeentherapie zonder toevoeging van progestagenen is nu dan ook obsoleet geworden. Gemiddeld een derde van de patiënten die behandeld werden met deze, voorheen frequent gebruikte, therapie voor menopauzale klachten ontwikkelde een endometriumcarcinoom (22). Tamoxifen, standaard gebruikt als adjuvante anti-oestrogeen behandeling van het borstcarcinoom, oefent een zwakke oestrogene werking uit op het endometrium. Eén van de belangrijkste nevenwerkingen van deze Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator (SERM) is dan ook het verhoogde risico op endometriumcarcinoma door zijn proliferatief effect op het endometrium. Dit vormt vooral een probleem bij postmenopauzale vrouwen onder tamoxifenbehandeling. Een behandeling van langer dan 2 jaar, gaat gepaard met een 2,5-voudige verhoging van het risico (23) Anovulatie/Infertiliteit Nulliparen hebben een tot tweemaal verhoogd risico op endometriumkanker. Uit recente studies is gebleken dat nullipariteit een onafhankelijke risicofactor is, die los staat van andere hormoongerelateerde risicofactoren (24). Het exacte mechanisme werd nog niet opgehelderd, maar mogelijks heeft deze risicoverhoging te maken met de vaak anovulatoire pathologie bij patiënten met subfertiliteit. De hiermee gepaard gaande luteale insufficiëntie veroorzaakt aldus een oestrogeenovergewicht. Het polycystisch ovarieel syndroom is geassocieerd met het voorkomen van het endometriumcarcinoom op zeer jonge leeftijd (jonger dan 35 jaar) (25). Analoog hieraan hebben ook vrouwen die laattijdig in menopauze gaan een verhoogd risico. Een langdurige perimenopauzale periode met frequente anovulatoire cycli veroorzaakt een milieu met een overmaat aan oestrogene stimuli, onvoldoende tegengewerkt door progesterone (10). 7

18 1.3.4 Overige risicofactoren Oestrogeenproducerende tumoren van het ovarium (granulosaceltumoren) komen frequent voor in associatie met type I endometriumcarcinomen (26). Patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verhoogd risico omwille van de verminderde metabolisatie van oestrogeen en de verlengde blootstelling van het baarmoederslijmvlies aan deze hormonen (4). Hoewel het endometriumcarcinoom in het merendeel van de gevallen sporadisch voorkomt (90%), ontstaat de ziekte in 10% op een genetische achtergrond (16). Het Lynch syndroom (hereditair nonpoliposis colorectaal kankersyndroom, HNPCC) predisponeert tot de ontwikkeling van endometriumcarcinoom, ovarium- en coloncarcinoom. Endometriumkanker ontwikkelt zich bij deze patiënten op relatief jonge leeftijd, reeds tussen de 55 en 60 jaar. Het cumulatief riciso bij deze patiënten bedraagt 22-50% (27). Risicofactor Relatief Risico Postmenopauzale oestrogeentherapie Tamoxifen 2.5 Polycystisch ovarieel syndroom 3-5 Obesiteit 2-5 Diabetes 2-3 Nullipariteit 2-3 Oestrogeen producerende ovariële tumoren 5 Tabel 3: Risicofactoren voor de ontwikkeling van endometriumkanker. Naar: (13, 28) Bovenstaande risicofactoren zijn reeds lange tijd bekend voor de type I endometroïde tumoren. De risicofactoren voor het ontwikkelen van de agressieve vormen van het endometriumcarcinoom (type II) zijn minder goed gekend (29, 30). Een recente studie doet echter toch een relatie vermoeden met dezelfde hormonale risicofactoren die gekend zijn bij de type I tumoren (29). Diabetes en oestrogeengerelateerde factoren bleken in deze studie voor beide types evenzeer geassocieerd met de ontwikkeling van ziekte. Voortgaand op dit gemeenschappelijk risicoprofiel zou de etiologie van type II carcinomen dus niet volledig onafhankelijk zijn van oestrogeen (16, 29). 8

19 1.3.5 Factoren die het risico reduceren Gebruik van gecombineerde orale contraceptiva reduceert het risico met 50% (31). Roken stimuleert de afbraak van oestrogeen, wat resulteert in een lichte risicoreductie (RR ) (32). Ook vroegtijdige menopauze, multipariteit en zwangerschap na de leeftijd van 35 jaar, hebben een beschermend effect op het endometrium (24). 1.4 Screening en Diagnose Screening In de algemene bevolking is er geen bewezen effectieve screeningstest voor endometriumkanker beschikbaar. Dit geldt ook voor vrouwen met risicofactoren zoals obesitas en diabetes (32). Ook voor de hoogrisicopatiënten met genetische belasting of voor patiënten onder tamoxifen, is screening niet effectief gebleken. Bij vrouwen met Lynch syndroom kan men door middel van jaarlijkse transvaginale echografische met endometriumbiopsie (vanaf 35 jaar) mogelijks wel premaligne letsels tijdig opsporen (33, 34). Echter de screening van patiënten met Lynch syndroom of bij tamoxifen-gebruik zou geen significant effect hebben op de overleving (33) Symptomen en klinische tekens Meestal wordt de diagnose gesteld naar aanleiding van de klinische manifestatie van het endometriumcarcinoom. Kardinaal symptoom bij postmenopauzale patiënten is het plots optreden van vaginaal bloedverlies, wat in 5-10% van de gevallen wijst op een onderliggend endometriumcarcinoom (35). Premenopauzale vrouwen zullen zich aanmelden met meno- en/of metrorragieën, eventueel geassocieerd met abnormale vaginale fluor of onverklaarde ferriptieve anemie. Postmenopauzaal en abnormaal vaginaal bloedverlies treedt reeds op in vroege stadia van de tumor, is vaak het eerste klinische teken en is aanwezig bij gemiddeld 75 tot 90% van de patiënten (36). In vergevorderde stadia manifesteert de ziekte zich met pijn, een drukgevoel hypogastrisch of symptomen als gevolg van metastasen op afstand (4) Diagnose In 20% van de gevallen wordt postmenopauzaal bloedverlies veroorzaakt door een onderliggend endometrium carcinoom (28). Elke vorm van postmenopauzaal bloedverlies dient altijd verder onderzocht te worden. In eerste instantie zal een TVE (transvaginale echografie) reeds een abnormale verdikking van het endometrium kunnen aantonen. Bij een postmenopauzale vrouw zonder hormoonvervangende therapie wordt een dikte (van beide endometriumlijnen) groter als 5 9

20 mm weerhouden als potentieel maligne en is een biopsie vereist (4). Daarnaast kan de TVE reeds een schatting geven van de lokale uitgebreidheid van de tumor (grootte, diepte van myometrium invasie, uitbreiding naar de cervix) (15). Een bimanueel onderzoek alsook abdominale palpatie kunnen palpeerbare massa s aantonen in de onderbuik en zijn essentieel bij de uitwerking van een patiënte met abnormaal bloedverlies (36). Bij verdenking op endometriumkanker, wordt de zekerheidsdiagnose gesteld door middel van een bioptname. Een weefselstaal bekomen met een Pipelle de Cornier levert meestal voldoende celmateriaal om de diagnose te kunnen stellen. Bij weinig uitgebreide ziekte kan deze techniek echter vals negatieve resultaten genereren (5% van de gevallen (4)) en is een (gefractioneerde) curettage aangewezen bij persisterende symptomen. Preoperatief wordt de lokale uitgebreidheid van de tumor geëvalueerd aan de hand van de TVE. Indien deze onvoldoende resolutie biedt, kan een MRI scan van het bekken de lokale invasiediepte met meer precisie aantonen. Lymfeklierinvasie wordt opgespoord aan de hand van een CT-scan. De aanwezigheid van metastasen op afstand wordt onderzocht met behulp van een CT of RX-thorax, een CT-abdomen en een CT van het klein bekken. Aanvullend kan een bepaling van de tumormerker CA125 nuttig zijn. Vooral bij de sereuze types kan deze merker verhoogd aanwezig zijn in het bloed. Indien nodig kunnen cystoscopie en rectoscopie infiltratie van de blaas en het rectum aantonen. 1.5 Stadiëring en risicostratificatie Evolutie Het endometriumcarcinoom ontstaat vaak ter hoogte van de fundus, waar zich de hoogste concentratie aan oestrogeenreceptoren bevindt. Van hieruit invadeert de tumor lokaal met doorgroei in het myometrium (groei per continuitatem). De snelheid van infiltratie is hierbij afhankelijk van de differentiatiegraad van het carcinoom. In een tweede fase treedt er invasie op van de cervix en de parametria. Doorheen het myometrium kan de tumor uitbreiden naar de adnexen, de blaas en het rectum (13). Niet zelden is er reeds in een vroeg stadium inname van de ovaria (4). Entmetastasen kunnen optreden naar de peritoneale ruimte en naar de vagina. Bij lymfogene invasie zijn frequent de lymfeklieren in het bekken en de para-aortische lymfeklieren aangetast. Lymfeklierinnname wordt voornamelijk gezien bij weinig gedifferentieerde tumoren en bij tumoren die meer als de helft van het myometrium invaderen (tabel 4). Hematogene metatasering is mogelijk naar de longen, de lever en zelden naar het bot. Bij diepe invasie van het myometrium is er een hoog risico op hematogene verspreiding (13). 10

21 Pelviene Lymfeklieren Para-aortische lymfeklieren Myometriale invasie Graad 1 Graad 2 Graad 3 Graad 1 Graad 2 Graad 3 Afwezig 1% 7% 16% <1% 2% 5% 50% 2% 6% 10% <1% 2% 4% > 50% 11% 21% 37% 2% 6% 13% Tabel 4: Correlatie tussen diepte van myometriale invasie en histologische graad met de incidentie van pelviene en para-aortische metastasen. Uit: (13) Stadiëring In regel gebeurt de stadiëring van het endometriumcarcinoom na heelkunde, uitgezonderd in geval van inoperabele patiënten, waarbij men een klinische stadiëring zal hanteren. De chirurgische classificatie van invasieve endometriumcarcinomen volgens de FIGO-richtlijnen wordt weergegeven in tabel 5. Stadium I : de tumor is beperkt tot het corpus uteri I A: tumorinvasie tot minder dan de helft van het myometrium I B: tumorinvasie tot meer dan de helft van het myometrium Stadium II : uitbreiding tot de cervix van de uterus II A: inname endocervicale klierepitheel II B : ook stromale invasie van de cervix Stadium III : lokale en regionale uitbreiding buiten de uterus maar beperkt tot het klein bekken IIIA: invasie van de serosa, parametria en/of adnexen en/of positieve peritoneale cytologie III B: vaginale metastasen III C: metastasen in de pelvische en/of para-aortische lymfeklieren Stadium IV : uitbreiding buiten het klein bekken of invasie van de rectum- of dunne darmmucosa IVA: tumor invasie van blaas-, rectum-, sigmoïd-, of dunnedarmmucosa IVB: metastasen op afstand Tabel 5: Stadiëring volgens FIGO: chirurgische classificatie (2010) (37) De meeste vrouwen worden gediagnosticeerd wanneer de ziekte zich in een vroegtijdig stadium bevindt. De prognose van deze patiënten is meestal goed, vermits er dan nog een curatieve heelkundige behandeling mogelijk is. Ongeveer 10%-25% van de vrouwen met endometriumcarcinoma bevinden zich echter bij diagnose reeds in een vergevorderd stadium 11

22 (stadium III-IV) met een veel slechtere prognose (38). De gemiddelde verdeling van de stadia waarmee patiënten zich presenteren bij diagnose wordt weergegeven in tabel 6. FIGO Stadium % I 73 II 11 III 13 IV 3 Tabel 6: Verdeling volgens FIGO stadium bij diagnose. Uit: (13) De frequentie van de verschillende tumorstadia is sterk afhankelijk van het histologisch subtype. Volgens de cijfers van het Belgisch kankerregister bevinden 13% van de vrouwen met endometroïde carcinomen zich in stadia III-IV, terwijl dit bij de non-endometroide carcinomen 40,1% bedraagt (39) Risicostratificatie Naarmate de ziekte een hoger risico heeft op persisteren en op herval, zal de behandeling agressiever moeten zijn om mogelijks genezing te bekomen. Patiënten worden onderverdeeld in laag, intermediair en hoog risico afhankelijk van de aanwezigheid van prognostisch gunstige en ongunstige factoren (tabel 7). Naarmate de tumor zich in een verder stadium van uitgebreidheid bevindt, daalt de kans op volledige genezing en tumorcontrole. De prognose van stadium I tumoren is sterk afhankelijk van de mogelijkheid tot chirurgie en de diepte van myometriuminfiltratie. Infiltratie van de tumor tot meer dan de helft van de dikte van het myometrium verhoogt het risico op extra-uteriene uitbreiding, recidief en klierinname. Ook naarmate de differentiatie van het tumorweefsel vermindert, stijgt het risico op myometriale en klierinvasie. Aantasting van de pelviene en paraaortische lymfeklieren en lymfovasculaire invasie zijn zeer ongunstige prognostische factoren. Prognostisch gunstige factoren - Tumoraal ingroei beperkt tot de binnenste helft van het myometrium - Histologie: endometroide histologie, graad I differentiatiegraad - Afwezigheid van klieraantasting Prognostisch ongunstige factoren - Tumorinfiltratie tot meer als de helft myometrium 12

23 - Histologie: Sereus papillair/ heldercellig carcinoom, graad III differentiatiegraad, lymfovasculaire invasie - Lymfekliermetastasen Tabel 7: Factoren die het risico op herval en overlijden beïnvloeden 1.6 Huidige therapeutische modaliteiten en beleid Curatieve behandelingsmogelijkheden Chirurgie vormt de hoeksteen van de behandeling van het endometriumcarcinoma. De standaard procedure voor de chirurgische stadiëring bestaat uit een totale hysterectomie met bilaterale salpingo-oophorectomie. Meestal is pelviene lymfadenectomie ook noodzakelijk (40). Deze procedure gebeurt preferentieel door middel van laparoscopie. Bij slechte beweeglijkheid van de uterus, zeer grote uteri of uitgesproken obesitas zal men toch opereren via laparotomie. De primaire heelkundige behandeling van tumoren die nog beperkt zijn tot het corpus uteri (atypische hyperplastische letsels, in situ carcinoma en stadium I endometriumcarcinoom) is meestal curatief bij laag risico patiënten. In geval van type II tumoren en bij hooggradige carcinomen zal een lymfeklieruitruiming gebeuren om het risico op herval te reduceren. Patiënten met intermediaire- of hoog risico ziekte worden best nog adjuvant behandeld met radiotherapie en/of chemotherapie. Ook adjuvante hormonale therapie kan na heelkunde wordt aangewend ter preventie van recidieven. Papillair sereuze carcinomen zijn relatief gevoelig aan chemotherapie en hierbij zal er vaak adjuvante chemotherapie opgestart worden na primaire chirurgie. Bij verdere lokale uitbreiding (stadium II) zal de heelkunde radicaler zijn. Indien patiënten inoperabel zijn kan radiotherapie, al dan niet met chemotherapie, aangewend worden als primaire therapie. Bij extra-uteriene uitbreiding van de tumor beperkt tot het kleine bekken (stadium III) kan er nog curatief behandeld worden door middel van radiotherapie en/of chemotherapie. Bij inoperabele of heel uitgebreide chemotherapie-gevoelige tumoren is neoadjuvante chemotherapie gevolgd door heelkunde een mogelijke behandelingsstrategie Behandeling in palliatieve setting Bij uitbreiding van het carcinoom buiten het kleine bekken en bij metastasen op afstand (stadium IV) is genezing niet meer mogelijk. Ook in de meeste gevallen van recidiverende endometriumcarcinomen is er geen curatieve behandeling voorhanden. Deze patiënten kunnen 13

24 palliatief behandeld worden met radiotherapie, systemische chemotherapie en/of progestativa om de ziekte te stabiliseren en de symptomen te verlichten. De keuze van de behandeling is heel sterk afhankelijk van de noden en mogelijkheden bij de individuele patiënt. Hierbij wordt onder meer rekening gehouden wordt met de leeftijd, de fitheid en de algemene toestand van de patiënte. Op geleide van de symptomen, de lokalisatie van de metastasen en de wens van de patiënte zelf, wordt er al dan niet tot behandeling overgegaan. In geval van solitaire metastasen op afstand kan een heelkundige behandeling of lokale radiotherapie de prognose verbeteren. Symptomatische metastasen kunnen eventueel palliatief bestraald worden. Bij multipele metastasen zal de verdere therapiekeuze bij deze patiënten afhankelijk zijn van het al dan niet aanwezig zijn van oestrogeen- en progesteronereceptoren in het neoplastisch weefsel. Bij progesteronreceptor positieve endometroïde carcinomen heeft men de keuze tussen hormonale therapie of chemotherapie. Indien snelle symptoomverlichting noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij een kortademige patiënte met longmetastasen, zal men eerder opteren voor chemotherapie. Minder urgente klachten kan men proberen te verbeteren door middel van progestativa (hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetaat en megestrol) en anti-oestrogenen (tamoxifen) (9). In het geval van hormoonreceptornegatieve tumoren is hormonale therapie niet aangewezen. Bij symptomatische patiënten kan men eventueel systemisch behandelen met chemotherapie om de klachten te verlichten. De standaard chemotherapeutische behandeling bestaat momenteel uit cisplatinum-doxorubicine of carboplatinum en paclitaxel. Hierbij moet men altijd de nevenwerkingen van deze producten afwegen tegen de mogelijke symptoomverlichting en tumorstabilisatie die men met een bepaald chemotherapeuticum kan bereiken. Op basis van de huidige evidentie blijkt cisplatinumdoxorubicine de meest effectieve behandeling, met in 50% van de gevallen een verbetering van het ziektevrije interval en overleving (41). Hiertegenover staan echter de bijwerkingen van cisplatinum met nefrotoxiciteit, perifere neuropathie en braken, alsook de neveneffecten van doxorubicine: alopecie, cardiotoxiciteit en beenmergsuppressie. Carboplatinum in combinatie met paclitaxel is momenteel het meest in gebruik wegens een betere tolerantie. De kwaliteit van leven en de keuze van de individuele patiënte blijven in elk stadium van doorslaggevend belang bij de therapiekeuze. De respons op chemotherapie is frequent slechts partieel met een responsduur van 3 à 6 maanden. De gemiddelde respons op chemotherapeutica bedraagt 10-45% (42, 43). De time to progression ligt meestal tussen de 4 en de 6 maanden. Chemotherapie levert bijgevolg slechts een matige 14

25 bijdrage tot de levensverwachting van deze patiënten, met een gemiddelde overleving van 7 à 10 maanden. Bij een lokaal en solitair recidief in een voorheen bestraalde zone, zonder aanwezigheid van ziekte op andere plaatsen, kan met agressieve heelkunde (pelvische exenteratie) nog een curatieve behandeling aanbieden (4, 9). Indien de zone waarin lokaal herval optreedt voorheen nog niet bestraald werd, is radiotherapie een therapeutische optie. Bij inoperabele patiënten en bij multipele recidieven zal men niet meer curatief kunnen behandelen en een palliatieve hormonale of chemotherapeutische behandeling vooropstellen Follow up Na de primaire behandeling moet men de volgende jaren bedacht blijven op recidieven. In de meeste gevallen gaat ziekteherval gepaard met symptomen: vaginaal bloedverlies, pijn, hoest, kortademigheid, gewichtsverlies, De patiënten ondergaan de eerste 2 jaar driemaandelijks een algemeen klinisch (klieren, longen, abdomen) en gynaecologisch onderzoek. Beeldvorming is hierbij in principe niet nodig, tenzij hiertoe klinische aanwijzingen zijn. Routinematig kan men bij controle ook een cytologie van de vagina afnemen (44). Deze frequentie van opvolging wordt afgebouwd tot een jaarlijkse check-up vanaf het moment dat de patiënte vijf jaar ziektevrij is gebleven. 1.7 Prognose De overleving van patiënten met endometriumcarcinoma is sterk afhankelijk van het tumorstadium, het histologisch subtype, de differentiatiegraad, en de aanwezigheid van lymfekliermetastasen (zie ook tabel 7). Sereuse, heldercellige, en squameuze carcinomen zijn prognostisch slechte types, type I endometroïde tumoren zijn histologisch gunstige types. Eens de tumor zich verder buiten de uterus heeft uitgebreid, daalt de vijfjaarsoverleving drastisch (tabel 8). Patiënten met vergevorderde, recidiverend of gemetastaseerd endometriumcarcinoom hebben een gemiddelde overleving van minder als 12 maanden (45). De meeste patiënten overlijden ten gevolge van metastasen buiten het kleine bekken. Bij ongeveer 10-15% van de patiënten met een vroegtijdige stadiëring zullen er zich na verloop van tijd recidieven ontwikkelen van het endometriumcarcinoom (45). Herval is frequenter bij ziekte in vergevorderd stadium en bij hoog-risico tumoren (zie tabel 7). Het merendeel van de recidieven (68-100%) van de endometriumcarcinomen treden op binnen de drie jaar na behandeling (46). 15

26 Gemiddelde 5-jaars overleving Histologie Endometroïd EC 40% Sereus/Heldercellig EC 25% Stadium I 87% II 76% III 57% IV 18% Tabel 8: Prognose van het endometriumcarcinoom (EC) volgens stadium en histologisch subtype. Naar: (47, 48) Meestal treedt er lokaal ziekteherval op ter hoogte van de vagina of beperkt tot de pelvis. Recidieven kunnen ook voorkomen als metastasen in lymfeklieren, intra-abdominaal of ter hoogte van de longen (9). Adjuvante radiotherapie vermindert het risico op vaginale en lokale recidieven, maar heeft geen invloed op recidieven op afstand. In de helft van de gevallen blijft het herval van de ziekte beperkt tot het bekken. In de andere helft zijn er metastasen op afstand aanwezig (4). Type II tumoren hebben een agressieve biologie en recidiveren vaker buiten het klein bekken. 1.8 Rationale voor deze studie en definiëring van de onderzoeksvraag Het endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologische tumor bij vrouwen in de westerse wereld. In tegenstelling tot wat geobserveerd wordt voor andere tumoren, is de vijfjaarsoverleving van deze patiënten de laatste decennia nauwelijks gestegen (49). In België overlijden jaarlijks meer dan 200 vrouwen aan de gevolgen van endometriumcarcinoom. Het overgrote merendeel van de sterftes als gevolg van deze ziekte, treedt op bij patiënten met vergevorderd (stadium III-IV) of recidiverend endometriumcarcinoom. De vijfjaars-overleving van deze vrouwen bedraagt vandaag nog steeds- slechts 20%. Er is dus dringend nood aan efficiëntere behandelingen voor deze ziekte die nog steeds een zeer hoge mortaliteit heeft eens een curatieve chirurgische aanpak niet meer mogelijk is. De klassieke therapieschemata bestaan uit zware behandelingen met veel bijwerkingen. De meerderheid van de patiënten met vergevorderde ziekte heeft bovendien een zeer slechte algemene fitheid gecorreleerd aan het typische risicoprofiel (obesiteit, diabetes en hypertensie). Door de 16

27 aanwezigheid van deze comorbideiten zijn behandelingen zoals chemotherapie, chirurgie of radiotherapie bij velen niet haalbaar. Hormonale behandeling (in monotherapie, of in combinatie met chemotherapie) van stadium III en IV endometriumcarcinoom zou hier soelaas kunnen brengen. De behandeling veroorzaakt minder zware nevenwerkingen, en ook de toediening is minder belastend dan bij systemische chemotherapie. Hormoon-gebaseerde therapieën zijn de langst gekende vorm van doelgerichte therapie voor tumoren van het endometrium. Op basis van de aanwezigheid van progesteronreceptoren op de neoplastische cellen, beïnvloeden deze geneesmiddelen op een quasi selectieve wijze het tumoraal weefsel. Reeds sinds 1961 worden progestagenen gebruikt als behandeling voor vergevorderd endometriumcarcinoom. De eerste studies over per orale therapieën met medroxyprogesteron acetaat en megestrol acetaat bij patiënten met uitgebreide of recidiverende carcinomen, gaven een responsratio aan van 30-56% (49(50). Deze bevindingen, in combinatie met het gunstige toxiciteitsprofiel van deze producten, heeft ertoe geleid dat de behandeling met progestativa van vergevorderd en recidiverend endometrium carcinoom algemeen aanvaard werd in de klinische praktijk. De studies, op basis waarvan hormonale therapie opgenomen werd in quasi alle beschikbare aanbevelingen, waren echter kleinschalig, zonder goed gedefinieerde eindpunten. Tot op vandaag adviseren alle richtlijnen betreffende het management van vergevorderd en recidief endometrium carcinoom een behandeling met progestagenen en/of tamoxifen als systemische palliatieve therapie. Behandeling met deze hormonale therapieën wordt enkel geadviseerd bij patiënten met hormoongevoelige (endometroïde) carcinomen. Doel hierbij is het afremmen van de ziekteprogressie en symptoomvermindering. Er is tot op vandaag echter geen sluitende evidentie beschikbaar die kan aantonen dat deze hormonale therapieën ook daadwerkelijk de overleving of levenskwaliteit van deze patiënten verbetert. Toch worden alle hormoonreceptor-positieve patiënten met deze therapie behandeld. De behandelende arts heeft bij symptomatisch patiënten die niet opgewassen zijn tegen chemotherapie immers geen keuze: er zijn momenteel geen alternatieven voorhanden en deze producten veroorzaken bovendien zelden zware nevenwerkingen. In deze literatuurstudie wordt de beschikbare evidentie voor het gebruik van hormoon-gebaseerde therapieën bij patiënten met vergevorderde endometriumcarcinomen bij diagnose en bij recidiverende ziekte na primaire behandeling bestudeerd. Dit aan de hand van het opzoeken van klinische studies waarin het effect van dergelijke behandeling op de harde eindpunten geëvalueerd wordt, zoals de duur van het progressievrije interval en verlenging van de overleving. 17

28 Naast de reeds goed gekende groep van progestativa, worden momenteel tal van andere producten uitgetest die hun effect uitoefenen door in te werken op de hormonale huishouding binnen het tumoraal endometriumweefsel. Naar analogie met andere oestrogeengedreven tumoren -met name het borstcarcinoom- zouden Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM s) en Aromatase Inhibitoren (AI) in de toekomstige behandeling van het gemetastaseerd endometroïde carcinoom een rol kunnen spelen. Naarmate de kennis over de moleculaire eigenschappen van tumoren steeds meer verfijnd wordt, ligt de weg open voor nieuwe doelwitgerichte therapieën. De nood aan een meer specifieke en effectievere behandeling voor gemetastaseerd endometriumcarcinoom heeft de laatste jaren geleid tot het uittesten van een hele reeks nieuwe therapeutica gericht op deze moleculaire targets. Opvallend is dat al deze producten afkomstig zijn uit het kankeronderzoek voor borsttumoren, niertumoren en pancreascarcinomam. In het onderzoek naar oncologische behandelingen voor deze kankertypes, staat de internationale wereld al veel verder wat betreft de mechanismen van carcinogenese en beschikbaarheid van nieuwe therapeutica. Typevoorbeeld hiervan zijn de mtor inhibitoren (zie later) die in 2012 in Europa reeds goedgekeurd werden voor het gebruik bij vergevorderde stadia van renaalcelcarcinoom, hematologische tumoren en borstcarcinomen. De effectiviteit van deze nieuwe experimentele behandelingsstrategieën voor de behandeling van vergevorderd endometriumcarcinoom zullen naast de hormonale therapieën- verder deel uitmaken van dit literatuuronderzoek. 2 Methodologie In de zoektocht naar evidentie voor de effectiviteit van de huidige hormonale behandelingen, werd in eerste instantie gezocht naar relevante klinische studies in de Medline database door middel van de PubMed zoekmachine. Met behulp van de Mesh (Medical Subject Headings) thesaurus werden de zoektermen aangepast aan de trefwoorden van de publicaties in de databank. Er werd voorondersteld dat deze methode de meest volledige publicatielijst zou opleveren. Dezelfde methode werd toegepast voor het vinden van studies die het effect van recentere doelgerichte therapieën onderzochten. De huidige state of the art in het onderzoek naar de carcinogenese van endometrium tumoren werd vooral aan de hand van review-artikels nagegaan. Ook dit gebeurde via PubMed aan de hand van Mesh-termen en filters. Aanvullend werden op basis van deze reviews de publicaties opgezocht waarnaar de auteurs refereerden. 18

29 De uitgevoerde searches zijn terug te vinden in tabel 9. search Medline a.h.v. Mesh-termen Endometrial Neoplasms/therapy[Mesh] AND (Clinical Trial[ptyp] AND English[lang]) Antineoplastic Agents, Hormonal[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] Endometrial Neoplasms[Mesh] AND "Molecular Targeted Therapy"[Mesh] Aromatase Inhibitors[Pharmacological Action] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] letrozole[supplementary Concept] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] Tamoxifen[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms/therapy"[Mesh] TOR Serine-Threonine Kinases[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] ("Endometrial Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Endometrial Neoplasms/physiopathology"[Mesh]) AND (Review[ptyp] AND English[lang]) AND "physiopathology"[subheading] ("Endometrial Neoplasms/therapy"[Mesh] AND "Receptors, Estrogen"[Mesh]) AND "Receptors, Progesterone"[Mesh] Tabel 9: Mesh-termen Het doorzoeken van de Medline databank leverde veel publicaties op die daarna geselecteerd werden op de relevantie voor de patiëntenpopulatie met vergevorderd of recidief endometriumcarcinoom. Daarnaast werd er in Clinical Trial Database ( gezocht naar lopende, of nog niet gepubliceerde studies. Deze databank heeft echter niet zo een goede zoekfunctie en een groot deel van het doorzoeken gebeurde manueel. Specifiek voor deze patiëntengroep waren er slechts heel weinig klinische studies beschikbaar. De recente studies met moleculaire therapieën voor gemetastaseerd endometriumcarcinoom onderzoeken vooral de respons op Letrozole (AI) en mtor inhibitoren. Voor een aantal van deze studies werd de verantwoordelijke firma of universiteit aangeschreven. De ontvangen resultaten werden mee opgenomen in dit literatuuronderzoek. Alle klinische studies die deel uitmaken van het literatuuronderzoek in dit eindwerk staan opgelijst in tabel 11 en tabel

30 3 Resultaten 3.1 Hormonale therapie Etiopathogenese van het endometrioid carcinoom Endometroïde carcinomen ontstaan door een combinatie van hormonale factoren en mutaties in genen verantwoordelijk voor de regeling van groei en differentiatie Rol van oestrogeen en progesteron Genexpressie in de epitheelcellen wijzigt in functie van de hormonale omgeving. Tijdens de normale endometriale cyclus (figuur 3) ondergaat het epitheel van het endometrium structurele veranderingen in antwoord op endocriene wijzigingen. Het endometrium prolifereert in respons op oestrogeen blootstelling. Progesterone (of synthetische progestativa) is een antagonist van deze oestrogeen gemedieerde celproliferatie en induceert celdifferentiatie in het klierepitheel. Dit op voorwaarde dat de expressie van progesteronreceptoren gestimuleerd werd door de voorafgaande oestrogeen stimulus. Figuur 3: De normale endometriale cyclus Een onevenwicht in de oestrogeen/progesterone balans staat centraal in de pathogenese van het endometroïde endometriumcarcinoom. Langdurige of overmatige oestrogeen blootstelling zonder progesterone heeft een ongecontroleerd proliferatief effect met hyperplasie tot gevolg. Atypische hyperplasie en complexe hyperplasie met atypie evolueert in respectievelijk 25% en 50% van de gevallen tot tumorale ontaarding (51). De reeds vermelde hormonale risicofactoren voor endometriumcarcinoom (zie 1.3) zijn geassocieerd met dergelijke overmaat aan endogeen of exogeen oestrogeen. 20