PharmaCool. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "PharmaCool. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia"

Transcriptie

1 PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia A Dutch National Multicenter Study, Subsidised by ZonMw Projectnumber: PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 1 of 34

2 Onderzoeksprotocol PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia A National Multicenter Study Subsidised by ZonMw Project number: Coordinated by the Medicines for Children Research Network (MCRN), Amsterdam Approved by the Dutch Neonatal Research Network (NNRN) Farmacokinetiek en Farmacodynamiek van Medicatie gedurende Therapeutische Hypothermie bij Pasgeborenen met Perinatale Asfyxie Een Nationale Multicenter Studie Gesubsidieerd door ZonMw Projectnummer: Coordinatie door het Medicines for Children Research Network Amsterdam (MCRN) Goedgekeurd door het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 2 of 34

3 Pharmacool : Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia Protocol ID protocol ID sponsor: ZonMW Dossier number: Korte titel PharmaCool Version 2.1 Date Projectleider: Dr. T.R.de Haan Kinderarts-neonatoloog Emma Kinderziekenhuis/AMC, afdeling neonatologie Kamer: H3-147 Meibergdreef AZ Amsterdam tel pieper Hoofdonderzoeker/ Dr. T.R.de Haan uitvoerder Kinderarts-neonatoloog Emma Kinderziekenhuis/AMC, afdeling neonatologie Kamer: H3-147,Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam tel ;pieper Multicenter research: PI per site Mede aanvragers / studie groepsleden PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 3 of 34

4 Opdrachtgever: Onafhankelijke arts(en) Deel Programma: Priority Medicines for Children ZonMw,Laan van Nieuw Oost Indie CE Den Haag. Programma secretariaat: Mw Dr. A.G. van Wassenaer Leemhuis Academisch Medisch Centrum Amsterdam Tel , sein: PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 4 of 34

5 Apotheek/ Apotheek laboratorium 1) 2) 1) Toelichting: centraal laboratorium antibiotica onderzoek: AMC 2) Toelichting: centraal laboratorium antiepileptica onderzoek: WKZ PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 5 of 34

6 INHOUDSOPGAVE Hoofdstuk indeling 1. Achtergronden 1.1 Samenvatting 1.2 Introductie en rationale 1.3 Project- en kwaliteitmanagement 1.4 Kennis Transfer 1.5 Doelstellingen 2. Studieopzet en -populatie 2.1 Basispopulatie 2.2 Inclusie criteria 2.3 Exclusie criteria 2.4 Overwegingen m.b.t. sample size 3. Studie protocol 3.1 Hypothermie 3.2 EEG-monitoring 3.3 Scores voor klinische encephalopathy en sedatie 3.4 Bloedafnames - standaard zorg 3.5 Bloedafnames onderzoeksprotocol 3.6 Doseringen van de onderzoeksmedicatie 3.7 PK/PD analyse 3.8 Farmacodynamische metingen/bepalingen 3.9 Beeldvormende onderzoeken en follow up 3.10 Terugtrekken van proefpersonen uit de studie 4. Statistische analyse 4.1 PK/PD- data analyses 4.2 Multivariate analysis en beschrijvende statistiek 4.3 Interim analyse Pagina nummer PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 6 of 34

7 5. Ethische overwegingen Goedkeuring medisch ethische commissie Benefit/Risk ratio Werving en informatievoorziening van ouders/verzorgers van proefpersonen Onafhankelijk arts Regulation statement Helsinki ontheffing van verzekering : statement METC AMC Administratieve aspecten Database en CRF design Looptijd van de studie Jaarlijkse voortgangsrapportage Einde van de studie Amendementen Referenties Bijlagen Informed consent Studie table ABR forms. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 7 of 34

8 LIJST VAN AFKORTINGEN ABR ABR form, General Assessment and Registration form, is the application form that is required for submission to the accredited Ethics Committee (In Dutch, ABR = Algemene Beoordeling en Registratie) AE Adverse Event CCMO Central Committee on Research Involving Human Subjects; in Dutch: Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek CV Curriculum Vitae DSMB Data Safety Monitoring Board GCP Good Clinical Practice IB Investigator s Brochure IC Informed Consent METC Medical research ethics committee (MREC); in Dutch: medisch ethische toetsing commissie (METC) (S)AE (Serious) Adverse Event Sponsor The sponsor is the party that commissions the organisation or performance of the research, for example a pharmaceutical company, academic hospital, scientific organisation or investigator. A party that provides funding for a study but does not commission it is not regarded as the sponsor, but referred to as a subsidising party. WBP Personal Data Protection Act (in Dutch: Wet Bescherming Persoonsgevens) WMO Medical Research Involving Human Subjects Act (in Dutch: Wet Medischwetenschappelijk Onderzoek met Mensen PK Pharmacokinetics PD MCRN AMC VUMC WKZ NNRN Pharmacodynamics Medicines for Children Research Network, (Amsterdam). Academic Medical Center (Amsterdam) VU University Medical Center (Amsterdam) Wilhelmina Children s Hospital (Utrecht) Dutch Neonatal Research Network PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 8 of 34

9 1. ACHTERGRONDEN 1.1 Samenvatting De noodzaak tot het doen van farmacokinetisch (PK) en farmacodynamisch (PD) onderzoek gedurende gecontroleerde hypothermie therapie bij de pasgeborene. Introductie Ernstige perinatale asfyxie (zuurstofgebrek en reanimatie rondom de geboorte) komt in Nederland elk jaar bij ca 200 van de pasgeborenen voor. Ongeveer 20% van deze kinderen overlijdt in de eerste levensmaand, en bij minstens 25% van deze kinderen komen ernstige lange termijn neurologische gevolgen voor zoals spasticiteit, sensorische en/of mentale handicaps. Grote internationale gerandomiseerde studies hebben een verbeterde neurologische uitkomst aangetoond bij deze kinderen die worden behandeld met gecontroleerde hypothermie (33.5 o Celsius). Sinds 2008 is deze therapie ingevoerd als evidence based behandeling in de Nederlandse perinatologisdche academische centra. Echter, op dit moment is er een groot hiaat in de kennis over de farmacokinetiek en - dynamiek (PK/PD) van veelgebruikte en levensreddende medicatie gedurende de hypothermie behandeling met hierdoor mogelijk veranderde opname, omzetting en klaring van gebruikte medicamenten. De schatting is dat elk jaar ca 200 pasgeborenen worden blootgesteld aan mogelijk ongewenste bijwerkingen of juist subtherapeutische dosering van deze medicamenten. Om iatrogene schade te voorkomen en veiligheid van dosering te vergroten is het noodzakelijk toxische en subtherapeutische spiegels te voorkomen. Om valide uitspraken te kunnen doen met betrekking tot de optimale dosering van geneesmiddelen onder hypothermie is, gezien het gering aantal te includeren patiënten per centrum per jaar, een multicenter studie noodzakelijk. Methoden Te includeren zijn alle pasgeborenen > 36 weken zwangerschapsduur welke worden behandeld met gecontroleerde hypothermie ivm doormaken van perinatale asfyxie in 1 van de 10 Nederlandse neonatale intensive care units. Vanaf de tweede dag van de behandeling worden bloedmonsters afgenomen voor bepaling van de medicatie spiegels, deels al in het kader van directe patiëntenzorg, deels in studieverband. Het betreft hier medicatie spiegels van analgetica (morfine), sedativa (midazolam) en antiepileptica (fenobarbital, lidocaine) en toegepaste antibiotica (gezien variatie per centrum in 1 e lijns antibiotica gebruik: penicilline, PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 9 of 34

10 amoxycilline, amikacine, gentamycine, cefotaxim en vancomycine). Alle bloedafnames gebeuren via de aanwezige arterielijn bij de patiënt. In totaal wordt voor de medicatie spiegels in het kader van zorg en studie 2,5% van het circulerend volume afgenomen (per dag slechts 0,7%). Naast bloedmonsters voor medicatie bepaling worden alle klinische en laboratorium data (nier en leverfunctie) verzameld van deze patiënten. Deze afnames vonden reeds plaats in het kader van reguliere zorg. Analyse van PK/PD data zal geschieden middels de NoNMeM analyse methode voor populatie PK/PD analyse (zie verder). Tevens zal descriptieve statistiek van klinische parameters en groepsparameters worden verricht. Associatie van geobserveerde klinische parameters met PK parameters zal worden geanalyseerd middels multivariate regressie analyse. Primaire uitkomst maat Inzicht verkrijgen in het effect van gecontroleerde hypothermie op, verdeling, metabolisme en klaring van de onderzochte middelen en het verkrijgen van evidence based en veilige doseerschema s voor pasgeborenen onder hypothermie. Secundaire uitkomst maat Beschrijven van de associatie van de geobserveerde farmacokinetische parameters van de onderzochte middelen met de lange termijn uitkomst van deze patiënten groep. Output studie en kennis transfer Schrijven van een evidence based doseringsrichtlijn voor medicatie gebruik tijdens hypothermie, te publiceren als protocol van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde, als doseerrichtlijn in het Nederlandse Kinderformularium (www.kinderformularium.nl) en in de peer-reviewed internationale literatuur. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 10 of 34

11 1.2 Introductie en rationale Probleemstelling Ernstige perinatale asfyxie komt in Nederland elk jaar bij ca 200 van de pasgeborenen voor. Ongeveer 20% van deze kinderen overlijdt in de eerste levensmaand, en minstens 25% van deze groep heeft ernstige neurologische sequelae zoals cerebral palsy (24,25). Grote internationale randomized controlled trials hebben een verbeterde neurologische uitkomst aangetoond bij deze kinderen wanneer zij worden behandeld met gecontroleerde hypothermie (33.5 o Celsius) tijdens de intensive care opname (de number needed to treat is hierbij 6 (36). Sinds 2009 passen alle 10 Neonatale Intensive Care Units (NICU s) in Nederland gecontroleerde hypothermie toe als de standaardbehandeling voor neuroprotectie bij patiënten met perinatale asfyxie. Pathofysiologie perinatale asfyxie Cerebrale hypoxie en ischemie resulteren in verschillende ongunstige biochemische gebeurtenissen zoals verhoogde niveaus van excitatoire neurotransmitters, excessieve productie van schadelijke vrije radicalen, toename van intracellulair calcium en secretie van inflammatoire mediatoren en signaal moleculen door microglia cellen in het centraal zenuwstelsel. Al deze factoren initiëren neurale schade en neurale celdood (8,10,12,15,16). Gedurende de fase van initieel energie falen na asfyxie (de eerste 6 uur na het hypoxisch /ischemisch incident) wordt het celmetabolisme direct geremd. Na een initieel herstel van het cellulaire metabolisme volgt een tweede fase van energie falen (de secundary energy failure ). Deze fase en de ernst van deze fase is direct gerelateerd aan overleving, hersengroei en lange termijn ontwikkeling op de leeftijd van 1 en 4 jaar (32,34). Veel van deze patiënten ontwikkelen gedurende de IC opname multiorgaan falen na resuscitatie en neonatale convulsie ten gevolge van de doorgemaakte asfyxie. Meest gebruikte IC-medicatie bestaat dan ook uit sedativa, analgetica, antiepileptica en antibiotica. Therapeutische hypothermie De standaard behandeling van neurologisch en multiorgaan falen na perinatale asfyxie bestaat uit stabilisering van fysiologische vitale parameters en detectie en behandeling van neonatale convulsies. Proefdieronderzoek naar de toepassing van gecontroleerde hypothermie bij asfyxie toonde een reductie aan in de productie van schadelijke vrije radicalen en vermindering van inflammatoire schade aan hersencellen (12,13,14,15,16,17). Recente grote gerandomiseerde humane studies in pasgeborenen met perinatale asfyxie PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 11 of 34

12 toonden een statistisch significante verbetering aan in de lange termijn uitkomst van aangedane kinderen met een number needed to treat van 6 (95% CI 4-7) indien gecontroleerde hypothermie werd toegepast (18,19,21,22,24,25,26). Het positieve effect van deze behandeling lijkt het grootst indien de behandeling wordt toegepast binnen 6 uur na het hypoxisch-ischemisch event (dit is in dit geval asfyxie en resuscitatie direct bij geboorte). (22,23,32,35,36). Effecten hypothermie op medicatie metabolisme Het metabolisme, verdeling en excretie van het merendeel van de medicamenten gebruikt in de neonatale intensive care gedurende hypothermie is een van de belangrijkste kennis lacunes op het gebied van farmacologisch neonataal onderzoek. Humane studies op het gebied van PK en PD gedurende hypothermie zijn zeldzaam. Een systematische review (38) van beschikbare humane en proefdierstudies met betrekking tot het effect van hypothermie op medicatie metabolisme leverde 41 studies op. Slechts 3 van deze studies hadden betrekking op pasgeborenen onder hypothermie (38). De PK/PD eigenschappen van veel gebruikte medicamenten in de neonatale intensive care worden beïnvloed door hypothermie behandeling. Een 25% toename in plasma spiegels van fentanyl (een veel gebruikt morfine preparaat gebruikt als analgeticum en sedativum) werd vastgesteld in proefdierstudies bij een lichaamstemperatuur van 32 C(28). Roka et al. Beschreven verhoogde morfine concentraties en potentieel toxische morfine spiegels bij pasgeborenen onder hypothermie bij normale doseerschema s van 10 µg/kg/uur. (3). Tevens bleken de eliminatie en klaring van Midazolam gedurende hypothermie vertraagd te verlopen in volwassen patiënten met hersenletsel (2). Een optimaal doseerschema voor Lidocaine als therapeuticum voor neonatale convulsies na asfyxie werd ontwikkeld voor de normotherme pasgeborene (4), maar aangezien Lidocaine wordt gemetaboliseerd door het lever enzymsysteem cytochroom P450, welk tevens beïnvloed wordt door hypothermie, is nader onderzoek naar de farmacokinetiek van dit middel tevens geïndiceerd (1). Bijna alle pasgeborenen worden behandeld met verschillende antibiotica na neonatale resuscitatie aangezien een perinataal infect als etiologie niet valt uit te sluiten. Gentamycine heeft potentieel ernstige bijwerkingen als oto-en nefrotoxiciteit (30,31). Op dit moment is er slechts één (retrospectieve) studie beschikbaar gepubliceerd door Thorensen et al. (31). Data verkregen in deze studie zijn gebaseerd op historische bloedmonsters en er wordt geen informatie gegeven over mogelijke toxische top spiegels. Ook is er nog geen informatie beschikbaar over de mogelijkheid van subtherapeutisch doseren van medicatie bij PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 12 of 34

13 hypothermie. Zo worden mogelijk 200 patiënten per jaar blootgesteld aan ongewenste toxische of juist ongewenst lage geneesmiddelconcentraties. Iatrogene schade bij deze kwetsbare patiëntengroep dient te allen tijde voorkomen te worden en evidence based richtlijnen met betrekking tot dosering en therapeutic drug monitoren zijn gewenst. Deze studie werd hoog geprioriteerd door het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) en in de onderzoeksagenda van het MCRN (www.mcrn.nl). Noodzaak multicenter studie Om valide PK/PD onderzoek te kunnen verrichten zijn er 20 patiënten nodig voor elk te onderzoeken medicament in deze studie. Aangezien 10 medicamenten worden onderzocht is het aantal gewenste patiënten voor deze studie 200. Aangezien alle neonatale intensive care units (NICU s) in Nederland participeren met gemiddeld 15 te includeren patiënten per jaar, zijn er per jaar maximaal 150 patiënten geschikt voor inclusie voor deze studie. Aangezien het niet verkrijgen van ouderlijke toestemming bij deze zeer kwetsbare intensive care populaties bij 40% van de patiënten kan optreden door veel factoren, is het de verwachting dat in 3 jaar maximaal 270 patiënten geincludeerd kunnen worden voor deze studie. Rekening te houden valt bovendien met gemiste inclusies door logistieke complicaties. Een looptijd van drie jaar lijkt daarom reëel. Indien het te includeren aantal patiënten eerder wordt gehaald zal de inclusie direct worden gestaakt. Door deze studie te verrichten vanuit het NNRN waarin alle Nederlandse NICUs zijn vertegenwoordigd en met ondersteuning van het MCRN zal de multi-center set-up haalbaar zijn. 1.3 Project- en kwaliteitmanagement Een multicenter opzet met centrale studiecoördinatie en data management zorgen voor efficiënt gebruik van bestaande infrastructuur en kennis. Internationale en Europese richtlijn ontwikkelaars hebben standaarden ontwikkeld voor design, uitvoering, analyse en safety monitoren van multicenter studies bij kinderen. Het Nederlandse MCRN werkt samen met het European Medicine Agency (EMEA) en verschillende landelijke research netwerken als het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) en het Obstetrisch Research Consortium (ORC). De planning, coördinatie, uitvoer en monitoren van de studie zal worden verzorgd door het MCRN. Hiertoe worden een centrale klinisch project manager, studie monitor en datamanager aangesteld. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 13 of 34

14 De projectmanager is de centrale schakel voor alle deelnemende partijen en houdt toezicht op de uitvoer van de studie conform studie procedures en geldende wet- en regelgeving. De projectmanager definieert het project in projectplannen, bewaakt de tijdslijn, planning en voortgang van het onderzoek, en stuurt de studiemonitor aan. De studiemonitor bezoekt alle deelnemende centra, bespreekt het protocol en verrichtingen met artsen, verpleegkundigen en apotheek of laboratorium en zorgt ervoor dat het centrum voldoet aan alle protocolvereisten. Tevens zorgt hij/zij ervoor dat alle documentatie per centrum op orde is, verifieert de CRF-data aan brondocumenten; controleert de uitvoering van alle in het protocol beschreven taken in de praktijk inclusief uitvoering naar eventuele amendementen en van toepassing zijnde wet- en regelgeving. Voor meer informatie over datamanagement, zie paragraaf Kennis transfer 1. De Nederlands-Vlaamse werkgroep Neonatale Neurologie (Onderdeel van de Nederlandse Vereniging van Neurologie, NVN) is het platform voor kinderneurologen met interessegebied neonatologie en neonatologen met interessegebied neurologie. Deze werkgroep is verantwoordelijk voor het schrijven en implementeren van richtlijnen mbt behandeling van pasgeborenen met neurologische problematiek. Het nationale hypothermie protocol is tevens geschreven onder verantwoordelijkheid van deze werkgroep. Iedere verandering of nieuwe bevinding in de zorg voor pasgeborenen met perinatale asfyxie zal worden teruggekoppeld naar deze werkgroep welke tevens zorg draagt voor wijzigingen in bestaande protocollen en implementatie van nieuw beleid. Aanvragers T.R. de Haan, F. Groenendaal, I. van Straaten en J. Vermeulen zijn allen werkgroep lid. 2. De resultaten van deze studie zullen leiden tot evidente based doseeradviezen voor veelgebruikte medicijnen onder hypothermie. Deze richtlijnen zullen na peer review en accordering worden gepubliceerd op de website van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde (NVK). Streven is uiterlijk één jaar na beëindiging van deze studie een doseeradvies te formuleren in een dergelijke richtlijn op basis van farmacokinetische data uit deze studie. 3. De resultaten en doseeradviezen zullen worden toegevoegd aan het web-based kinderformularium (www.kinderformularium.nl) de nationale leidraad voor dosering in de kindergeneeskunde. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 14 of 34

15 4. Resultaten zullen gepubliceerd worden in de internationale peer- reviewed medische en farmacologische literatuur. 1.5 Doelstellingen Primaire doelstelling De primaire doelstelling van dit project is het ontwikkelen van evidence based veilige en effectieve doseerschema s voor levensreddende medicatie welke veelvuldig wordt gebruikt tijdens therapeutische hypothermie bij ernstig zieke patiënten na perinatale asfyxie. Voor dit doel zullen de PK/PD eigenschappen van drie groepen medicamenten worden onderzocht in een prospectief vervolgd cohort patiënten: Groep I: Groep II: Groep III: Antibiotica Analgetica Sedativa en anti-epileptische medicamenten PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 15 of 34

16 2. STUDIEOPZET EN -POPULATIE Dit protocol beschrijft een nationale multicenter prospectieve cohort studie in alle 10 NICU s welke pasgeborenen met perinatale asfyxie behandelen d.m.v. gecontroleerde hypothermie. Plasmaspiegels van anti-epileptica, sedativa, analgetica en antibiotica zullen worden gemeten en worden gebruikt voor PK / PD analyse om zo evidence-based doseringsregimes te ontwikkelen. Verder zal de associatie tussen plasmaspiegels van deze medicamenten en de lange termijn klinische uitkomst worden onderzocht. Anders dan de afname van monsters voor PK/PD analyse zullen, gezien de observationele opzet, geen studiegerelateerde interventies plaatsvinden buiten de reguliere patiëntenzorg. Alle pasgeborenen zullen de gebruikelijk intensive care behandeling ondergaan. De medicatie spiegelbepalingen in studieverband zijn niet van invloed op de gegeven therapie. Bloedmonsters worden afgenomen en pas na inclusie van het benodigde aantal patiënten zal later worden bepaald hoe deze gevonden spiegels in verband staan met de gegeven dosering en het klinisch effect van de gegeven therapie. Er zal dus pas na afronding van volledige inclusie een analyse volgen hoe de gevonden medicatie spiegels verband houden met het geobserveerde klinisch effect, te weten : adequate behandeling van infectie(s) en succesvolle behandeling van onrust en neonatale epilepsie. Deze gegevens van medicatie effect en dosering worden uit de studie database verkregen. Doseringen zullen zoals gebruikelijk in de klinische zorg te allen tijde worden aangepast op klinische gronden/ indicatie en worden aangepast op geleidde van huidige behandelprotocollen en beschikbare evidence. 2.1 Basispopulatie Geschikt voor inclusie zijn alle à terme geboren neonaten in Nederland die in verband met perinatale asfyxie en kliniek van hypoxisch-ischemische encephalopathie op een neonatale intensive care worden behandeld middels therapeutische hypothermie. 2.2 Inclusie criteria Geïncludeerd kan worden: elke pasgeborene in Nederland: 1. geboren na een zwangerschapsduur van 36 weken en gewicht 1800 gram; 2. geboren met een Apgar Score bij 5 minuten post partum 5; 3. met een noodzaak tot voortgaande reanimatie inclusief masker en ballon- of endotracheale beademing 10 minuten na de geboorte; PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 16 of 34

17 4. met een bloedgas-ph < 7.0 (in navelstrengbloed of tot 1 uur na geboorte arterieel of capillair) of een BE -16 mmol/l (in navelstrengbloed of tot 1 uur na geboorte arterieel, veneus of capillair); 5. met het klinisch beeld van matig ernstige tot ernstige encefalopathie, gedefinieerd als een Thompson-score 7 of een Sarnat score 1; 6. welke neuroprotectief wordt behandeld d.m.v. gecontroleerd hypothermie, gestart <6 uur na de geboorte. 2.3 Exclusie criteria Ge-excludeerd wordt elke pasgeborene 1. waarbij consent van ouders/verzorgers niet wordt gegeven of waarbij consentvragen niet mogelijk is binnen de noodzakelijke termijn van de studie (door bv. taalbarrière). 2. met bekende congenitale lever- of nierpathologie (vanwege de invloed op klaring van medicatie, waardoor interpretatie van PK/PD niet meer mogelijk is) 3. waarbij plaatsen van een centraal veneuze katheter of arteriële lijn voor bloedafnames niet lukt (geen venapuncties voor deze studie). 2.4 Overwegingen m.b.t. sample size Om valide PK/PD onderzoek te kunnen verrichten zijn er 20 patiënten nodig voor elk te onderzoeken medicament in deze studie. Aangezien 10 medicamenten worden onderzocht is het aantal gewenste patiënten voor deze studie 200. Aangezien alle neonatale intensive care units (NICU s) in Nederland participeren met gemiddeld 15 te includeren patiënten per jaar, zijn er per jaar maximaal 150 patiënten geschikt voor inclusie voor deze studie. Aangezien het niet verkrijgen van ouderlijke toestemming bij deze zeer kwetsbare intensive care populaties bij 40% van de patiënten kan optreden door veel factoren, is het de verwachting dat in 3 jaar maximaal 270 patiënten geincludeerd kunnen worden voor deze studie. Rekening te houden valt bovendien met gemiste inclusies door logistieke complicaties. Een looptijd van drie jaar lijkt daarom reëel. Indien het te includeren aantal patiënten eerder wordt gehaald zal de inclusie direct worden gestaakt. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 17 of 34

18 3. STUDIE PROTOCOL 3.1 Hypothermie Zoals beschreven in het nationale protocol voor gecontroleerde therapeutische hypothermie worden alle pasgeborenen met het beeld van perinatale asfyxie en hypoxisch-ischemische encefalopathie gekoeld, mits deze behandeling binnen 6 uur na de geboorte kan worden gestart. Gecontroleerd koelen vindt per definitie plaats op één van de 10 afdelingen voor neonatale intensive care, en brengt de pasgeborene gedurende 72 uur op een centrale lichaamstemperatuur van 33,5 graden Celsius. Alle deelnemende centra hebben identieke koelingapparatuur (Criticool Unit, MTRE Advanced Technologies Ltd, Israel). Na deze 72 uur worden de kinderen geleidelijk opgewarmd tot een normale lichaamstemperatuur. 3.2 EEG-monitoring Alle pasgeborenen onder hypothermie worden continu onderzocht op de aanwezigheid van convulsies middels een single-lead aeeg (vastgelegd via de Cerebral Function Monitor, Olympic Medical CFM 6000 Natus Inc. Seattle,WA of vergelijkbare apparatuur). De ernst van de encefalopathie wordt (mede)continu geëvalueerd middels analyse van het aeeg en EEG achtergrondpatroon. Voor classificatie worden de huidige evidence-based definities gehanteerd: Flat trace, Continuous Low Voltage (CLV), Burst Suppression, Discontinuous Normal Voltage (DNV) en Continuous Normal Voltage (CNV). De mate van epileptische activiteit (status epilepticus, repetitieve convulsies [aantal/ uur], incidentele convulsies [aantal / dag] ) en de totale duur van epileptische activiteit voor de gehele opname (in uren) worden geregistreerd. Alle kinderen krijgen volgens protocol 2 maal een conventioneel full lead EEG tijdens de koelingperiode (1 maal 48 uur na start koeling en 1 maal na opwarmen). Het aantal anti-epileptische medicamenten nodig om de convulsies onder controle te krijgen wordt in het CRF genoteerd. PK/PD van anti-epileptische medicatie en sedativa worden geanalyseerd door de apotheek van het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMC Utrecht (WKZ). Monsters aangaande deze medicatie worden naar de apotheek van het WKZ verstuurd. 3.3 Scores voor encephalopathie en sedatie Bij opname, gedurende de koelingsfase (3 maal daags) en na de opwarming wordt van alle geïncludeerde pasgeborenen de klinisch neurologische status geëvalueerd met behulp van PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 18 of 34

19 de Sarnat en Thompson scores voor encefalopathie. Wanneer scoren van de encefalopathie niet mogelijk is door de medicamenteuze sedatie, moet dit worden genoteerd in het CRF. Vanaf het moment van opname worden pijn en/of discomfort geëvalueerd m.b.v de neonatale comfort score (3 maal daags). Resultaten van de score en de eventuele aanpassingen van medicatie worden genoteerd in de CRF. 3.4 Bloedafnames - standaard zorg volgens huidig hypothermie protocol Volgens het nationale protocol voor gecontroleerde therapeutische hypothermie krijgen alle kinderen arteriële invasieve bloeddrukmonitoring en centraal veneuze katheters voor medicatie toediening en bloedafnames. Verder wordt standaard een urinekatheter geplaatst. Alle bloedafnames voor routine controles vinden plaats volgens het huidige klinisch protocol of vaker indien klinisch geïndiceerd. Informatie en data worden gebruikt voor deze studie maar afnames gebeuren in het kader van dagelijkse zorg. Voor dit onderzoek zijn geen extra afnames nodig voor hematologisch of biochemisch bloedonderzoek. Het huidige klinisch protocol beschrijft de volgende labafnames gedurende de koelingsfase (dag 1 t/m 3 gedurende koeling plus dag 5 na koeling): HEMATOLOGIE (dagelijks) - Hemoglobine, Leukocytentelling met -differentiatie, thrombocytentelling, stollingswaarden: PT, APTT, Fibrinogeen. BLOED CHEMIE (dagelijks) - Serumnatrium, -kalium, kreatinine, ureum, Lever enzymen (ASAT, ALAT, AF, bilirubine), albumine, laktaat, C-reactive protein (CRP). BLOEDGAS ANALYSE (arterieel, twee keer per dag) - Arteriële bloed gas URINE ANALYSE: (dagelijks) - Urinenatrium, -kalium, Osmolaliteit, kreatinine BACTERIOLOGISCH ONDERZOEK - Bloedkweek voor het starten (of wijzigen) van antibiotica en controle bloedkweek op dag 3. - Oppervlakte kweken op afdeling volgens eigen protocol. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 19 of 34

20 3.5 Bloedafnames - onderzoeksprotocol Voor dit onderzoeksprotocol worden naast de afnames voor standaard zorg alleen extra bloedmonsters afgenomen voor PK/PD-analyse. Tijdstippen van afname zijn in uren na de eerste gift antibiotica van de dag (in de praktijk meestal 8.00 am). Indien de patiënt niet met antibiotica wordt behandeld worden alleen monsters voor spiegels van anti-epileptica en sedativa afgenomen. Afnameschema onderzoeksmonsters Dag 1: geen afnames: tijd voor consent vragen. Dag 2 hypothermie t = 0,5 uur: t = 2,0 uur: t = 4,0 uur: t = 6.0 uur: t = 8,0 uur: t = 12 uur: Totaal dag 2: 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica 0.2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica + 1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa 2,2 ml. Dag 3 hypothermie t = 0,5 uur: t = 6,0 uur: t = 12 uur: Totaal dag 3: 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica + 1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa 0,2 ml voor antibiotica 1,6 ml. Dag 4 hypothermie: opwarmingsfase t = 12 uur Totaal dag 4: 1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa 1,0 ml. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie Auteur: T.R. de Haan 20 of 34

Waarom koelen na out of hospital reanimatie? Klinische les IC-verpleegkundigen 1 december 2006 Intensive Care Laurentius ziekenhuis, Roermond

Waarom koelen na out of hospital reanimatie? Klinische les IC-verpleegkundigen 1 december 2006 Intensive Care Laurentius ziekenhuis, Roermond Waarom koelen na out of hospital reanimatie? Marlous Steeghs,, keuze co-assistent Klinische les IC-verpleegkundigen 1 december 2006 Intensive Care Laurentius ziekenhuis, Roermond Inleiding Cardiac arrest

Nadere informatie

Handleiding. Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD)

Handleiding. Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) Handleiding Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) Inhoudsopgave Afkortingen... - 3 - Wat is het IMPD?... - 4 - Beslisschema inhoud IMPD... - 5 - Beschrijving inhoud IMPD... - 6 - Overzicht hoofdstukken

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: U4 Registratie /randomisatie procedure Distributielijst : STZ Datum : 19-06-2014 Revisiedatum : 19-06-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum

Nadere informatie

Vermeld hier tevens de uitgevende instant. Titel voor het algemene publiek ('leken') in makkelijk te begrijpen taal.

Vermeld hier tevens de uitgevende instant. Titel voor het algemene publiek ('leken') in makkelijk te begrijpen taal. Welke gegevens moet u aanleveren (Trial Registration Data Set)? Graag ontvangen wij de informatie in het Engels gezien het internationale karakter van prospectieve registratie. Uw studie zal tevens terug

Nadere informatie

The NEMO-1 study. Informatie voor ouders. Neonatal seizure treatment study Studie naar de behandeling van convulsies ( stuipen ) bij baby s

The NEMO-1 study. Informatie voor ouders. Neonatal seizure treatment study Studie naar de behandeling van convulsies ( stuipen ) bij baby s The NEMO-1 study Neonatal seizure treatment study Studie naar de behandeling van convulsies ( stuipen ) bij baby s Geachte ouders, NEMO-1 study NEonatal Seizure Treatment with Medication Off-patent: Dose-finding

Nadere informatie

Erytrocytentransfusie: van literatuur naar praktijk.

Erytrocytentransfusie: van literatuur naar praktijk. Erytrocytentransfusie: van literatuur naar praktijk. Amerik de Mol Kinderarts-neonatoloog Albert Schweitzer ziekenhuis 1 e Symposium Regionale Neonatologie Inhoud Cochrane review Eén review, één richtlijn?

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: U9 Monitoren Distributielijst : STZ Datum : 15-10-2012 Revisiedatum : 15-10-2013 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Hoofdstuk Versiedatum Hoofdstuk

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: U10 Audit Distributielijst : STZ Datum : 19-06-2014 Revisiedatum : 19-06-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Opmerkingen Versiedatum Opmerkingen

Nadere informatie

Aanvraagformulier REGISTRATIE oncologie monitor

Aanvraagformulier REGISTRATIE oncologie monitor Aanvraagformulier REGISTRATIE oncologie monitor 1. Gegevens aanvrager Naam + Voorletters:... Adres:... Postcode + Woonplaats:.... Geboortedatum:... Geboorteplaats:... Werkzaam bij: Organisatie + Afdeling:...

Nadere informatie

Recente ontwikkelingen in de ethische normen voor medisch-wetenschappelijk onderzoek

Recente ontwikkelingen in de ethische normen voor medisch-wetenschappelijk onderzoek Recente ontwikkelingen in de ethische normen voor medisch-wetenschappelijk onderzoek Prof dr JJM van Delden Julius Centrum, UMC Utrecht j.j.m.vandelden@umcutrecht.nl Inleiding Medisch-wetenschappelijk

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure SOP: V9 Initiatievisite Auteur Naam: Functie instelling/afdeling Judie van den Elshout Staffunctionaris Wetenschapsbureau Wetenschapsbureau / Cluster Leerhuis Handtekening:...

Nadere informatie

Samenvat ting en Conclusies

Samenvat ting en Conclusies Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het

Nadere informatie

Journalclub jan 2013. Prognose bepalen na reanimatie in het hypothermie tijdperk

Journalclub jan 2013. Prognose bepalen na reanimatie in het hypothermie tijdperk Journalclub jan 2013 Prognose bepalen na reanimatie in het hypothermie tijdperk AAN guidelines: Wijdicks Wijdicks, Neurol 2006 2 Hypothermie Meer en langer sedatie Stapeling van sedatie door verandering

Nadere informatie

INHOUD Dit protocol is gebaseerd op de NVN richtlijn 2011 Prognose van post-anoxisch coma. 1 september 2012

INHOUD Dit protocol is gebaseerd op de NVN richtlijn 2011 Prognose van post-anoxisch coma. 1 september 2012 INHOUD Dit protocol is gebaseerd op de NVN richtlijn 2011 Prognose van post-anoxisch coma. 1 september 2012 Inleiding: Een post-anoxisch coma wordt veroorzaakt door globale anoxie of ischemie van de hersenen,

Nadere informatie

Literatuuronderzoek. Hoe lang mag een waaknaald blijven zitten?

Literatuuronderzoek. Hoe lang mag een waaknaald blijven zitten? HOGESCHOOL VAN AMSTERDAM Literatuuronderzoek Hoe lang mag een waaknaald blijven zitten? Michelle Entius 500635128 LV13-3IKZ1 Stagebegeleiders: Anetha van Waveren Samantha Carrot Literatuuronderzoek Inhoudsopgave

Nadere informatie

dat lage maximum concentraties (piekspiegels) van pyrazinamide, rifampicine en isoniazide leidden tot resistentie-ontwikkeling van de bacterie.

dat lage maximum concentraties (piekspiegels) van pyrazinamide, rifampicine en isoniazide leidden tot resistentie-ontwikkeling van de bacterie. S AMENVATTING 128 Samenvatting Tuberculose (TB of TBC) is een ernstige infectieziekte veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Wereldwijd ontwikkelen jaarlijks 9 miljoen mensen TB en overlijden

Nadere informatie

Informatie SToP-BPD studie

Informatie SToP-BPD studie Informatie SToP-BPD studie Systemic Hydrocortisone To Prevent Bronchopulmonary Dysplasia in preterm infants. A multicenter randomised placebo controlled trial. t.b.v kinderarts verwijzend ziekenhuis Plaats:

Nadere informatie

Titel: Good Clinical Practice & Monitoring. Initiation Investigator Driven Studies. Versie: 14-jan-2013

Titel: Good Clinical Practice & Monitoring. Initiation Investigator Driven Studies. Versie: 14-jan-2013 Titel: Good Clinical Practice & Monitoring Initiation Investigator Driven Studies Inhoud Wet- en regelgeving/declaration of Helsinki Good Clinical Practice Patiënteninformatie/ informed consent Basisvereisten

Nadere informatie

Samenvatting behorend bij het proefschrift STRESS AND DISCOMFORT IN THE CARE OF PRETERM INFANTS

Samenvatting behorend bij het proefschrift STRESS AND DISCOMFORT IN THE CARE OF PRETERM INFANTS Samenvatting behorend bij het proefschrift STRESS AND DISCOMFORT IN THE CARE OF PRETERM INFANTS A study of the Comfort Scale and the Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program (NIDCAP

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: VC9 Proefpersonen- en aansprakelijkheidsverzekering (centraal) Distributielijst : STZ Datum : 10-03-2014 Revisiedatum : 10-03-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere

Nadere informatie

Optimalisatie van de eerste klinische studies in bi ondere patie ntengroepen: op weg naar gebruik van semifysiologische

Optimalisatie van de eerste klinische studies in bi ondere patie ntengroepen: op weg naar gebruik van semifysiologische Nederlandse samenvatting Optimalisatie van de eerste klinische studies in bi ondere patie ntengroepen: op weg naar gebruik van semifysiologische farmacokinetische modellen Algemene inleiding Klinisch onderzoek

Nadere informatie

Pharmacotherapie. Introductie- COIG-cursus. Prof. Dr. T. van Gelder (Teun) Internist klinisch farmacoloog Erasmus MC Rotterdam

Pharmacotherapie. Introductie- COIG-cursus. Prof. Dr. T. van Gelder (Teun) Internist klinisch farmacoloog Erasmus MC Rotterdam Pharmacotherapie Introductie- COIG-cursus Prof. Dr. T. van Gelder (Teun) Internist klinisch farmacoloog Erasmus MC Rotterdam vanaf 9.15 uur registratie en koffie/thee 10.00 10.15 uur opening en inleiding

Nadere informatie

Clinical Trials in Nederland: op weg naar topkwaliteit DCTF Congres 3 oktober 2012 Lunteren. M.P.W. Lamberti, BA Algemeen Directeur

Clinical Trials in Nederland: op weg naar topkwaliteit DCTF Congres 3 oktober 2012 Lunteren. M.P.W. Lamberti, BA Algemeen Directeur Clinical Trials in Nederland: op weg naar topkwaliteit DCTF Congres 3 oktober 2012 Lunteren M.P.W. Lamberti, BA Algemeen Directeur Maastricht UMC-Holding MUMC-Holding CTCM BPCM MI Groningen Utrecht Nijmegen

Nadere informatie

Research. Diny Heiden Neural Practitioner i.o. Erasmus MC

Research. Diny Heiden Neural Practitioner i.o. Erasmus MC Vrijuit reizen 1 1 Research Diny Heiden Neural Practitioner i.o. Erasmus MC 2 Inhoud presentatie Inleiding Probleem en doel stelling Onderzoeksmethode en resultaten Conclusie en aanbevelingen Rol en taak

Nadere informatie

IBOM-2. Het effect van Medicatiereview en begeleiding van patiënten na verblijf in het ziekenhuis

IBOM-2. Het effect van Medicatiereview en begeleiding van patiënten na verblijf in het ziekenhuis IBOM-2 Het effect van Medicatiereview en begeleiding van patiënten na verblijf in het ziekenhuis Abeer Ahmad Ruth Mast Giel Nijpels Jacqueline Dekker Piet Kostense Jacqueline Hugtenburg Afdelingen Klinische

Nadere informatie

Definitie reanimatie 12-3-2013. Incidentie en neurologische outcome? Toch niet zo makkelijk..

Definitie reanimatie 12-3-2013. Incidentie en neurologische outcome? Toch niet zo makkelijk.. Reanimatie van pasgeborenen in Nederland: incidentie en neurologische outcome Incidentie en neurologische outcome? Dr. Jeroen Dudink, MD, PhD ICN, ICK, Radiologie, Neuroscience Reanimatie van pasgeborenen

Nadere informatie

5 jaar AABR neonatale gehoorscreening in Nederlandse NICU s

5 jaar AABR neonatale gehoorscreening in Nederlandse NICU s 5 jaar AABR neonatale gehoorscreening in Nederlandse NICU s Irma van Straaten kinderarts-neonatoloog Isala klinieken Zwolle Paul Verkerk arts epidemioloog TNO Kwaliteit van Leven Leiden Mw Dr HLM van Straaten

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: A2 Archiveren studie Distributielijst : STZ Datum : 03-06-2014 Revisiedatum : 03-06-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Opmerkingen Versiedatum

Nadere informatie

17/04/2013. 1. Epidemiologische studies. Children should not be treated as miniature men and women Abraham Jacobi

17/04/2013. 1. Epidemiologische studies. Children should not be treated as miniature men and women Abraham Jacobi Aanpak en interpretatie van een epidemiologische studie Aanpak en interpretatie van een epidemiologische studie Katia Verhamme, MD, PhD Epidemioloog OLV Ziekenhuis-Aalst Erasmus MC Rotterdam 20 april 2013

Nadere informatie

Dutch summary. Nederlandse samenvatting

Dutch summary. Nederlandse samenvatting Dutch summary Nederlandse samenvatting 127 Kinderen die te vroeg geboren worden, dat wil zeggen bij een zwangerschapsduur korter dan 37 weken, worden prematuren genoemd. Na de bevalling worden ernstig

Nadere informatie

Plasma volume expansie in ernstige hypertensieve aandoeningen van de zwangerschap

Plasma volume expansie in ernstige hypertensieve aandoeningen van de zwangerschap Samenvatting Plasma volume expansie in ernstige hypertensieve aandoeningen van de zwangerschap Samenvatting Dit proefschrift beschrijft het effect van plasma volume expansie in de behandeling van ernstige

Nadere informatie

Samenvatting Samenvatting Bij patiënten die met antikanker geneesmiddelen worden behandeld wordt een grote interindividuele variabiliteit gezien in de antitumor werking en de bijwerkingen. Naast klinische

Nadere informatie

Monitoring van Investigator Initiated onderzoek

Monitoring van Investigator Initiated onderzoek Monitoring van Investigator Initiated onderzoek V1.0 Angela Vlug Clinical Research Bureau VUmc Wat is een IIS (volgens de NFU) Onderzoek waarvoor de raad van bestuur van een (universitair) medisch centrum

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: A4 Publicatie Distributielijst : STZ Datum : 20-03-2014 Revisiedatum : 20-03-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Opmerkingen Versiedatum

Nadere informatie

MONITORING VAN DE CEREBRALE FUNCTIE OP DE NEONATALE INTENSIEVEZORGAFDELING

MONITORING VAN DE CEREBRALE FUNCTIE OP DE NEONATALE INTENSIEVEZORGAFDELING Tijdschr. voor Geneeskunde, 60, nr. 17, 2004 DIAGNOSTISCHE AANWINSTEN MONITORING VAN DE CEREBRALE FUNCTIE OP DE NEONATALE INTENSIEVEZORGAFDELING A.ZECIC 1, K. SMETS 1, L. GOOSSENS 1, P. VANHAESEBROUCK

Nadere informatie

CHAPTER 12. Samenvatting

CHAPTER 12. Samenvatting CHAPTER 12 Samenvatting Samenvatting 177 In hoofdstuk 1 wordt een toegenomen overleving gerapporteerd van zeer vroeggeboren kinderen, gerelateerd aan enkele nieuwe interventies in de perinatologie. Uitkomsten

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: O3 Ontwikkelen, implementeren en beheren van SOP s Distributielijst : STZ Datum : 15-10-2012 Revisiedatum : 15-10-2013 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: VL4 Investigator Site File Distributielijst : STZ Datum : 03-06-2014 Revisiedatum : 03-06-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Opmerkingen

Nadere informatie

Het voorkomen van geneesmiddel gerelateerde problemen bij oudere patiënten met polyfarmacie ontslagen uit het ziekenhuis

Het voorkomen van geneesmiddel gerelateerde problemen bij oudere patiënten met polyfarmacie ontslagen uit het ziekenhuis Samenvatting Het voorkomen van geneesmiddel gerelateerde problemen bij oudere patiënten met polyfarmacie ontslagen uit het ziekenhuis Hoofdstuk 1 bevat de algemene inleiding van dit proefschrift. Dit hoofdstuk

Nadere informatie

Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3

Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 Samenvatting 11 Samenvatting Bloedarmoede, vaak aangeduid als anemie, is een veelbesproken onderwerp in de medische literatuur. Clinici en onderzoekers buigen zich al vele jaren over de oorzaken en gevolgen

Nadere informatie

Aanvraagformulier REGISTRATIE oncologie datamanager

Aanvraagformulier REGISTRATIE oncologie datamanager Aanvraagformulier REGISTRATIE oncologie datamanager 1. Gegevens aanvrager Naam + Voorletters:... Adres:... Postcode + Woonplaats:.... Geboortedatum:.... Geboorteplaats:.... Werkzaam bij: Organisatie +

Nadere informatie

De rol van de verpleegkundige binnen Medischwetenschappelijk

De rol van de verpleegkundige binnen Medischwetenschappelijk De rol van de verpleegkundige binnen Medischwetenschappelijk onderzoek Moderator Mevr. R.C.A. Veldhoen-Tijben 1st author / speaker Miriam Gelderloos Co-author Erna Helmantel Belangenverklaring In overeenstemming

Nadere informatie

AMC Uitvoeringsrichtlijnen: Goedkeuring medisch-wetenschappelijk onderzoek door de Raad van Bestuur

AMC Uitvoeringsrichtlijnen: Goedkeuring medisch-wetenschappelijk onderzoek door de Raad van Bestuur AMC Uitvoeringsrichtlijnen: Goedkeuring medisch-wetenschappelijk onderzoek door de Raad van Bestuur en Deelname van personeelsleden en studenten aan medisch-wetenschappelijk onderzoek Versie 1.1 Dit document

Nadere informatie

Verbetering van therapietrouw. Peter W de Leeuw Afd. Interne Geneeskunde Academisch Ziekenhuis Maastricht

Verbetering van therapietrouw. Peter W de Leeuw Afd. Interne Geneeskunde Academisch Ziekenhuis Maastricht Verbetering van therapietrouw Peter W de Leeuw Afd. Interne Geneeskunde Academisch Ziekenhuis Maastricht Therapietrouw bij hypertensie Vrouw, 47 jaar, bloeddruk 184/102 mm Hg Diagnose: Essentiële hypertensie

Nadere informatie

Sepsis. Welke mean arterial pressure houden we aan? Renze Jongstra Circulation Practitioner Intensive Care Verpleegkundige

Sepsis. Welke mean arterial pressure houden we aan? Renze Jongstra Circulation Practitioner Intensive Care Verpleegkundige Sepsis Welke mean arterial pressure houden we aan? Renze Jongstra Circulation Practitioner Intensive Care Verpleegkundige Inhoud Inleiding Sepsis Behandeling sepsis Hemodynamiek bij sepsis Onderzoek Resultaten

Nadere informatie

Outcome na CVVH- behandeling Mortaliteit en nierfunctieherstel bij IC-patiënten na CVVH-behandeling

Outcome na CVVH- behandeling Mortaliteit en nierfunctieherstel bij IC-patiënten na CVVH-behandeling Outcome na CVVH- behandeling Mortaliteit en nierfunctieherstel bij IC-patiënten na CVVH-behandeling Ellen Stikkelbroeck, Renal Practitioner i.o., VieCuri Venlo Inleiding Introductie CVVH in Venlo Onderzoek

Nadere informatie

Zijn distress en ziektestatus gerelateerd aan lichamelijke en emotionele problemen bij vrouwen met ovariumkanker?*

Zijn distress en ziektestatus gerelateerd aan lichamelijke en emotionele problemen bij vrouwen met ovariumkanker?* Zijn distress en ziektestatus gerelateerd aan lichamelijke en emotionele problemen bij vrouwen met ovariumkanker?* Floor Ploos van Amstel, RN, MSc, verpleegkundig expert, afd. Medische Oncologie Maaike

Nadere informatie

Do s and Don ts bij de acute opvang van een prematuur. Odile Frauenfelder MA-ANP Verpleegkundig Specialist Neonatologie

Do s and Don ts bij de acute opvang van een prematuur. Odile Frauenfelder MA-ANP Verpleegkundig Specialist Neonatologie Do s and Don ts bij de acute opvang van een prematuur Odile Frauenfelder MA-ANP Verpleegkundig Specialist Neonatologie Wat kunt u verwachten Verschillen tussen term en preterm Consequenties voor de opvang

Nadere informatie

RISK BASED MONITORING IIS FROM AN ACADEMIC PERSPECTIVE; SURGICAL SPECIALTIES

RISK BASED MONITORING IIS FROM AN ACADEMIC PERSPECTIVE; SURGICAL SPECIALTIES RISK BASED MONITORING IIS FROM AN ACADEMIC PERSPECTIVE; SURGICAL SPECIALTIES 8 Oktober 2014, DCTF Onderzoeksbureau Divisie Heelkundige Specialismen UMC Utrecht Marianne van Es-Gulinck, arts, F.F.P.M. RISK

Nadere informatie

Onderzoek naar de beste behandeling van epilepsie-achtige hersenactiviteit na reanimatie

Onderzoek naar de beste behandeling van epilepsie-achtige hersenactiviteit na reanimatie TELSTAR: Treatment of ELectroencephalographic STatus epilepticus After cardiopulmonary Resuscitation (ABR 46296) Onderzoek naar de beste behandeling van epilepsie-achtige hersenactiviteit na reanimatie

Nadere informatie

(n.a.v. Richtlijn koorts bij kinderen NVK aangepast voor Medisch Centrum Alkmaar)

(n.a.v. Richtlijn koorts bij kinderen NVK aangepast voor Medisch Centrum Alkmaar) Koorts bij kinderen van 0 tot 1 maand (0-28 dagen) (n.a.v. Richtlijn koorts bij kinderen NVK aangepast voor Medisch Centrum Alkmaar) Betreft: kinderen (jonger dan 1 maand) met koorts, verdacht van een

Nadere informatie

Samenvatting in. het Nederlands

Samenvatting in. het Nederlands 11 Samenvatting in het Nederlands Chapter Samenvatting 1 in het Nederlands Naast therapeutische effectiviteit zijn kostenbeheersing en het verminderen van onnodig antibioticumgebruik belangrijke aspecten

Nadere informatie

LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN, DIERSOORTEN, TOEDIENINGSWEGEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN / AANVRAGERS

LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN, DIERSOORTEN, TOEDIENINGSWEGEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN / AANVRAGERS BIJLAGE I LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN, DIERSOORTEN, TOEDIENINGSWEGEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN / AANVRAGERS 1/9 Lidstaat/nummer van de vergunning voor

Nadere informatie

Vroege detectie van naadlekkage. Marcel den Dulk 25 juni 2013

Vroege detectie van naadlekkage. Marcel den Dulk 25 juni 2013 Vroege detectie van naadlekkage Marcel den Dulk 25 juni 2013 Take home message Naadlekkage is een gevreesde complicatie geassocieerd met hoge morbiditeit en mortaliteit Leakage scores resulteren in gereduceerde

Nadere informatie

Cognitive behavioral therapy for treatment of anxiety and depressive symptoms in pregnancy: a randomized controlled trial

Cognitive behavioral therapy for treatment of anxiety and depressive symptoms in pregnancy: a randomized controlled trial Cognitive behavioral therapy for treatment of anxiety and depressive symptoms in pregnancy: a randomized controlled trial dr. T. Verbeek arts-epidemioloog Afd. Huisartsgeneeskunde en Epidemiologie 22 januari

Nadere informatie

hoofdstuk één hoofdstuk twee

hoofdstuk één hoofdstuk twee Dit proefschrift beschrijft onderzoek naar hemolytische foetale bloedarmoede en foetale hydrops. Hemolytische foetale bloedarmoede ontstaat door afbraak van rode bloedcellen. Foetale hydrops betreft het

Nadere informatie

INFORMATIEBLAD. Maart 2011

INFORMATIEBLAD. Maart 2011 INFORMATIEBLAD AANMELDING TRIALBUREAU/DATACENTRUM Maart 2011 Kanker zo snel mogelijk terugdringen en onder controle brengen. We zijn er voor mensen die leven met kanker en de mensen die met hen samenleven.

Nadere informatie

Onderzoek naar het effect van body mass index (BMI) en het roken van sigaretten op de opname van fentanyl

Onderzoek naar het effect van body mass index (BMI) en het roken van sigaretten op de opname van fentanyl Patiënteninformatie Onderzoek naar het effect van body mass index (BMI) en het roken van sigaretten op de opname van fentanyl Geachte heer/mevrouw, U bent in het Erasmus MC onder behandeling voor een vorm

Nadere informatie

Ingezonden poster Truus Vanlier-prijs 2013

Ingezonden poster Truus Vanlier-prijs 2013 Patiëntveiligheid of Centraal veneuze catheter Petri Mansvelt-van der Werf, mede namens Inge Arnts UMC St. Radboud Neonatologie Q1a Preventie catheter-gerelateerde sepsis bij de perifeer ingebrachte centraal

Nadere informatie

Europese verordening klinische proeven. Harrie Storms (VWS)

Europese verordening klinische proeven. Harrie Storms (VWS) Europese verordening klinische proeven Harrie Storms (VWS) 1 Veranderingen EU verordening Indiening via EU-portal (nationale studies en multinationale studies) Centrale beoordeling van multinationaal onderzoek

Nadere informatie

CRO s kwaliteit en toegevoegde waarde

CRO s kwaliteit en toegevoegde waarde CRO s kwaliteit en toegevoegde waarde dr. Annejet P. Meijler Programmadirecteur Geneesmiddelen IGZ 1 Medisch-wetenschappelijk onderzoek 4 april 2011 Deze workshop Inleiding I prof. Herman Pieterse Inleiding

Nadere informatie

IC ICF ICH ISF. Lijst met afkortingen, definities en termen STZ-Kwaliteitshandboek SOP s

IC ICF ICH ISF. Lijst met afkortingen, definities en termen STZ-Kwaliteitshandboek SOP s Lijst met afkortingen, definities en termen STZ-Kwaliteitshandboek SOP s ABR ADR AE AR BROK CCMO CRF CTA CV DSMB EMEA EU EudraCT FU brief GCP GMP IB IC ICF ICH IMPD ISF MEB METC EU RCT SAE SOP SPC SUSAR

Nadere informatie

Wat verwacht de Inspectie van Klinisch onderzoek?

Wat verwacht de Inspectie van Klinisch onderzoek? Wat verwacht de Inspectie van Klinisch onderzoek? Jos Kraus, senior inspecteur Inspectie voor de gezondheidszorg Baarn, 7 oktober 009. Wat is klinisch onderzoek Introductie Definities De weg door de wet

Nadere informatie

Informatiebrief voor de patiënt

Informatiebrief voor de patiënt Informatiebrief voor de patiënt Geachte mevrouw / mijnheer, U bent getroffen door een beroerte (herseninfarct of hersenbloeding). Vanuit het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam wordt onderzoek

Nadere informatie

(Industrie geïnitieerd) Onderzoek in de STZ Omgeving' Joep Dille (j.dille@isala.nl) Manager wetenschapsbureau Isala klinieken, Zwolle

(Industrie geïnitieerd) Onderzoek in de STZ Omgeving' Joep Dille (j.dille@isala.nl) Manager wetenschapsbureau Isala klinieken, Zwolle (Industrie geïnitieerd) Onderzoek in de STZ Omgeving' Joep Dille (j.dille@isala.nl) Manager wetenschapsbureau Isala klinieken, Zwolle Take home message Ga op zoek naar wat mensen drijft en sluit daarbij

Nadere informatie

EU verordening no 536/2014 betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik

EU verordening no 536/2014 betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik EU verordening no 536/2014 betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik -Implicaties voor onderzoekers- Paula Vossebeld Symposium van de V&VN RP 10 november 2015 Verordening

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting 161. Samenvatting. Nederlandse samenvatting voor niet ingewijden

Nederlandse samenvatting 161. Samenvatting. Nederlandse samenvatting voor niet ingewijden Nederlandse samenvatting 161 1 2 3 Samenvatting Nederlandse samenvatting voor niet ingewijden 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Nederlandse samenvatting 163 Wereldwijd is het percentage kinderen dat te vroeg geboren

Nadere informatie

Klinisch onderzoek bij kinderen en jongeren met kanker. wat is het en hoe werkt het?

Klinisch onderzoek bij kinderen en jongeren met kanker. wat is het en hoe werkt het? Klinisch onderzoek bij kinderen en jongeren met kanker wat is het en hoe werkt het? De behandeling van kinderen en jongeren met kanker vindt meestal plaats in combinatie met een klinisch onderzoek. We

Nadere informatie

Welke behandeling voor obese type 2 patiënten? Gewoon insuline?

Welke behandeling voor obese type 2 patiënten? Gewoon insuline? Welke behandeling voor obese type 2 patiënten? Gewoon insuline? Joost Hoekstra, internist, AMC Potentiële belangenverstrengeling Klinische Diabetologie AMC ontvangt sponsoring van cq doet projecten met

Nadere informatie

Standard Operating Procedure

Standard Operating Procedure Standard Operating Procedure STZ SOP: U5 Datamanagement Distributielijst : STZ Datum : 19-06-2014 Revisiedatum : 19-06-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Opmerkingen Versiedatum

Nadere informatie

Nonrespons en ernstige klachten bij OCD: richtlijnen herzien? Else de Haan PhD Lidewij Wolters PhD Amsterdam, the Netherlands

Nonrespons en ernstige klachten bij OCD: richtlijnen herzien? Else de Haan PhD Lidewij Wolters PhD Amsterdam, the Netherlands Nonrespons en ernstige klachten bij OCD: richtlijnen herzien? Else de Haan PhD Lidewij Wolters PhD Amsterdam, the Netherlands Behandeling OCS bij kinderen Cognitieve gedragstherapie (CGT) Combinatie CGT

Nadere informatie

Evidence piramide. Gecontroleerde studies. Welk studie type? 19/02/2013. 3 me ta.eu. Niet dezelfde piramide voor elke vraag. me ta.eu. me ta.

Evidence piramide. Gecontroleerde studies. Welk studie type? 19/02/2013. 3 me ta.eu. Niet dezelfde piramide voor elke vraag. me ta.eu. me ta. Niet dezelfde piramide voor elke vraag Evidence piramide Gecontroleerde studies Welk studie type? 3 1 Effect van roken op longkaner Richard Doll 1951: prospectieve studie 2/3 mannelijke Britse artsen Goede

Nadere informatie

Het nagaan van het verloop van borstvoeding bij de pasgeborene

Het nagaan van het verloop van borstvoeding bij de pasgeborene INFANT BREASTFEEDING ASSESSMENT TOOL (IBFAT) Matthews M.K. (1988) Developing an instrument to assess infant breastfeeding behavior in early neonatal period. Midwifery, 4, 154-165. Meetinstrument Afkorting

Nadere informatie

Induction of Labor versus Expectant management in women with Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 weeks

Induction of Labor versus Expectant management in women with Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 weeks Induction of Labor versus Expectant management in women with Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 weeks David van der Ham namens de PPROMEXIL projectgroep ISRCTN 29313500 ZonMW projectnummer:

Nadere informatie

Onderzoek naar de beste behandeling van epilepsie-achtige hersenactiviteit na reanimatie

Onderzoek naar de beste behandeling van epilepsie-achtige hersenactiviteit na reanimatie TELSTAR: Treatment of ELectroencephalographic STatus epilepticus After cardiopulmonary Resuscitation (ABR 46296) Onderzoek naar de beste behandeling van epilepsie-achtige hersenactiviteit na reanimatie

Nadere informatie

De Europese verklaring van ziekenhuisapotheken

De Europese verklaring van ziekenhuisapotheken De Europese verklaring van ziekenhuisapotheken De volgende pagina s bevatten de Europese verklaring van ziekenhuisapotheken. De verklaring is de gemeenschappelijk overeengekomen zienswijze over wat elk

Nadere informatie

nazorg-poli neonatale intensive care unit

nazorg-poli neonatale intensive care unit nazorg-poli neonatale intensive care unit inleiding Door vroeggeboorte en/of problemen voorafgaand aan, of rondom de bevalling, verbleef uw kind op de Neonatale Intensive Care Unit (NICU) van ons ziekenhuis.

Nadere informatie

Informatiebrief deelnemers MIND-TIA: De waarde van een bloedtest bij verdenking op een TIA

Informatiebrief deelnemers MIND-TIA: De waarde van een bloedtest bij verdenking op een TIA Informatiebrief deelnemers MIND-TIA: De waarde van een bloedtest bij verdenking op een TIA Julius Centrum UMC Utrecht Geachte heer/mevrouw, Wij vragen u vriendelijk om mee te doen aan een medisch-wetenschappelijk

Nadere informatie

11/01/2013. Een minuutje geduld. Geboorte.. De mens. Afklemmen van de navelstreng anno 2012 Controversieel? . andere zoogdieren

11/01/2013. Een minuutje geduld. Geboorte.. De mens. Afklemmen van de navelstreng anno 2012 Controversieel? . andere zoogdieren Geboorte.. De mens Een minuutje geduld Vroeg- of Laattijdig afnavelen Dr. David Van Laere Neonatoloog UZ Antwerpen. andere zoogdieren Afklemmen van de navelstreng anno 2012 Controversieel? Zoek de verschillen?

Nadere informatie

Richtlijn JGZ-richtlijn Vroeg en/of small voor gestational age (SGA) geboren kinderen

Richtlijn JGZ-richtlijn Vroeg en/of small voor gestational age (SGA) geboren kinderen Richtlijn JGZ-richtlijn Vroeg en/of small voor gestational age (SGA) geboren kinderen Inleiding Aanleiding In Nederland werden in 2008 in totaal 13.649 kinderen (7,7% van alle pasgeborenen) te vroeg (zwangerschapsduur

Nadere informatie

Samenvatting. Samenvatting

Samenvatting. Samenvatting Samenvatting Samenvatting Samenvatting In dit proefschrift getiteld Relatieve bijnierschorsinsufficiëntie in ernstig zieke patiënten De rol van de ACTH-test hebben wij het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie

Nadere informatie

Patienteninformatiebrief. De Rapid studie

Patienteninformatiebrief. De Rapid studie Patienteninformatiebrief De Rapid studie Studie waarin de standaard dotter behandeling met stent voor een vernauwde of afgesloten bovenbeenslagaders wordt vergeleken met een Paclitaxel gecoate dotter ballon

Nadere informatie

Protocol Obesitas. 1.0 Definitie obesitas

Protocol Obesitas. 1.0 Definitie obesitas Protocol Obesitas 1.0 Definitie obesitas Obesitas is een abnormale gezondheidstoestand waarbij er een overschot aan vetweefsel is. De meest gebruikte definitie is gebaseerd op de Quetelet-index of Body

Nadere informatie

Samenvatting (Summary in Dutch)

Samenvatting (Summary in Dutch) Samenvatting (Summary in Dutch) Zowel beleidsmakers en zorgverleners als het algemene publiek zijn zich meer en meer bewust van de essentiële rol van kwaliteitsmeting en - verbetering in het verlenen van

Nadere informatie

PROFILES infrastructuur voor (online) data verzameling. Lonneke van de Poll-Franse

PROFILES infrastructuur voor (online) data verzameling. Lonneke van de Poll-Franse PROFILES infrastructuur voor (online) data verzameling Lonneke van de Poll-Franse Eindhoven Cancer Registry (ECR) Onderdeel van de Nederlandse Kankerregistratie* Gebied van 2,4 miljoen inwoners 10 ziekenhuizen

Nadere informatie

Gedigitaliseerd onderzoek..

Gedigitaliseerd onderzoek.. Gedigitaliseerd onderzoek.. ITC Validation Consultants an extra measure of Quality Frans Leijse Managing Director GSK Global QA-eCompliance Manager Adviseurs voor.. GxP compliance van ICT Systemen Computer

Nadere informatie

SAMENVATTING SAMENVATTING

SAMENVATTING SAMENVATTING HbA 1c ontstaat door de versuikering van hemoglobine, het belangrijkste bestanddeel van rode bloedcellen. In het bloed bindt een glucosemolecuul (niet-enzymatisch) met een aminozuur van de β-keten van

Nadere informatie

Chapter 9 Samenvatting

Chapter 9 Samenvatting Samenvatting Marcel D. Posthumus SAMENVATTING Reumatoïde artritis (RA) is een aandoening die voorkomt bij 0,5-1% van de bevolking en die gekenmerkt wordt door een chronische ontsteking van meerdere gewrichten

Nadere informatie

STATISTIEK. Basiscursus Regelgeving en Organisatie Klinisch onderzoek. Dr. ir. Peter van de Ven Epidemiologie & Biostatistiek p.vandeven@vumc.

STATISTIEK. Basiscursus Regelgeving en Organisatie Klinisch onderzoek. Dr. ir. Peter van de Ven Epidemiologie & Biostatistiek p.vandeven@vumc. STATISTIEK Basiscursus Regelgeving en Organisatie Klinisch onderzoek Dr. ir. Peter van de Ven Epidemiologie & Biostatistiek p.vandeven@vumc.nl Slide 1 Inhoud Methodologie voor klinische studies Onderzoeksvraagstelling

Nadere informatie

Veel gestelde vragen Medisch-wetenschappelijk onderzoek met medische hulpmiddelen 1

Veel gestelde vragen Medisch-wetenschappelijk onderzoek met medische hulpmiddelen 1 Veel gestelde vragen Medisch-wetenschappelijk onderzoek met medische hulpmiddelen 1 1. Wat is een medisch hulpmiddel? De wettelijke definitie 2 van een medisch hulpmiddel luidt: Een medisch hulpmiddel

Nadere informatie

Basale Farmacokinetiek op de Intensive care Armand R.J. Girbes & Noortje Swart

Basale Farmacokinetiek op de Intensive care Armand R.J. Girbes & Noortje Swart Basale Farmacokinetiek op de Intensive care Armand R.J. Girbes & Noortje Swart Intensive Care & Apotheek VU medisch centrum Netherlands Farmaco-terminologie Farmacologie de studie van geneesmiddelen observeerbare

Nadere informatie

Informatiebrochure voor proefpersonen.

Informatiebrochure voor proefpersonen. Informatiebrochure voor proefpersonen. COPE-COMPARE: Koude machinale bewaring met zuurstof van nieren van overleden donoren Een onderzoek dat bestudeert of de toevoeging van zuurstof tijdens het bewaren

Nadere informatie

SCHILDKLIERFUNCTIESTOORNISSEN EN ZWANGERSCHAP

SCHILDKLIERFUNCTIESTOORNISSEN EN ZWANGERSCHAP SCHILDKLIERFUNCTIESTOORNISSEN EN ZWANGERSCHAP SCHILDKLIERFUNCTIETESTEN TIJDENS DE ZWANGERSCHAP Wat is de normale range voor TSH in elk trimester? [2012] Trimester-specifieke, per centrum bepaalde, normaalwaarden

Nadere informatie

B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren

B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren SAMENVATTING Samenvatting B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren Door de stijgende levensverwachting zal het aantal osteoporotische fracturen toenemen. Osteoporotische

Nadere informatie

Henk Jan Out, Paul van Meurs en Rudolf van Olden. Van eerste humane toediening tot algemeen gebruik

Henk Jan Out, Paul van Meurs en Rudolf van Olden. Van eerste humane toediening tot algemeen gebruik VII 1 Introductie tot de farmaceutische geneeskunde................................ 1 Henk Jan Out, Paul van Meurs en Rudolf van Olden I Van eerste humane toediening tot algemeen gebruik 2 Exploratory

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21978 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21978 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/21978 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Goeij, Moniek Cornelia Maria de Title: Disease progression in pre-dialysis patients:

Nadere informatie